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Aplastische Anämie - Diagnostik und Therapie der erworbenen Aplastischen Anämie

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Aplastische Anämie - Diagnostik und Therapie der erworbenen Aplastischen Anämie

Stand: Mai 2012
Autoren: Hubert Schrezenmeier, Tim Henrik Brümmendorf, Werner Linkesch, Jörg Schubert, Alexander Röth, Britta Höchsmann, Hans Joachim Deeg

1Definition und Basisinformationen

Als erworbene aplastische Anämie (AA) (Synonyma: Panmyelopathie, Panmyelophthise) wird eine Gruppe pathogenetisch uneinheitlicher Knochenmarkinsuffizienzen zusammengefasst. Diese sind gekennzeichnet durch eine Bi- oder Trizytopenie (Anämie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie in unterschiedlichen Kombinationen), die durch eine hämatopoetische Insuffizienz infolge Hypo- oder Aplasie des hämatopoetischen Knochenmarks entsteht [1].

Knochenmarkinsuffizienzen infolge von Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen oder obligat myelotoxischen Substanzen werden nicht als aplastische Anämie bezeichnet. Ebenso muss die aplastische Anämie streng von der isoliert aplastischen Anämie (PRCA, „pure red cell aplasia“) abgegrenzt werden. Letztere manifestiert sich nur in einer Zellreihe, unterscheidet sich in der Pathogenese und im therapeutischen Vorgehen.

Die Inzidenz der AA beträgt in Mitteleuropa ca. 2-3/106/Jahr. Eine erworbene aplastische Anämie kann in jedem Lebensalter auftreten. Die Altersverteilung zeigt zwei Gipfel, einen zwischen 10 und 25 Jahren und einen zweiten bei über 60-Jährigen. Es besteht keine Geschlechtsprädilektion.

2Klassifikation

Für die Diagnose einer aplastischen Anämie muss obligat eine Hypoplasie oder Aplasie im Knochenmark vorliegen (siehe Kapitel 4.1). Die Unterteilung der AA erfolgt jedoch ausschließlich auf der Basis der Blutbildwerte:

  • mäßig schwere aplastische Anämie = MAA oder nSAA („non-severe AA“)

  • schwere aplastische Anämie = SAA

  • sehr schwere aplastische Anämie = vSAA („very severe AA“)

Grenzwerte sind in Tabelle1 zusammengefasst (zwei von drei Blutkriterien müssen erfüllt sein).

Tabelle 1: Klassifikation der Aplastischen Anämie (zwei von drei Kriterien müssen erfüllt sein) 

nSAA

SAA

vSAA

neutrophile Granulozyten

< 1.0 G/L

< 0.5 G/L

< 0.2 G/L *

Thrombozyten

< 50 G/L

< 20 G/L

< 20 G/L

Retikulozyten

< 20 G/L

< 20 G/L

< 20 G/L

* für die Klassifikation als vSAA muss das Granulozytenkriterium < 0.2 G/L obligat erfüllt sein.

Diese Unterscheidung hat prognostische Bedeutung und beeinflusst das therapeutische Vorgehen (siehe Kapitel 5).

Eine weitere Einteilung berücksichtigt die vermutete Ätiologie [2]:

  • idiopathisch (> 80 %)

  • Auslösung durch Medikamente (< 20 %)

  • postinfektiös (vor allem nach Hepatitis mit bisher nicht identifiziertem Erreger (< 5 %) [3]

  • im Erwachsenenalter erstmanifestierende hereditäre Formen (late onset hereditary bone marrow failure syndromes), z. B. im Rahmen einer Dyskeratosis congenita oder verwandten Telomerpathien bzw. im Rahmen von homozygoten Thrombopoetinrezeptor(MPL) Mutationen (< 1 %) [45]

Diese Einteilung hat keine prospektiv nachgewiesene prognostische bzw. therapeutische Relevanz. Ausnahmen stellen die medikamentös-induzierten und (mit Abstrichen) die im Erwachsenenalter erstmanifestierenden hereditären Formen der aplastischen Anämie dar. Bei Verdacht auf Auslösung einer AA durch Medikamente sollten diese abgesetzt werden und lebenslang eine Reexposition vermieden werden. Medikamente, für welche die Auslösung einer AA nachgewiesen wurde oder zumindest vermutet wird, sind unter anderem antiinflammatorische Substanzen (Gold, Penicillamine, Phenylbutazone, Diclofenac, Indomethacin), Antikonvulsiva (Phenytoin, Carbamazepin), Thyreostatika (Carbimazol, Thiouracil), Antidiabetika (Tolbutamid), Malariamittel (Chloroquin), Antibiotika (Sulfonamide, Cotrimoxazol, Chloramphenicol (für eine ausführlichere Darstellung wird auf Spezialliteratur verwiesen [26].

3Klinisches Bild

Symptome der aplastischen Anämie ergeben sich aus der Bi-/Trizytopenie [1]:

  • Anämie

  • neutropenische Infektion (Mund- und Rachenulzera, nekrotisierende Gingivitis oder Tonsillitis, Pneumonien, Phlegmone)

  • Blutungen vom thrombozytopenischen Blutungstyp.

Wegen konstitutioneller Formen (Dyskeratosis congenita und verwandte Formen) sollte insbesondere auf Pigmentanomalien an der Haut, Leukoplakien der Mundschleimhaut, Dystrophien von Finger- und Zehennägeln, Dyskeratosen sowie klinische Zeichen der Lungenfibrose oder Leberzirrhose geachtet werden [7].

Lymphknotenvergrößerungen, Hepato- oder Splenomegalie sprechen gegen eine aplastische Anämie. In der Blutzellzählung findet sich eine Bi-, meist jedoch Trizytopenie unterschiedlicher Ausprägung.

4Diagnose

4.1Diagnosebeweis

Kriterien für die Diagnose sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Kriterien für die Diagnose einer Aplastischen Anämie 

Parameter

Beschreibung

Anmerkungen

Blutbild (Zellzählung undAusstrich)

Bi-/Trizytopenie

  • Anämie häufig normozytär/normochrom, manchmal mäßig makrozytär und mit unauffälliger Erythrozytenmorphologie

  • Leukozytopenie durch Granulozytopenie und Monozytopenie, meist keine unreifen granulozytären Vorstufen im Blut

  • • keine Hinweise auf Umsatzsteigerung im Sinne von kernhaltigen roten Vorstufen, myeloischen Vorstufen oder Riesenthrombozyten im Blutausstrich

Knochenmark

  • Aplasie oder Hypoplasie

  • Zellularität < 25 %

  • ohne Infiltration mit neoplastischen oder knochenmarksfremden Zellen

  • ohne Fibrose

  • Knochenmarkaspirat und Knochenmarkbiopsie obligat

  • Biopsielänge mindestens 15 mm

  • nicht selten fleckförmige Verminderung der Markzelldichte, „fleckförmige Panmyelopathie“

4.2Differenzial- und Ausschlussdiagnostik

Hypoplastische akute Leukämie, (hypoplastisches) myelodysplastisches Syndrom, Haarzell-Leukämie und andere Lymphome, Knochenmarkinfiltration durch solide Tumoren, Osteomyelofibrose, Hypersplenismus, schwere megaloblastäre Anämie, Anorexia nervosa, systemischer Lupus erythematodes, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Fanconi-Anämie, Dyskeratosis congenita, Shwachman-Diamond Syndrome, isoliert aplastische Anämie ("pure red cell aplasia"); Aplasie nach Chemotherapie oder Strahlentherapie.

4.3Diagnostik

4.3.1Erstdiagnostik

Die diagnostischen Maßnahmen bei Erstdiagnose dienen der Sicherung der Diagnose, Klärung der Ätiologie, des Schweregrades und der Prognose.

  • ausführliche Medikamentenanamnese, insbesondere auch bezüglich Medikamenten, Infektionen, Exposition gegenüber toxischen Stoffen und ionisierenden Strahlen, Familienanamnese

  • klinische Untersuchung: besonders zu achten ist auf folgende Aspekte, welche als klinische Zeichen von Zytopenie-Komplikationen oder als Hinweise auf Differenzialdiagnosen relevant sind: Infektion, Blutungs-und Anämiezeichen, Ikterus, Splenomegalie, Hepatomegalie, Lymphadenopathie, Nageldystrophien, Leukoplakien, Pigmentanomalien, Skelettanomalien, Zahnanomalien, Kleinwüchsigkeit

  • Zellzählung, Differentialblutbild, Retikulozyten zweimal

  • Knochenmarkdiagnostik: Aspirationszytologie, Eisenfärbung, Knochenmarkhistologie (mindestens 15 mm Biopsielänge), Zytogenetik;

Optional: Assays für Kolonie-bildende Zellen aus dem Knochenmark

  • Durchflusszytometrische Analyse GPI-verankerter Proteine auf Granulozyten und Erythrozyten, ggf. auch Retikulozyten und Monozyten (siehe auch Leitlinie Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie)

  • Hämolyse-Parameter: LDH, Haptoglobin, Bilirubin, ev. Hämosiderin im Urin

  • Telomerlängenuntersuchung (z.B. mittels Flow-FISH-Technik; bei Verkürzung der Telomerlänge unter die 10.Perzentile einer altersentsprechenden Kontrollgruppe Mutationsanalyse von hTERT, hTERC, TIN2, ggf. weitere Komponenten des Telomerasekomplexes [8910])

  • Gerinnung: Quick-Wert, PTT, Fibrinogen

  • CRP

  • Gesamteiweiß, Elektrophorese, Immunglobuline

  • AST/ALT, AP, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker

  • Ferritin

  • Vitamin B12, Folsäure

  • Antinukleäre Antikörper, anti-DNS-Antikörper

  • Blutgruppe, direkter Antiglobulin-Test

  • Röntgenbild des Thorax, Sonographie Abdomen

  • EBV, CMV, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, Parvovirus B19

4.3.2Nur bei spezieller Indikation

  • nur bei Stammzelltransplantationskandidaten: HLA Klasse I und II-Typisierung

  • falls ungenügender Thrombozytenanstieg bei Thrombozytensubstitution:

HLA-A und HLA-B-Typisierung zur Auswahl HLA-passender Thrombozytenspender

  • zum Ausschluss der Fanconi-Anämie: Chromosomenbrüchigkeit-Test oder Zellzyklusanalyse; ggf. Mutationsanalyse der Fanconi-Anämie-Gene.

  • bei klinischen Zeichen einer Dyskeratosis congenita: Telomerlängenbestimmung und Mutationsanalyse des DKC1-Gens, ggf. weiterer Gene des Telomerasekomplexes.

Neuere Studien zeigen, dass ein relevanter Teil der Patienten mit scheinbar erworbener aplastische Anämie in Wirklichkeit eine angeborene Form eines Knochenmarkversagens mit später Manifestation hat. Insbesondere bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen ist der breitere Einsatz von Screening Tests (Chromosomenbrüchigkeit und Telomerlängenbestimmung) und gezielter molekularer Diagnostik sinnvoll [11].

5Therapie

5.1Therapieziel

Induktion einer „Remission“ und damit Verhinderung der Gefährdung durch Blutungen und durch neutropenische Infektionen sowie Vermeidung von chronischer Transfusionsbedürftigkeit (Eisenüberladung; Allosensibilisierung).

Ein Therapie-Algorithmus für die Erstlinientherapie ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Algorithmus zum therapeutischen Vorgehen bei erworbener aplastischer Anämie des Erwachsenen 
Algorithmus zum therapeutischen Vorgehen bei erworbener aplastischer Anämie des Erwachsenen
1für Kinder wird auf Protokolle und Leitlinien der pädiatrischen Studiengruppe Aplastische Anämie verwiesen ;
2Therapie: ATG-Antithymozytenglobulin, CsA-Ciclosporin A; dieser Therapiealgorithmus basiert auf Studien, welche mit Pferde-ATG durchgeführt wurden, dessen Verwendung auch in der Routinetherapie außerhalb von Studien empfohlen wird; siehe Kapitel 5.6.2)
3NR – Nonresponder
4MUD-Matched Unrelated Donor (nicht verwandter Spender)
5Cy200-Cyclophosphamid 200 mg/kg, Exp. IS – experimentelles Immunsuppression-Protokoll, FluCy/ATG-Fludarabin, niedrig-dosiertes Cyclophosphamid und ATG, KMT-Knochenmarktransplantation, MTX-Methotrexat, TBI-Ganzkörperbestrahlung

5.2Therapieplanung

Die Wahl der Behandlung ist abhängig von der Schwere der Erkrankung, dem Alter des Patienten sowie vom Grad der HLA-Übereinstimmung eines potentiellen verwandten oder unverwandten Knochenmarkspenders, Abbildung 1. Studien belegen, dass insbesondere für die Knochenmarktransplantation das Intervall zwischen Diagnose und Therapie einen signifikanten Einfluss auf die Prognose hat [12]. Daher soll bereits bei hinreichendem Diagnoseverdacht eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum mit Erfahrung in der Therapie der aplastischen Anämie erfolgen.

5.3Therapieindikation

Eine Therapieindikation besteht, wenn eine Gefährdung durch die Erkrankung gegeben ist:

  • immer bei schwerer aplastischer Anämie nach Definition (SAA und vSAA)

  • nSAA mit schwerer Zytopenie mindestens einer Zellreihe, welche regelmäßigen Transfusionsbedarf bedingt oder zu einer Gefährdung durch Infekte, Blutungen führt; in anderen Situationen Einzelfallbeurteilung, insbesondere auch unter Berücksichtigung des Verlaufes

  • Progression einer nSAA in eine SAA

5.4Supportive Therapie

Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach immunsuppressiver Therapie der AA ist in den letzten 30 Jahren kontinuierlich besser geworden [13]. Dies gilt aber nicht nur für Patienten, welche auf die Therapie der Grunderkrankung mit einer Rekonstitution der Hämatopoese ansprechen, sondern auch für die Patienten, welche nicht ansprechen [14]. Dies zeigt die Bedeutung der supportiven Therapie für das Überleben der Patienten. Wichtige Säulen hierfür sind die Infektionsprophylaxe und -behandlung, eine restriktive Transfusionsstrategie und Therapie einer Eisenüberladung. Im Einzelnen müssen folgende Aspekte der supportiven Therapie beachtet werden.

5.4.1Infektprophylaxe

  • Umkehrisolation, Luftfiltration, prophylaktische Antibiotika und Antimykotika bei allen Patienten unter Antithymozytenglobulin-Therapie (ATG) und schwerer Neutropenie [15]

    Als prophylaktische Antibiotika sollen bevorzugt Fluochinolone, alternativ zwei nicht resorbierbare Antibiotika eingesetzt werden [1516].

    Als antimykotische Prophylaxe sind Fluconazol, Itraconazol oder Posaconazol zu empfehlen [17]

    (Anmerkung: diese Empfehlungen basieren auf Untersuchung neutropenischer Patienten im Kontext maligner Erkrankungen und Chemotherapie [16],[17],[18],[19],[20],[21] und wurden auf Patienten mit AA übertragen; es gibt keine aussagekräftigen Untersuchungen zum Effekt der o.g. Maßnahmen auf Infektionsrate und infektionsbedingte Mortalität spezifisch bei AA [15].

    Es besteht keine Indikation für Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii oder Cytomegalieviren (Ausnahme: Alemtuzumab-Therapie; siehe unten) [15].

5.4.2Blutungsprophylaxe

  • Menolyse

  • strikte Vermeidung aller Thrombozytenaggregationshemmer

  • bei schwerer Thrombozytopenie und klinisch relevanten Blutungen eventuell Einsatz von Tranexamsäure, insbesondere bei unzureichendem Inkrement nach Thrombozytensubstitution.

  • Bei Ciclosporin-Therapie Beachtung von Interaktionen mit anderen Medikamenten

  • Thrombozytentransfusion (siehe Kapitel 5.4.3.)

5.4.3Transfusionen

  • Transfusionen sind bei vielen Patienten zur Sicherung einer ausreichenden körperlichen Belastbarkeit und Lebensqualität sowie zur Vermeidung von Blutungskomplikationen erforderlich. Andererseits können häufige Erythroyzten-Transfusionen zur Alloimmunisierung gegen erythrozytäre Antigene und zu Eisenüberladung führen. Thrombozytentransfusionen können eine Immunisierung gegen HLA- und HPA-Antigene auslösen. Frühere Studien (vor Einführung der Leukozytendepletion) zeigten einen negativen Zusammenhang zwischen Anzahl der Transfusionen vor allogener Stammzelltransplantation und dem Überleben [222324]. Ob dieser Zusammenhang auch bei effizient leukozytendepletierten Präparaten, welche eine geringe Alloimmunisierungsrate aufweisen [25], noch gilt, ist unklar [26]. Trotzdem ist eine restriktive Transfusionsstrategie zu empfehlen. Diese soll sich an der Symptomatik (Anämiesymptome, potentiell gefährliche Spontanblutungen) orientieren [27].

  • Bei AA müssen konsequent leukozytendepletierte Blutprodukte transfundiert werden [27]. In Deutschland bedarf dies jedoch keiner spezifischen Auswahl durch den transfundierenden Arzt, da seit 2001 nur noch leukozytendepletierte zelluläre Blutprodukte in Verkehr gebracht werden dürfen (< 1.0x106 Leukozyten/Einheit) [27].

  • Erythrozytenkonzentrate sollten bei Zeichen hypoxischer Anämie transfundiert werden. Die Transfusionsindikation muss sich an objektiver Belastbarkeit, subjektiven Beschwerden und Komorbidität orientieren [28].

  • Bei stabilen ambulanten Patienten ohne begleitende Risiken, welche die Blutungsgefahr erhöhen (z.B. Fieber, Infektionen) sollten prophylaktisch Thrombozyten bei Werten unter 5.000 /µl transfundiert werden [2829]. Obligate Voraussetzungen für die Anwendung dieses niedrigen Transfusionstriggers sind regelmäßige Kontrollen (mindestens einmal pro Woche), Fehlen von Blutungszeichen, und die Möglichkeit bei Blutungszeichen rasch transfundieren zu können. Bei Patienten mit Fieber >38°C, Infektionen, Blutungszeichen, oder einer Anamnese schwerer Blutungen (WHO Grad 3 oder 4) sowie bei Alloimmunisierung soll der Transfusionstrigger auf 20.000 /µl angepasst werden [28]

  • Sofortige Thrombozytentransfusion ist erforderlich bei Patienten mit Grad 3 oder Grad 4 Blutungen.

  • Viele Patienten haben einen stabilen Thrombozyten-Grenzwert, bei dessen Unterschreiten stärkere Blutungszeichen auftreten. Dieser patientenindividuelle Grenzwert ist in das Gesamtbild einzubeziehen, insbesondere, wenn es bei einem Patienten bei einem Thrombozytenwert über 5.000 µl schon einmal zu einer schwerwiegenden Blutung Grad 3 oder Grad 4 gekommen ist [30].

  • Während ATG-Therapie soll vor Beginn der ATG-Infusionen der Thrombozytenwert auf 50.000 /µl angehoben werden, da es unter ATG-Infusion zu einem raschen Thrombozytenabfall kommen kann.

  • Vor invasiven Eingriffen soll eine Thrombozytentransfusion erfolgen, um die jeweils empfohlenen Grenzwerte zu erreichen [28].

  • Die restriktive Transfusionsstrategie gilt vor allem für Patienten, bei welchen eine allogene Stammzelltransplantation geplant ist [222324]. Keinesfalls sollen gerichtete Transfusionen von Blutprodukten von Angehörigen erfolgen.

  • Bei lebensbedrohlichen Infektionen und schwerer Neutropenie kann zur kurzfristigen Überbrückung der Einsatz von Granulozytenkonzentraten in Betracht kommen [31].

  • Die Bestrahlung von Blutprodukten bei Aplastischer Anämie kann wegen zwei Indikationen erfolgen: (i) Vermeidung einer transfusions-assoziierten GvHD und (ii) Vermeidung einer Allosensibilisierung [3233]. Zur Vermeidung einer transfusionsassoziierten GvHD besteht in folgenden Situationen eine Indikation für eine Bestrahlung der Blutprodukte mit 30 Gy:

    • während ATG-Therapie und bis zur Rekonstitution der Lymphozytenzahl auf mindestens 1x109/L müssen alle Blutprodukte bestrahlt sein [2832]

    • bei anderen intensiv immunsuppressiven Therapien (z.B. Fludarabin) [28]

    • Patienten, welche eine allogene Stammzelltransplantation erhalten, spätestens ab Einleitung der Konditionierung [28]

    • Zur Vermeidung einer Alloimmunisierung geben einige Zentren bei allen Patienten mit der Diagnose AA unabhängig vom Behandlungskontext nur bestrahlte Blutprodukte [3233]

    • HLA-ausgewählte Thrombozytapherese-Spenden [29]

    • Granulozytenkonzentrate [29]

5.4.4Chelattherapie

Bei AA besteht die Gefahr der transfusionsbedingten Eisenüberladung, insbesondere bei Patienten, welche nicht auf Immunsuppression ansprechen und langfristig transfundiert werden müssen. In der Regel sind in den ersten Monaten nach Diagnose noch keine Ferritin- bzw. Lebereisenwerte erreicht, welche eine sofortige Chelattherapie erfordern. Man sollte daher mindestens 4-6 Monate nach Einleitung der Immunsuppression abwarten. Bei Erreichen einer Remission kann eine Eisenüberladung mit Aderlässen behandelt werden. Bei andauernder regelmäßiger Transfusionsbedürftigkeit ist bei Serumferritin-Spiegeln über 1.000 ng/ml eine Chelattherapie zu empfehlen [13]. Dies gilt insbesondere auch für Transplantationskandidaten, da eine Eisenüberladung mit höherer Transplantations-assoziierter Mortalität und schlechterem Überleben assoziiert ist [34353637]. In einer Studie bei 116 AA Patienten mit Eisenüberladung, welche Deferasirox erhielten, wurden keine Medikamenten-induzierte Zytopenien beobachtet, und die Serumferritin-Spiegel fielen während einjähriger Therapie deutlich [38]. Das ebenfalls oral bioverfügbare Deferiprox kann Agranulozytosen verursachen und wird bei aplastischer Anämie nicht empfohlen.

5.5Allogene Stammzelltransplantation

5.5.1Allogene Stammzelltransplantation von einem HLA-identen Geschwister

Eine Indikation für eine allogene Knochenmarktransplantation von einem HLA-identen Geschwisterspender besteht in folgenden Situationen:

  • als Primärtherapie [133940]:

    • bei schwerer oder sehr schwerer aplastischer Anämie und Alter < 40 Jahren;

    • bei sehr schwerer aplastischer Anämie (vSAA) eventuell auch noch bei älteren Patienten in Abhängigkeit von der klinischen Gesamtbeurteilung.

  • als Sekundärtherapie [133940]: bei SAA und Alter < 50 Jahren nach Versagen von mindestens einem Zyklus immunsuppressiver Kombinations-Therapie mit Pferde-ATG und Ciclosporin A (siehe unten).

5.5.1.1Stammzellquelle

Als Stammzellquelle sollte bei aplastischer Anämie Knochenmark verwendet werden, da die Transplantation mit peripheren Blutstammzellen (PBSZ) mit einer signifikant höheren Inzidenz von akuter GvHD, schwerer chronischer GvHD und signifikant schlechterem Überleben assoziiert ist [4142].

5.5.1.2Konditionierung

Bei Geschwisterspender-Transplantation bei jungen Patienten ( ≤ 30 Jahren) ist das Standardregime für die Konditionierung Cyclophosphamid (Gesamtdosis von 200 mg/kg KG verteilt auf 4 Gaben an aufeinanderfolgenden Tagen) [13],[39],[40]. Ob die zusätzliche Gabe von ATG einen Vorteil bringt ist umstritten. Eine randomisierte Studie zeigte keinen signikanten Einfluss von ATG auf Abstoßung, auf die Inzidenz schwerer akuter GvHD oder das Gesamtüberleben [43]. Analysen einzelner Zentren und eine retrospektive Analyse der EBMT ergaben jedoch ein signifikant besseres Überleben mit ATG in der Konditionierung [13]. Eine Ganz- oder Teilkörperbestrahlung im Rahmen der Konditionierung ist für eine Geschwisterspender-Transplantation nicht indiziert.

Wesentliche prognostische Variablen für das Überleben nach Geschwisterspendertransplantationen sind Alter, Performance Status, Intervall zwischen Diagnose und Transplantation sowie Stammzellquelle [12133435]. Da die Überlebenswahrscheinlichkeit mit dem Alter abnimmt, besonders deutlich bei über

30-Jährigen [1213], wurden für diese Altersgruppe neue Konditionierungsprotokolle untersucht. Eine Kombination mit niedrig-dosiertem Cyclophosphamid, Fludarabin und ATG erbrachte bei Patienten, welche älter als 30 Jahre waren, in einer Pilotstudie gute Ergebnisse [44] und wird in einer Studie der EBMT Aplastic Anemia Working Party evaluiert (www.ebmt.org). Als Alternative zu ATG kommt in dieser Kombination mit Niedrig-Dosis Cyclophosphamid und Fludarabin auch Alemtuzumab in Frage [45].

5.5.1.3GvHD-Prophylaxe

Das Standardregime für die GvHD-Prophylaxe ist die Kombination von Ciclosporin und Methotrexat.

Eine randomisierte Studie verglich GvHD-Prophylaxe mit Ciclosporin allein (Beginn Tag -1) mit Ciclosporin (ab Tag -1) und Methotrexat (15 mg/m2 an Tag +1 und 10 mg/m2 an Tag +3, +6 und +11). Die Kombinationstherapie CsA + MTX war mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert und wird als Standard für die GvHD-Prophylaxe bei Geschwisterspendertransplantation der AA gesehen [4647].

Nach Transplantation besteht ein erhebliches Risiko für ein spätes Transplantatversagen, insbesondere bei Patienten mit zunehmendem gemischten Chimärismus [48]. Kompletter Spenderchimärismus oder stabiler gemischter Chimärismus ist mit geringer Rate an chronischer GvHD und gutem Überleben assoziiert [49]. Es besteht eine Assoziation zwischen zunehmenden gemischten Chimärismus und Transplantatverlust einerseits mit dem Absetzen des Ciclosporins. Deswegen wird empfohlen, Ciclosporin mindestens 9 Monate in therapeutischer Dosis zu geben und langsam (mindestens 3 Monate) unter Überwachung des Chimärismus-Status auszuschleichen [4142].

5.5.2Allogene Stammzelltransplantation von einem unverwandten Spender

Die Indikation für eine unverwandte Transplantation besteht in folgenden Situationen:

  • Primärtherapie [133940]:

    Es gibt bisher noch keinen eindeutigen Konsens über den Einsatz unverwandter Transplantation als Primärtherapie der erworbenen aplastischen Anämie. Gute Ergebnisse mit modifizierten Konditionierungsregimen (siehe unten) können den Einsatz der unverwandten Transplantation als Primärtherapie bei jungen Patienten mit vSAA rechtfertigen, wenn ein Spender mit 10/10 Match (mindestens 9/10 Match) auf Allelebene verfügbar ist [5051].

  • Sekundärtherapie [133940]: bei SAA / vSAA und Alter ≤ 40 Jahren nach Versagen von mindestens einem Zyklus immunsuppressiver Kombinations-Therapie mit Pferde-ATG und Ciclosporin A (siehe unten) und keine Verfügbarkeit eines geeigneten Geschwisterspenders; eventuell auch bei Patienten > 40 Jahre, wenn andere Therapieoptionen ausgeschöpft sind und ein guter „Performance Status“ besteht.

Bei Patienten, welche aufgrund von Alter, Performance Status und Schweregrad der Erkrankung für eine unverwandte Transplantation als Zweitlinien-Therapie in Frage kommen, sollte frühzeitig die Suche nach einem unverwandten Spender eingeleitet werden.

5.5.2.1Konditionierung für die unverwandte Stammzelltransplantation

Bei unverwandter Transplantation soll ein gegenüber der Geschwisterspendertransplantation modifiziertes dosisreduziertes Konditionierungsschema angewandt werden. Die EBMT empfiehlt die Kombination aus Niedrig-Dosis Cyclophosphamid (300 mg/m2 an Tag -6, -5, -4 und -3), Fludarabin (30 mg/m2 an Tag -6, -5, -4 und -3), ATG (an Tag -6, -5, -4 und -3) oder Alemtuzumab [5253]. Bei Patienten > 14 Jahren ist dieses Schema wegen einer hohen Abstoßungsrate in folgender Weise angepasst worden: 2 Gy Ganzkörperbestrahlung und Halbierung der ATG-Dosis (nur 2 Tage statt 4 Tage) [5253].

Als T-Zellantikörper kann in diesem Regime sowohl ATG als auch Alemtuzumab eingesetzt werden [525354].

Als GvHD-Prophylaxe werden in diesem Protokoll Ciclosporin A und Methotrexat (10 mg/m2 an Tag 1 und 8 mg/m2 an Tag +3 und +6) gegeben.

Ein alternativer Ansatz ist die konventionelle Cyclophosphamid-Konditionierung (200 mg/kg) mit ATG und niedrig-dosierter Ganzkörperbestrahlung (2 Gy) [55],[56] oder die Kombination einer reduzierten Cyclophosphamid-Dosis (120 mg/kg) mit 8 Gy Ganzkörperbestrahlung [57].

5.6Immunsuppressive Therapie

5.6.1Indikation

Eine Indikation für eine immunsuppressive Therapie besteht bei

  • Patienten mit vSAA oder SAA > 40 (-50) Jahre oder bei Patienten ohne HLA-identen Geschwisterspender

  • Patienten mit nSAA mit Gefährdung durch schwere Zytopenie in mindestens einer Zellreihe

Für die immunsuppressive Therapie gibt es keine Altersbegrenzung [5859].

5.6.2Triple-Therapie mit ATG, Ciclosporin und Corticosteroiden als Erstlinientherapie

Die Standardtherapie außerhalb von Studien ist die Kombination von Pferde-ATG, Ciclosporin und Corticosteroiden [6061]. Diese Kombinationstherapie ist in der Ansprechrate und dem Therapie-versagensfreien Überleben der Therapie mit ATG oder Ciclosporin überlegen - dies gilt auch für die nSAA [72]. Die entsprechenden Studien, welche diese Triple-Kombination als Goldstandard etabliert hatten, waren sämtlich mit Pferde-ATG durchgeführt worden [60],[61],[62],[63],[64],[65],[66],[67],[68],[69]. Im Jahr 2007 wurde das einzige in Europa zugelassene Pferde-ATG-Präparat (Lymphoglobulin®) vom Markt genommen [70]. Die Kombinationstherapien wurden daraufhin mit Kaninchen-ATG durchgeführt. Eine kürzlich publizierte randomisierte Studie zeigte im Vergleich von Kaninchen-ATG (Thymoglobulin®) und Pferde-ATG (ATGAM®), dass die Ansprechrate und das Gesamtüberleben mit Pferde-ATG signifikant besser ist als mit Kaninchen-ATG [71]. Die Ansprechrate nach 3 Monaten betrug mit Pferde-ATG 62% verglichen mit nur 33% in der Kaninchen-ATG Gruppe. Das Gesamtüberleben war mit 85% nach Pferde-ATG signifikant besser als nach Kaninchen-ATG basierter Therapie (55%) [71]. Weitere, allerdings nicht-randomisierte Studien, welche Kaninchen-ATG-Therapie in der Erstlinien-Therapie untersuchen, kommen teilweise zu diskrepanten Ergebnissen [7273747576777879]. Fünf der sieben Studien berichten ebenfalls über schlechteres Ansprechen und Gesamtüberleben mit Thymoglobulin im Vergleich zu historischen Kontrollen [7274757679]. Die übrigen Studien zeigen gleiche Ergebnisse mit Pferde- und Kaninchen-ATG [7778]. Keine Studie berichtet über bessere Ansprechraten in der Primärtherapie mit Thymoglobulin.

Der in Deutschland seit 2007 bis zum Bekanntwerden der oben zitierten Daten praktizierte Wechsel von Pferde-ATG auf Kaninchen-ATG war nicht Evidenzbasiert, sondern durch die mangelnde Verfügbarkeit bedingt. Es sollte versucht werden, die Triple-Therapie weiterhin mit Pferde-ATG durchzuführen, indem dieses aus dem Ausland bezogen wird [63]. Nach aktuellen Erfahrungen ist ein Bezug aus dem Ausland in den meisten Fällen zeitgerecht möglich. Das Präparat (ATGAM®) ist in Deutschland nicht zugelassen. Eine Triple-Therapie mit Pferde-ATG stellt nach aktuellem Stand der Wissenschaft die immunsuppressive Therapie mit der besten Ansprechrate und dem besten therapie-versagensfreien Überleben dar. Daher sollte nach entsprechender Aufklärung der Patienten diese Option favorisiert werden. Eine Klärung der Kostenübernahme mit den Kostenträgern ist ratsam.

Mangelnde Verfügbarkeit von Pferde-ATG sollte nicht dazu führen, auf eine indizierte ATG-Therapie zu verzichten. Die Ansprechrate der Kombinationstherapie ist besser als bei Ciclosporin-Monotherapie [69].

Andere immunsuppressive Mehrfachkombinationen (z.B. Mycophenolat oder Sirolimus) haben keine Verbesserung der Ansprechrate erbracht [6364]. Mit Mycophenolat statt Ciclosporin trat eine hohe Rate früher Rezidive auf [63].

5.6.3Medikamente

Details zum Zulassungsstatus und zu Dosierungen sind in den Anhängen Medikamentöse Therapie-Protokolle und Zulassungsstatus zusammengefasst.

Die empfohlenen Dosierungen für ATG sind nach Produkt sehr verschieden (Thymoglobulin 2.5 - 3.75 mg/kg KG und Tag, an 5 aufeinanderfolgenden Tagen; ATGAM 40 mg/kg KG und Tag an 4 aufeinanderfolgenden Tagen) [71]. Die Gabe erfolgt als Infusion mit einer Infusionszeit von mindestens 4 Stunden, in der Regel über 8-12 Stunden. Bei allergischen Reaktionen sollte die Infusionszeit verlängert werden.

Begleitend zur ATG-Therapie ist die Gabe von Corticosteroiden erforderlich (z.B. Prednisolon, initial 1 mg/kg KG i.v. vor ATG-Infusion; nach Ende der ATG-Therapie Fortsetzung mit 1 mg/kg KG p.o.). Anschließend rasches Ausschleichen bis Tag 28, falls keine Serumkrankheitssymptome bestehen. Bei akuten allergischen Reaktionen auf ATG oder Serumkrankheit ist eine individuelle Anpassung der Corticosteroid-Dosis nach Schweregrad und Dauer der Symptome erforderlich [47].

Ciclosporin soll initial in einer Dosierung von 5 mg/kg KG/Tag p.o. gegeben werden; danach Dosisspiegel-adaptiert (Vollblutkonzentration Talspiegel 150-250 ng/ml) [47]. Ciclosporin sollte mindestens 4 Monate fortgesetzt werden, danach weitere Steuerung der Therapie nach Ansprechen und Verlauf. Viele Patienten haben nach 4 Monaten angesprochen, zeigen aber noch einen langsam kontinuierlichen Anstieg der Blutbildwerte. Dann sollte Ciclosporin fortgesetzt werden, bis dokumentiert über 6-8 Wochen keine weitere Verbesserung der Blutbildwerte eintritt. Dann kann ein langsames (!) Ausschleichen eingeleitet werden (Dosisreduktion um 0,3 mg/kg Körpergewicht und Monat). Schnelleres Ausschleichen ist mit einer höheren Rezidivgefahr assoziiert [80].

5.6.4Hämatopoietische Wachstumsfaktoren

Die Gabe von G-CSF in Kombination mit der Triple-Immunusppression führt zu einer beschleunigten Anstieg der neutrophilen Granulozyten und einer Verminderung der Infektionen und Hospitalisierungsdauer [68]. Das trilineäre Ansprechen, das ereignisfreie Überleben, die Rezidivrate und das Gesamtüberleben werden durch Gabe von G-CSF nicht verbessert [61]. In einer Studie wurde in der G-CSF-Gruppe eine signifikant geringere Rezidivrate im Vergleich zu Triple-Immunsuppression ohne G-CSF beobachtet [81]. In einer weiteren klinischen Studie wurde dies jedoch nicht bestätigt [68]. Außerhalb von klinischen Studien wird die Gabe von G-CSF bei aplastischer Anämie nicht empfohlen [1382].

5.6.5Evaluation des Ansprechens, Verlauf

Unter Therapie mit ATG sollten täglich Thrombozyten, zweimal wöchentlich Differentialblutbild und Gerinnung, ggf. Ciclosporinspiegel bestimmt werden. Danach in der Regenerationsphase ein- bis zweiwöchentliche Blutbildkontrollen.

Statuskontrollen, Zellzählung, Differentialblutbild einmal pro Monat. Knochenmarkuntersuchung jährlich oder bei auffälligen Blutbildveränderungen.

Das Ansprechen auf immunsuppressive Therapie tritt verzögert ein, im Median dauert es 3-4 Monate [60616263646566676869]. Die Bewertung des Therapieerfolgs erfolgt in der Regel nach vier Monaten [83]. Häufig wird keine vollständige Normalisierung der peripheren Blutwerte erreicht [84].

Die Rezidivrate nach erfolgreicher Therapie beträgt 30% - 40% [8586]. Es besteht bei den Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von MDS, AML und klinisch symptomatischer PNH sowie von soliden Tumoren [878889].

5.6.6Wiederholung der ATG-Therapie

Eine Wiederholung der Triple-Immunsuppression ist möglich. Bei Rezidiven ist die Chance auf erneutes Ansprechen hoch [8590]. Bei Versagen der ersten Therapie kann ein zweiter Kurs Immunsuppression durchgeführt werden, welcher bei 30-60% der Patienten noch ein Ansprechen induzieren kann [909192]. Es gibt keine eindeutigen Daten, dass ein Wechsel des ATG Präparates die Ansprechrate einer Wiederholungstherapie verbessert [93]. Allein im Hinblick auf eine Serumkrankheit ist jedoch bei Therapiewiederholung der Wechsel auf ein Präparat aus einer anderen Spezies üblich. Wurde in der Primärtherapie Kaninchen-ATG verwendet und stellt ein Nichtansprechen auf die Ersttherapie die Indikation für die Wiederholungstherapie dar, sollte auf Pferde-ATG gewechselt werden (siehe oben; Daten zu insgesamt besserer Ansprechrate mit Pferde-ATG).

Ein direkter prospektiver Vergleich eines zweiten ATG-Zyklus mit unverwandter Transplantation bei Kindern, welche auf die erste ATG-Therapie nicht angesprochen hatten, zeigte ein Ansprechrate auf die ATG-Therapie von lediglich 11% und bessere Überlebenswahrscheinlich mit unverwandter Transplantation [94].

Ein dritter Zyklus kann bei Patienten mit Rezidiv sinnvoll sein. Dagegen wird von einem 3.Zyklus ATG-Therapie bei Nichtansprechen auf 2 vorangegangene Zyklen abgeraten, da die Ansprechraten dann sehr gering sind [95].

5.7Zweitlinientherapie

Bei Versagen der Erstlinientherapie mit Triple-Immunsuppression kommen folgende Therapien in Frage (siehe Abbildung 1):

  • Stammzell-Transplantation von HLA-identem Geschwisterspender (siehe Abschnitt 5.1)

  • Stammzell-Transplantation von unverwandtem Spender (siehe Abschnitt 5.2)

  • Wiederholung der Immunsuppressiven Triple-Therapie (ggf. mit Wechsel des ATG-Präparates; siehe oben)

  • alternative Immunsuppression: Alemtuzumab [9697] oder Hochdosis-Cyclophosphamid [6798]

  • bei Patienten mit kurzen Telomeren: (< 1 % der altersadaptierten Telomerlänge) +/- zugrunde liegender Telomeropathie [99100] oder bei Patienten, die für eine immunsuppressive Therapie und eine allogene Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen, ist Androgentherapie, beispielsweise mit Danazol eine Alternative [101102].

Alemtuzumab erreichte in einer randomisierten Studie in der Primärtherapie eine geringere Ansprechrate als ATG [96]. Bei Patienten mit refraktärer Erkrankung wurden jedoch Ansprechraten von 37%-48% berichtet [96].

Die Hochdosis-Cyclophosphamid-Therapie ist sehr umstritten. Positiven Berichten [103104] steht eine klinische Studie gegenüber, welche wegen hoher Toxizität im Hochdosis-Cyclophosphamid-Arm vorzeitig abgebrochen wurde [6798].

Patienten, welche auf mindestens eine Standard-Triple-Immunsuppression angesprochen haben oder rezidiviert sind und nicht eindeutig für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen, sollten spätestens zu diesem Zeitpunkt in einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden, um auch experimentelle Immunsuppressions-Protokolle oder Transplantationsprotokolle (Haploidente Transplantation; Nabelschnurbluttransplantation) [105] in die Entscheidungsfindung einzubeziehen. Diese Protokolle werden in der Regel aufgrund der Seltenheit der Erkrankung in europaweiter Kooperation durchgeführt werden. Information zu aktuellen Therapiestudien der EBMT finden sich unter www.ebmt.org .

In einem europäischen Register der EBMT (Working Party Aplastic Anemia) erfolgen Analysen zur Therapieoptimierung bei dieser seltenen Erkrankung. Eine Teilnahme an diesem Register, welche Patienten unabhängig von der Therapieform erfasst, ist zu empfehlen.

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

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10Aktive Studien

Studien der Working Party Aplastische Anämie der EBMT unter www.ebmt.org

11Medikamentöse Therapie-Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Hubert Schrezenmeier
Universitätsklinikum Ulm
Institut f. klin. Transfusionsmedizin
Helmholtzstr. 10
89081 Ulm
Tel: 0731 150-550
Fax: 0731 150-500
Univ.-Prof. Dr. med. Tim Henrik Brümmendorf
Universitätsklinikum Aachen
Medizinische Klinik IV
Hämatologie und Onkologie
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Tel: 0241 80-89805
Fax: 0241 80-82449
Univ.-Prof. Dr. Werner Linkesch
Universität Graz
Medizinische Universitätsklinik
Klinische Abteilung für Hämatologie
Auenbrugger Platz 15
A-8036 Graz
Tel: 0043 316 385 4086
Fax: 0043 316 385 4087
Prof. Dr. med. Jörg Schubert
Elblandklinikum Riesa
Innere Medizin II
Hämatologie/Onkologie & Gastroenterologie
Weinbergstr. 8
01589 Riesa
Tel: 3525 75-3553
PD Dr. med. Alexander Röth
Universitätsklinikum Essen
Klinik für Hämatologie
Westdeutsches Tumorzentrum
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Tel: 0201 723-84219
Fax: 0201 723-1716
Dr. med. Britta Höchsmann
Universitätsklinik Ulm
Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik
Helmholtzstr. 10
89081 Ulm
Tel: 0731 150-560
Fax: 0731 150-500
Dr. med. Hans Joachim Deeg
Fred Hutchinson Cancer Research Center
1100 Fair view Ave. N. D1-100
P.O. Box 19024
US- Seattle- Wa 98109-1024
Tel: 001 206 667-5985
Fax: 001 206 667-6124

16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen