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Febrile Neutropenie mit Lungeninfiltraten nach intensiver Chemotherapie (Fieber in Neutropenie)

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Febrile Neutropenie mit Lungeninfiltraten nach intensiver Chemotherapie (Fieber in Neutropenie)

Stand: August 2014
Autoren: Georg Maschmeyer, Jordi Carratalà Fernandez, Dieter Buchheidt, Axel Hamprecht, Claus Peter Heußel, Christoph Kahl, Joachim Lorenz, Silke Neumann, Christina Rieger, Markus Ruhnke, Hans-Jürgen Salwender, Martin Schmidt-Hieber, Élie Azoulay für die Arbeitsgemeinschaft Infektionen (AGIHO) der DGHO

1Zusammenfassung

Lungeninfiltrate sind eine häufige Komplikation bei Patienten mit schwerer und prolongierter Neutropenie. Die Infiltrate sprechen oft nicht auf Breitspektrum-Antibiotika an. Das Spektrum möglicher Erreger umfasst Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii, multiresistente Gram-negative Bakterien, Mykobakterien, respiratorische Viren, Fadenpilze u. a. Die Differenzialdiagnose beinhaltet auch nicht-infektiöse Ursachen wie alveoläre Blutungen, Infiltrate durch die maligne Grunderkrankung, kryptogene organisierende Pneumonie ("BOOP"), Immunrekonstitutionssyndrom und Schädigungen durch Chemotherapeutika oder Bestrahlung. Die mikrobiologische Diagnostik ist zum Zeitpunkt der Erkrankung oft negativ. Die kurzfristig erforderliche Einleitung einer empirischen antimikrobiellen Therapie basiert auf der kritischen Bewertung der unterschiedlichen diagnostischen Informationen und der individuellen Risikosituation des Patienten.

Die Leitlinie ‚Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allogeneic SCT excluded)‘ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Diagnostik und Therapie dieser Patienten erstellt [1]. Grundlagen der Empfehlungen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.

2Grundlagen

2.1[Kapitel nicht relevant]

2.2Epidemiologie

Lungeninfiltrate entwickeln sich bei bis zu 25% aller Patienten mit schwerer und über mindestens 10 Tage anhaltender Neutropenie nach intensiver Chemotherapie.

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

Die Struktur von Diagnostik und Therapie ist in Abbildung 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Diagnostisches Vorgehen und Therapie bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten 
Diagnostisches Vorgehen und Therapie bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten
empfohlene Diagnostik (Standard); Alternative (falls Standard nicht anwendbar);
BAL – bronchoalveoläre Lavage, CT - Computertomographie, MRT – Magnetresonanztomographie;

Die Empfehlungen zu den verschiedenen Elementen der Diagnostik sind in den nachfolgenden Tabellen 1 – 4 zusammengefasst.

5.2.1Bildgebende Diagnostik

Tabelle 1: Bildgebende Diagnostik 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Bei Patienten mit febriler Neutropenie und Zeichen oder Symptomen einer Infektion der unteren Luftwege ist eine Mehrschicht- oder hochauflösende Computertomographie (CT) die diagnostische Methode der Wahl.

A-II

Konventionelle Aufnahmen des Thorax werden zur Diagnostik von Lungeninfiltraten bei Patienten mit febriler Neutropenie nicht empfohlen.

E-II

Wenn ein CT Thorax nicht durchführbar ist, wird eine Magnetresonanztomographie (MRT) empfohlen.

B-II

Bei den meisten Patienten kann das CT ohne Kontrastmittel durchgeführt werden.

B-II

Die Durchführung eines Mehrschicht- oder hochauflösenden CT soll innerhalb von maximal 24 Stunden nach Indikationsstellung erfolgen.

A-II

Bei Nachweis von Infiltraten im CT sollte die bronchoalveoläre Lavage (BAL) aus dem Segmentbronchus erfolgen, der das verdächtige Areal versorgt.

B-III

Auffällige Befunde im CT sollen nach Möglichkeit mit Voraufnahmen verglichen werden.

A-II

Eine CT- oder MRT-Angiographie kann durchgeführt werden, wenn ein versorgendes Blutgefäß (feeding vessel sign), ein Halo-Phänomen (halo sign) oder Hämoptysen bei Patienten mit Verdacht auf Pilzpneumonie beobachtet werden.

B-III

5.2.2Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage (BAL)

Tabelle 2: Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage (BAL)  

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz

[2]

Bronchoskopie oder bronchoalveoläre Lavage (BAL) sollen nach einem standardisierten Protokoll erfolgen.

A-II

Transbronchiale Biopsie werden bei Patienten mit febriler Neutropenie (und Thrombozytopenie) nicht empfohlen.

D-II

Wenn eine Gewebsentnahme für histologische, mikro- oder molekularbiologische Untersuchungen erforderlich ist, soll eine der folgenden Techniken eingesetzt werden:

  • perkutane, CT-gesteuerte Biopsie mit seitlicher Öffnung (side-cut) oder

  • Video-assistierte Thorakoskopie oder

  • offene Lungenbiopsie

B-II

Die mikrobiologische Aufarbeitung von BAL-Proben soll nach einem standardisierten Protokoll erfolgen.

B-II

Die Durchführung von Bronchoskopie und BAL sollte innerhalb von maximal 24 Stunden nach Indikationsstellung erfolgen.

B-III

Der dringende Start oder die Änderung einer antimikrobiellen Therapie sollen durch Bronchoskopie oder BAL nicht verzögert werden.

A-II

Bronchoskopie und BAL sollen nur bei Patienten ohne kritische Hypoxie durchgeführt werden.

B-II

5.2.3Aufarbeitung der bronchoalveolären Lavage (BAL)

Tabelle 3: Aufarbeitung der bronchoalveolären Lavage (BAL)  

Empfehlungen

Empfehlung [2]

Zytospinpräparate zur Differenzierung intra- von extrazellulären Pathogenen und zur Identifikation von Infiltraten durch die Grundkrankheit

B

Gram – Färbung

B

Giemsa / May - Grünwald - Giemsa Färbung (Beurteilung von Makrophagen, Flimmerepithel, Leukozyten)

B

Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR)

A

PCR für Pneumocystis jirovecii (P. jirovecii); wenn möglich quantitativ

A

Calcofluor-Weiß oder Äquivalent (Beurteilung von Pilzen und von P. jirovecii)

A

Direkte Immunfluoreszenz für Pneumocystis jirovecii (P. jirovecii) (Bestätigung)

A

Aspergillus – Antigen (Galactomannan ELISA)

A

Bakterienkulturen (quantitativ oder semiquantitativ):

  • Verdünnung 10-2 und 10-4

  • Bakterienkulturen: Blutagar, MacConkey/’Endo, Levinthal/Blut

  • Legionella spp.: BCYE-Agar oder Äquivalent

  • Mykobakterien: mindestens ein festes und ein flüssiges Medium (z. B. Löwenstein-Jensen-Agar und Middlebrook 7H9 Broth oder Äquivalent)

  • Pilze: Sabouraud-Agar, Kimmig-Agar oder Äquivalent

A

Anreicherungskulturen (Brain Heart Infusion Agar, Dextrose-Agar)

C

Legionella PCR

B

PCR für Cytomegalie-Virus (CMV), Respiratory Syncytial Virus (RSV), Influenza A/B, Parinfluenza 1-3, Metapneumovirus, Adenovirus

B

Quantitative PCR für Varicella Zoster Virus

B

Panfungal oder Aspergillus – PCR

B

Periphere Blutkulturen 1 Stunde nach Bronchoskopie zum Nachweis einer transienten Bakteriämie

C

Rachenabstrich zur Beurteilung der oralen Flora zum Abgleich mit der BAL

C

5.2.4Beurteilung mikrobiologischer Befunde bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten

Die Interpretation mikrobiologischer Befunde bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten ist schwierig, siehe Tabelle 4.

Tabelle 4: Klinische Beurteilung mikrobiologischer Befunde bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltration 

Empfehlungen

Die folgenden Befundkonstellationen werden als Hinweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen Erregernachweis und Lungeninfiltrat, und als Indikation für eine gezielte Therapie angesehen:

  • Pneumocystis jirovecii, Gram-negative aerobe Keime, Pneumokokken, Nocardien, Mycobacterium tubercolis, Aspergillus spp., Aspergillus Galactomannan oder Mucorales in BAL oder Sputum; positive CMV-Schnellkultur; Nachweis von CMV ‚immediate early antigen‘,

  • Nachweis von Pneumokokken, α-hämolysierenden Streptokokken, Bacillus cereus oder Gram-negativen aeroben Keimen in der Blutkultur

  • jeder positive Keimnachweis mit invasivem Wachstum in Biopsiematerial

  • positiver Test auf Legionella pneumophila Serogruppe 1 Antigen im Urin

  • positiver Test auf Aspergillus Glactomannan im Blut (Schwellenwert 0,5) oder in der BAL (Schwellenwert ≥1,0 kann hier angemessener sein)

  • positive quantitative PCR auf Pneumocystis jirovecii mit >1.450 Kopien/ml

  • Umgekehrt ist eine Pneumocystis-Pneumonie bei negativem Test auf 1,3-β-D-Glucan (BG) im Blut sehr unwahrscheinlich.

 

Die folgenden Befundkonstellationen werden nicht als Hinweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen Erregernachweis und Lungeninfiltrat angesehen:

  • Nachweis von Enterokokken in Blutkultur, Abstrichen, Sputum oder BAL

  • Nachweis von Koagulase-negativen Staphylokokken oder Corynebacterium spp., unabhängig vom Ort des Nachweises

  • Nachweis von Candida spp. in Abstrichen, Speichel, Sputum oder anderen respiratorischen Sekreten

  • Ergebnisse aus Überwachungskulturen, aus Stuhl- oder Urinkulturen

 

Potenziell relevante Befundkonstellationen sind:

  • respiratorische Viren

  • Nachweis von Staphylococcus aureus, Legionella spp. oder atypischen Mykobakterien in Sekreten der Atemwege

  • positive CMV- oder nicht-quantitative Pneumocystis-PCR (ohne Bestätigung durch andere Methoden) in der BAL

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Therapieentscheidungen bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten basieren auf den klinischen Zeichen/Symptomen, der bildgebenden Diagnostik (siehe Tabelle 1, einer kritischen Bewertung der mikrobiologischen Resultate (siehe Tabelle 4) und den weiteren Befunden. Der gesamte Algorithmus des klinischen Managements ist in Abbildung 1 dargestellt. Die Ordnung der Empfehlungen zur antimikrobiellen Therapie ist Abbildung 2 zu entnehmen.

Abbildung 2: Therapie bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten 
Therapie bei Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten

6.1.1Allgemeine Hinweise und Therapiekontrolle

Tabelle 5: Antimikrobielle Therapie und klinisches Management von Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten – allgemeine Hinweise und Therapiekontrolle 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Bei hospitalisierten Patienten mit schwerer Neutropenie sollten antivirale Medikamente, Makrolide, Aminoglykoside oder Fluorochinolone nur auf der Basis eines schlüssigen mikrobiologischen Befundes gegeben werden.

D-I

Das Ansprechen auf die antimikrobielle Therapie soll täglich überprüft werden.

A-II

Bildgebende Kontrolluntersuchungen sollten im Allgemeinen nicht früher als 7 Tage nach Beginn der antimikrobiellen Therapie durchgeführt werden.

B-II

Bei Patienten ohne klinische Besserung sollte das CT Thorax 7 Tage nach Beginn der antimikrobiellen Therapie wiederholt werden.

B-II

Persistierendes Fieber, fortschreitende oder neu auftretende Lungeninfiltrate und/oder Entzündungsparameter nach 7 Tagen der antimikrobiellen Therapie sind Indikation für eine Wiederholung der mikrobiologischen Diagnostik und einen Wechsel der antimikrobiellen Therapie.

A-III

6.1.2Pilze

Tabelle 6: Antimikrobielle Therapie und klinisches Management von Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten – Pilzinfektionen 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten, die nicht typisch für eine Pneumocystis-Pneumonie (PcP) oder eine bakterielle Lobärpneumonie sind, sollen eine antimykotische Therapie erhalten, die auch gegen Schimmelpilze wirksam ist.

A-II

Bevorzugte Erstlinientherapie bei diesen Patienten ist Voriconazol oder liposomales Amphotericin B.

A-II

Patienten unter laufender oraler Therapie mit Posoconazol oder Voriconazol können auf liposomales Amphothericin B wechseln.

C-III

Die Dosierungen der antimykotischen Therapie entsprechen in dieser Situation den Dosierungen bei nachgewiesener Schimmelpilz-Infektion.

B-II

6.1.3Pneumocystis jirovecii

Tabelle 7: Antimikrobielle Therapie und klinisches Management von Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten – Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PcP) 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Bei Verdacht auf eine Pneumocystis-Pneumonie aufgrund des Musters der Lungeninfiltrate und einer neu aufgetretenen LDH-Erhöhung sollte die antimikrobielle Behandlung auch vor Durchführung von Bronchoskopie und BAL begonnen werden.

B-II

Eine positive quantitative PCR (>1.450 Kopien/ml) für Pneumocystis jirovecii in der BAL sollte zur Einleitung einer systemischen Pneumocystis-Therapie führen.

B-II

Medikament der ersten Wahl zur Behandlung der Pneumocystis-Pneumonie (PcP) ist hochdosiertes Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP/SMX)

A-II

Bei PcP-Patienten mit einer Unverträglichkeit oder Refraktarität gegenüber hochdosiertem Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP/SMX) wird eine Kombination von Clindamycin plus Primaquin empfohlen.

B-II

Bei (Nicht-HIV-) Patienten mit kritischer respiratorischer Insuffizienz aufgrund der PcP wird die zusätzliche Gabe von Kortikosteroiden nicht empfohlen; ihre Gabe ist Einzelfällen vorbehalten.

C-II

Patienten sollen nach erfolgreicher PcP-Therapie eine orale Sekundärprophylaxe erhalten.

A-II

Medikamente der Wahl für die sekundäre PcP-Prophylaxe sind intermittierende TMP/SMX-Gabe oder monatliche Inhalation von Pentamidin-Aerosol.

B-II

6.1.4Pseudomonas aeruginosa

Tabelle 8: Antimikrobielle Therapie und klinisches Management von Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten – Pseudomonas-aeruginosa-Pneumonie 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Bei Patienten mit Nachweis einer Pseudomonas-aeruginosa-Pneumonie sollten ein Pseudomonas-wirksames β-Laktam in Kombination mit einem Aminoglykosid eingesetzt werden, wenn das lokale in-vitro-Resistenzmuster auf suboptimale Wirksamkeit von Pseudomonas-wirksamen β-Laktamen hinweist.

B-II

Geeignete Pseudomonas-wirksame β-Laktame zur Therapie einer Pseudomonas-aeruginosa-Pneumonie sind Piperacillin (± Tazobactam), Ceftazidim, Imipenem/Cilastatin, Meropenem oder Cefepim.

A-I

Bei Patienten mit Kontraindikationen gegen Aminoglykoside sollte das Pseudomonas-wirksame β-Laktam mit Ciprofloxacin kombiniert werden.

B-II

6.1.5Stenotrophomonas maltophilia

Tabelle 9: Antimikrobielle Therapie und klinisches Management von Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten – Stenotrophomonas-maltophilia-Pneumonie 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Medikament der ersten Wahl bei nachgewiesener Stenotrophomonas-maltophilia-Pneumonie ist Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP/SMX).

A-II

Die Dosierung von TMP/SMX zur Therapie der Stenotrophomonas-maltophilia-Pneumonie entspricht der bei Pneumocystis-jivovecii-Pneumonie, siehe Tabelle 7.

B-III

6.1.6Cytomegalievirus (CMV)

Tabelle 10: Antimikrobielle Therapie und klinisches Management von Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten – CMV-Pneumonie 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Medikamente der ersten Wahl bei CMV-Pneumonie sind intravenöses Ganciclovir oder Foscarnet.

A-II

Die Wahl zwischen Ganciclovir oder Foscarnet basiert auf dem Nebenwirkungsprofil und ggf. auf dem lokalen Resistenzmuster.

A-II

6.1.7Intensivmedizinische Betreuung

Tabelle 11: Antimikrobielle Therapie und klinisches Management von Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten – Intensivmedizinische Betreuung 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Intensivmedizinische Betreuung soll Patienten mit respiratorischer Insuffizienz uneingeschränkt zur Verfügung stehen, außer wenn dies angesichts der Gesamtprognose unangemessen ist.

A-II

Ein professionelles, multidisziplinäres Expertenteam soll an der intensivmedizinischen Betreuung onkologischer Patienten mit respiratorischer Insuffizienz aufgrund von Lungeninfiltraten beteiligt sein.

A-II

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Maschmeyer G et al.: Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allogeneic SCT excluded): updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Oncol May 15, 2014. DOI: 10.1093/annonc/mdu192

  2. Maschmeyer G et al.: Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, 2014

10Aktive Studien

11Therapieprotokolle

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann
Zentrum für Innere Medizin
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Palliativmedizin
Charlottenstr. 72
14467 Potsdam
Tel: 0331 2413-6004
Fax: 0331 2413-6005
Prof. Jordi Carratalà Fernandez
Universitat de Barcelona
Bellvitge Hospital Universitari
Departament de Ciències Clíniques
Pavelló de Govern - Av. Feixa Llarga, s/n
ES-8907 Barcelona
Prof. Dr. med. Dieter Buchheidt
Klinikum Mannheim GmbH
Medizinische Fakultät Mannheim
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Tel: 0621 383-4110
Fax: 0621 383-4201
Dr. Axel Hamprecht
Universität Köln
Institut für Medizinische Mikrobiologie,
Immunologie und Hygiene
Goldenfelsstr. 19-21
50935 Köln
Tel: 0221 478-32017
Prof. Dr. med. Claus Peter Heußel
Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg
Abteilung für Diagnostische & Interventionelle Radiologie
Amalienstr. 5
69126 Heidelberg
Tel: 06221 396-1501
Fax: 06221 396-1502
Prof. Dr. med. Christoph Kahl
Klinikum Magdeburg gGmbH
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
Birkenallee 34
39130 Magdeburg
Tel: 0391 791-5601
Fax: 0391 791-5603
Prof. Dr. med. Joachim Lorenz
Märkische Kliniken GmbH
Klinikum Lüdenscheid
Pneumologie und Internistische Intensivmedizin
Paulmannshöher Str. 14
58515 Lüdenscheid
Tel: 02351 46-0
Fax: 02351 46-3366
Dr. med. Silke Neumann
Medizinisches Versorgungszentrum
Intern. Onkologie und Hämatologie
Gynäkologische Onkologie
Sauerbruchstr. 7
38440 Wolfsburg
PD Dr. med. Christina Rieger
Medizinische Gemeinschaftspraxis
Schillerstr. 15
82110 Germering
Tel: 089 842910
Fax: 089 8404915
Prof. Dr. med. Markus Ruhnke
Koenigsallee 24a
14193 Berlin
Tel: 030 8262403
Fax: 030 8262403
Dr. med. Hans-Jürgen Salwender
Asklepios Klinik Hamburg-Altona
II. Medizinische Abteilung
Hämatologie / Stammzelltransplantation
Paul-Ehrlich-Str. 1
22763 Hamburg
Tel: 040 181881-1211
Fax: 040 181881-4904
PD Dr. med. Martin Schmidt-Hieber
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Tumorimmunologie
Schwanebecker Chaussee 50
13125 Berlin
Tel: 030 9401-12186
Prof. Dr. Élie Azoulay
Université Paris Diderot
Hôpital Saint-Louis
1, avenue Claude Vellefaux
FR-75475 Paris cedex 10
Tel: 0033 1 42499419

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen