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Konditionierung

Allogene Stammzelltransplantation
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Konditionierung

Allogene Stammzelltransplantation
Stand: Mai 2016
Autoren: Nicolaus Kröger, Andreas Burchert, Dietger Niederwieser, Gerald Wulf für die DAG-KBT, Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation e.V.

1Zusammenfassung

Unter Konditionierung versteht man die der eigentlichen Stammzelltransplantation vorgeschaltete Behandlung. Die Regime werden nach ihrer Intensität unterschieden:

  • myeloablativ

  • nicht-myeloablativ

  • intensitätsreduziert.

Entscheidende Faktoren für die zu wählende Intensität sind Komorbidität, Alter, Remissionsstatus vor Transplantation, Rezidivrisiko und der bei den verschiedenen Krankheiten unterschiedlich stark ausgeprägte Graft-versus-Tumor Effekt.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

Unter Konditionierung versteht man die der eigentlichen Stammzelltransplantation vorgeschaltete Behandlung. Diese Behandlung wird klassischerweise als Chemotherapie bzw. als Ganzkörperbestrahlung mit oder ohne Chemotherapie durchgeführt. Während früher immer eine maximale Intensität der vorgeschalteten Chemo bzw. Strahlentherapie angestrebt wurde, werden heute zunehmend Stammzelltransplantationen nach reduzierter oder minimaler Konditionierung durchgeführt.

2.2Ziele der Konditionierung

Klassischerweise soll die hochdosierte Chemotherapie bzw. Radio-/Chemotherapie 3 Funktionen erfüllen:

  1. Induktion einer Immunsuppression beim Empfänger, um das Engraftment zu sichern und ein primäres Graft failure zu verhindern

  2. Anti-leukämische Wirksamkeit, um möglichst viele maligne Zellen zu eliminieren

  3. Induktion einer Myeloablation, um „Platz“ zu schaffen für die transplantierten Spenderstammzellen

Erkenntnisse aus präklinischen Modellen und klinischen Beobachtungen haben jedoch gezeigt, dass der wesentliche antileukämische Effekt durch Spender-T-Zellen („Graft-versus-Leukemia“-Effekt) induziert wird und dass eine Myeloablation nicht zwingend für ein erfolgreiches Engraftment erforderlich ist. Somit ist für eine erfolgreiche Transplantation eine intensive, maximal tolerable Hochdosistherapie nicht immer erforderlich.

2.3Intensität der Konditionierung

Auch wenn es innerhalb der internationalen Fachgesellschaften keinen vollständigen Konsens gibt, hat man sich 2009 auf eine Arbeitsdefinition geeinigt, die die unterschiedliche Intensität der Konditionierungsregimen widerspiegelt [15]:

  1. Myeloablative Regime („Standardkonditionierung“) sind in der Regel alkylierende Substanzen (allein oder in Kombination) mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung, die das Knochenmark des Patienten irreversibel zerstören.

  2. Nicht-myeloablative Regime erzeugen nur minimale Hämatotoxizität und erfordern in der Regel keinen Stammzellsupport, da es zu einer autologen hämatopoetischen Rekonstitution kommt. Trotzdem sind diese geeignet, das Anwachsen von Spenderstammzellen zu ermöglichen und das patienteneigene hämatopoetische System zu ersetzen.

  3. Intensitätsreduzierte Regime fallen nicht in die Klassifikation der myeloablativen oder nicht-myeloablativen Regime und erfordern auf Grund der prolongierten Panzytopenie ebenfalls Stammzellsupport. Die Intensität der Chemo- bzw. Bestrahlungstherapie sollte um mindestens 30% reduziert sein. Dadurch wird klar, dass es innerhalb der Gruppe der intensitätsreduzierten Regime unterschiedliche Dosisintensitäten gibt. Eine Neudefinition ist jedoch erforderlich, da neuere myeloablative Regime deutlich geringere Toxizität aufweisen als die herkömmlichen Busulfan/Cyclophosphamid oder Ganzkörperbestrahlung (TBI)/Cyclophosphamid Regime (e.g. Busulfan i.v. oder Treosulfan-basierend). Solche Regime werden, obgleich hier noch kein Konsens besteht, als „toxizitätsreduzierte Konditionierung“ bezeichnet.

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6Therapie

6.1Intensität der Konditionierung

Eine einheitliche Konditionierungsempfehlung für alle Patienten vor allogener Stammzelltransplantation („one size fits all“) kann nicht gegeben werden. Neben der Auswahl der verwandten Substanzen ist vor allem die gewählte Intensität individuell anzupassen, zumal auch bei der reduzierten Konditionierung die Dosierungen nicht starr sind und fließend nach unten in eine nicht-myeloablative und nach oben in eine myeloablative Konditionierung übergehen, siehe Abbildung 1.

Abbildung 1: Intensität der Konditionierung und Auswirkung auf Aplasie bzw. Notwendigkeit des Stammzellsupports 
Intensität der Konditionierung und Auswirkung auf Aplasie bzw. Notwendigkeit des Stammzellsupports

Entscheidender Faktor für die zu wählende Intensität sind Komorbidität, Alter, Remissionsstatus vor Transplantation, Rezidivrisiko und der bei den verschiedenen Krankheiten unterschiedlich stark ausgeprägte Graft-versus-Leukemia (GvL) Effekt, so dass die Intensität individuell unter Berücksichtigung des Risikos der therapiebedingten Mortalität und des Rezidivrisikos gewählt werden sollte. Die vorliegenden Empfehlungen haben daher insgesamt einen geringen Evidenzgrad, und dienen lediglich der Orientierung, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Konditionierungsintensität 

Krankheitsstatus

Intensität

mittlerer oder hoher Komorbiditätsindex

zunehmendes Alter

aktive Erkrankung

geringer GvL Effekt

höheres Rezidivrisiko

Es wird grundsätzlich empfohlen, sich an prospektiven Transplantationsstudien zu beteiligen.

6.1.1Wahl des Konditionierungsregimes

Eine grundsätzliche Empfehlung für ein bestimmtes Konditionierungsregime kann bei keiner Krankheitsentität gegeben werden, da insgesamt nur wenige randomisierte Phase-III-Studien vorliegen, die unterschiedliche Regime vergleichen. Es wird daher empfohlen, sich an prospektiven Studien zu beteiligen bzw. den Empfehlungen der krankheitsspezifischen Studiengruppen zu folgen.

6.1.1.1Chemotherapie-basierend oder Ganzkörperbestrahlung bei myeloablativer Konditionierung

Ganzkörperbestrahlung plus Cyclophosphamid und Busulfan plus Cyclophosphamid sind die Standardregime in der myeloablativen Konditionierung [1317]. Aufgrund der Toxizität sollte die Ganzkörperbestrahlung fraktioniert und auf maximal 12 Gy beschränkt werden [14]. Busulfan sollte auf Grund der unterschiedlichen Resorption als intravenöse Applikation verabreicht werden, insbesondere, wenn keine Spiegelmessung und ein „targeted dosing“ nicht möglich sind.

Auf Grund der Toxizität von Cyclophosphamid und der relativ geringen antileukämischen Aktivität wird Cyclophosphamid zumeist auch im myeloablativen Setting durch das weniger toxische Fludarabin ersetzt. Die vorliegenden Studienergebnisse sind allerdings uneinheitlich, so dass derzeit keine generelle Empfehlung für den Ersatz von Cyclophosphamid durch Fludarabin gegeben werden kann [812].

Im Vergleich von Ganzköperbestrahlung und Chemotherapie-basierter myeloablativer Konditionierung zeigte sich in früheren prospektiven Studien, als Busulfan oral verabreicht wurde, ein nicht signifikanter Überlebensvorteil für TBI bei Patienten mit AML [15]. Neuere, größere, retrospektive Studien der EBMT und CIBMTR sowie eine prospektive Registerstudie zeigten entweder keinen Unterschied oder ein verbessertes Überleben von Busulfan gegenüber TBI-haltiger Konditionierung bei AML Patienten, wenn Busulfan als intravenöse Applikation verabreicht wurde [3411]. Bei Patienten mit ALL zeigen retrospektive Studien mit überwiegend oralem Busulfan ein verbessertes Überleben nach TBI-haltiger Konditionierung, so dass derzeit von der Arbeitsgruppe Stammzelltransplantation bei ALL in der GMALL Studiengruppe ein TBI-haltiges Konditionierungsregime empfohlen wird [6].

6.1.1.2Reduzierte vs. myeloablative Konditionierung

Die Entwicklung der dosisreduzierten und nicht-myeloablativen Konditionierungsregime hat zu einer deutlichen Zunahme der Zahl der allogenen Transplantationen weltweit geführt, insbesondere bei älteren Patienten, bei den eine myeloablative Konditionierung zu einer hohen Mortalitätsrate führen würde. Bezüglich der Toxizität jedoch scheint das chronologische Alter weniger wichtig zu sein als das biologische Alter oder begleitende Komorbiditäten [916].

Retrospektive Vergleiche zwischen reduzierter und myeloablativer Konditionierung zeigten eine niedrigere non-relapse mortality aber eine höhere Rezidivhäufigkeit nach reduzierter Konditionierung, so dass die mittelfristigen Überlebensraten sich nicht wesentlich unterschieden [10]. Die wenigen prospektiven Studien konnten bisher ebenfalls keinen signifikanten Überlebensvorteil für die reduzierte oder myeloablative Konditionierung zeigen [27]. Eine neuere randomisierte Studie bei AML/MDS der BMT/CTN Gruppe zeigte zumindest für AML einen signifikanten Überlebensvorteil für die Standardkonditionierung.

6.2Therapieregime

Myeloablative und nicht-myeloablative Regime sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2: Myeloablative und nicht-myeloablative Regime 

Myeloablativ (MA)

TBI ≥ 5 Gy Einzeldosis oder ≥ 8 Gy fraktioniert

Bu > 8 mg/kg p.o. oder i.v. equivalent

Nicht-myeloablativ (NMA)

TBI ≤ 2 Gy ± Purin analog

Flu + Cy ± ATG

Flu + AraC + Ida

Cladribin + AraC

Lymphoidbestrahlung total + ATG

Reduzierte Konditionierung

weder myeloablativ noch nicht-myeloablativ

AraC - Cytarabin; ATG - Antithymozytenglobulin; Bu - Busulfan; Gy - Röntgenstrahlung; Cy - Cyclophosphamid; Flu - Fludarabine; Ida - Idarubicin; TBI – Ganzkörperbestrahlung (modifiziert nach 1)

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9[Kapitel nicht relevant]

10Literatur

  1. Bacigalupo A, Ballen K, Rizzo D, et al.: Defining the intensity of conditioning regimen: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant 15:1628-1633, 2009. DOI:10.1016/j.bbmt.2009.07.004

  2. Bornhäuser M, Kienast J, Trenschel R et al.: Reduced-intensity conditioning versus standard conditioning before allogeneic haematopoietic cell transplantation in patients with acute myeloid leukaemia in first complete remission: a prospective, open label randomizes phase 3 trial. Lancet Oncol 13:1035-1044, 2012. DOI:10.1016/S1470-2045(12)70349-2

  3. Bredeson C, LeRademacher J, Kato K et al.: Prospective cohort study comparing intravenous busulfan to total body irradiation in hematopoietic cell transplantation. Blood. 122:3871-3878, 2013. DOI:10.1182/blood-2013-08-519009

  4. Copelan EA, Hamilton BK, Avalos B et al.: Better leukemia-free and overall survival in AML in first remission following cyclophosphamide in combination with busulfan compared with TBI. Blood 122:3863-3870, 2013. DOI:10.1182/blood-2013-07-514448

  5. Giralt S, Ballen K, Rizzo D et al.: Reduced-intensity conditioning regimen workshop: defining the dose spectrum. Report of a workshop convened by the center of international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant 15:367-369, 2009. DOI:10.1016/j.bbmt.2008.12.497

  6. Kiehl MG, Kraut L, Schwerdtfeger R et al.: Outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: no difference in related compared with unrelated transplant in first complete remission. J Clin Oncol 22:2816-2825, 2004. DOI:10.1200/JCO.2004.07.130

  7. Kröger N, Brand R, Niederwieser D et al.: Reduced intenisty vs. standard conditioning followed by allogeneic stem cell transplantation for patients with MDS or secondary AML: a prospective, randomized phase III study of the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT (RICMAC-Trial). ASH 2014; abstract 320, 2014. https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper72696.html

  8. Lee JH, Joo YD, Kim H et al.: Randomized trial of myeloablative conditioning regimen: busulfan plus cyclophosphamide versus busulfan plus fludarabine. J Clin Oncol. 31:701-709, 2013. DOI:10.1200/JCO.2011.40.2362

  9. Lim Z, Brand R, Martino R et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients 50 years or older with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 28:405-411, 2010. DOI:10.1200/JCO.2009.21.8073

  10. Martino R, Iacobelli S, Brand R et al.: Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-doses conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLA-identical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood 108:836-846, 2006. DOI:10.1182/blood-2005-11-4503

  11. Nagler A, Roccha V, Labopin M et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in remission: comparison of intravenous busulfan plus cyclophosphamide (Cy) versus total body irradiation plus Cy as conditioning regimen – a report from the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 31:3549-3556, 2013. DOI:10.1200/JCO.2013.48.8114

  12. Rambaldi A, Grassi A, Masciulli A et al.: Busulfan plus cyclophosphamide versus busulfan plus fludarabine as a preparative regimen for allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation in patients with acute myeloid leukaemia: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 16:1525-1536, 2015. DOI:10.1016/S1470-2045(15)00200-4

  13. Santos GW, Tutschka PJ, Brookmeyer R et al. Marrow transplantation for acute nonlymphocytic leukemia after treatment with busulfan and cyclophosphamide. N Engl J Med 309:1347-1353, 1983. PMID:6355849

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  17. Thomas ED, Clift RA, Hersman J et al. Marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukemic in first remission using fractionated or single-dose irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 8:817-821, 1982. PMID:7050046

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Klinik für Stammzelltransplantation
Onkologische Station
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel: 040 7410-54581
Fax: 040 7410-53795
Prof. Dr. Andreas Burchert
Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
Klinik für Innere Medizin
Baldinger Str.
35043 Marburg
Tel: 06421 5865612
Fax: 06421 5865613
Univ.-Prof. Dr. med. Dietger Niederwieser
Universität Leipzig
Zentrum für Innere Medizin
Abteilung Hämatologie/Onkologie
Johannisallee 32
04103 Leipzig
Tel: 0341 971-3050
Fax: 0341 971-3059
Prof. Dr. Gerald Wulf
Universitätsklinikum Göttingen
Abteilung Hämatologie/Onkologie
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Tel: 0551 39-6303

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen.