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Morbus Waldenström

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Morbus Waldenström

Stand: 17.2.2010

Autoren: Christian Buske, Martin Dreyling, Michael Herold, Mathias J. Rummel

1 Definition und Basisinformationen

Der Morbus Waldenström gehört zu den indolenten Lymphomen.

2 Klinisches Bild

Grundsätzlich muss zwischen Symptomen unterschieden werden, die durch das zugrunde liegende Lymphom (z.B. hämatopoetische Insuffizienz) oder durch eine hohe IgM-Serumkonzentration verursacht werden. Manche Patienten leiden unter einer ausgeprägten Splenomegalie, während nodale Manifestationen im Sinne einer ‚bulky disease’ eher selten sind. Durch die IgM Paraproteinämie kann es zu einer Vielzahl von Symptomen kommen: bei ca. jedem fünften Patienen mit M. Waldenström kommt es zu IgM assoziierten Neuropathien oder Typ I-Kryoglobulinämie.

Infolge hoher IgM-Konzentrationen kann es zudem zu Mikrozirkulationsstörungen mit Ausbildung eines Hyperviskositätssyndroms (z.B. Sehstörungen, Ataxie, Bewusstseinsstörungen) kommen.

3 Diagnostik

Der M. Waldenström wird durch die histopathologische Diagnose eines lymphoplasmazytischen Lymphoms (LPL) mit monoklonaler IgM Gammopathie unabhängig von der IgM-Serumkonzentration definiert. Obligat für die Definition des M. Waldenström ist die Infiltration des Knochenmarks durch das LPL.

Eine ausführliche Diagnostik vor Therapiebeginn ist essentiell und entspricht der Diagnostik des follikulären Lymphoms, wobei die quantitative Bestimmung der Immunglobuline und der Nachweis des IgM Paraproteins durch Immunfixation obligat ist und bei Vorliegen von Hyperviskositätssyndroms entsprechend ergänzt werden sollte (z.B. Augenhintergrundspiegelung bei Sehstörungen).

Um Patienten mit einem erhöhten Risiko für Akut- und/oder Spätkomplikationen identifizieren zu können, sind Untersuchungen der Lungenfunktion und des Herzens (EKG, Herz-Echo) vor Therapiebeginn obligat.

4 Stadieneinteilung

Das Stadium beim WM entspricht aufgrund des obligaten KM-Befall per definitionem Stadium IV.

5 Risikogruppen

Für die Prognose entscheidend ist das Alter, die Höhe des β2-Mikroglobulins, Zytopenien und die Höhe der Gammopathie. Diese Parameter wurden im sog. ‚International scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia“ (ISSWM) zusammengefasst. Dieser prognostische Index unterscheidet drei Risikogruppen voneinander, wobei die Hochrisiko-Patienten ein 5-Jahresüberleben von 36 % im Vergleich zu 87 % in der Niedrigrisikogruppe aufweisen (Tabelle 1).

Tabelle 1: Internationaler Prognostischer Index (ISSWM) [1]

RisikogruppeNiedrigIntermediärHoch
Alter < 65 Jahre < 65 Jahre > 65 Jahre alle
Weitere Risikofaktoren1
Hb2< 11,5 g / dl 0 - 1 0 - 2 > 2
Thrombo3< 100.000 x 109 / l
β2M4> 3 mg / l
IgM5> 70 g / l
5 Jahres ÜLR6(%) 87 68 36

1Weitere Risikofaktoren- jeder der 4 Parameter zählt als 1 Risikopunkt;2Hb - Hämoglobin;3Thrombo - Thrombozyten;4β2M - beta 2 Mikroglobulin;5IgM - monoklonale Proteinkonzentration;6ÜLR - Überlebensrate;

6 Therapie

Wie beim follikulären Lymphom wird der WM nur bei krankheitsassoziierten Symptome (B-Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, Einschränkung der Lebensqualität durch Lymphomprogression, Hyperviskositätssyndrom, IgM assoziierte Neuropathien) behandelt.

Die Therapie des M. Waldenström richtet sich nach dem Allgemeinzustand bzw. nach eventuell vorhandenen Komorbiditäten des Patienten. Grundsätzlich ist zu berücksichtigen, dass es keine Standardtherapie des M. Waldenström gibt. Randomisierte Studien zum M. Waldenström sind bislang kaum publiziert [2]. Ein Therapie - Algorithmus für die Erstlinientherapie ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Erstlinientherapie

wm-jpg

1AZ - Allgemeinzustand;2ECOG - Score nach ECOG / WHO / Zubrod zur Klassifikation des Allgemeinzustands;

6.1 Erstlinientherapie

  1. In den wenigen Fällen mit symptomatischer Hyperviskosität ist eine Plasmapherese zu raschen Senkung der Viskosität notwendig, allerdings muß eine systemische Therapie angeschlossen werden.
  2. Standard für die Induktionstherapie bei ‚medically fit’ Patienten mit WM ist die Kombinationstherapie mit Rituximab und einer Standardchemotherapie. Mögliche Kombinationsregime sind R-Bendamustin, R-FC, und R-CHOP (siehe Tabelle 1).
  3. Bei älteren komorbiden Patienten ist eine Rituximab-Monotherapie eine Alternative, allerdings ist die Ansprechrate (20 - 50 %) geringer und das mediane krankheitsfreie Intervall deutlich kürzer als nach einer kombinierten Immuno-Chemotherapie. Speziell ist zu beachten, dass das Ansprechen nach Rituximab verzögert erfolgt (medianen Zeit bis zum Ansprechen z.T. > 4 Monate) und es zu einem vorübergehenden IgM-Anstieg (Flare-Phänomen) mit der Gefahr einer kritischen Hyperviskosität kommen kann. Bei hohen IgM Werten (über 50g/l) sollte deshalb vor der Gabe von Rituximab durch Plasmapherese die IgM Konzentration im Serum gesenkt werden
  4. Die Radioimmunotherapie (RIT) mit Yttrium-90- Ibritumomab-Tiuxetan) ist aufgrund des hohen Infiltrationsgrades des Knochenmarks durch Lymphomzellen als Monotherapie in der Regel nicht anwendbar.
  5. Der Stellenwert der myeloablativen Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stamm¬zelltransplantation (ASCT) ist derzeit in erster Remission nicht gesichert.
  6. Eine Erhaltungstherapie ist beim WM nicht etabliert.

Tabelle 2: Kombinierte Immunchemottherapie (Regime)

R-Bendamustin
Rituximab 375 mg/m² i.v., Tag 0 (oder 1)
Bendamustin 90 mg/m2 i.v. Tag 1-2
Wiederholung ab Tag 29 (4-6 Zyklen)
R-FC
Rituximab 375 mg/m² i.v., Tag 0 (oder 1)
Fludarabin 25 mg/m² i.v., Tag 2-4
Cyclophosphamid 200 mg/m2 p.o. Tag 2-4
Wiederholung ab Tag 29 (4-6 Zyklen)
R-CHOP-Schema
Rituximab 375 mg/m² i.v., Tag 0 (oder 1)
Cyclophosphamid 750 mg/m² i.v. Tag 1
Doxorubicin 50 mg/m² i.v. Tag 1
Vincristin 1.4 mg/m² (maximal 2.0 mg absolut) i.v. Tag 1
Prednison 100 mg per os Tag 1 - 5
Wiederholung ab Tag 22 (6 Zyklen)
Rituximab Monotherapie
Rituximab 375 mg/m² i.v., Tag 1, 8, 15 und 22
Wiederholung ab Tag 29 (4-6 Zyklen)

Informationen zum Zulassungsstatus sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Zulassungsstatus der Medikamente

SubstanzZulassungAnmerkungen
Bendamustin ja-jpg Non - Hodgkin Lymphome
Chlorambucil ja-jpg M. Waldenström
Cyclophosphamid ja-jpg Non - Hodgkin Lymphome
Doxorubicin nein-jpg wirksam in Phase III Studie
Fludarabin nein-jpg wirksam in Phase III Studie
Mitoxantron nein-jpg Non - Hodgkin Lymphome
Prednison nein-jpg Non - Hodgkin Lymphome
Rituximab nein-jpg Erstlinie - Induktion: Wirkung in Phase III Studie als Kombination mit Chemotherapie gezeigt
Rezidiv / Refraktär - Induktion: Wirkung in Phase III Studie als Kombination mit Chemotherapie gezeigt
Erhaltung / Konsolidierung: Wirkung in Phase III Studie als Monotherapie gezeigt
Vincristin nein-jpg Non - Hodgkin Lymphome

nein-jpg zugelassen nein-jpg nicht zugelassen

6.2 Therapie im Rezidiv

  1. Bei längerer Remissionsdauer (> 6 Monate) kann ein erneuter Versuch mit einer im Vergleich zur Initialtherapie nicht kreuzresistenten Rituximab/Chemotherapie versucht werden.
  2. Eine Fludarabin-haltige Therapie erzielt im Vergleich zu Chlorambucil ein längeres progressions-freies Überleben, allerdings keinen Vorteil im Gesamtüberleben.
  3. Eine Reihe von Phase II-Studien haben molekulare Ansätze beim rezidivierten WM getestet (Bortezomib und Thalidomid).
  4. Bei jüngeren Patrienten kann individuell eine Hochdosiskonsolidierung oder bei Hochrisikopatienten eine allogene Transplantation diskutiert werden.

7 Verlaufskontrolle und Nachsorge

Die Verlaufskontrollen und die Nachsorge entsprechen denen des follikulären Lymphoms.

8 Literatur

1. Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia. Blood. 2009;113:4163-4170 DOI 10.1182/blood-2008-08-174961
2. Dimopoulos MA, Gertz MA, Kastritis E, et al. Update on treatment recommendations from the Fourth International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2009;27:120-126 DOI 10.1200/JCO.2008.17.785

9 Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Christian Buske
Universitätsklinikum Ulm
Innere Medizin III
Inst. f. Experimentelle Tumorforschung
Albert-Einstein-Allee 11
89081 Ulm
0731 50065801
0731 50065802
Prof. Dr. med. Martin Dreyling
Klinikum der Universität München
Med. Klinik und Poliklinik III Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
089 7095-2202
089 7095-2201
Prof. Dr. med. Michael Herold
Helios Klinikum Erfurt GmbH
4. Medizinische Klinik
Hämatologie / internistische Onkologie
Nordhäuser Str. 74
99089 Erfurt
0361 781-5298
0361 781-5291
Prof. Dr. med. Mathias J. Rummel
Klinikum der Justus-Liebig-Universität Giessen
Medizinische Klinik IV
StiL-Studienzentrale
Klinikstr. 36
35392 Gießen
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0641 985-42609