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Prophylaxe infektiöser Komplikationen durch Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (G-CSF, Pegfilgrastim, Biosimilars)

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Prophylaxe infektiöser Komplikationen durch Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (G-CSF, Pegfilgrastim, Biosimilars)

Stand: August 2014
Autoren: Jörg Janne Vehreschild, Angelika Böhme, Oliver A. Cornely, Christoph Kahl, Meinolf Karthaus, Karl-Anton Kreuzer, Georg Maschmeyer, Sabine Mousset, Manfred Ossendorf, Olaf Penack, Maria J. G. T. Vehreschild, Julia Bohlius für die Arbeitsgemeinschaft Infektionen (AGIHO) der DGHO

1Zusammenfassung

Febrile Neutropenie (FN) ist eine charakteristische Komplikation zytostatischer Therapie. Das Risiko ist abhängig von der Grunderkrankung, von der Zusammensetzung und Dosierung der Therapie, und von individuellen Faktoren. Das Risiko steigt mit der Tiefe und der Dauer der Neutropenie. Eine mögliche Strategie zur Reduktion des Risikos febriler Neutropenie ist die prophylaktische Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF u.a.). Sie führt zu einer signifikanten Reduktion des Risikos febriler Neutropenie nach myelosuppressiver Chemotherapie für solide Tumore (FN-Risiko ≥20%), Hodgkin oder Non-Hodgkin Lymphomen (FN-Risiko ≥40%) und die Akute lymphatische Leukämie während der Induktions- und Konsolidierungstherapie (FN-Risiko ≥40%). Weitere Indikationen können sich bei individuellen Risikofaktoren ergeben. Bei entsprechender Indikation soll die Gabe frühzeitig nach Ende der Chemotherapie beginnen.

Die Leitlinie ‚Prophylaxe infektiöser Komplikationen mit Kolonie-stimulierenden Faktoren bei erwachsenen Patienten unter Chemotherapie“ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Diagnostik und Therapie dieser Patienten erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Myelosuppression ist eine limitierende Nebenwirkung der zytostatischen Therapie maligner Tumore und hämatologischer Neoplasien. Patienten in Neutropenie haben ein erhöhtes Risiko für Fieber, Infektion, Sepsis und therapieassoziierte Mortalität. Strategien zur Reduktion des Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos sind antimikrobielle Prophylaxe, frühe empirische antimikrobielle Therapie und die prophylaktische Gabe myeloischer Wachstumsfaktoren. Für die Identifikation von Risikopatienten, auch im Rahmen der Zulassungsstudien, wurde das Risiko für das Auftreten febriler Neutropenie klassifiziert, siehe Tabelle 1. Die Nomenklatur hat sich in den letzten 15 Jahren gewandelt.

Tabelle 1: Klassifikation des Risikos febriler Neutropenie 

Risiko

hoch

Empfehlung

hoch

≥40%

Einsatz Kolonie-stimulierender Faktoren empfohlen

intermediär bis hoch

≥20 <40%

Einsatz Kolonie-stimulierender Faktoren empfohlen

intermediär

<20%

Einsatz Kolonie-stimulierender Faktor bei Vorliegen individueller Risikofaktoren empfohlen

niedrig

<20%

Einsatz Kolonie-stimulierende Faktoren nicht empfohlen

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Optionen zum prophylaktischen Einsatz von des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors G-CSF in Abhängigkeit von Grunderkrankung und Behandlungssituation sind in Tabelle 2, die Daten zu Pegfilgrastim in Tabelle 3, zu Biosimilars in Tabelle 4, zu Zeitpunkt und Dosierung von G-CSF in Tabelle 5, zu Zeitpunkt und Dosierung von Pegfilgrastim in Tabelle 6 zusammengefasst. Die Empfehlungen und Indikationen beziehen sich auf erwachsene Patienten.

6.1.1Indikation zur prophylaktischen Gabe Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktoren nach myelosuppressiver Chemotherapie

Evidenzstärke und Empfehlungen zur Indikation von G-CSF sind in Tabelle 2, von Pegfilgrastim in Tabelle 3, von Biosimilars in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 2: Indikationen zum prophylaktischen Einsatz von G-CSF 

Therapiesituation

Erwartete Rate febriler Neutropenie

Empfehlung und Evidenz [2]

Kommentar

Solide Tumoren (SCLC, Sarkome, u. a.)

≥20%

A-I

Mammakarzinom, kolorektales Karzinom, Ovarialkarzinom

<20%

B-I

nicht empfohlen

Hodgkin Lymphom

Non-Hodgkin Lymphom

≥40%

≥40%

A-III

A-II

Hodgkin Lymphom

Non-Hodgkin Lymphom

≥20 <40%

≥20 <40%

B-II

B-III

MDS, palliative Chemotherapie

≥20%

D-II

nicht empfohlen

ALL Induktion, Konsolidierung

≥40%

A-II

ALL Erhaltung

unterschiedlich

C-III

nicht empfohlen

AML Induktion, Konsolidierung

≥40%

C-I/II

nicht empfohlen

AML Induktion, ältere Patienten

≥40%

C-I

nicht empfohlen

Andere Malignome und/oder andere Risikokonstellationen

unterschiedlich

B-III

nach Risikofaktoren

Tabelle 3: Indikationen von Pegfilgrastim 

Therapiesituation

Erwartete Rate febriler Neutropenie

Empfehlung und Evidenz [2]

Kommentar

Solide Tumore (Mammakarzinom u. a.)

≥20%

A-I

Maligne Lymphome

≥20%

B-II

andere Malignome und/oder andere Risikokonstellationen

unterschiedlich

B-III

nach Risikofaktoren

Tabelle 4: Indikation von Biosimilars 

Therapiesituation

Substanz

Erwartete Rate febriler Neutropenie

Empfehlung und Evidenz [2]

Kommentar

Unterschiedliche Malignome (Lymphome, Mammakarzinom, Lungenkarzinom)

XM02

≥20%

A-I

Evidenzgrad für Nicht-unterlegenheit

6.1.2Zeitpunkt und Modalitäten des Einsatzes Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktoren nach myelosuppressiver Chemotherapie

Evidenzstärke und Empfehlungen zum Zeitpunkt und Modalitäten des Einsatzes von G-CSF sind in Tabelle 5, von Pegfilgrastim in Tabelle 6 zusammengestellt.

Tabelle 5: Zeitpunkt für den Einsatz von G-CSF 

Grundkrankheit und Therapiesituation

Zeitpunkt

Empfehlung und Evidenz [2]

Solide Tumore

früher Einsatz nach Chemotherapie

A-I

Solide Tumore

Einsatz erst bei Beginn der Neutropenie

C-II

Maligne Lymphome

früher Einsatz nach Chemotherapie

A-I

Akute lymphatische Leukämie, Induktion oder Konsolidierung

früher Einsatz nach Chemotherapie

A-II

Akute lymphatische Leukämie, Induktion oder Konsolidierung

Einsatz erst bei Beginn der Neutropenie

C-II

Akute myeloische Leukämie, Induktion, ältere Patienten

Einsatz 7 Tage nach Chemotherapie

C-II

Febrile Neutropenie nach Chemotherapie

Einsatz in den darauffolgenden Zyklen

B-III

Tabelle 6: Zeitpunkt und Dosierung von Pegfilgrastim 

Grundkrankheit und Therapiesituation

Zeitpunkt

Empfehlung und Evidenz [2]

Kommentar

Mammakarzinom

Gewichtsadaptierte Dosierung

B-II

nicht empfohlen

Mammakarzinom

Einsatz ab Tag 2 nach Chemotherapie

A-I

NHL, Mammakarzinom und andere Malignome, ältere Patietnen

Einsatz im ersten Zyklus, nicht warten bis zur ersten febrilen Episode

A-I

NHL, ältere Patienten

Einsatz ab Tag 4

B-II

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Vehreschild JJ et al.: Prophylaxis of infectious complications with colonystimulating factors in adult cancer patients undergoing chemotherapy—evidence-based guidelines from the Infectious DiseasesWorking Party AGIHO of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol ePub March 14, 2014. DOI: 10.1093/annonc/mdu035

  2. Maschmeyer G et al.: Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, 2014

10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Jörg Janne Vehreschild
Uniklinik Köln
AG Kohorten in der Infektionsforschung
Studienzentrum Infektiologie
Herderstr. 52-54
50931 Köln
Tel: 0221 478-88794
Fax: 0221 478-85504
PD Dr. med. Angelika Böhme
ONKOLOGIKUM
Frankfurt am Museumsufer
Gartenstr. 134
60596 Frankfurt
Tel: 069 9686407-20
Fax: 069 9686407-10
Prof. Dr. med. Oliver A. Cornely
Uniklinik Köln, Klinik I für Innere Med.
Zentrum für Klinische Studien
Infektiologie-Hämatologie-Onkologie
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Tel: 0221 478-6494
Fax: 0221 478-3611
Prof. Dr. med. Christoph Kahl
Klinikum Magdeburg gGmbH
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
Birkenallee 34
39130 Magdeburg
Tel: 0391 791-5601
Fax: 0391 791-5603
Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus
Klinikum Neuperlach
Klinik für Hämatologie und Onkologie
Oskar-Maria-Graf-Ring 51
81737 München
Tel: 089 6794-2651
Fax: 089 6794-2448
Prof. Dr. med. Karl-Anton Kreuzer
Klinikum der Universität zu Köln
Klink I für Innere Medizin
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Tel: 0221 478-97626
Prof. Dr. med. Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann
Zentrum für Innere Medizin
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Palliativmedizin
Charlottenstr. 72
14467 Potsdam
Tel: 0331 2413-6004
Fax: 0331 2413-6005
Dr. Sabine Mousset
St. Josefs Hospital
Medizinische Klinik III
Palliativmedizin / Onkologie
Beethovenstr. 20
65189 Wiesbaden
Tel: 0611 177-3840
Dr. med. Manfred Ossendorf
Klinikum Darmstadt -
Zentrum für Labormedizin
Grafenstr. 9
64283 Darmstadt
Tel: 06151 107-6300
Fax: 06151 107-6399
PD Dr. med. Olaf Penack
Charité - Universitätsmedizin Berlin
CVK: Campus Virchow-Klinikum
CC 14: Tumormedizin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Tel: 030 450653192
Fax: 030 450553914
PD Dr. med. Maria J. G. T. Vehreschild
Universitätsklinik Köln
Klinik I für Innere Medizin
Studienzentrum m. S. Infektiologie II
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Tel: 0221 478-6494
Fax: 0221 478-3611
Dr. Julia Bohlius
Universität Bern
Institut für Sozial- und
Präventivmedizin
Finkenhubelweg 11
CH-3012 Bern
Tel: 0041 31 631 3508

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen