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Respiratory Syncytial Virus (RSV) – Infektionen bei Patienten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation

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Respiratory Syncytial Virus (RSV) – Infektionen bei Patienten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Stand: März 2012
Autoren: Andrew J. Ullmann, Georg Maschmeyer

1Epidemiologie

Die Inzidenz von RSV-Infektionen unterliegt saisonalen Schwankungen - nach US-amerikanischen Daten liegt sie im Winter bei bis zu 10% der transplantierten Patienten [14]. Als Risikofaktoren gelten

  • männliches Geschlecht

  • Zustand nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation, insbesondere vom unverwandten Spender oder mit HLA-mismatch

  • CMV-Seropositivität

  • Lymphozytopenie

  • (GvHD) mit verlangsamter Immunrekonstitution)

  • die ersten 3 Monate nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Ein wesentliches Problem dieser Infektion ist, dass sich aus einer häufig anzutreffenden oberen Atemwegsinfektion rasch eine Pneumonie entwickeln kann. Eine RSV-Pneumonie kann mit einer hohen Morbidität und Letalität bei allogen stammzelltransplantierten Patienten verbunden sein [251112].

Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung hin zu einer Pneumonie liegt zwischen 55% und 60%. Hinsichtlich der Sterblichkeit zeigen sich Zahlen zwischen 7% und 80%. Höhere Zahlen werden in den älteren Publikationen beschrieben. Die Tendenz hin zu einer niedrigen Sterblichkeitsrate in den jüngeren Publikationen liegt möglicherweise an einer intensiver betriebenen Diagnostik, wodurch auch mildere Verlaufsformen der SV-Erkrankungen in die Berechnung einfließen [1][1322].

In der Fachliteratur existiert lediglich eine monozentrische Arbeit, die keinen Unterschied zwischen positiven und negativen RSV-Kulturen von Nasenspülungen hinsichtlich Morbidität und Letalität bei immunsupprimierten Tumorpatienten und Transplantatempfängern beschreibt [23]. Diese Daten müssen aber sicherlich in verschiedenen Kohorten inkl. einer multizentrischen Studie validiert werden.

2Diagnostik

Eine Diagnostik für eine RSV-Infektion ist nur sinnvoll bei Patienten mit entsprechender klinischer Symptomatik. Klassisch sind hierbei grippeähnliche Symptome wie Fieber, Schnupfen, Halsschmerzen, Gliederschmerzen und Husten.

Material zur Untersuchung kann aus einer Nasenspülung (besser als Nasenabstrich), bronchoalveolären Lavage oder Biopsie gewonnen werden.

Der molekularbiologische Nachweis von Virus-DNA mittels PCR gilt als Methode mit der höchsten Sensitivität und Spezifität [2425]. Shell vial oder klassische Kulturnachweise von RSV haben in absteigender Reihenfolge eine niedrigere Sensitivität und Spezifität [26].

Bei positivem RSV-Nachweis muss betont werden, dass eine Monokausalität einer Infektion damit nicht belegt ist. Koinfektionen mit anderen respiratorischen Viren, wie z. B. Parainfluenza, Metapneumovirus, Adeno-, Rhino-, Corona- und Bocavirus, saisonal auch Influenza A oder B, stellen eine klinische Herausforderung dar. Aber auch andere Ätiologien der Atemwegsinfektion inkl. Pneumonie können vorliegen. Daher bedarf es immer der genauen klinisch-differentialdiagnostischen Evaluation der Patienten [2728].

3Primärprävention

Die primäre Präventionsmaßnahme besteht in der Befolgung klassischer Hygienemaßnahmen. Diese Maßnahmen sind im Krankenhaus allgemeingültig und bedürfen keiner weiteren Erläuterung. Mit diesen Maßnahmen kann gerade die Weiterverbreitung von Tröpfcheninfektionen vermieden werden. Zusätzlich sollten aber medizinische Mitarbeiter mit Zeichen einer Atemwegsinfektion nicht in Kontakt mit Hochrisikopatienten treten.

Hierzu sollten auch die nächste Angehörige und Besucher über die Gefahren dieser Infektionen aufgeklärt werden. In diesem Zusammenhang muss leider auch vor allem vor Kontakten mit Kindern gewarnt werden, da diese RSV (und andere Respirationsviren) ohne weitere (oder nur leichte) Symptome noch ausscheiden könnten [29].

Kommerziell erhältlich Impfstoffe gegen RSV sind nicht vorhanden, so dass eine Primärprävention, wie durch die Influenzaimpfung, für Mitarbeiter nicht gegeben ist.

Als sekundäre Prävention wäre die Gabe von spezifischen Antikörpern in einer Ausbruchsituation für alle Hochrisikopatienten einer Station möglich. Daten bei Transplantierten existieren nicht. Die bisher verfügbaren Daten stammen von Kinderstationen [3031]. Nach der prophylaktischen Gabe von Palivizumab auf einer Frühgeborenen-Intensivstation während eines Ausbruchs von RSV wurde keine weiteren RSV-Infektionen beobachtet [32]. Palivizumab ist ein spezifischenr monoklonaler Antikörper gegen das F-Protein von RSV. Seine prophylaktische Gabe ist bei Erwachsenen nicht zugelassen und wird von Experten bislang nicht empfohlen [33].

Ob die Gabe von intravenösem Hyperimmunglobulin zur Prävention einer RSV-Pneumonie bei nachgewiesener oberer Atemwegsinfektion durch RSV bei allogen Transplantierten effektiv ist, bleibt unklar und stellt zurzeit keine echte Option zur Therapie dar [34].

4Isolierungsmaßnahmen

Spätestens nach dem positiven Nachweis von RSV, unabhängig von der Nachweismethode, müssen die betroffenen Patienten isoliert werden. Eine Entisolierung kann stattfinden, wenn der Patient keine Symptome mehr aufweist und nachgewiesenermaßen nicht weiter kontagiös ist (d.h. negative RSV-Testung). Aus Praktikabilitätsgründen werden einmal wöchentliche Nachkontrollen empfohlen.

5Therapie

Bisher existieren keine Daten über asymptomatische, RSV-positiv getestete Patienten. Daher ist es fraglich, ob eine antivirale Therapie oder Verschiebung einer allogenen HCT bei diesen Patienten sinnvoll ist.

Aussagekräftige Therapiestudien für RSV sind in der Literatur kaum zu finden. Eine frühe Phase I Studie verglich die Ribavirin-Inhalation* mit Placebo bei Patienten mit Zeichen einer oberen Atemweginfektion und positivem RSV-Nachweis. Diese Studie musste vorzeitig wegen der schlechten Rekrutierung beendet werden. Die Zahl der evaluierbaren Patienten war gering. Neben der dokumentierten Sicherheit deuteten die Ergebnisse dieser Studie einen Trend zur Reduzierung der Viruslast durch Ribavirin-Inhalationen* an [35].

Wenige Studien haben auch die intravenöse Gabe von Ribavirin untersucht [193637]. Präliminäre Daten zur oralen Gabe sind ebenfalls publiziert [3839]. Zusammenfassend erscheint die Therapie mit Ribavirin eine (und bislang die einzige) Therapieoption darzustellen, doch Daten, die eine gute Effektivität der Substanz belegen, fehlen.

Wegen der Gefahr der Entstehung einer RSV-Pneumonie, die mit einer hohen Letalität verbunden ist, könnten durch die frühzeitige („präemptive“) Therapie mit inhalativem Ribavirin* (welches weniger Nebenwirkungen und bessere Überlebensdaten gegenüber der systemischen Gabe aufzuweisen scheint) vor allem Patienten mit den o.g. Risikofaktoren profitieren, da die Rate der Progression von einer oberen zu einer unteren RSV-Atemwegsinfektion reduziert und die damit verbundene Sterblichkeit gesenkt werden kann [33].

Palivizumab, wurde sowohl in Mono- als auch Kombinationstherapie mit Ribavirin untersucht [174041]. Die Sammlung von Fällen lässt, da die Arbeiten zu unterschiedlichen Ergebnisse kamen, keine allgemeingültigen Rückschlüsse und somit keine Therapieempfehlung zu. Alle vorliegenden Studien sind durch eine nicht ausreichende Patientenzahl für die Evaluierung der Effektivität gekennzeichnet. Palivizumab stellt allenfalls in Einzelfällen eine mögliche Option zur Kombinationstherapie (mit inhalativem Ribavirin*) dar (Review in [33]).

Hinweis: *) Anwendungshinweis für Ribavirin-Inhalationen: 2g Ribavirin in einer Konzentration von 60mg/mL, alle 8 Stunden (mindestens 4h maximal 10h Differenz) für maximal 2 Stunden Inhalationsdauer, z.B. mit Respirgard II oder SPAG-2

6Zusammenfassung

In Zusammenschau stellt die Behandlung der RSV-Infektion eine besondere klinische Herausforderung dar. Durch die Möglichkeit einer Koinfektion muss klinisch die Monokausalität einer Infektion mit RSV immer in Frage gestellt werden und eine entsprechende Evaluation des Patienten erfolgen. Allerdings kann sich aus einer klinisch harmlosen oberen Atemweginfektes durch RSV bei Patienten mit einer entsprechenden Risikokonstellation eine lebensbedrohliche RSV-Pneumonie entwickeln. Daher ist die Inhalation mit Ribavirin* eine mögliche Option zur Vermeidung einer Progression bei diesen Risikopatienten [4245]. Alternative Verabreichungsformen, etwa über 12-18h oder bei beatmeten Patienten, sind in der Literatur beschrieben, aber in der klinischen Umsetzung sicherlich problematischer [464748].

Wird die Diagnose einer RSV-Pneumonie gestellt, können diese Patienten ebenfalls eher von einer Inhalation* als von einer systemischen Therapie mit Ribavirin profitieren. In Einzelfällen könnte die zusätzliche Gabe von Palivizumab eine Therapieoption darstellen.

Zur Vereinfachung hat die AGIHO der DGHO einen Algorithmus zur Diagnostik und Therapie der RSV-Infektion zusammengestellt, s. Abbildung 1:

Abbildung 1: Ateminfektionen mit RSV-Nachweis bei Erwachsenen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation 
Ateminfektionen mit RSV-Nachweis bei Erwachsenen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Nichols WG, Gooley T, Boeckh M: Community-acquired respiratory syncytial virus and parainfluenza virus infections after hematopoietic stem cell transplantation: the Fred Hutchinson Cancer Research Center experience. Biol Blood Marrow Transplant 7 Suppl: 11S-15S, 2001. DOI:10.1053/bbmt.2001.v7.pm11777098

  2. Whimbey E, Champlin RE, Couch RB, et al.: Community respiratory virus infections among hospitalized adult bone marrow transplant recipients. Clin Infect Dis 22:778-782, 1996. PMID:8722930

  3. Kim YJ, Boeckh M, Englund JA: Community respiratory virus infections in immunocompromised patients: hematopoietic stem cell and solid organ transplant recipients, and individuals with human immunodeficiency virus infection. Semin Respir Crit Care Med 28:222-242, 2007. DOI:10.1055/s-2007-976494

  4. Avetisyan G, Mattsson J, Sparrelid E, Ljungman P: Respiratory syncytial virus infection in recipients of allogeneic stem-cell transplantation: a retrospective study of the incidence, clinical features, and outcome. Transplantation 88:1222-1226, 2009. DOI:10.1097/TP.0b013e3181bb477e

  5. Martino R, Porras RP, Rabella N, et al: Prospective study of the incidence, clinical features, and outcome of symptomatic upper and lower respiratory tract infections by respiratory viruses in adult recipients of hematopoietic stem cell transplants for hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 11:781-796, 2005. DOI:10.1016/j.bbmt.2005.07.007

  6. Schiffer JT, Kirby K, Sandmaier B et al.: Timing and severity of community acquired respiratory virus infections after myeloablative versus nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 94:1101-1108, 2009. DOI:10.3324/haematol.2008.003186

  7. Chemaly RF, Ghosh S, Bodey GP, et al.: Respiratory viral infections in adults with hematologic malignancies and human stem cell transplantation recipients: a retrospective study at a major cancer center. Medicine (Baltimore) 85:278-287, 2006. DOI:10.1097/01.md.0000232560.22098.4e

  8. Ljungman P, Ward KN, Crooks BN, et al. Respiratory virus infections after stem cell transplantation: a prospective study from the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 28:479-484, 2001. PMID:11593321

  9. Crooks BN, Taylor CE, Turner AJ, et al.: Respiratory viral infections in primary immune deficiencies: significance and relevance to clinical outcome in a single BMT unit. Bone Marrow Transplant 26:1097-1102, 2000. PMID:11108309

  10. Ghosh S, Champlin RE, Englund J, et al.: Respiratory syncytial virus upper respiratory tract illnesses in adult blood and marrow transplant recipients: combination therapy with aerosolized ribavirin and intravenous immunoglobulin. Bone Marrow Transplant 25: 751-755, 2000. PMID:10745261

  11. Champlin RE, Whimbey E: Community respiratory virus infections in bone marrow transplant recipients: the M.D. Anderson Cancer Center experience. Biol Blood Marrow Transplant 7 Suppl: 8S-10S, 2001. http://dx.doi.org/10.1053/bbmt.2001.v7.pm11777103

  12. Ebbert JO, Limper AH: Respiratory syncytial virus pneumonitis in immunocompromised adults: clinical features and outcome. Respiration 72: 263-269, 2005. DOI:10.1159/000085367

  13. McCarthy AJ, Kingman HM, Kelly C, et al.: The outcome of 26 patients with respiratory syncytial virus infection following allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 24:1315-1322. 1999. PMID:10627641

  14. Harrington RD, Hooton TM, Hackman RC, et al.: An outbreak of respiratory syncytial virus in a bone marrow transplant center. J Infect Dis 165: 987-993, 1992. PMID:1583345

  15. Lewinsohn DM, Bowden RA, Mattson D, Crawford SW. Phase I study of intravenous ribavirin treatment of respiratory syncytial virus pneumonia after marrow transplantation. Antimicrob Agents Chemother 40:2555-2557, 1996. PMID:8913463

  16. Machado CM, Boas LS, Mendes AV, et al.: Low mortality rates related to respiratory virus infections after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 31:695-700, 2003. DOI:10.1038/sj.bmt.1703900

  17. Boeckh M, Berrey MM, Bowden RA et al.: Phase 1 evaluation of the respiratory syncytial virus-specific monoclonal antibody palivizumab in recipients of hematopoietic stem cell transplants. J Infect Dis 184: 350-354, 2001. DOI:10.1086/322043

  18. Ghosh S, Champlin RE, Ueno NT et al.: Respiratory syncytial virus infections in autologous blood and marrow transplant recipients with breast cancer: combination therapy with aerosolized ribavirin and parenteral immunoglobulins. Bone Marrow Transplant 28:271-275, 2001. PMID:11535995

  19. Whimbey E, Ghosh S: Respiratory syncytial virus infections in immunocompromised adults. Curr Clin Top Infect Dis 20:232-255, 2000. PMID:10943527

  20. Whimbey E, Champlin RE, Englund JA, et al. Combination therapy with aerosolized ribavirin and intravenous immunoglobulin for respiratory syncytial virus disease in adult bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 16:393-399, 1995. PMID:8535312

  21. Whimbey E, Couch RB, Englund JA, et al.: Respiratory syncytial virus pneumonia in hospitalized adult patients with leukemia. Clin Infect Dis 21:376-379, 1995. PMID:8562747

  22. Whimbey E, Englund JA, Couch RB: Community respiratory virus infections in immunocompromised patients with cancer. Am J Med 102:10-18; discussion 25-6, 1997. PMID:10868137

  23. Anaissie EJ, Mahfouz TH, Aslan T, et al.: The natural history of respiratory syncytial virus infection in cancer and transplant patients: implications for management. Blood 103:1611-1617, 2004. DOI:10.1182/ blood-2003-05-1425

  24. Kuypers J, Campbell AP, Cent A et al.: Comparison of conventional and molecular detection of respiratory viruses in hematopoietic cell transplant recipients. Transpl Infect Dis 11:298-303, 2009. DOI:10.1111/j.1399-3062.2009.00400.x

  25. Kuypers J, Wright N, Ferrenberg J et al.: Comparison of real-time PCR assays with fluorescent-antibody assays for diagnosis of respiratory virus infections in children. J Clin Microbiol 44:2382-2388, 2006. DOI:10.1128/JCM.00216-06

  26. Ohm-Smith MJ, Nassos PS, Haller BL: Evaluation of the Binax NOW, BD Directigen, and BD Directigen EZ assays for detection of respiratory syncytial virus. J Clin Microbiol 42:2996-2999, 2004. DOI:10.1128/JCM.42.7.2996-2999.2004

  27. Ruuskanen O, Lahti E, Jennings LC, Murdoch DR: Viral pneumonia. Lancet 377:1264-75, 2011. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61459-6

  28. Pavia AT: Viral infections of the lower respiratory tract: old viruses, new viruses, and the role of diagnosis. Clin Infect Dis 52 Suppl 4: S284-9, 2011. DOI:10.1093/cid/cir043

  29. Okiro EA, White LJ, Ngama M et al.: Duration of shedding of respiratory syncytial virus in a community study of Kenyan children. BMC Infect Dis 10:15, 2010. DOI:10.1186/1471-2334-10-15

  30. Kassis C, Champlin RE, Hachem RY, et al. Detection and control of a nosocomial respiratory syncytial virus outbreak in a stem cell transplantation unit: the role of palivizumab. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 1265-1271, 2010. DOI:10.1016/j.bbmt.2010.03.011

  31. Prevention of respiratory syncytial virus infections: indications for the use of palivizumab and update on the use of RSV-IGIV. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases and Committee of Fetus and Newborn. Pediatrics 102: 1211-1216, 1998. PMID:9794957

  32. O'Connell K, Boo TW, Keady D, et al. Use of palivizumab and infection control measures to control an outbreak of respiratory syncytial virus in a neonatal intensive care unit confirmed by real-time polymerase chain reaction. J Hosp Infect 2011; 77: 338-42. DOI:10.1016/j.jhin.2010.12.012

  33. Shah JN, Chemaly RF. Management of RSV infections in adult recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Blood 117: 2755-2763, 2011. DOI:10.1182/blood-2010-08-263400

  34. Cortez K, Murphy BR, Almeida KN, et al. Immune-globulin prophylaxis of respiratory syncytial virus infection in patients undergoing stem-cell transplantation. J. Infect Dis 186:834-838, 2002. DOI:10.1086/342412

  35. Boeckh M, Englund J, Li Y, et al. Randomized controlled multicenter trial of aerosolized ribavirin for respiratory syncytial virus upper respiratory tract infection in hematopoietic cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2007; 44: 245-249, 2007. DOI:10.1086/509930

  36. Lewinsohn DM, Bowden RA, Mattson D, Crawford SW: Phase I study of intravenous ribavirin treatment of respiratory syncytial virus pneumonia after marrow transplantation. Antimicrob Agents Chemother 40: 2555-2557, 1996. PMID:8913463

  37. Schleuning M, Buxbaum-Conradi H, Jäger G, Kolb HJ: Intravenous ribavirin for eradication of respiratory syncytial virus (RSV) and adenovirus isolates from the respiratory and/or gastrointestinal tract in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants. Hematol J 2004; 5: 135-44, 2004. PMID:15048064

  38. Khanna N, Widmer AF, Decker M, et al. Respiratory syncytial virus infection in patients with hematological diseases: single-center study and review of the literature. Clin Infect Dis 46: 402-412, 2008. DOI:10.1086/525263

  39. Chakrabarti S, Collingham KE, Holder K et al.: Preemptive oral ribavirin therapy of paramyxovirus infections after haematopoietic stem cell transplantation: a pilot study. Bone Marrow Transplant 28:759-763, 2001. PMID:11781627

  40. de Fontbrune FS, Robin M, Porcher R et al.: Palivizumab treatment of respiratory syncytial virus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 45:1019-24, 2007. DOI:10.1086/521912

  41. Tsitsikas DA, Oakervee H, Cavenagh JD et al.: Treatment of respiratory syncytial virus infection in haemopoietic stem cell transplant recipients with aerosolized ribavirin and the humanized monoclonal antibody palivizumab: a single centre experience. Br J Haematol 146: 574-576, 2009. DOI:10.1111/j.1365-2141.2009.07763.x

  42. Boeckh M, Englund J, Li Y, et al.: Randomized controlled multicenter trial of aerosolized ribavirin for respiratory syncytial virus upper respiratory tract infection in hematopoietic cell transplant recipients. Clin Infect Dis 44: 245-249, 2007. DOI:10.1086/509930

  43. Adams R, Christenson J, Petersen F, Beatty P: Pre-emptive use of aerosolized ribavirin in the treatment of asymptomatic pediatric marrow transplant patients testing positive for RSV. Bone Marrow Transplant 24: 661-664, 1999. PMID:10490733

  44. Englund JA, Piedra PA, Whimbey E: Prevention and treatment of respiratory syncytial virus and parainfluenza viruses in immunocompromised patients. Am J Med 102:61-70, discussion 5-6, 1997. PMID:10868145

  45. McColl MD, Corser RB, Bremner J, Chopra R. Respiratory syncytial virus infection in adult BMT recipients: effective therapy with short duration nebulised ribavirin. Bone Marrow Transplant 21: 423-425, 1998. PMID:9509980

  46. Luo YH, Huang CY, Yang KY, Lee YC. Inhaled ribavirin therapy in adult respiratory syncytial virus-induced acute respiratory distress syndrome. Arch Bronconeumol 47: 315-317, 2011. PMID:21420217

  47. McCoy D, Wong E, Kuyumjian AG, Wynd MA, Sebti R, Munk GB. Treatment of respiratory syncytial virus infection in adult patients with hematologic malignancies based on an institution-specific guideline. Transpl Infect Dis 13: 117-21, 2011. DOI:10.1111/j.1399-3062.2010.00561.x

  48. Guerguerian AM, Gauthier M, Lebel MH, Farrell CA, Lacroix J. Ribavirin in ventilated respiratory syncytial virus bronchiolitis. A randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 160:829-834, 1999. PMID:10471604

10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Univ.-Prof. Dr. med. Andrew J. Ullmann
Universitätsklinik Würzburg
Julius-Maximilians-Universität
Medizinische Klinik & Poliklinik II
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Tel: 0931 201-40115
Fax: 0931 201-640115
Prof. Dr. med. Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann
Zentrum für Innere Medizin
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Palliativmedizin
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14467 Potsdam
Tel: 0331 2413-6004
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