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ZNS-Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen, einschl. allogener Stammzelltransplantation

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ZNS-Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen, einschl. allogener Stammzelltransplantation

Stand: Juli 2016
Autoren: Martin Schmidt-Hieber, Gerda Silling, Enrico Schalk, Werner Heinz, Jens Panse, Olaf Penack, Maximilian Christopeit, Dieter Buchheidt, Uta Meyding-Lamadé, Stefan Hähnel, Hans-Heinrich Wolf, Markus Ruhnke, Stefan Schwartz, Georg Maschmeyer für die Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie (AGIHO) der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO)

1Zusammenfassung

Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS-Infektionen) werden selten bei immunkompetenten Patienten diagnostiziert, sie treten aber bei einem signifikanten Anteil von Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen auf. Insbesondere bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation steigt die Inzidenz von ZNS-Infektionen auf bis zu 15%. Die Diagnose basiert auf den Ergebnissen von neuroradiologischer Bildgebung, Liquordiagnostik und Biopsie verdächtiger Herdbefunde. Trotzdem kann die Diagnosestellung bei immunsupprimierten Patienten eine große Herausforderung sein, z. B. wenn Symptome der Grundkrankheit die Symptome einer ZNS-Infektion imitieren.

Die Prognose von ZNS-Infektionen ist im Allgemeinen schlecht, hat sich aber durch die Einführung neuer Arzneimittel für definierte Patientengruppen in den letzten Jahren etwas verbessert.

Die Leitlinie „ZNS-Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen, einschl. allogener Stammzelltransplantation“ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Grundsätzliche Aspekte im Umgang mit ZNS-Infektionen bei Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen sind:

  1. Die Diagnose von ZNS-Infektionen bei Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen erfordert hohe Aufmerksamkeit, u. a. da neurologische Symptome unspezifisch sein können und auch durch die Grundkrankheit und/oder Nebenwirkungen einer antineoplastischen oder immunsuppressiven Therapie verursacht sein können.

  2. Die klinische Manifestation von ZNS-Infektionen bei immunkompetenten Patienten kann kategorisiert werden in Meningitis, Meningoenzephalitis, Zerebritis/Abszessbildung sowie Infektion von intrazerebralen Kathetern oder Reservoirs. Bei immunsupprimierten Patienten können die Krankheitszeichen diskret sein. Selbst charakteristische Symptome von Raumforderungen können durch unspezifische zerebrale Dysfunktionen wie Verwirrtheit oder Bewusstseinsstörungen nicht immer offensichtlich erkennbar sein.

  3. Definierte Patientengruppen sind prädisponiert für Infektionen mit bestimmten Erregern auf der Basis der jeweiligen immunologischen Funktionsstörung: zellvermittelt versus humoral. Bakterielle, virale und Pilzinfektionen treten typischerweise bei Patienten mit Neutropenie auf. Defekte der T-Zell-Immunität oder der Makrophagenfunktion prädisponieren für zerebrale Toxoplasmose oder eine Kryptokokkenmeningitis.

  4. Regionale endemische Veränderungen im Auftreten pathogener Erreger (z. B. Toxoplasma spp., Histoplasma caspulatum, Mycobacterium tuberculosis) müssen berücksichtigt werden.

2.2Epidemiologie

Patienten nach allogener Stammzelltransplantation zeigen in bis zu 15% ZNS-Infektionen und gehören zu den Patientengruppen mit der höchsten Inzidenz dieser Komplikation. Am häufigsten treten Aspergillus und Toxoplasma spp. auf. Patienten nach Alemtuzumab-basierter Konditionierung haben ein erhöhtes Risiko für virale ZNS-Infektionen. Eine Mukormykose wird bei etwa 0,1% der Patienten mit hämatologischen Erkrankungen diagnostiziert, bei Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie aber in 1,0-1,9%. Am häufigsten ist die Lunge befallen, das ZNS kann bei 10-20% betroffen sein. Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), verursacht durch das JC-Virus ist mit <1% eine seltene, aber oft tödlich verlaufende Infektion. Sie betrifft vor allem Patienten nach allogener Stammzelltransplantation, aber auch Patienten nach Rituximab-basierten Therapieregimen oder anderweitig verursachter, schwerer Immunsuppression. Bakterielle ZNS-Infektionen werden selten bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen diagnostiziert, treten aber gehäuft bei Patienten mit intraventikulären Shunts, mit Ventrikel-Reservoirs oder nach neurochirurgischen Interventionen auf.

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

Ein Algorithmus zur Diagnostik von ZNS-Infektionen bei Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen ist in Abbildung 1 dargestellt, die detaillierten Empfehlungen mit Angabe der Empfehlungsstärke sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Ein Algorithmus zur Therapie ist in Abbildung 1 dargestellt, die Empfehlungsstärke und Evidenzqualität sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Diagnostik und Therapie bei ZNS-Infektionen 
Diagnostik und Therapie bei ZNS-Infektionen
1 falls kurzfristig durchführbar; sonst zunächst CT und nachfolgend MRT
2 Die Entscheidung über eine Gehirn-Biopsie oder eine neurochirurgische Resektion sollte immer auf der Basis der technischen Durchführbarkeit, dem mutmaßlichen Erreger und anderen Faktoren wie Thrombozytopenie/Blutungsneigung getroffen werden. Z. B. kann eine Gehirnbiopsie zur Sicherung der Diagnose einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei Patienten mit typischen neuroradiologischen Befunden in Kombination mit einer positiven JC-Virus-PCR im Liquor entbehrlich sein.
3 Analyse des Liquors beinhaltet die Bestimmung von Zellzahl, Zelldifferenzierung, Gramfärbung, Glukosekonzentration, LDH, Eiweißkonzentration, mikrobiologische Kulturen (z. B. Bakterien und Pilze) und ggf. PCR-Untersuchungen (z. B. Herpesviren), siehe Tabelle 1.
Tabelle 1: Diagnostik und Therapie von ZNS-Infektionen  

Erreger

Diagnostik

Empfehlungs-stärke

Therapie

Empfehlungsstärke und Evidenzqualität

Parasiten

Toxoplasmosa spp.

  • Nachweis von Tachyzoiten und/oder Zysten nach Wright-Giemsa-und/oder Immunperoxidase-Färbung (Liquor, Biopsie)

A

  • Pyrimethamin (oral, 100–200 mg initial, dann 50 mg/Tag) + Sulfadiazin (oral, 1 g q6h) über ca. 6 Wochen, dann Erhaltungstherapie

A-IIt

  • PCR (Liquor)

B

  • Pyrimethamin (oral, 100–200 mg initial, dann 50 mg/Tag) + Clindamycin (oral oder i.v., 600 mg q6h)

B-IIt

  • IgG-ELISA/LAT (Liquor)

C

  • Trimethoprim (10 mg/kg/Tag) – Sulfamethoxazol (oral oder i.v.)

B-IIt

  • IgM-ELISA (Liquor)

D

  • Atovaquon (oral, z. B. 750 mg q6h)

B-IIt,u

  • LAMP Assay (Liquor)

D

Pilze

Nachweis und Spezifikation von Pilzen

  • Paraffinschnitte von ZNS-Biopsien

A

Aspergillus spp.

  • Nachweis von Galactomannan (Liquor)

B

  • Voriconazol (i.v., 6 mg/kg q12h über die ersten 24h, dann 4 mg/kg q12h)

A-IIu

  • PCR (Liquor)

B

  • L-AmB (i.v., ≥5 mg/kg/Tag, optimale Dosierung unklar) oder ABLC (i.v., 5 mg/kg/Tag)

B-III

  • Pilzkulturen (Liquor)

B

  • Itraconazol

D-III

  • Nachweis von (1→3)-β-D-Glucan (Liquor)

C

  • Caspofungin, Micafungin

D-III

  • Posaconazol

D-III

  • D-AmB

D-IIu

  • Stereotaktische oder offene Kraniotomie für Biopsie, Abszessdrainage oder Exzisionen

B-IIu

Candida spp.

  • Mikroskopie/Kultur (Liquor)

A

  • L-AmB (i.v., ≥5 mg/kg/Tag, optimale Dosierung unklar) oder ABLC (i.v., 5 mg/kg/Tag) ± 5-FC (i.v., 25 mg/kg q6h)

B-III

  • Kultur/Histopathologie (ZNS-Biopsie)

B

  • Voriconazol (i.v., 6 mg/kg q12h über die ersten 24h, dann 4 mg/kg q12h)

C-III

  • Nachweis von Candida Mannan-Antigen (Liquor)

C

  • Fluconazol (i.v., initial 800 mg/Tag, dann 400 mg/Tag)

C-III

  • Nachweis von (1→3)-β-D-Glucan (Liquor)

C

  • D-AmB

D-III

  • PCR (Liquor)

C

  • Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin

D-III

Mucorales

 

  • Kultur/Histopathologie (ZNS-Biopsie, Biopsie von extrazerebralem Gewebe)

A

Erstlinientherapie

  • chirurgische Resektion

A-IIt,u

  • PCR (Gewebe)

B

  • L-AmB (i.v., ≥5 mg/kg/Tag, optimale Dosierung unklar, bis zu 10 mg/kg/Tag)

A-IIt,u

  • PCR (Blut)

C

  • Reduktion der Immunsuppression

B-III

  • Liquordiagnostik

D

  • ABLC (i.v., 5 mg/kg/Tag)

B-III

  • L-AmB (i.v., ≥5 mg/kg/Tag) + Caspofungin (i.v., 50–70 mg/Tag)

C-III

  • Posaconazol (vorzugsweise i.v., 300 mg q12h über die ersten 24h, dann 300 mg/Tag)

C-III

  • Posaconazol (vorzugsweise i.v., 300 mg q12h über die ersten 24h, dann 300 mg/Tag) + L-AmB (i.v., ≥5 mg/kg/Tag)

C-III

  • Itraconazol (oral oder i.v., höhere Dosierungen bis zu 800 mg/Tag können erforderlich sein)

C-III

 

  • D-AmB

D-III

Zweitlinientherapie

  • Posaconazol (vorzugsweise i.v., 300 mg q12h über die ersten 24h, dann 300 mg/Tag)

B-III

  • Isavuconazol (i.v. oder oral, 200 mg q8h über die ersten 48h, dann 200 mg/Tag)

C-III

Kryptokokken

  • Kultur (Liquor)

A

Erstlinientherapie

  • Mikroskopie z. B. nach Tusche-Färbung (Liquor)

A

  • L-AmB (i.v., 3–4 mg/kg/Tag) oder ABLC (i.v., 5 mg/kg/Tag) + 5-FC (i.v., 25 mg/kg q6h)

A-IIt

  • Nachweis des Kapselantigens, z. B. EIA, LAT oder LFA (Liquor)

A

 

 

 

  • D-AmB (i.v., 0,7–1,0 mg/kg/Tag) + 5-FC (i.v., 25 mg/kg q6h)

B-IIt

  • PCR (Liquor)

B

  • D-AmB (i.v., 0,7–1,0 mg/kg/Tag) + Voriconazol (vorzugsweise i.v., 6 mg/kg q12h über die ersten 24h, dann 4 mg/kg q12h)

B-IIt

  • Kultur/Histopathologie (Biopsie)

C

  • L-AmB (i.v., 3 mg/kg/Tag)

B-IIt

  • D-AmB (i.v., 0,7–1,0 mg/kg/Tag) + Fluconazol (vorzugsweise i.v., 800–1200 mg/Tag)

C-IIt

  • Voriconazol (vorzugsweise i.v., 6 mg/kg q12h über die ersten 24h, dann 4 mg/kg q12h)

C-III

  • ABLC (i.v., 5 mg/kg/Tag)

C-III

  • Fluconazol (vorzugsweise i.v., Initialdosis 1200 mg/Tag, dann 800 mg/Tag) + 5-FC (i.v., 25 mg/kg q6h)

C-IIt

Zweitlinientherapie

  • Voriconazol (vorzugsweise i.v., 6 mg/kg q12h über die ersten 24h, dann 4 mg/kg q12h)

C-III

  • Posaconazol (vorzugsweise i.v., 300 mg q12h über die ersten 24h, dann 300 mg/Tag)

C-III

  • Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin

D-III

Viren

Herpes simplex Virus (HSV)

  • PCR (Liquor)

A

  • Aciclovir (i.v., 10 mg/kg q8h)

A-IIt

  • Nachweis von HSV-Antigen und Antikörpern (Liquor)

C

  • Foscarnet (i.v., 60 mg/kg q8h oder 90 mg/kg q12h)

C-III

  • Kultur (Liquor)

D

  • Valaciclovir (oral, 1 g q8h)

C-III

Cytomegalievirus (CMV)

  • PCR (Liquor)

A

  • Ganciclovir (i.v., 5 mg/kg q12h) oder Foscarnet (i.v., 60 mg/kg q8h oder 90 mg/kg q12h)

A-III

  • Kultur (Liquor)

C

  • Ganciclovir (i.v., 2,5-5 mg/kg q12h) + Foscarnet (i.v., 30-60 mg/kg q8h oder 45-90 mg/kg q12h)

B-III

  • Cidofovir (i.v., optimale Dosierung unklar, z. B. 2x im wöchentlichen Abstand, dann Erhaltung)

C-III

  • Ganciclovir + Cidofovir (i.v., optimale Dosierungen unklar)

C-III

Epstein-Barr-Virus (EBV)

  • PCR (Liquor)

A

  • Reduktion der Immunsuppression

A-III

  • Ganciclovir (i.v., 5 mg/kg q12h)

B-III

  • Aciclovir (i.v., 10 mg/kg q8h)

C-III

Humanes Herpesvirus 6 (HHV-6)

  • PCR (Liquor)

A

  • Foscarnet (i.v., 60 mg q8h oder 90 mg/kg q12h) oder Ganciclovir (i.v., 5 mg/kg q12h)

A-III

  • Foscarnet (i.v., 30-60 mg q8h oder 45-90 mg/kg q12h) + Ganciclovir (i.v., 2,5-5 mg/kg q12h)

C-III

  • Cidofovir (i.v., optimale Dosierung unklar, z. B. 2x im wöchentlichen Abstand, dann Erhaltung)

C-III

Varizella-Zoster-Virus (VZV)

  • PCR (Liquor)

A

  • Aciclovir (i.v., 10 mg/kg q8h)

A-III

  • Nachweis von VZV IgG Antikörpern (Liquor)

B

  • Foscarnet (i.v., 60 mg q8h oder 90 mg/kg q12h)

C-III

  • Ganciclovir (i.v., 5 mg/kg q12h)

C-III

JC-Virus (PML)

  • Histopathologie (Biopsie)

A

  • Reduktion der Immunsuppression

A-III

  • PCR (Liquor)

A

  • Cidofovir

D-IIt,u

Bakterien

alle (Standard)

  • Kultur (Liquor)

A

  • empirische Therapie

A-IIt,u

  • Kultur (Blut)

A

  • Dexamethason (z. B. 0,15 mg/kg q6h über die ersten 4 Tage)

C-IIr,t

Erstlinientherapie

  • Erstlinientherapie mit Meropenem (2 g q8h) oder Ceftriaxon (2 g q12h) oder Cefotaxim (8–12 g in 4-6 Gaben/Tag) + Ampicillin (2 g q4h) ± Vancomycin (30–60 mg/kg/Tag in 2–3 Gaben/Tag)

A-IIt

Gram-negative Bakterien

Meropenem (2 g q8h)

B-III

bei negativer Kultur

  • Gramfärbung (Liquor)

A

Differenzierung von bakterieller Meningoenzephalitis versus Meningoenzephalitits anderer Genese

  • Zellzahl und Zell-differenzierung

A

  • LDH

B

  • Protein- und Glukosekonzentration

C

Identifikation von Bakterien

  • PCR (Liquor)

B

ABLC - Amphotericin B Lipid Complex
D-AmB - Deoxycholat-Amphotericin B
EIA - Enzyme Immunoassay
ELISA - Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
IgG - Immunglobulin G
IgM - Immunglobulin M
L-AmB - Liposomales Amphotericin B
LAMP - Loop-mediated Isothermal Amplification
LAT - Latex Agglutinationstest
LDH – Laktatdehydrogenase
LFA - Lateral Flow Assay
PCR - Polymerase Chain Reaction
r - randomized trials: Metaanalyse oder systematischer Review randomisierter kontrollierter Studien
t - transferred evidence: Ergebnisse unterschiedlicher Patientenkohorten oder von Patienten mit ähnlichem Immunstatus
u - uncontrolled trial: klinische Studie ohne Kontrollarm

7[Kapitel nicht relevant]

8Literatur

  1. Schmidt-Hieber M et al.: CNS infections in patients with hematological disorders (including allogeneic stem-cell transplantation) - Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol 27:1207-1225, 2016. DOI:10.1093/annonc/mdw155

  2. Maschmeyer G et al.: Onkopedia - Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Patienten - Übersicht -, 2014

9[Kapitel nicht relevant]

10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

PD Dr. med. Martin Schmidt-Hieber
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Tumorimmunologie
Schwanebecker Chaussee 50
13125 Berlin
Tel: 030 9401-12186
Dr. med. Gerda Silling
Uniklinik Aachen
Medizinische Klinik IV
Klinik für Haematologie, Onkologie
und Stammzelltransplantation
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Tel: 0241 80-36997
Dr. med. Enrico Schalk
Universitätsklinikum Magdeburg
Klinik für Hämatologie/Onkologie
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg
Tel: 0391 67-13429
Fax: 0391 67-290315
PD Dr. med. Werner Heinz
Universitätsklinikum Würzburg
Medizinische Klinik II
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Tel: 0931 201-40044
Fax: 0931 201-640044
Dr. med. Jens Panse
Universitätsklinikum Aachen
Klinik für Onkologie, Hämatologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation
RWTH Aachen
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Tel: 0241 80-89947
Fax: 0241 80-82449
PD Dr. med. Olaf Penack
Charité - Universitätsmedizin Berlin
CVK: Campus Virchow-Klinikum
CC 14: Tumormedizin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Tel: 030 450653192
Fax: 030 450553914
PD Dr. med. habil. Maximilian Christopeit
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Interdisziplinäre Klinik für Stammzelltransplantation
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Prof. Dr. med. Dieter Buchheidt
Klinikum Mannheim GmbH
Medizinische Fakultät Mannheim
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Tel: 0621 383-4110
Fax: 0621 383-4201
Prof. Dr. Uta Meyding-Lamadé
Krankenhaus Nordwest
Steinbacher Hohl 2-26
60488 Frankfurt/Main
Tel: 069 76011
Prof. Dr. Stefan Hähnel
Universitätsklinikum Heidelberg
Neurologische Klinik
Abteilung für Neuroradiologie
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg
Tel: 06221 56-7566
Dr. med. Hans-Heinrich Wolf
Universitätsklinikum Halle
Innere Medizin IV
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle
Tel: 0345 557-3273
Fax: 0345 557-2950
Prof. Dr. med. Markus Ruhnke
Koenigsallee 24a
14193 Berlin
Tel: 030 8262403
Fax: 030 8262403
PD Dr. med. Stefan Schwartz
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Campus Benjamin Franklin
Medizinische Klinik III
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
Tel: 030 8445-4022
Fax: 030 8445-4468
Prof. Dr. med. Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann
Zentrum für Innere Medizin
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Palliativmedizin
Charlottenstr. 72
14467 Potsdam
Tel: 0331 2413-6004
Fax: 0331 2413-6005

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen.