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Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET)

ICD-10 D47.3
Stand Dezember 2023
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Die Textgestaltung wurde komplett überarbeitet, wobei sich an der Therapiestruktur nichts geändert hat.

Insbesondere wurden zahlreiche Details zur molekularen Diagnostik und Gesichtspunkte zur Therapiestratifizierung entspechend den aktuellen Empfehlungen neu formuliert und dem aktuellen wissenschaftlichen Stand angepasst.

Besonders eingegangen wird auch auf den aktuellen Stand der Primär- und Sekundärprophylaxe thrombeembolischer Komplikationen ohne signifikante inhaltliche Änderungen.

 

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1Zusammenfassung

Die Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET oder PT) ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie (MPN) (früher chronische myeloproliferative Erkrankung, CMPE), die durch eine persistierende Erhöhung der Thrombozytenzahl charakterisiert ist. Auf der Basis molekulargenetischer Analysen (Mutationen im JAK2-, CALR-, MPL-Gen) können verschiedene Subtypen unterschieden werden. Typische Krankheitskomplikationen sind Thrombosen und Blutungen. Zur Primär- und Sekundärprävention dieser Komplikationen stehen Hemmstoffe der Thrombozytenaggregation und zytoreduktiv wirkende Medikamente zur Verfügung. Bei einem Teil der Patientinnen und Patienten (Pat.) mit ET geht die Krankheit in eine Polycythaemia vera (PV), eine Post-ET-Myelofibrose oder ein Myelodysplastisches Syndrom (MDS) bzw. eine akute Leukämie über.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Die Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET) gehört neben der primären Myelofibrose (PMF) und Polycythaemia vera (PV) zu den chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) [12]. Die ET ist klinisch durch eine dauerhafte Erhöhung der Thrombozytenzahl, verbunden mit einer Vermehrung von großen, reifen Megakaryozyten im Knochenmark charakterisiert [3].

2.2Pathogenese

Die ET ist eine Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle. Sie ist durch eine Zytokin-unabhängige Steigerung der Megakaryopoese im Knochenmark und eine damit verbundene vermehrte Freisetzung von Thrombozyten in das periphere Blut gekennzeichnet. Durch die Entdeckung krankheitsassoziierter Genmutationen (Treiber- oder ‚Driver‘-Mutationen) können heute mehrere molekulare Subtypen unterschieden werden. Die häufigste genetische Aberration ist die Mutation JAK2 V617F (Januskinase 2), gefolgt von CALR (Calreticulin)- und Thrombopoietinrezeptor (MPL)-Mutationen, sie alle führen zu einer Daueraktivierung des JAK-STAT Signalweges. Die Überlappung der genetischen Aberrationen bei den verschiedenen MPN-Entitäten bestätigt die bereits in der Vergangenheit postulierte pathogenetische und klinische Verwandtschaft dieser Entitäten. Bei einzelnen Pat. finden sich JAK2- (z.B. R683G) oder MPL-Mutationen (z.B.S204P) außerhalb der Hotspots [4]. Bei einem geringen Prozentsatz der ET-Pat. kann keine der drei Mutationen (JAK2, CALR, MPL) nachgewiesen werden, weshalb sie als ‚triple negative‘ bezeichnet werden (Tabelle 1). ‚Driver‘-Mutationen können möglicherweise bereits in der Kindheit (ggf. sogar in utero) erworben werden, sodass die Latenz bis zum Auftreten der MPN bis zu einigen Dekaden betragen kann [5].

Durch Anwendung einer Panel-Diagnostik mit Genen, die für hämatologische Neoplasien von Bedeutung sind, ist eine weitere genetische Charakterisierung über die ‚Driver‘-Mutationen hinaus möglich (z.B. durch Nachweis von zusätzlichen, sog. ‚Passenger‘ (oder Passagier)-Mutationen in Genen wie TET2, ASXL1, DNMT3A, SF3B1, SH2B3, IDH1/2, EZH2, U2AF1, RUNX1 oder TP53). Diese Mutationen sind nicht MPN spezifisch. Sie werden bei einer ganzen Reihe von myeloischen Neoplasien gefunden und beeinflussen die individuelle Prognose unterschiedlich [6].

Tabelle 1: Klonale, genetische Treibermutationen bei Essentieller Thrombozythämie 

Gen

Protein

Mutationen

(hot spots)

Frequenz bei ET (%)

JAK2*

Januskinase 2

Punktmutation V617F

(Exon 14)

50 - 60

CALR

Calreticulin

Deletionen/Insertionen

Typ 1 und 2 (Exon 9)

30 - 35

MPL

(MyeloProliferative Leukaemia virus oncogene)

Thrombopoetin-Rezeptor

Punktmutationen

W515L und W515K

(Exon 10)

3

‚triple negative‘

10-12

*JAK2-Mutationen kommen bei verschiedenen MPN vor, CALR-und MPL-Mutationen nicht bei der PV.

3[Kapitel nicht relevant]

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Die ET verläuft vielfach asymptomatisch. Typische Symptome sind Mikrozirkulationsstörungen im Bereich der Finger und Zehen (Erythromelalgie = schmerzhafte Rötung mit Brennen und Schwellung) oder des Gehirns (Seh-, Sprach- und Konzentrationsstörungen, Schwindel, Migräne).

Die charakteristische und potenziell bedrohliche Komplikation der ET stellen Thrombosen im arteriellen und venösen System dar. Im arteriellen System können Verschlüsse in kleinen Gefäßen („blaue Zehe“ [7]) und großen Arterien (Koronarien mit Myokardinfarkt und hirnversorgenden Arterien mit Apoplex) auftreten. Häufig handelt es sich um embolische Verschlüsse (z.B.MINOCA= Myocardial Infarction with NonObstructive Coronary Arteries [8]).

Neben Bein- und Beckenvenenthrombosen, ggf. mit konsekutiver Lungenarterienembolie, sind auch venöse Thromboembolien der großen Oberbauchgefäße (Pfortader-, Leber-, Milz-, Mesenterialvenen) und zerebrale Thrombosen (z.B. Sinusvenenthrombose [9]) hervorzuheben. Gleichzeitig sind hämorrhagische Komplikationen möglich (z. B. bedingt durch einen sekundären von Willebrand Faktor-Mangel, siehe auch Kapitel 6.1.2.1).

4.2Entwicklungen im Verlauf

Bei einzelnen JAK2-positiven Pat. geht die ET im Verlauf in eine PV über (siehe Onkopedia Polycythaemia Vera). Erstes Zeichen ist eine erhöhte Zahl an Erythrozyten mit langsamem Anstieg des Hämatokrits bei den regelmäßigen Blutbildkontrollen. Einzelne Pat. berichten parallel dazu vom erstmaligen Auftreten des PV-typischen aquagenen Pruritus. Außerdem kann die ET in eine Myelofibrose (post-ET MF) übergehen (siehe Onkopedia Primäre Myelofibrose). Der Prozentsatz ist bei der sog. wahren (histologisch bestätigten) ET wahrscheinlich sehr gering. Bei den meisten „Übergängen“ handelt es sich wahrscheinlich um nicht präzise diagnostizierte präfibrotische Myelofibrosen oder um sog. maskierte Polyzythämien im Falle des Vorliegens einer JAK2-Mutation.

Der Übergang einer ET in ein MDS/akute Leukämie ist ebenfalls selten. Da medikamentöse Therapien wie Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) oder Busulfan das Risiko einer Transformation möglicherweise erhöhen, sollten sie mit Vorsicht angewendet werden.

5Diagnose

5.1Leitbefunde

Die ET zeichnet sich durch eine vermehrte Proliferation der megakaryozytären Zellreihe aus. Leitbefund ist die konstante und häufig über Jahre progrediente Erhöhung der peripheren Thrombozytenzahl. Im Knochenmark sind die Megakaryozyten stark vermehrt, oft deutlich vergrößert und in lockeren Gruppen gelagert. Die Kerne sind hyperlobuliert oder hirschgeweihartig verändert. Die Knochenmarkhistologie mit zusätzlicher Faserfärbung sollte möglichst von einem in der Diagnostik von MPN erfahrenen Hämatopathologen mitbeurteilt werden. Wegen der allgemeinen Verfügbarkeit automatischer Blutbildanalysegeräte wird die ET heute häufiger und auch bei jüngeren Patienten diagnostiziert. Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden sich unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.

5.2Diagnostik

Nach Ausschluß einer sekundären Thrombozythämie (siehe Kapitel 5.3) erfolgt die molekulargenetische Mutationsanalyse aus dem peripheren Blut. Im Rahmen einer Basisdiagnostik wird eine Analyse auf das Vorliegen einer JAK2 V617F-, Calreticulin (CALR)- oder MPL W515K/L-Mutation durchgeführt. Gleichzeitig wird eine CML durch Untersuchung des BCR::ABL1 Fusionsgens ausgeschlossen.

Ergänzt werden kann diese Basisdiagnostik durch eine sog. Panel-Diagnostik, bei der eine Gruppe MPN-assoziierter Gene in einem Ansatz mittels NGS auf Mutationen getestet wird [6]. Die Durchführung dieser Untersuchung steht im Ermessen des Behandlers und Wunsch des Patienten oder der Patientin, bei ‚triple‘-negativer ET ist sie allerdings unbedingt anzustreben, um den klonalen Charakter der Erkrankung zu sichern.

Bei Nachweis einer JAK2- oder CALR-Mutation (für MPL liegen aufgrund der Seltenheit keine Daten vor) im Rahmen der Erstdiagnose (oder auch bei Therapiebeginn oder –umstellung, s.u.) macht es Sinn, auch die Allel-Last (VAF, variant allele frequency) beim Labor anzufordern (siehe Onkopedia Polycythaemia Vera), da sie als Ausgangswert für weitere Bewertungen im Krankheitsverlauf (z.B. Anstieg mit Zunahme des Thromboserisikos oder Krankheitsprogression) oder Abnahme unter dem Einfluß einer Therapie) herangezogen werden kann.

Da einer JAK2-, CALR- oder MPL-positiven Thrombozythämie eine ET, aber auch eine Myelofibrose zugrunde liegen kann, dient die anschließende obligatorische Knochenmarkbiopsie der Differentialdiagnose von essentieller (oder auch wahrer) Thrombozythämie, präfibrotischer Myelofibrose (WHO/ICC-Diagnosekriterien und Myelofibrose im fibrotischen Stadium (siehe Onkopedia Primäre Myelofibrose). Im peripheren Blutausstrich sind die Thrombozyten bei über 90% der Patienten morphologisch verändert, d.h. vergrößert und unterschiedlich groß.

Laborchemisch ist die LDH fast immer (zumindest diskret) erhöht, bei Pat. mit deutlich erhöhter Thrombozytenzahl findet sich häufig eine Hyperkaliämie. Diese kommt durch die vermehrte Freisetzung von Kalium aus Thrombozyten im Serum-Blutabnahmeröhrchen zustande und wird deshalb als Pseudo-Hyperkaliämie bezeichnet [10]. Der wahre Kaliumwert kann durch Bestimmung in einem Heparin-Blutabnahmeröhrchen ermittelt werden. Dies ist insofern von Bedeutung, als immer wieder fälschlicherweise kaliumsenkende Medikamente eingesetzt werden.

5.3Diagnosekriterien

Die Diagnose der ET (Tabelle 2) wird auf der Basis der Kriterien der WHO und der ICC von 2022 gestellt, die für die ET identisch sind [12]

Tabelle 2: Kriterien der WHO zur Diagnose der Essentiellen Thrombozythämie 

Hauptkriterien

  •   1. Peripheres Blut: Anhaltende Thrombozytenzahl > 450.000/µl

  •   2. Knochenmarkhistologie: Proliferation hauptsächlich der Megakaryozytenlinie mit erhöhten Zahlen vergrößerter reifer hyperlobulierter Megakaryozyten, selten dichte Cluster. Keine signifikante Erhöhung oder Linksverschiebung der Granulopoese oder Erythropoese. Keine oder geringe Zunahme (Grad 0-1) der Retikulinfasern.

  •   3. Diagnostische Kriterien für eine BCR::ABL1-positive chronisch myeloische Leukämie, Polyzythaemia vera, primäre Myelofibrose oder andere myeloische Neoplasien sind nicht erfüllt

  •   4. Nachweis einer JAK2 V617F-, Calreticulin- oder MPL-Mutation, bei Negativität auch Ausschluß untypischer JAK2- und MPL-Mutationen

Nebenkriterien

  •   1. Vorkommen eines anderen klonalen Markers

  •   2. Kein Hinweis auf reaktive Thrombozytose

Die Diagnose ET erfordert alle 4 Hauptkriterien oder die ersten 3 Hauptkriterien und 1 Nebenkriterium.

5.4Prognostische Faktoren

Um für den einzelnen Patienten eine individuelle Behandlungsstrategie festzulegen, wird zunächst eine Risikostratifikation vorgenommen (Tabelle 3). Als Risikofaktoren (jeweils ein Punkt für jeden Risikofaktor) für das Auftreten von thromboembolischen und hämorrhagischen Komplikationen gelten nach dem konventionellen Thrombose-Risiko-Score, der sich in mehreren klinischen ET-Studien bewährt hat, nach wie vor:

  1. Stattgehabte thromboembolische Komplikation oder schwergradige Blutung

  2. Alter von über 60 Jahren (es wird diskutiert, das Alter auf 65 Jahre anzuheben, d.h. das biologische Alter mehr zu berücksichtigen)

  3. Thrombozytenwert höher als 1.500.000/µl

Tabelle 3: Stratifikation nach konventionellem Risikoscore bei Essentieller Thrombozythämie (in Abhängigkeit von der Zahl der Risikofaktoren) 

Prognosegruppe

Anzahl von Punkten

Niedrigrisiko

0

Intermediär-Risiko

keiner der Risikofaktoren, aber kardiovaskuläre Risikofaktoren

Hochrisiko

≥ 1

Der Hochrisikogruppe werden ET-Pat. zugeordnet, bei denen mindestens einer der 3 genannten Faktoren (Alter über 60 Jahre, thromboembolische bzw. schwere Blutungskomplikation, Thrombozytenzahl >1.500.000/µl) vorliegt. Als Niedrig-Risiko-Patient*innen gelten diejenigen Individuen, bei denen keiner dieser Risikofaktoren vorliegt (mit Ausnahme von Mikrozirkulationsstörungen, die nicht als Risikofaktor gelten).

Zwischen Hoch- und Niedrigrisiko werden Pat. mit Intermediärrisiko definiert, die zwar nicht der Hochrisikogruppe zu zuordnen sind, aber kardiovaskuläre Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, positive Thrombophiliemarker) aufweisen.

Die zunehmende molekulare Charakterisierung der MPN (einschließlich der ET) im Verlaufe der beiden letzten Jahrzehnte hat gezeigt, dass molekulare Parameter Einfluss auf den klinischen Phänotyp und die Prognose haben. So haben CALR-positive ET-Patienten höhere Thrombozytenzahlen, aber ein geringeres Thromboserisiko als JAK2 V617F positive ET-Patienten [1112]. Möglicherweise spielt auch die Art der CALR-Mutation (Typ 1 oder 2) eine Rolle [13], was Eingang in zukünftige Risiko-Scores finden könnte. Die Anwesenheit von MPL Mutationen wird, wie bei der PMF auch, mit einer höheren Rate an Progression in Verbindung gebracht, allerdings sind schlüssige Daten aufgrund der sehr geringen Patientenzahl noch ausstehend. Außerdem können somatische Mutationen in Genen (siehe oben) wie ASXL1, SH2B3, SRSF2, U2AF1, TP53, IDH2 und EZH2 [6] das Überleben von Patienten mit ET ungünstig beeinflussen. Diese Mutationen sollten daher insbesondere bei Hochrisiko-Merkmalen (z. B. Thrombembolie) bestimmt werden, und diese Patienten sollten deshalb engmaschiger betreut werden.

In jüngerer Zeit wurden auf der Basis retrospektiver Analysen Vorschläge für neuere Scores zur Einschätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit entwickelt: ein solcher Score ist der MIPSS-ET (Mutation enhanced International Prognostic System = MIPSS-ET), der als prognostisch relevantes zusätzliches Kriterium das Vorhandensein der oben erwähnten Passagier-Mutationen einführt [14]. Kürzlich wurde ein einfacher „Triple A-Score“ zur Diskussion gestellt, dem ein Risikomodell aufgrund der klinischen Parameter Alter (50-70 bzw.über 70 Jahre), absolute Neutrophilenzahl (über 8000/µl) und absolute Lymphozytenzahl (unter 1700/µl) zugrundeliegt [15].

Was das Thromboserisiko betrifft, wurde der IPSET-Thrombose bzw. revised IPSET-Thrombose-Score (International Prognostic Score for Thrombosis in Essential Thrombocythemia) erarbeitet, der nicht mehr nur die Thrombozytenzahl, sondern neben den konventionellen Parametern Alter, stattgehabte Thrombose und kardiovaskuläre Risikofaktoren den Status der JAK2 V617FMutation (+/-) mit heranzieht [16]. Dadurch wird noch zusätzlich zwischen Niedrig-(JAK2 positiv) und Sehr-Niedrig-Risiko (JAK2 negativ) unterschieden. Nach einer ersten prospektiven spanischen Studie [17] ist der IPSET-Thrombose Score für die Abschätzung des Risikos arterieller, aber nicht venöser Thrombosen geeignet. Die dynamische Anwendung, d.h. wenn Patienten ohne Thrombose nach dem 60.Lebensjahr in die die Hochrisikogruppe wechseln, zeigte eine anhaltend niedrige Thromboserate, was den Beginn einer zytoreduktiven Therapie allein aufgrund des Lebensalters in Frage stellt. Hier ist eine individuelle Therapieplanung erforderlich. Weitere Riskofaktoren wie ABO-Blutgruppen [18] oder erhöhte Triglyceridwerte [19] werden diskutiert.

Eine Validierung der 3 Modelle (konventionell, IPSET-Score, revidierter IPSET-Score) in Asien (Thailand) hat den konventionellen Score (Tabelle 3) als das geeignetste Modell für die klinische Praxis bestätigt [20].

5.5 [Kapitel nicht relevant]

5.6Differentialdiagnose

Eine erhöhte Thrombozytenzahl kann primär durch eine gesteigerte Bildung von Thrombozyten im Knochenmark bei MPN (Thrombozythämie), aber häufiger auch sekundär durch Entzündungen (Traumata, große operative Eingriffe, akute oder chronische bakterielle Infekte) oder einen Eisenmangel (ernährungsbedingt, nach Blutungen) bedingt sein. Bei der Abklärung einer anhaltenden Thrombozytenerhöhung muß deshalb zunächst – auch aus Kostengründen – eine Entzündungs- oder Eisenmangel-bedingte sekundäre Thrombozytose durch Bestimmung des CRP- und Ferritinwertes ausgeschlossen werden.

Die Differentialdiagnose der ET von der präfibrotischen Myelofibrose (siehe Onkopedia Primäre Myelofibrose) ist nicht nur von akademischem Interesse, sondern hat auch praktische klinische Konsequenzen. Multizentrische retrospektive Analysen haben gezeigt, dass Pat. mit ET eine nahezu normale Lebenserwartung haben. Sie weisen weniger Transformationen in eine Myelofibrose bzw. ein MDS/AML und eine geringere Blutungsneigung unter Acetylsalicylsäure (ASS) als Patienten mit präfibrotischer Myelofibrose auf [2122]. Dennoch stellt die sichere Unterscheidung sowohl für Kliniker als auch Pathologen häufig eine große Herausforderung dar. Letztlich muss die Diagnosestellung immer in Zusammenschau der Laborwerte, des klinischen Befundes und der histopathologischen Beurteilung erfolgen. Auch weitere MPN-Entitäten sollten in die Differentialdiagnose einbezogen werden, insbesondere bei JAK2-Positivität die PV (Messung des Erythropoietinspiegels, Knochenmarkhistologie) oder das MDS mit SF3B1 Mutation (MDS-SF3B1/MDS mit niedriger Blastenzahl und Ringsideroblasten nach WHO, bzw MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombose – nicht anderweitig spezifiziert nach ICC).

Grundsätzlich können bei ‚triple‘ negativen Pat., die als ET eingestuft werden (ebenso wie bei ‚triple‘ negativer PMF und in ganz vereinzelten Fällen von PV), durch eine Erweiterung des sequenzierten Genbereiches zusätzliche (seltenere) Mutationen in den JAK2- und MPL-Genen nachgewiesen werden; daneben sind offenbar Fehlregulationen der Transkription aktiv, die über zwischengeschaltete Stoffwechselwege das JAK-STAT-System aktivieren [23]. Bei komplexen Fragestellungen sollte ein MPN-Experte oder Expertin zu Rate gezogen werden.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Eine kurative Therapie steht bisher nicht zur Verfügung. Die Wahl der Behandlung der ET ist immer ein Kompromiss zwischen der Reduktion ET-bedingter Symptome bzw. Komplikationen (Primär- bzw. Sekundärprophylaxe) einerseits und dem Auftreten medikamentös bedingter Nebenwirkungen andererseits. Aufgrund des sehr unterschiedlichen individuellen klinischen Verlaufes orientiert sich die Behandlung am Vorhandensein von Risikofaktoren (siehe Kapitel 5.4 und Tabelle 3).

Der gegenwärtig empfohlene Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Risikoadaptierte Therapie bei Essentieller Thrombozythämie (ET) auf der Basis des konventionellen Risiko-Scores 
1Anagrelid ist für die Behandlung der Hochrisiko-ET in Form verschiedener Präparate von verschiedenen Herstellern zugelassen(siehe Anhang Zulassungsstatus). 2Pegyliertes Interferon-alpha ist nur als ‚Off label use‘ einsetzbar.

6.1.1Allgemeine Maßnahmen zur Senkung des Thromboembolierisikos

Grundlage jeder Therapie mit dem Ziel der Prävention von krankheitsbedingten Komplikationen ist die Gewichtsnormalisierung bei Übergewicht, regelmäßige Bewegung, Vermeiden von Exsikkose und langem Sitzen, das Tragen von Reise-Kompressionsstrümpfen und die ausführliche Information des Patienten/ der Patientin über Frühsymptome einer arteriellen oder venösen Thrombose und der Notwendigkeit eines sofortigen Arztkontaktes bzw. die schnelle Diagnose eines Schlaganfalls und die Existenz von Stroke-Units. Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Übergewicht, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie oder Nikotinabusus) müssen effektiv behandelt werden.

6.1.2Spezifische Therapie

Prinzipiell wird zwischen antiaggregierender und zytoreduktiver Therapie unterschieden:

  1. Antiaggregierende Behandlung mit ASS (50-100 mg/Tag)

  2. Zytoreduktive Behandlung mit Hydroxyurea (Hydroxycarbamid, Hemmung der Bildung von Thrombozyten, Erythrozyten und Granulozyten)

  3. Thrombozytenreduzierende Behandlung mit Anagrelid (Hemmung der Bildung von Thrombozyten)

  4. Zytoreduktive Behandlung mit pegyliertem Interferon-alpha (off label)

Eine antiaggregierende Therapie ist bei Mikrozirkulationsstörungen indiziert. Subgruppen von ET-Pat. profitieren evtl. von einer Therapie mit ASS zur Prophylaxe von Thrombosen (siehe Kapitel 6.1.2.1).

Wird eine zytoreduktive, bzw. ausschließlich die Thrombozytenzahl reduzierende Therapie eingesetzt, so wird eine Absenkung der Thrombozytenzahl unter 400.000/µl angestrebt [24]. Bei allen Therapieformen ist in der Regel eine dauerhafte Therapie erforderlich. Die Dosierung erfolgt nach Effektivität und Verträglichkeit (betrifft Punkt 2 bis 4). Eine Zusammenfassung weiterführender Einzelheiten zu Diagnose, Prävention und Therapie von Thrombosen und Blutungskomplikationen bei MPN finden sich in den Empfehlungen des Arbeitskreises Hämostaseologie der DGHO in Abstimmung mit der OeGHO und GTH (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V.) [2526].

6.1.2.1Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulation

ASS in einer Dosierung von 50 bis 100 mg/Tag ist bei der ET von Nutzen, wenn eine Erythromelalgie, Sehstörungen oder andere Mikrozirkulationsstörungen vorliegen. Für diese Empfehlung existieren aber bisher keine prospektiven klinischen Studien.

Die Anwendung in der Primärprophylaxe von Thrombosen beruht auf einer Übertragung der Daten der ECLAP-Studie bei PV (siehe Onkopedia Polycythaemia Vera), die jedoch nicht unbedenklich ist, da unterschiedliche pathophysiologische Vorgänge (Thrombozytenerhöhung mit und ohne Hämatokriterhöhung) und unterschiedliche Mutationen mit potentiell unterschiedlichem Einfluss auf die Thrombozytenfunktion vorliegen.

In einer spanischen retrospektiven Analyse wurde bei Niedrigrisiko-ET kein Vorteil für die ASS-Gabe gefunden. Eine Subgruppenanalyse zeigte jedoch, dass JAK2 V617F -positive Pat. offenbar von der ASS-Einnahme mit einem Schutz vor venösen Thrombosen profitieren [27]. Bei einer entsprechenden retrospektiven Analyse von Fällen mit Hochrisiko-ET hatten Pat. über 60 Jahre - allerdings in Kombination mit zytoreduktiver Therapie - einen Nutzen bezüglich des Schutzes vor Thrombosen, wenn sie zusätzlich ASS einnahmen [28].

Die Optimierung von Dosierung, Applikationsfrequenz und Galenik von ASS sind Gegenstand aktueller Untersuchungen [29]. Mit fluoreszenz-videomikroskopischen Ex vivo-Untersuchungen an einer kleinen Kohorte von ET-Pat. wurde gezeigt, dass eine einmalige tägliche Dosis von niedrig dosiertem ASS bei ET-Pat. nur zu einer suboptimalen Hemmung der Thrombusbildung führt [30]. Wird die Dosis verdoppelt und auf zwei Einzeldosen (morgens und abends) verteilt, nimmt die ASS-Wirkung zu [3132]. Dies wurde auch durch eine Studie untermauert, bei der die Hemmung der Thromboxanproduktion als Kriterium für die ASS-Wirkung diente [33]. Ob dies auch zu einem besseren Schutz vor Thrombosen führt, muss durch klinische Studien geklärt werden. Möglicherweise lassen sich aber Mikrozirkulationsstörungen durch die zweimalige ASS-Gabe besser behandeln, wobei das erhöhte Blutungsrisiko zu berücksichtigen ist. Auch wird die Antwort auf eine ASS-Therapie offenbar durch die Höhe der Thrombozytenzahl bestimmt [34]. Bei kardiovaskulärer Prävention wird normales gegenüber magensaftresistentem ASS in der Regel bevorzugt, da einzelne ET-Patienten unzureichend mit einem Thromboxanabfall auf die magensaftresistenten Präparate reagieren [35].

Kontraindikationen für eine ASS-Therapie sind eine hämorrhagische Diathese oder ein anamnestisch bekanntes gastrointestinales Ulkusleiden. ASS wird bei sehr hohen Thrombozytenzahlen (> 1.000.000/µl bis 1.500.000/µl oder höher) nicht empfohlen, da der häufig beobachtete Verlust hochmolekularer von-Willebrand-Faktor-Multimere zu einer vermehrten Blutungsneigung führen kann [36]. Der vWF-Mangel wird durch die Bestimmung des Ristocetin-Kofaktors bzw. der vWF-Aktivität quantifiziert: unter einem Wert von 30% sollte ASS in der Regel nicht mehr eingenommen werden.

Bei MPN-Pat. mit venösen Thrombosen orientiert sich die Wahl der Medikamente in der Akuttherapie und Sekundärprophylaxe im Wesentlichen an den allgemeinen Therapieempfehlungen für venöse Thrombosen ohne MPN [26]. Bei Pat. mit MPN ist auch die Anwendung direkter oraler Antikoagulantien (DOAK) neben den bisher üblichen Vitamin-K Antagonisten möglich. Insgesamt ist die Datenlage dazu zwar noch begrenzt, bisher publizierte retrospektive Analysen haben jedoch gezeigt, dass DOAKs im Vergleich zu oraler Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten zumindest äquieffektiv, wenn nicht wirksamer sind [37]. Bei insgesamt hohem Risiko für Rethrombosen besteht im Allgemeinen die Tendenz eine dauerhafte Antikoagulation durchzuführen. Allerdings fehlen klare Evidenzen bzgl. der Dauer der Antikoagulation, insbesondere in Abwägung des antithrombotischen Vorteils und des Blutungsrisikos, weshalb die Entscheidung individuell zu treffen ist. In jedem Falle ist eine möglichst gute Kontrolle der peripheren Blutwerte sinnvoll.

Besonders wichtig ist auch die Sekundärprophylaxe bei Pat. mit MPN-assoziierten Myokard- und Cerebralinfarkten: häufig wird, zumindest vorübergend, eine Zytoreduktion in Kombination mit dualer Hemmung (ASS und Clopidrogel) durchgeführt [38].

6.1.2.2Risiko- und altersadaptierte zytoreduktive Therapieoptionen
6.1.2.2.1Hochrisiko-ET-Primärprophylaxe

Bei Pat. mit Hochrisiko-ET besteht eine Indikation zur zytoreduktiven Behandlung. Bei Beginn der Therapie macht es Sinn, die VAF (siehe Kapitel 5.2) für JAK2- bzw. CALR-Mutationen als potentiellen zusätzlichen Verlaufsparameter zu bestimmen.

Als Erstlinientherapie ist Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) zugelassen, welches in einer Anfangsdosis von 20 mg/kg (i.a. 2 Tabletten à 500 mg) und einer Maximaldosis von 40 mg /kg Körpergewicht empfohlen wird. Limitierend können eine therapieinduzierte Anämie und/oder Leukozytopenie sein. Als Alternative steht Anagrelid in einer Tagesdosierung von 0,5 bis 2,0 mg zur Verfügung.

Die optimale therapeutische Strategie bei jungen Patienten (nach aktueller Definition jünger als 60 Jahre, wobei in der Praxis auch zunehmend das biologische Alter berücksichtigt wird) wird noch kontrovers diskutiert. Die unter der Hydroxyurea-Behandlung nicht völlig ausgeschlossene Erhöhung des Risikos einer sekundären Leukämie oder anderer Neoplasien (z.B. Hauttumore) legt den zurückhaltenden Einsatz dieser Substanz bei jungen Patienten nahe [39]. Die ständig steigende Lebenserwartung relativiert zunehmend den Begriff des Alters. Aus diesem Grund wird vermehrt auch bei über 60-jährigen Pat. die vorzugsweise Gabe nicht-leukämogener Substanzen wie Anagrelid oder pegyliertem Interferon-alpha diskutiert.

Anagrelid wird seit 30 Jahren für die Behandlung der ET eingesetzt. Die Nebenwirkungsrate (Kopfschmerzen, Palpitationen) ist begrenzt.

Die Ergebnisse der MRC-PT1 Studie [40], nach der auch bei jüngeren Hochrisikopat. Hydroxyurea in Kombination mit Aspirin der Gabe von Anagrelid in Kombination mit Aspirin überlegen ist, sind nicht unproblematisch, da die Studie einige methodische Mängel aufweist (vorbehandelte Pat., keine obligate Knochenmarkbiopsie zur Diagnose, heterogenes Krankengut, obligate Gabe von Aspirin). Diese Resultate wurden durch eine weitere randomisierte Studie (ANAHYDRET-Studie) in der ebenfalls Hydroxyurea mit Anagrelid verglichen wurde (wobei ASS nur fakultativ gegeben wurde), nicht bestätigt [41]. Die Ergebnisse dieser mit einem Follow up von 6 Jahren publizierten Studie, sprechen im Gegensatz zur PT1-Studie für eine Äquieffektivität beider Substanzen. Mögliche Erklärungen für die unterschiedlichen Ergebnisse sind die Durchführung einer Knochenmarkbiopsie (83% Patienten mit (wahrer) ET in der ANAHYDRET-Studie), der Behandlungsstatus (keine Vorbehandlung in der ANAHYDRET-Studie), die unterschiedliche Komedikation von ASS und die Verwendung von Anagrelid-Präparaten mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit [4142].

Weitere Ergebnisse aus Anagrelid-Studien umfassen die Beobachtung (PT1-Studie), dass die gleichzeitige Therapie mit Anagrelid und ASS in Einzelfällen von einer erhöhten Blutungsneigung begleitet sein kann, was bei Therapieplanungen berücksichtigt werden sollte [40]. Ein möglicher Übergang in eine Myelofibrose kann durch Anagrelid nicht verhindert werden [44]. Eine von der EMA nach der Zulassung geforderte Postmarketing-Analyse (von 3649 Pat. mit ET), die im Wesentlichen nach den ELN-Empfehlungen behandelt wurden, bestätigte die Effizienz von Anagrelid und ergab keinen Hinweis auf zuvor unerkannte oder bedenkliche Begleiteffekte [45]. Eine weitere randomisierte Phase 3-Studie (Hydroxyurea versus Anagrelid), in welcher begleitend eine sorgfältige kardiale Überwachung durchgeführt wurde, zeigte, dass eine Behandlung mit Anagrelid über mehrere Jahre nicht mit einer Einschränkung der kardialen Funktionsleistung verbunden war [46].

Interferon-alpha ist ebenfalls zytoreduktiv wirksam und wird seit vielen Jahrzehnten bei Patienten mit ET erfolgreich eingesetzt. Pegyliertes Interferon-alpha ist vom Nebenwirkungs- und Wirkungsspektrum wesentlich besser verträglich als das früher verwendete nicht-pegylierte Interferon-alpha. Peg-IFN-alpha, einschließlich Ropeg-IFN-alpha, ist bisher bei ET nur im ‚Off label use‘ einsetzbar, wird aber aufgrund seiner mittlerweile sehr gut belegten Wirksamkeit für die Therapie der ET [47] empfohlen.

Der JAK-2-Inhibitor Ruxolitinib ist für die Therapie der ET ebenfalls nicht zugelassen. Die Substanz wird in Deutschland im Rahmen einer laufenden randomisierten Phase-II-Studie bei Patienten mit zytoreduktiv vorbehandelter oder unvorbehandelter Hochrisiko-ET mit bestverfügbarer Therapie (BAT, best available therapy) verglichen. Die Interim-Daten zeigten zwar keine Verbesserung der hämatologischen Remissionen, aber eine Verbesserung der Symptome der Patienten [48]. In einer britischen randomisierten Phase-II-Studie [49] bei Patienten, die gegenüber Hydroxyurea resistent oder intolerant waren, zeigte Ruxolitinib keine Vorteile gegenüber BAT, weder hinsichtlich des therapeutischen Ansprechens noch bzgl. der Thromboembolie- oder Blutungsrate.

6.1.2.2.2Niedrigrisiko-ET

Bei Pat. mit Niedrigrisiko-ET ist ein erhöhtes Risiko thromboembolischer Komplikationen mit 2 Ereignissen auf 100 Patientenjahre nicht eindeutig belegt. Der Nutzen einer zytoreduktiven Therapie oder der Einnahme von ASS ist durch prospektive Studien nicht gesichert. Derzeit werden allgemeine Maßnahmen (Kapitel 6.1.1) und sorgfältige Überwachung in Hinsicht auf Übergang in eine höhere Risikogruppe empfohlen.

6.1.2.2.3Intermediärrisiko-ET

Bei Intermediärrisiko-Pat. mit ET sollte man die Vor- und Nachteile der bei den beiden anderen Gruppen dargestellten Möglichkeiten mit dem Patienten diskutieren, da die Behandlung dieser Risikogruppe bisher nur begrenzt durch publizierte Daten abgesichert ist. Bei fehlenden Kontraindikationen wird der Einsatz von niedrig dosiertem ASS empfohlen (Kapitel 6.1.2.1). Daten zum Zulassungsstatus der einzelnen Substanzen sind im Anhang Essentielle Thrombozythämie, Zulassung zusammengefasst.

6.2[Kapitel nicht relevant]

6.3Besondere Situationen

6.3.1Kinderwunsch und Schwangerschaft

Eine erfolgreiche Schwangerschaft ist bei ca. 70% (gegenüber 80-85% bei „normaler“ Schwangerschaft) der Patientinnen zu erwarten. Die häufigste Komplikation ist mit 26,5% ein Spontanabort im ersten Trimester der Schwangerschaft, das Risiko für ein Spätabort liegt bei 4,8 %. Das Risiko für die Mutter ist geringer, obwohl in Einzelfällen thrombotische (1,8%) oder größere hämorrhagische (2,4%) Komplikationen beschrieben wurden. Ein Schwangerschaftsabbruch aus medizinischen Gründen ist in der Regel nicht angezeigt. Die optimale Therapie während einer Schwangerschaft ist nicht bekannt; unter niedrig dosierter Aspirin-Gabe wurde eine höhere Rate erfolgreicher Schwangerschaften beobachtet. Sollte im Einzelfall eine Zytoreduktion während der Schwangerschaft erforderlich sein, scheint die Gabe von pegyliertem Interferon-alpha am besten geeignet [50]. Unter Interferon-alpha-Therapie wird in einer Studie mit 23 Frauen mit 34 Hochrisiko-Schwangerschaften eine Lebendgeburtenrate von rund 73,5% berichtet [51].

6.3.2Essentielle Thrombozythämie bei jüngeren Patientinnen und Patienten

Etwa 20% der ET-Pat. sind jünger als 40 Jahre: nach einer MAYO-Studie haben sie häufig höhere Thrombozytenwerte, ausgeprägtere Splenomegalie, häufiger Calreticulin-Mutationen und weniger arterielle Komplikationen [52]. In einer europäischen Datensammlung von 376 Pat. unter 25 Jahren (davon 71% ET) befand sich etwa die Hälfte der venösen Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen (Budd-Chiari Syndrom, Mesenterialvenenthrombose, Zerebralvenenthrombose).

7Verlaufskontrollen

Klinische (Patientenbefragung bezüglich ET-spezifischer Symptome) und Laboruntersuchungen, komplettes Blutbild: Abstände abhängig von der Therapieform und der Therapiephase sowie dem individuellen Verlauf der Erkrankung. In der Initialphase der Therapie kurzfristig, alle 1-2 Wochen; nach Erreichen einer stabilen Phase in der Regel zwischen 4 und 12 Wochen.

Später halbjährliche Kontrollen des klinischen Status und der Laborbefunde (einschließlich Morphologie des Blutausstriches einschließlich Normoblasten, Myeloblasten, Tränenformen) unter Berücksichtigung zu erwartender Therapienebenwirkungen und Komplikationen der Erkrankung.

Jährlich Ultraschalluntersuchung des Abdomens (mit Ausmessung der Milz in 3 Ebenen zur Milzvolumenbestimmung).

Knochenmarkverlaufsuntersuchungen zur Erfassung der seltenen Übergänge in eine akute Leukämie oder Myelofibrose richten sich nach dem individuellen Verlauf (Blutbild, Milzgröße). Sie sind bei Verdacht auf Akzeleration des Krankheitsverlaufes sinnvoll.

Ein weiterhin aktuelles Problem betrifft die SARS-COV2 (Corona-Infektion) bei gleichzeitigem Vorliegen einer MPN: nach den Daten einer retrospektiven Studie haben ET-Patienten das höchste Thromboserisiko unter den MPN-Patienten, wenn sie eine COVID-Infektion erleiden [54]. Das Risiko einer Sinusvenenthrombose ist bei Patienten mit ET gegeben [9], es steigt mit dem Alter, der Anwendung oraler Antikoagulantien und im Wochenbett [5556]. Aus diesem Grunde ist bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Vorsicht geboten mit der Impfung mit COVID19-Impfstoffen, bei deren Anwendung eine höhere Rate an Sinusvenenthrombosen beschrieben worden ist.

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

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10Aktive Register

Deutsches MPN-Register und Biomaterialbank für BCR::ABL1-negative myeloische Neoplasien (NCT03125707)

Homepage: https://www.cto-im3.de/gsgmpn/

Einschlusskriterien: Patienten mit einer BCR::ABL1-negativen myeloischen Neoplasie gemäß WHO/ICC Klassifikation bzw. IWG-MRT-Kriterien, Alter ≥18 Jahre; keine obere Altersgrenze, Unterschriebene Einverständniserklärung

Projektleiter/Projektleiterin Uniklinik Aachen:

Prof. Dr. med. Steffen Koschmieder
Dr. med. Susanne Isfort
Medizinische Klinik IV
Klinik für Onkologie, Hämatologie,
Hämostaseologie und SZT
Universitätsklinikum Aachen
Pauwelsstr. 30
D-52074 Aachen
Tel.: +49 241 80-37029
Fax: +49 241 80-82449

 

Projektleiter/Projektleiterin Uniklinik Ulm:

PD Dr. med. Frank Stegelmann
Prof. Dr. med. Konstanze Döhner
Klinik für Innere Medizin III
Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin,
Rheumatologie und Infektionskrankheiten
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
D-89081 Ulm
Tel.: +49 731 500-45731, -45543
Fax: +49 731 500-45905

11Therapieprotokolle

12Zulassungsstatus

14Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Gabriela M. Baerlocher
Universität Bern
Labor für Hämatopoiese und Molekulare Genetik
Murtenstrasse 40
CH-3008 Bern
Prof. Dr. med. Konstanze Döhner
Universitätsklinikum Ulm
Innere Medizin III
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
Prof. Dr. med. Heinz Gisslinger
Medizinische Universität in Wien
Universitätsklinik f.Innere Medizin I
Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
Prof. Dr. med. Martin Grießhammer
Johannes Wesling Klinikum Minden
Klinik für Hämatologie / Onkologie
Hans-Nolte-Str. 1
32429 Minden
Univ.-Prof. Dr. med. Steffen Koschmieder
Uniklinik RWTH Aachen
Med. Klinik IV
Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie & SZT
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Prof. Dr. med. Eva Lengfelder
Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Fakultät Mannheim d. Uni Heidelberg
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Prof. Dr. med. Petro E. Petrides
Hämatologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis
am Isartor
Zweibrückenstr. 2
80331 München
PD Dr. med. Juliana Schwaab
Universitätsmedizin Mannheim
III. Medizinische Klinik
Hämatologie und Internistische Onkologie
Theodor-Kulzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim

15Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Petrides, Petro E.
selbständig
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Baerlocher, Gabriela M.
Clinic for Hematology and Oncology, Hirslanden Zürich Medica, medical laboratories, Dr. F. Kaeppeli AG University of Applied Sciences, Wädenswil, Zürich University of Bern, Switzerland University Hospital of Bern, Switzerland
Ja
Geron
Nein
Nein
Ja
Incyte GSK
Nein
Nein
Nein
Döhner, Konstanze
Universitätsklinikum Ulm
Ja
Advisory Board: Novartis, Janssen, Celgene/BMS, Daiichi Sankyo, Jazz, Roche, Abbvie, GSK, MSD
Nein
Nein
Ja
Novartis, Janssen, Celgene/BMS, Daiichi Sankyo, Jazz, Roche
Ja
Novartis, Astellas, BMS/Celgene, Agios
Nein
Nein
Gisslinger, Heinz
Medizinische Universität Wien, Univ. Klinik für Innere Medizin I, Wien
Ja
AOP Orphan, Novartis
Nein
Nein
Ja
Vortragshonorare: AOP Orphan, Novartis, Celgene (BMS), Janssen
Ja
AOP Orphan
Nein
Nein
Grießhammer, Martin
Johannes Wesling Klinikum Minden Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
Ja
AOP, Novartis, Celgene/BMS
Nein
Nein
Ja
Amgen, AOP Orphan, Novartis, Celgene/BMS, CTI, Shire, Pfizer, Roche, Janssen, Gilead, Astra Zeneca, Liily, GSK
Nein
Nein
Nein
Koschmieder, Steffen
RWTH Aachen University; Uniklinik RWTH Aachen
Ja
Alexion, Novartis, BMS, Incyte / Ariad, AOP Pharma, Baxalta, CTI, Pfizer, Sanofi, Celgene, Shire, Janssen, Geron, Karthos, Sierra Oncology, Glaxo-Smith Kline (GSK), Imago Biosciences, AbbVie, PharmaEssentia, iOMEDICO, MSD
Nein
Ja
Neuartiger BET-Inhibitor (Patentanmeldung zusammen mit mehreren anderen Wissenschaftler*innen und der RWTH Aachen University). Siehe Altenburg et al ACS Med Chem Letters 2021.
Ja
Novartis, BMS, Pfizer, Incyte, Ariad, Shire, Roche, AOP Pharma, Janssen, Geron, Celgene, Karthos, Abbvie, iOMEDICO, MSD, GSK
Ja
Novartis Foundation, BMS, Novartis, Janssen, Geron, AOP Pharma
Ja
u.a. Kongreßreise-Unterstützung:Alexion, Novartis, BMS, Incyte / Ariad, AOP Pharma, Baxalta, CTI,Pfizer, Sanofi, Celgene, Shire, Janssen, Geron, Karthos, SierraOncology, Glaxo-Smith Kline, Imago Biosciences, AbbVie, iOMEDICO
Nein
Schwaab, Juliana
Universitätsmedizin Mannheim, III.Medizinische Klinik, Hämatologie und Onkologie Theodor Kutzer Ufer 1-3 68167 Mannheim (seit 12 Jahren)
Ja
Novartis
Nein
Nein
Ja
AOP, Novartis
Nein
Nein
Nein
Lengfelder, Eva
Universitätsmedizin Mannheim
Nein
Nein
Nein
Ja
Novartis Pharma
Nein
Nein
Nein
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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