Medikamentöse Tumortherapie bei Schwangeren

In der 6.-34. Schwangerschaftswoche findet eine Volumenexpansion von 3-4 Litern statt. Das Plasmavolumen nimmt um 1200 ml zu, das Erythrozyten-Gesamtvolumen um 300 ml, die Placenta und der Fötalkreislauf benötigen zusätzlich 2000 ml oder mehr. Durch den Verdünnungseffekt sinkt die Albuminkonzentration im Blut [33]. Eine weitere Konsequenz ist eine erhöhte renale Clearance [51]. Die Aktivierung relevanter Enzyme des Cytochrom p450-Systems (CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2A6) und der Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) resultiert in einer rascheren hepatischen Metabolisierung, beispielsweise von Taxanen und Anthrazyklinen [15].

Die meisten Chemotherapeutika sind placentagängig. Nachgewiesen ist dies für Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Cyclophosphamid, Paclitaxel (nur minimal), 5-FU, Capecitabine, Oxaliplatin, Irinotecan/SN38 (Metabolit), Vinblastin, Cisplatin, Carboplatin und Cytarabin [14, 60, 69]. Der Übertritt in den Fötalkreislauf muss von der Placentagängigkeit unterschieden werden. Aus spärlichen Untersuchungsergebnissen bei Menschen sowie einigen Daten, die bei Affen, Kaninchen, Ratten und Mäusen erhoben wurden, lassen sich folgende Angaben ableiten, siehe Tabelle 4:

Trotz der relevanten pharmakologischen und pharmakokinetischen Besonderheiten bei Schwangeren werden für die medikamentöse Tumortherapie keine grundsätzlichen Änderungen von Dosierungen gegenüber dem Einsatz bei Nichtschwangeren empfohlen. Es erfolgt eine Chemotherapiedosierung nach dem aktuellen Körpergewicht, und die Area Under the Curve (AUC) für die Dosierung von Carboplatin ist unverändert gegenüber nicht-schwangeren Patientinnen [16].

Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und Kurzatmigkeit sowie Blutbildveränderungen i. S. einer milden Anämie oder Thrombopenie können sowohl schwangerschaftsassoziiert als auch in der Frühphase einer akuten Leukämie auftreten. Dies birgt das Risiko einer verzögerten Diagnose und bedarf deshalb der besonderen klinischen Aufmerksamkeit, zumal jegliche Verzögerung der Induktionschemotherapie mit einer Reduktion der Rate an kompletten Remissionen einhergeht [78].

Die CML macht einen Anteil von 10% unter den Leukämien in der Schwangerschaft aus. Während der Schwangerschaft ist aufgrund des teratogenen Risikos und einer Inzidenz von über 10% für schwerwiegende Ereignisse der Einsatz von TKI kontraindiziert [1]. Bei männlichen Patienten mit Kinderwunsch sollte zum Zeitpunkt der Erstdiagnose die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien diskutiert werden [64]. Für CML-Patientinnen mit Kinderwunsch sind individuelle Maßnahmen erforderlich, um die Möglichkeit der Remissionserhaltung während der Schwangerschaft ohne Verwendung von TKI zu ermöglichen. Eine Therapieunterbrechung ist nur bei einer stabilen molekularen Remission mit einem BCR-ABL1-Transkript-Spiegel < 0,01% zu empfehlen. In Fällen mit einem BCR-ABL1-Transkript-Spiegel von 0,01–0,1% sollte die Therapie zunächst intensiviert werden, um diesen Grenzwert zu unterschreiten. So ist bei Patientinnen unter Imatinib-Therapie, die eine Schwangerschaft in einer Therapiepause bei stabiler molekularer Remission anstreben, ein Wechsel auf einen Zweitgenerations-TKI zu erwägen, um eine tiefere und länger anhaltende molekulare Remission zu ermöglichen [43]. Bei einer stabilen Situation über 3-6 Monate ist die Remissionserhaltung über eine 9-monatige Schwangerschaft wahrscheinlich. Geht in der Therapiepause bei einer Schwangeren die molekulare Remission verloren, sollte die Zeit bis zur Entbindung ohne TKI-Wiederaufnahme überbrückt werden, nötigenfalls mit Interferon-alpha. Der Einsatz von PEG-IFN wird kontrovers diskutiert und sollte wegen der Akkumulation von Polyethylenglykol in der Schwangerschaft möglichst nicht eingesetzt werden. Gegebenenfalls ist bei deutlicher Leukozytose im Einzelfall eine überbrückende Zytoreduktion mit Leukapheresen möglich. Da für Imatinib und Nilotinib nur eine minimale Placentagängigkeit nachgewiesen wurde, kann in ausgewählten Einzelfällen unter sehr strenger Indikationsstellung und Risiko-Nutzen-Analyse der Einsatz dieser Substanzen nach der 16. Schwangerschaftswoche erwogen werden [1] Dasatinib sollte aufgrund der Placentagängigkeit und des hohen teratogenen Risikos grundsätzlich nicht in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Der Einsatz von Bosutinib und neueren TKI ist ebenfalls kontraindiziert. Aktuelle Daten zum Outcome einer TKI-Exposition während der Schwangerschaft wurden aktuell zusammengestellt [22].

Es existieren nur wenige Berichte über Schwangere mit primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen in der Literatur. Verlässliche epidemiologische Daten fehlen. Unter 27 dokumentierten Fällen im INCIP-Register wurden 13 im 2. und 12 im 3. Trimenon diagnostiziert. Therapeutisch kamen neurochirurgische Eingriffe (n = 8), Bestrahlung (n = 7), und Chemotherapie (n = 3) zum Einsatz. Alle 21 geborenen Kinder wurden als gesund ohne erkennbare Schädigung beschrieben, auch bei einer Nachbeobachtung von bis zu 25 Jahren [74]. Fallserien aus Einzelzentren [76] wie auch eine systematische Literaturübersicht [73] weisen darauf hin, dass eine Schwangerschaft einen ungünstigeren klinischen Verlauf von Gliomen bewirken kann, ohne dass dies jedoch einen signifikanten Einfluss auf die Prognose hat [73]. Evidenzbasierte Leitlinien zum klinischen Procedere bei Schwangeren mit primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen sind nicht vorhanden.

Für Schwangere im zweiten und dritten Trimenon ergibt sich aus der derzeitigen Datenlage die Empfehlung, die gleichen Standardprotokolle wie bei Nicht-Schwangeren einzusetzen.

Entsprechend der Altersverteilung von Patientinnen mit kolorektalen Karzinomen sind nur wenige gut dokumentierte Fälle in der Literatur verfügbar. Eine Literaturrecherche von 2017 ergab 119 Fallberichte (53% Colon, 44% Rektum, 3% multipel) mit Manifestation im 2. Und 3. Trimenon von 88%. Bei 82 Patientinnen, deren Therapie beschrieben war, erhielten knapp 10% eine Chemotherapie während der Schwangerschaft [67]. Aus dem INCIP-Register wurden 41 gut dokumentierte Fälle, davon 27 Kolon- und 14 Rektumkarzinome, publiziert [47]. Fortgeschrittene Stadien wurden bei 73% der Patientinnen gefunden. Ein operativer Eingriff erfolgte bei 51%, eine Chemotherapie bei 29% der Schwangeren. Eine Geburt gesunder Kinder wurde bei 33 der 41 Patientinnen (80,5%) erreicht, dabei erfolgte in 21 Fällen eine Schnittentbindung. Nach diesen Registerdaten und einem Einzelzentrumsbericht [40] wurde in der Prognose schwangerer Patientinnen mit kolorektalen Karzinomen kein signifikanter Unterschied gegenüber nicht-Schwangeren festgestellt.

Zur Auswahl der antineoplastischen Substanzen bzw. Therapieprotokolle, die zur medikamentösen Therapie von Schwangeren mit kolorektalen Karzinomen geeignet sind, liegen keine belastbaren Daten vor. Fluoropyrimidine wie 5-FU und Capecitabin sowie Irinotecan und Oxaliplatin, überwiegend in den Standardprotokollen FOLFOX und FOLFIRI verabreicht, scheinen im zweiten und dritten Trimenon in üblicher Weise eingesetzt werden zu können, ohne dass bei den Neugeborenen spezielle Toxizitäten gefunden werden [69]. EGFR-Antikörper wie Cetuximab und Panitumumab sowie gegen VEGF(R) gerichtete Substanzen wie Bevacizumab, Aflibercept oder Ramucirumab sind ebenso wie Multikinase-Inhibitoren, die auch gegen VEGFR gerichtet sind (z.B. Regorafenib), kontraindiziert.

Die größte bislang publizierte Sammlung aller in der Literatur und in einer Einzelinstitution dokumentierten Fälle von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen bei Schwangeren umfasst 77 Patientinnen [75]. Es wird geschätzt, dass 85% aller Lungenkarzinome bei Schwangeren nicht-kleinzellig sind [59]. Aus dem INCIP-Register wurden 2013 lediglich 9 Fälle von Lungenkarzinomen berichtet, die alle in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wurden [18]. Das Risiko einer Metastasierung in die Placenta bzw. den Feten wird mit bis zu 26% von 44 ausgewerteten Fällen angegeben [12].

Evidenzbasierte Therapieempfehlungen zu Schwangeren mit Lungenkarzinomen liegen nicht vor. Kurativ intendierte primäre Resektionen sind angesichts der in der Regel fortgeschrittenen Erkrankungsstadien wenig aussichtsreich. Eine Chemotherapie unter Verwendung von Carboplatin und Paclitaxel ist ab Beginn des 2. Trimenons gerechtfertigt, siehe Kapitel 6.1.6.1. Da bei schwangeren Frauen mit NSCLC eine überdurchschnittlich hohe Rate molekularer Aberrationen wie ALK-Rearrangements und aktivierende EGFR-Mutationen zu erwarten ist [25], liegt der Einsatz molekular zielgerichteter Tumortherapien nahe. Hierzu liegen ebenso wie zur Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren Einzelfallberichte vor [17], aus denen sich die Berechtigung zur individuellen Therapieentscheidung ableiten lässt. Belastbare Studiendaten liegen hierzu nicht vor.

Maligne Lymphome stellen die vierthäufigste Krebsdiagnose in der Schwangerschaft dar. Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) machen einen Anteil von 5% bzw. 6% unter allen schwangerschaftsbezogenen Krebserkrankungen aus [30].

Mammakarzinome machen 39% aller Malignome bei schwangeren Frauen aus, siehe Kapitel 2.2. Entsprechend umfangreich ist die heute verfügbare Fachliteratur, die im Vergleich zu anderen Krebserkrankungen bei Schwangeren detaillierte Daten über Diagnostik und Therapie, differenziert nach operativen, strahlentherapeutischen, chemotherapeutischen, endokrinen und immuntherapeutischen Behandlungsverfahren.

Aus dem INCIP-Register wurde ein Vergleich der Prognose von schwangeren (n = 662) vs. nicht-schwangeren (n = 2081) Patientinnen mit Brustkrebs publiziert, der keinen signifikanten Unterschied im krankheitsfreien (78% vs. 85%) und Gesamtüberleben (90% vs. 94%) nach 3 Jahren zeigt [8]. Diese Registerdaten lassen auch erkennen, dass operative Eingriffe, Chemotherapien und lokale Bestrahlungen in annähernd vergleichbaren Anteilen verabreicht wurden. Sowohl endokrine als auch HER2-gerichtete Therapien sind nach heutigem Kenntnisstand in der Schwangerschaft nicht empfohlen [10, 61].

Während operative Verfahren auch im 1. Trimenon zulässig sind, ggfs. mit einem höheren Fehlgeburtenrisiko verbunden sind, (zur Sentinel-Node-Diagnostik wird nur Technetium empfohlen, aufgrund der beschriebenen allergischen Reaktionen), darf eine systemische Chemotherapie erst ab dem 2. Trimenon (ab SSW 13) verabreicht werden [38, 42]. Anthrazykline (Doxorubicin und Epirubicin, in Kombination mit Cyclophosphamid) und Taxane (Paclitaxel und Docetaxel, aber nicht nab-Paclitaxel) sind, wie auch bei anderen Chemotherapien in der Schwangerschaft (s.o.), wie bei Nichtschwangeren indiziert. Carboplatin werden nach der aktuellen AGO-Empfehlung als Einzelfallentscheidung empfohlen [2]. Somit stehen ab dem 2. Trimenon Standardregime wie AC/EC, gefolgt von Paclitaxel, oder der zusätzliche Einsatz von Carboplatin bei triple-negativen Karzinomen, in gleicher Weise wie bei nicht-schwangeren Patientinnen zur Verfügung. Auch die dosisdichte Gabe von AC/EC (q2w), gefolgt von wöchentlichem Paclitaxel, ist bei entsprechender Indikation unter den entsprechenden Supportivmaßnahmen möglich [53], 5-Fluorouracil oder Methotrexat sollen bei Schwangeren nicht eingesetzt werden.

Endokrine Therapien (Tamoxifen, Fulvestrant oder Aromatasehemmer) sollen bei Schwangeren nicht verabreicht werden.

Molekular zielgerichtete Therapien wie PARP-Inhibitoren, CDK4-/6-Inhibitoren, Lapatinib, Neratinib, Tucatinib, PI3Kinase-Inhibitoren oder mTOR-Inhibitoren sind ebenso wie monoklonale Antikörper (z.B. Bevacizumab, Trastuzumab, Pertuzumab, PD1-/PD-L1-Inhibitoren oder Sacituzumab govitecan) bei Schwangeren kontraindiziert. Gleiches gilt für selten eingesetzte Substanzen wie Capecitabine, Eribulin oder Vinorelbin, für die keine belastbaren Daten zum Einsatz bei Schwangeren vorliegen.

Melanome kommen bei schwangeren Frauen weltweit vergleichsweise häufig vor. So lag die Inzidenz in Australien (New South Wales) im Jahr 2008 bei 52 Fällen auf 100.000 Schwangerschaften [13], liegt jedoch entsprechend der Epidemiologie maligner Melanome in anderen Regionen der Erde weit darunter, beispielsweise bei 3-5/100.000 Schwangerschaften in Europa [68]. Aus dem INCIP-Register liegt ein Bericht über 60 dokumentierte Fälle vor, darunter 14 im Stadium III, 16 im Stadium IV (27% im Rezidiv) [28]. Therapeutisch kommen hauptsächlich lokoregionäre Chirurgie und in Einzelfällen lokale Radiotherapie zum Einsatz, während systemische Therapeutika wie BRAF-/MEK-gerichtete Tyrosinkinaseinhibitoren oder Immuncheckpoint-Inhibitoren auf Grund ihrer unkalkulierbaren Risiken für die Feten trotz vereinzelter positiver Fallberichte in der Regel vermieden werden sollen [9].

Insbesondere lokal begrenzte Melanome haben bei Schwangeren keine signifikant unterschiedliche Prognose, wie aus Fall-Kontroll-Studien mit bis zu 185 dokumentierten Patientinnen hervorgeht [49]. Die chirurgische Fachliteratur enthält konkrete Empfehlungen zum praktischen operativen Vorgehen bei Schwangeren mit Melanomen [24].

Als Besonderheit bei malignen Melanomen wird empfohlen, nach der Entbindung sorgfältig nach Placenta-Metastasen zu suchen, die ebenso wie eine fetale Metastasierung beschrieben worden sind [3, 46].

Die Inzidenz maligner Ovarialtumoren bei Schwangeren wird mit einer Größenordnung von 0,2-3,8 auf 100.000 Schwangerschaften angegeben [5]. Von den bei 0,2-2% aller Schwangerschaften auftretenden unklaren Adnextumoren stellen 1-6% eine maligne Neoplasie dar [37].

Eine chemotherapeutische Standardbehandlung mit Carboplatin und Paclitaxel hat sich bei Schwangeren im zweiten und dritten Trimenon als sicher erwiesen [21, 77]. Da VEGF (vascular endothelial growth factor) für die Embryonal- und Fetalentwicklung sowie für die Regulation der Amnionflüssigkeit von zentraler Bedeutung ist, ist der Einsatz des VEGF-Inhibitors Bevacizumab kontraindiziert.

Eine Strahlentherapie maligner Ovarialtumoren ist bei Schwangeren obsolet.

INCIP-Daten weisen darauf hin, dass das Therapieergebnis ähnlich wie bei nicht-schwangeren Patientinnen ist und die Prognose vom Tumorstadium abhängt [37].

Aktuell ergeben sich folgende Empfehlungen:

Operative Eingriffe im Frühstadium eines malignen Ovarialtumors sollten vorzugsweise ab der 16. Schwangerschaftswoche erfolgen. Eine Chemotherapie kann ab dem 2. Trimenon unter Anwendung der gleichen Regimes wie bei Nichtschwangeren verabreicht werden. Sollte eine neoadjuvante Chemotherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung indiziert sein, kann bei epithelialen Ovarialkarzinomen mit Carboplatin und Paclitaxel bzw. bei nicht-epithelialen Malignomen Cisplatin mit Etoposid und Bleomycin eingesetzt werden [5].

Die bisher größte Datenerhebung umfasst eine retrospektive Analyse von 13 Patientinnen (4 mit Osteo- und 9 mit Weichgewebssarkom), die Anthrazykline und / oder Ifosfamid zur Sarkomtherapie erhalten haben [57]. Im Median wurden 3 Therapiezyklen beginnend ab einem Gestationsalter von 19,5 +/- 4 Wochen verabreicht. Schwangerschaftskomplikationen traten in 10/13 (76,9%) Fällen auf. Eine fetale Wachstumsretardierung wurde in 6/13 (46,2%) der Fälle beschrieben. Das mediane Gestationsalter zum Zeitpunkt der Frühgeburt, die in allen Fällen auftrat, lag bei 30,8 +/- 3,8 Wochen. Die Mehrzahl (66,7%) der Neugeborenen waren intensivpflichtig. Bei 4 Patientinnen kam es zu einem Abort. Diese Patientinnen hatten zuvor eine Therapie mit Doxo- und Idarubicin beginnend ab der 15,5-ten Woche erhalten, während der Therapiebeginn bei allen anderen Patientinnen signifikant später (im Median in der 21,3-ten Wochen) erfolgte. Das mediane erkrankungsfreie Überleben betrug 62 Monate und drei Patientinnen mit Weichgewebssarkom verstarben innerhalb von 4 Monaten nach Diagnosestellung an der Erkrankung.

In einer Kohortenstudie des INCIP-Registers wurden 132 Schwangere und 256 Nicht-Schwangere mit Zervixkarzinom und vergleichbaren Charakteristika aus den Jahren 1990-2012 analysiert [41]. 14,4% der Schwangeren befanden sich im Stadium IA, 47,0% im Stadium IB1, 18,9% im Stadium IB2 und 19,7% in den Stadien II-IV. Bei 26,5% konnte die Tumortherapie bis zur Entbindung aufgeschoben werden, 17,4% wurden primär chirurgisch behandelt, 16,7% erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie und 12,9% hatten eine vorzeitige Entbindung. Das progressionsfreie Überleben unterschied sich zwischen den Schwangeren und Nicht-Schwangeren nicht. In einer Langzeituntersuchung von 21 schwangeren Frauen mit Zervixkarzinom aus den Jahren 1985-2000 wurde eine 5-Jahres-Überlebensrate von 82% beschrieben, wiederum ohne signifikanten Unterschied zu vergleichbaren nicht-schwangeren Patientinnen [39].

Eine internationale Konsensuskonferenz hat 2019 differenzierte Behandlungsempfehlungen erarbeitet [5]. Für Schwangere mit Zervixkarzinom in den Stadien IA2-IB3 jenseits der 22. Schwangerschaftswoche, bei denen die Therapie nicht bis zur Entbindung aufgeschoben werden kann, wird eine neoadjuvante Chemotherapie unter Verwendung von Carboplatin und Paclitaxel empfohlen.

Die S3 Leitlinie der AWMF zum Zervixkarzinom 2022 empfiehlt, die Therapie von Schwangeren mit Zervixkarzinom in gleicher Weise wie bei Nicht-Schwangeren zu gestalten, wobei eine neoadjuvante, platinbasierte Chemotherapie ab den 2. Trimenon empfohlen wird [11]. Als Geburtsmethode der Wahl wird in allen vorliegenden Empfehlungen eine Sectio gefordert. Es gibt keine randomisierten Studien bezüglich des mütterlichen Outcomes in Abhängigkeit vom Geburtsmodus. Bei mikroinvasiven Karzinomen zeigen Fallkontrollstudien und retrospektive Analysen prinzipiell keine Prognoseverschlechterung durch einen Spontanpartus. In der S3-Leitlinie Zervixkarzinom (S3-LL) wird nur dann zu einem Spontanpartus bei mikroinvasiven Karzinomen geraten, wenn zuvor eine in sano Resektion im Rahmen einer Konisation erfolgte. Eine Spontangeburt ist beim Vorliegen eines mikroinvasiven Karzinoms mit R1-Resektion oder ohne Konisation auf Grund des Blutungsrisikos und der Gefahr einer lymphovaskulären Dissemination nicht zu empfehlen (S3-LL).

Zu zahlreichen weiteren soliden Tumorerkrankungen wie Kopf-Hals-Karzinomen, Pankreaskarzinomen, neuroendokrinen Tumoren, Urothelkarzinomen, Nierenzellkarzinomen oder hepatobiliären Karzinomen liegen keine aussagekräftigen Daten zu schwangeren Patientinnen vor.

Eine aus dem INCIP-Register publizierte Sammlung von 13 Schwangeren mit Magenkarzinomen [55] erlaubt keine Ableitung von Handlungsempfehlungen für die onkologische Versorgung dieser Patientinnen.

Schilddrüsenkarzinome stellen zwar 3% der malignen Neoplasien bei Schwangeren dar (s.o.), sie werden jedoch so gut wie ausschließlich nicht-chemotherapeutisch behandelt und haben darunter keine gegenüber nicht-schwangeren Patientinnen veränderte Prognose [62].

Bei bestehendem Kinderwunsch sollten Möglichkeiten des Fertilitätserhaltes bei onkologischen Patientinnen in gleicher Art und Weise wie bei der Diagnose der onkologischen Erkrankung außerhalb des Zeitpunktes einer Schwangerschaft mit der Patientin diskutiert werden. Möglichkeiten sind neben der operativen konservativen Behandlung des Zervixkarzinoms auch die Kryokonservierung von Ovarialgewebe, welches zum Beispiel im Rahmen einer Sectio entnommen werden kann, siehe AYApedia Fruchtbarkeit und Fertilitätserhalt.