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Follikuläres Lymphom

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Follikuläres Lymphom

Stand: Juli 2010

1Was ist das?

1.1Was ist ein follikuläres Lymphom?

Das follikuläre Lymphom gehört zu den indolenten (schmerzlosen) Lymphomen, siehe Leitlinie indolente Lymphome. Es handelt sich um eine bösartige Erkrankung der B-Lymphozyten, einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen. Innerhalb der indolenten Lymphome ist das follikuläre Lymphom die häufigste Erkrankung.

Das follikuläre Lymphom ist eine Krebserkrankung, verläuft aber bei den meisten Patienten nicht aggressiv.

2Krankheitszeichen

2.1Welche Krankheitszeichen sind typisch?

Bei über 80 % der Patienten werden follikuläre Lymphome erst in fortgeschrittenen Stadien entdeckt. Die Patienten klagen über vergrößerte Lymphknoten und ein allgemeines Krankheitsgefühl. Das follikuläre Lymphom kann sich im Knochenmark ausbreiten. Dadurch kommt es zu einer Verdrängung und Unterdrückung der normalen Blutbildung. Die Schwäche des Knochenmarks führt zu einem Mangel an Blutzellen. Typische Krankheitszeichen in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Krankheitszeichen bei Patienten mit follikulärem Lymphom 
  • zunehmende, meist schmerzlose Vergrößerungen von Lymphknoten

  • ungewollte Gewichtabnahme von mehr als 10 % des Körpergewichtes innerhalb von 6 Monaten*

  • Fieber > 38,30C ohne erkennbare Ursache*

  • nächtliches Schwitzen ohne erkennbare Ursache, typischerweise zwischen 2 und 5 Uhr morgens*

  • allgemeine Müdigkeit, Schwäche und Blässe der Haut bei Anämie

  • Infekte bei einem Mangel an Leukozyten

  • Blutungsneigung mit Blutergüssen ohne erkennbare Ursache, Nachblutung bei kleinen Verletzungen, kleine flohstichartige Blutpünktchen bei einem Mangel an Thrombozyten

  • das follikuläre Lymphom kann sich auch im Immunsystem der Schleimhäute ausbreiten und zu einer Verdickung mit Knotenbildung führen, z. B. im Kopf - Hals - Bereich oder im Magen - Darm - Trakt

*Diese Krankheitszeichen werden auch als B-Symptome bezeichnet.

An den Blutwerten kann man ein follikuläres Lymphom nicht erkennen. Die LDH ist bei der Mehrzahl der Patienten normal.

3Untersuchungen

3.1Wie wird ein follikukäres Lymphom festgestellt?

Für die sichere Feststellung eines follikulären Lymphoms ist die Untersuchung von Lymphknotengewebe erforderlich. Hierfür sollte ein vollständiger Lymphknoten im Rahmen einer kleinen Operation entfernt werden. Wenn ein betroffener Lymphknoten nur schwer zugänglich ist, z. B. im hinteren Bauchraum, kann alternativ eine Gewebeprobe entnommen werden. Die Untersuchung von Gewebe, das nur mit einer Nadel (Zytologie) entnommen wurde, ist nicht ausreichend.

Der Bericht der Pathologie führt die Diagnose entsprechend der WHO Klassifikation auf und legt das Grading fest (Grad 1, 2, 3A oder 3B). Follikuläre Lymphome Grad 3B werden als aggressives Lymphom betrachtet und entsprechend der Empfehlungen für das „Diffuse großzellige B – Zellymphom“ behandelt. Bei einem unklaren Befund kann es auch sinnvoll sein, Proben an einen weiteren Experten oder an ein anderes Institut zu schicken (Referenzbegutachtung, Zweitmeinung).

Da die Behandlung der follikulären Lymphome vom Ausbreitungsstadium abhängt, sind ausführliche Untersuchungen (Staging) unerlässlich. Die Untersuchungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Erstuntersuchungen bei Patienten mit follikulärem Lymphom 

Untersuchung

Beschreibung

Anmerkungen

Krankengeschichte, Krankheitszeichen

insbesondere B Symptome

körperliche Untersuchung

einschließlich vollständigem Lymphknotenstatus

Blutuntersuchungen

  • großes Blutbild

  • BSG, Gesamteiweiß, Eiweiß-Elektrophorese

  • GOT, GPT, AP, Gamma-GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker

  • LDH, Beta-2-Mikroglobulin

  • Quick-Wert, PTT

  • Immunglobuline quantitativ, zusätzlich Immunelektrophorese bei Verdacht auf Paraprotein

  • Immunphänotypisierung bei Verdacht auf Lymphom-Zellen im Blut (leukämischer Verlauf)

Knochenmarkpunktion

  • Knochenmarkaspirat

  • Knochenmarkbiopsie

nur bei Patienten, bei denen eine Behandlung geplant ist; bei einem abwartenden Verhalten (watch and wait Strategie) ist eine Untersuchung des Knochenmarks nicht erforderlich

Computertomographie (CT)

Hals, Brustkorb, Bauchraum

bei Verlaufsuntersuchungen können alternativ Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden

Die Durchführung einer Positronenemissionstomographie (PET) wird nur bei Patienten im Stadium I und II diskutiert. Wenn aufgrund anderer Untersuchungen schon ein Stadium III oder IV festgestellt wurde, hat das Ergebnis einer Positronenemissionstomographie keinen weiteren Einfluss auf die Behandlung.

Vor Beginn einer Behandlung sind Untersuchungen der Lungenfunktion und des Herzens (ÉKG, Echokardiographie) erforderlich. Sie dienen der Beurteilung von Risiken durch die Chemotherapie.

3.2Was bedeutet die Stadieneinteilung?

Die Stadieneinteilung ist die Grundlage der Behandlung. Sie legt fest, wie weit sich die Krankheit im Körper ausgebreitet hat. International hat sich die Ann-Arbor-Klassifikation durchgesetzt. Sie unterscheidet Stadien und Zusatzbezeichnungen, siehe Tabelle 3 und 4.

Tabelle 3: Bezeichnung der Stadien bei follikulären Lymphomen 

Bezeichnung

Beschreibung

I – IV

Stadium I ist das am wenigsten, Stadium IV das am weitesten fortgeschrittene Stadium

N

Lymphknotenbefall

E

Befall von anderen Organen

A

wenn keine B-Symptome bestehen

B

wenn B-Symptome bestehen

Tabelle 4: Stadieneinteilung bei follikulären Lymphomen 

Stadium

Beschreibung

I

Befall einer einzigen Lymphknotenregion (Stadium I/N) oder Vorliegen eines einzigen oder begrenzten Herdes außerhalb von Lymphknoten (I/E)

II

Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (also oberhalb oder unterhalb des Zwerchfells) (II/N), oder von begrenzten Herden außerhalb von Lymphknoten (II/E) und Befall von einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N/E)

III

Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III/N), oder Befall von begrenzten Herden und Lymphknotenbefall, so dass ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt (III/E oder III/N/E)

III1

Befall unterhalb des Zwerchfells, beschränkt auf die Milz, die Lymphknoten im Bereich des Truncus coeliacus (zöliakale Lymphknoten) und / oder die Lymphknoten im Bereich der Pfortader (portale Lymphknoten) allein oder gemeinsam

III2

Befall unterhalb des Zwerchfells mit Beteiligung von Lymphknoten im Bereich der Bauchschlagader, im Bereich der Blutgefäße des Darms, der großen Blutgefäße im Becken und / oder der Blutgefäße im Bereich der Leiste allein oder gemeinsam

IV

Befall von einem oder mehreren Organen außerhalb der Lymphknoten mit oder ohne Befall von Lymphknoten

Zusatzbezeichnungen

Zum Lymphgewebe gehören: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyerscher Rachenring, Blinddarm. Lymphknoten im Bereich des Halses, der Achselhöhlen oder der Leiste sowie die Vergrößerungen von Leber oder Milz gelten jeweils als eine Region.

Wenn ein Patient die allgemeinen Krankheitszeichen der B-Symptome (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß) aufweist, erhalten die Stadien zusätzlich den Buchstaben ‚B‘. Wenn diese Krankheitszeichen nicht vorliegen, wird ein ‚A‘ hinzugefügt.

3.3Gibt es besondere Risikogruppen?

Außer den Stadien gibt eine Reihe von Befunden, die Einfluss auf die Prognose von Patienten mit follikulärem Lymphom haben. FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) hat die fünf wichtigsten Faktoren zusammengefasst, siehe Tabelle 5 und 6.

Tabelle 5: FLIPI - Risikofaktoren 

Beschreibung

mehr als 4 befallene Lymphknotenregionen

Erhöhung der LDH über dem Normwert

Alter über 60 Jahre

Stadium III oder IV

Hämoglobin unter 12 g / dl

Tabelle 6: Berechnung des FLIPI 

Risiko

Berechnung

niedrig

0 – 1 Risikofaktoren

mittel

2 Risikofaktoren

hoch

3 – 5 Risikofaktoren

FLIPI wurde ursprünglich bei Patienten entwickelt, die ausschließlich mit Chemotherapie behandelt wurden. Er passt aber auch bei Patienten, die zusätzlich Rituximab erhalten. FLIPI wird zur Risikoeinschätzung von Patienten eingesetzt, nicht zur Festlegung der Behandlung.

3.4Könnte es sich um eine andere Krankheit handeln?

Vergrößerte Lymphknoten kommen bei vielen Entzündungen vor, die durch Bakterien oder Viren verursacht werden: Tuberkulose, Toxoplasmose, Pfeiffersches Drüsenfieber (Epstein-Barr-Virus), Zytomegalievirus, HIV u.a.. Auch andere Entzündungen wie die Sarkoidose (Morbus Boeck), andere Lymphome oder Lymphknotenmetastasen anderer bösartiger Erkrankungen können zu nicht schmerzhaften Lymphknotenvergrößerungen führen. Hier sind vor allem die Geschichte des Patienten und weitere Krankheitszeichen zu beachten.

4Behandlung

4.1Welche Formen der Behandlung gibt es? Wann wird behandelt?

Chemotherapie, Immuntherapie und Bestrahlung sind wirksame Formen der Behandlung bei Patienten mit follikulärem Lymphom. Allerdings ist eine Heilung nur in den Stadien I und II möglich. In den Stadien III und IV kann die Krankheit wirksam behandelt, aber nicht geheilt werden. Bei diesen Patienten müssen die Risiken einer Behandlung gegen den Nutzen aufgewogen werden. Wenn immer möglich, wird Patienten die Behandlung im Rahmen von klinischen Studien empfohlen. Das Vorgehen richtet sich nach dem Krankheitsstadium.

Ein Schema für die Entscheidungen über die Behandlung ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Entscheidung über die Behandlung beim Follikulären Lymphom 
Entscheidung über die Behandlung beim Follikulären Lymphom

4.1.1Wie wird im Stadium I und II behandelt?

Nur 10 – 15 % der Patienten mit follikulärem Lymphom befinden sich im Stadium I oder II. Bei diesen Patienten kann eine Bestrahlung der betroffenen Lymphknotenregionen die Krankheit über viele Jahre zurückdrängen und möglicherweise heilen. Die Chance, innerhalb von 10 Jahren keinen Rückfall zu erleiden, beträgt etwa 85 % für Patienten im Stadium I oder für Patienten mit wenig vergrößerten Lymphknoten (< 2 cm). Für Patienten im Stadium II oder mit deutlich vergrößerten Lymphknoten (3 – 5 cm) liegt die Chance bei 35 %. Deshalb wird bei diesen Patienten im Moment untersucht, ob die zusätzliche Behandlung mit Rituximab die Ergebnisse verbessern kann. Die empfohlene Strahlendosis beträgt 30 Gy.

4.1.2Wie wird im Stadium III und IV behandelt?

Die große Mehrzahl der Patienten befindet sich schon im Stadium III oder IV, wenn die Krankheit gefunden wird. Bei vielen Patienten wird ein follikuläres Lymphom zufällig entdeckt, z.B. weil eine Ultraschalluntersuchung oder eine Operation aus anderen Gründen erforderlich war. Wenn die Patienten keine Beschwerden haben, ist eine Behandlung nicht erforderlich. Sie könnte mehr Schaden als Nutzen bewirken. Diese abwartende Haltung wird als ‚watch & wait‘ bezeichnet, wörtlich übersetzt als ‚beobachten und warten‘.

Eine Behandlung wird erst begonnen beim Auftreten von Krankheitszeichen, die mit dem follikulären Lymphom zusammenhängen: B-Symptome, Mangel an Blutzellen, rasch zunehmende Vergrößerung von Lymphknoten, Gefährdung anderer Organe durch vergrößerte Lymphknoten.

4.1.2.1Wie sieht die erste Behandlung in fortgeschrittenen Stadien aus?

Die erste Behandlung wird auch als Induktion bezeichnet. Standard für die Induktion bei Patienten in gutem Allgemeinzustand ist die Immunchemotherapie, das heißt eine Kombination von Chemotherapie mit einem monoklonalen Antikörper. Als monoklonaler Antikörper wird Rituximab eingesetzt, bei der Chemotherapie gibt es verschiedene Möglichkeiten:

R-CHOP: Standard mit guter Wirksamkeit und guter Verträglichkeit; die blutbildenden Stammzellen im Knochenmark werden nur wenig beeinträchtigt; R-CHOP wird speziell bei jüngeren Patienten empfohlen.

R-Bendamustin: gute Wirksamkeit bei sehr guter Verträglichkeit; R-Bendamustin wird speziell bei älteren Patienten empfohlen.

R-MCP: gute Wirksamkeit und befriedigende Verträglichkeit; die blutbildenden Stammzellen im Knochenmark können erheblich beeinträchtig werden; R-MCP wird vor allem bei älteren Patienten empfohlen, für die eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzellzelltransplantation grundsätzlich nicht in Betracht kommt.

R-FC(M): gute Wirksamkeit und befriedigende Verträglichkeit; nach mehr als 3 – 4 Zyklen ist eine Mobilisierung von blutbildenden Stammzellen erschwert; R-FC(M) wird vor allem bei älteren Patienten empfohlen, für die eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzellzelltransplantation grundsätzlich nicht in Betracht kommt.

Derzeit wird im Rahmen klinischer Studien geprüft, ob eine dieser Kombination den anderen überlegen ist.

4.1.2.2Wie geht die Behandlung weiter?

Die Behandlung unmittelbar nach einer erfolgreichen Induktion wird als Konsolidierung bezeichnet. Eine anschließende, längere Behandlung zur Verhinderung eines Rückfalls wird als Erhaltung bezeichnet. Auch bei Konsolidierung und Erhaltung sind die Risiken der Behandlung gegenüber dem Nutzen abzuwägen.

  1. Interferon alpha ist ein wirksames Medikament beim follikulären Lymphom, auch in der Erhaltung. Interferon wurde seit den 80er Jahren eingesetzt, vor der Einführung von Rituximab. Die Nebenwirkungen von Interferon können für die Patienten sehr belastend sein.

  2. Rituximab wurde in einer aktuellen Studie bei Patienten nach erfolgreicher Induktion als Erhaltung untersucht. Die Patienten erhielten Rituximab alle 8 Wochen über 2 Jahre. Die Behandlung führte zu einer deutlichen Verlängerung der Zeit bis zum Rückfall. Die Gesamtüberlebenszeit wurde durch Rituximab nicht verlängert. Unerwartete und schwere Nebenwirkungen traten nicht auf. Für die Erhaltung ist Rituximab bisher in der Erstlinienbehandlung bei Patienten mit follikulärem Lymphom nicht zugelassen.

  3. Radioimmuntherapie nutzt die Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern und kombiniert sie zusätzlich mit einer Bestrahlung. Für diese Bestrahlung werden radioaktive Stoffe, z. B. Yttrium90 an die Antkörper gekoppelt. Der Antikörper transportiert die Radioaktivität direkt zu den Lymphomzellen. Nach einer erfolgreichen Induktion mit Chemotherapie führt die Konsolidierung mit Radioimmuntherapie zu einer deutlichen Verlängerung der Zeit bis zum Rückfall. Ob dies auch für Patienten nach Induktion mit Immunchemotherapie zutrifft, ist nicht geklärt.

  4. Die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation ist eine Möglichkeit zur Konsolidierung. Allerdings ist der Stellenwert nicht endgültig gesichert. Es wird daher empfohlen, die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation nur im Rahmen von klinischen Studien durchzuführen.

Informationen zum Zulassungsstatus der verschiedenen Medikamente sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Medikamente und Stand der Zulassung 

Substanz

Zulassung

Anmerkungen

Bendamustin

Non - Hodgkin Lymphom

Chlorambucil

Non - Hodgkin Lymphom

Cyclophosphamid

Non - Hodgkin Lymphom

Doxorubicin

Wirkung in Phase III Studie gezeigt

Fludarabin

Wirkung in Phase III Studie gezeigt

Ibritumomab - Tiuxetan

  • Erstlinie: Konsolidierung

  • Rückfall, Nicht - Ansprechen auf Chemotherapie

Mitoxantron

Non - Hodgkin Lymphom, intermediär und hochmaligne

Prednison

Blutkrankheiten, Tumortherapie

Rituximab

  • Erstlinie - Induktion: Wirkung in Phase III Studie in Kombination mit Chemotherapie gezeigt

  • Rezidiv / refraktär - Induktion: Wirkung in Phase III Studie in Kombination mit Chemotherapie gezeigt

  • Erhaltung / Konsolidierung: Wirkung in Phase III Studie als Monotherapie gezeigt

Vincristin

Non - Hodgkin Lymphom

zugelassen; nicht zugelassen

4.1.3Wie wird bei einem Rückfall behandelt?

  1. Vor Beginn der Behandlung bei einem Rückfall wird eine erneute Lymphknotenentnahme empfohlen. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom besteht ein Risiko für die Entstehung eines aggressiven Lymphoms. Das soll durch die erneute Untersuchung eines befallenen Lymphknotens ausgeschlossen werden.

  2. Wenn die Zeit vom Ende der ersten Behandlung bis zum Rückfall länger als 6 Monate betrug, wird auch bei einem Rückfall wieder mit Immunchemotherapie behandelt. Welche Kombination von Medikamenten gewählt wird, hängt von der ersten Behandlung ab. Wurde z. B. die erste Behandlung mit R-CHOP durchgeführt, wird im Rückfall eine Behandlung mit R-Bendamustin oder mit R-FC(M) empfohlen. Umgekehrt wird nach R-Bendamustin eine Behandlung im Rückfall mit R-CHOP empfohlen. Wenn die Zeit vom Ende der ersten Behandlung bis zum Rückfall kürzer als 6 Monate war, wird davon ausgegangen, dass die Krankheit nicht auf Rituximab anspricht. In diesem Fall wird eine Chemotherapie ohne Immuntherapie empfohlen.

4.1.4Kann man einen weiteren Rückfall verhindern?

  1. Eine Möglichkeit für eine Konsolidierung nach einem Rückfall ist die Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation, vor allem bei jüngeren Patienten und bei Patienten mit frühem Rückfall. Allerdings gibt es bisher keine wirklich aussagekräftigen Studien, die die Wirksamkeit der Hochdosistherapie nach einer Behandlung mit Rituximab belegen.

  2. Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab (alle 3 Monate über 2 Jahre) verlängert die Zeit bis zum erneuten Rückfall und ist als Medikament für die Rückfalltherapie zugelassen. Diese Behandlung ist auch außerhalb von Studien möglich.

  3. Eine weitere Möglichkeit ist die Behandlung mit Radioimmuntherapie.

  4. Die Hochdosistherapie mit allogener Stammzelltransplantation ist keine Standardtherapie bei einem Rückfall. Sie kann aber bei jungen Patienten in gutem Allgemeinzustand in Erwägung gezogen werden, wenn sie gut auf Chemotherapie angesprochen haben. Diese Behandlung sollte vorzugsweise im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden.

5Kontrollen


© klinik sonneneck wyk auf föhr

5.1Welche Kontrollen sind sinnvoll? In welchen Abständen?

5.1.1Kontrollen unmittelbar nach der Behandlung

Ziele sind die Erkennung von Komplikationen und Nebenwirkungen. Dazu dienen

  • Krankengeschichte und körperliche Untersuchung

  • Blutbild, Differentialblutbild, LDH

  • Leber- und Nierenwerte, gegebenenfalls weitere Laboruntersuchungen

5.1.2Kontrollen während der Behandlung

Ziel ist die Kontrolle des Krankheitsverlaufs

  • Kontrolle der Krankheitsherde, die vor der Behandlung auffällig waren

  • Ausschluss von Komplikationen (Leber- und Nierenwerte, Echokardiographie, Röntgen Brustkorb, gegebenenfalls Lungenfunktion)

5.1.3Kontrollen nach Abschluss der Behandlung

In fortgeschrittenen Stadien ist das follikuläre Lymphom eine chronische Krankheit. Rückfälle können auch nach Jahren auftreten. In den ersten 2 Jahren nach Erreichen einer Remission sind Verlaufskontrollen als Nachsorge (Erkennung von Rückfällen, Erkennung von Langzeitnebenwirkungen z. B. der Schilddrüse, Auftreten von Zweiterkrankungen) in dreimonatigen Abständen sinnvoll, ab dem dritten Jahr in zwölfmonatigen Abständen. Hierzu gehören

  • Krankengeschichte und körperliche Untersuchung

  • Blutbild, Differentialblutbild

  • LDH, Leber- und Nierenwerte

  • Kontrolle der Krankheitsherde, die vor der Behandlung auffällig waren

  • weiterführende Untersuchungen je nach Befunden oder Beschwerden

5.1.4PET und PET - CT

Positronenemissionstomographie ist nur dann sinnvoll, wenn das Ergebnis entweder direkten Einfluss auf die Behandlung hat, oder im Rahmen von Studien. Wenn bei dieser Untersuchung der Verdacht auf einen Lymphombefall gestellt wird, muss eine Biopsie das Lymphom bestätigen.

5.1.5Minimale Resterkrankung (MRD)

Die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) ist nur im Rahmen von Studien sinnvoll.

6Kurzfassung

Die Kurzfassung kann als Druckversion hier aufgerufen werden:

Kurzfassung Follikuläres Lymphom

7Weitere Infos

Deutsche Leukämie – und Lymphom – Hilfe e. V.

www.leukaemie-hilfe.de

8Wer behandelt?

8.1Onkologische Zentren

Liste zertifizierter Onkologischer Zentren: https://www.onkologie-zertifizierung.de/

8.2DGHO Mitgliederdatenbank

8.3Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome

9Anschriften der Verfasser

Autoren

Prof. Dr. med. Christian Buske
Universitätsklinikum Ulm
Innere Medizin III
Inst. f. Experimentelle Tumorforschung
Albert-Einstein-Allee 11
89081 Ulm
Tel: 0731 50065801
Fax: 0731 50065802
Prof. Dr. med. Mathias J. Rummel
Klinikum der Justus-Liebig-Universität Giessen
Medizinische Klinik IV
StiL-Studienzentrale
Klinikstr. 36
35392 Gießen
Tel: 0641 985-42600
Fax: 0641 985-42609
Prof. Dr. med. Michael Herold
Helios Klinikum Erfurt GmbH
Onkologisches Zentrum
Nordhäuser Str. 74
99089 Erfurt
Tel: 0361 781-5265
Fax: 0361 781-5264
Prof. Dr. med. Martin Dreyling
Klinikum der Universität München
Med. Klinik und Poliklinik III Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel: 089 7095-2202
Fax: 089 7095-2201

Disclaimer

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