Blasenkarzinom (Urothelkarzinom)
- 2.2 Epidemiologie
- 2.3 Pathogenese
- 2.4 Risikofaktoren
- 4.1 Symptome
- 5 Diagnose
- 5.2 Diagnostik
- 5.2.1 Erstdiagnose
- 5.3 Klassifikation
- 5.3.1 Histologie
- 6 Therapie
- 6.1 Therapiestruktur
- 6.1.1.2 Instillationstherapie
- 6.1.2.1 Lokalisiert
- 6.1.2.1.1 Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie
- 6.1.2.1.1.1 Neoadjuvante Chemotherapie
- 6.1.2.1.1.2 Adjuvante Chemotherapie
- 6.1.2.1.2 Operation - Lokalisiert
- 6.1.2.1.2.1 Radikale Zystektomie
- 6.1.2.1.2.2 Partielle Zystektomie mit Blasenerhalt
- 6.1.3.1 Medikamentöse Tumortherapie
- 6.1.3.1.1 Erstlinie
- 6.1.3.1.2 Zweitlinie
- 6.1.3.1.2.1 Chemotherapie
- 6.1.3.1.2.2 Immuntherapie
- 6.1.3.2 Operation
- 6.1.3.2.1 Palliative Zystektomie
- 6.1.3.2.2 Metastasenresektion nach Chemotherapie
- 6.1.3.3 Bestrahlung
- 7.1 Harnableitung
- 7.3 Lymphödeme
- 8.2 Nachsorge
- 14 Links
- Weiterführende Informationen
-
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Blasenkarzinom (Urothelkarzinom)
Erstellung der Leitlinie
Autorinnen und Fachgesellschaften
1Zusammenfassung
Das Harnblasenkarzinom gehört zu den häufigen malignen Tumoren. Männer sind dreimal öfter als Frauen betroffen, das mittlere Erkrankungsalter liegt über 70 Jahre. Urothelkarzinome machen über 90% aller Blasenkarzinome aus. Die häufigste Manifestationsform ist das oberflächliche, nicht muskelinvasive Urothelkarzinom. Risiken sind lokale Rezidive und die Entwicklung eines höheren Stadiums. Beim muskelinvasiven Blasenkarzinom ist die Behandlung multimodal mit optimaler, patienten-orientierter Zystektomie und der Option einer frühen Chemotherapie.
Bei metastasierter Erkrankung ist eine medikamentöse Tumortherapie indiziert. Zum bisherigen Standard der zytostatischen Behandlung kommen aktuell die Optionen einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
Nicht-urotheliale Blasenkarzinome sind nicht Gegenstand dieser Leitlinie.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Das Karzinom der Harnblase ist ein häufiger Tumor des höheren Lebensalters. Histologisch dominiert das Urothelkarzinom. Plattenepithelkarzinome der Harnblase sind in Mitteleuropa untypisch. Sie treten häufiger in Regionen mit Bilharziose auf.
2.2Epidemiologie
In Deutschland erkranken jährlich etwa 30.000 Menschen neu an Harnblasenkrebs, wobei ca. drei Viertel aller Neuerkrankungen auf Männer entfällt. Damit ist der Harnblasenkrebs der vierthäufigste Tumor des Mannes und der neunthäufigste der Frau [1]. Bei der Erfassung der Harnblasentumoren in den Krebsregistern wird, anders als bei anderen Lokalisationen, der erste auftretende Harnblasentumor, unabhängig von Verhaltensmuster (in situ, maligne) inzidenzrelevant gezählt. Spätere Änderungen im Verhalten wurden bisher nicht dokumentiert. Das wird sich mit der künftigen klinischen Krebsregistrierung ändern.
In Österreich lag die Zahl der Neuerkrankten im Jahr 2014 bei 1.427 [3], in der Schweiz zwischen 2009 und 2013 bei durchschnittlich 1.151/Jahr [3]. In Deutschland sind die altersstandardisierten Erkrankungsraten in den letzten zehn Jahren (2004-2013) nahezu konstant geblieben, siehe Abbildung 1, in Österreich waren sie in den letzten Jahren deutlich rückläufig.
Aufgrund der demografischen Veränderungen stieg die Zahl der Neuerkrankungen in diesem Zeitraum etwas an – bei Frauen durchschnittlich um 0,8% und bei Männern um 1,8% pro Jahr, siehe Abbildung 2. Es gibt Anzeichen dafür, dass der Anteil der in situ-Tumoren zunimmt. Zumindest scheinen die Erkrankungsraten der invasiven Tumoren bei Männern rückläufig zu sein.
Das mittlere (mediane) Erkrankungsalter in Deutschland beträgt für Frauen 75, für Männer 73 Jahre. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 79% (Männer) bzw. 73% (Frauen).
Die höhere Inzidenz bei Männern zeigt sich in allen Altersgruppen, wobei mit zunehmendem Alter die Divergenz zwischen den Geschlechtern erheblich größer wird, siehe Abbildung 3. Die höchsten Fallzahlen findet man bei Männern in der Altersgruppe 70 bis 74 Jahre bei Frauen hingegen in der höchsten Altersgruppe 85 Jahre und älter. Obwohl die Fallzahlen bei Männern ab 75 Jahre von Altersgruppe zu Altersgruppe niedriger werden, steigt – aufgrund der geringeren Bevölkerungszahl – die Erkrankungsrate stetig an. Während sich die Erkrankungszahl zwischen der Altersgruppe 70-74 Jahre und 85 Jahre und älter etwa halbiert, verdoppelt sich im Gegenzug die Erkrankungsrate.
Die altersstandardisierten Mortalitätsraten sind in den letzten 10 Jahren (2004-2013), durchschnittlich und statistisch signifikant, um 1,7% (Männer) bzw. 2,5% (Frauen) pro Jahr zurückgegangen.
2.3Pathogenese
Die Pathomechanismen des Urothelkarzinoms sind komplex. Einer der Entstehungswege ist mit genetischen Alterationen im FGFR3- und im HRAS-Gen assoziiert, wodurch der RAS/MEK/ERK-Signalweg aktiviert wird [4]. Die Tumoren wachsen in Richtung des Blasenlumens, nicht muskelinvasiv, werden histologisch oft als papillär klassifiziert, haben ein hohes Rezidivrisiko, aber eine gute Prognose bezüglich der Überlebenszeit.
Invasive Urothelkarzinome entstehen aus schweren Dysplasien oder aus einem Carcinoma in situ. Molekulargenetisch finden sich oft inaktivierende Mutationen in den Tumorsuppressorgenen TP53, RB1 oder PTEN. Das Metastasierungsrisiko bei diesen muskelinvasiven Karzinomen liegt bei etwa 30%. Weitere Mutationen in PI3K, TSC1, PTCH, CDKN2A und DBC1 sind sowohl bei invasiven als auch bei nicht-invasiven Karzinomen nachweisbar. Anhand der Mutationssignaturen können mindestens 5 prognostisch relevante Subgruppen differenziert werden [5]. Darüber hinaus fanden sich bei 20% der Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom Mutationen in Genloci, die mit hereditären Tumorerkrankungen und DNS-Mismatch-Reparatur assoziiert sind.
Eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Urothelkarzinoms spielt das Immunsystem mit Pro- und Anti-Tumoreffekten [6].
2.4Risikofaktoren
Das Risiko, an einem Blasenkarzinom zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht:
genetisch
erworben
Rauchen [9]
Aromatische Amine sind als Berufskrankheiten anerkannt (deutsche Berufskrankheiten-Verordnung [10]). Eine genaue Berufsanamnese ist daher bei Patienten mit Urothelkarzinomen unter Berücksichtigung der langen Latenzzeit (Mittelwert über 30 Jahre) notwendig.
Cyclophosphamid, Chlornaphazin, Phenacetin und Aristolochiasäure [11]
Strahlentherapie [12]
Chronische Entzündung, z. B. bei Schistosomiasis oder bei Dauerkathetern.
Die Höhe der Trinkmenge wird als Risikofaktor diskutiert, aber die Daten sind hierzu nicht eindeutig. Möglicherweise ist die Trinkmenge bei Frauen protektiv, aber bei Männern eher nicht. Es gibt Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen fettreicher und obstarmer Ernährung und der Entstehung von Urothelkarzinomen [13].
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Das wesentliche Symptom ist die Hämaturie als Mikro- oder schmerzlose Makrohämaturie. Hinweisend können jedoch auch unspezifische Reizsymptome wie Pollakisurie, Dysurie oder Harndrangsymptome sein. Im metastasierten Stadium sind die typischen Symptome einer konsumierenden Erkrankung zu erwarten.
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Der erste Schritt ist die Bestätigung der klinischen, ggf. sonographischen Verdachtsdiagnose, siehe Tabelle 1. Begonnen wird mit dem Urinsediment und mit dem Versuch der Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose mittels positiver Urinzytologie aus frischem Urin, wobei die Sensitivität untersucherabhängig ist [14]. Die Sensitivität der Zytologie korreliert mit dem Differenzierungsgrad der Tumoren; für hoch differenzierte Tumoren (G1) ist die Sensitivität gering, so dass sich die Zytologie keinesfalls zur Ausschlussdiagnostik eignet. Weitere Marker im Urin sind nicht validiert. Die Sonographie der ableitenden Harnwege und der Blase schließt einen Harnstau oder –steine als Ursache der Hämaturie aus. Gelegentlich kann ein exophytisch wachsender Blasentumor auch sonographisch bei voller Blase dargestellt werden. Die Untersuchung der Blase findet mittels Weißlicht- oder fluoreszenzassistierter Zystoskopie mit anschließender transurethraler Resektion zur Histologiegewinnung bzw. Therapie der nicht-muskelinvasiven Tumoren statt. Eine fluoreszenzassistierte Diagnostik ist insbesondere bei multifokalen oder high-grade Tumoren in der Anamnese bzw. bei positiver Urinzytologie sinnvoll.
Untersuchung | Anmerkung |
|---|---|
Urinsediment und –zytologie | Abhängigkeit von Untersuchung und Tumorgrading |
Sonographie der Blase und ableitenden Harnwegen | Ausschluss Harnstau, Urolithiasis |
Weißlicht- oder ggf. fluoreszenzbasierte Zystoskopie | flexibles oder starres Endoskop (flexibles=angenehmer) |
Endoskopie mit TUR zur Histologiegewinnung | Bestimmung des Stadiums |
Eine Abklärung des oberen Harntraktes erfolgt erst bei Hämaturie ohne Blasentumor oder andere Ursache.
Routinelabor (BB, Gerinnung, TSH, Organfunktionen Leber und Niere) inklusive der Bestimmung der LDH im Serum sowie Durchführung einer Computertomographie des Thorax, Abdomen und Beckens im muskelinvasiven Stadium komplettieren die Diagnostik. Eine bildgebende Untersuchung des Kopfes wird ebenso wie die Skelettszintigraphie nur bei klinischen Symptomen empfohlen. Eine PET-CT Untersuchung im Rahmen der Primärdiagnostik hat keinen Stellenwert.
5.3Klassifikation
5.3.1Histologie
Die histopathologische Einteilung der Blasentumore erfolgt anhand der WHO-Klassifikation für Blasentumore von 2016. Für die nicht muskelinvasiven Stadien wird der EORTC-Risikokalkulator mit der Einteilung in niedriges, intermediäres und hohes Risiko verwendet, siehe Tabelle 5 und Tabelle 6. Bei invasiven Tumoren folgt das dreistufige Grading mit G1-G3 der WHO-Klassifikation von 1973.
Urothelkarzinome sind dadurch gekennzeichnet, dass sie häufig multifokal auftreten. Jeder Tumor sollte dabei einzeln befundet werden. Dabei sollte in Mischtumoren der Anteil der einzelnen Subtypen aufgeführt werden. Die einzelnen fokalen Tumoren können monoklonal sein oder verschiedenen Klonen entstammen [16].
Die Zahl der Lymphknoten, die Lokalisationen und die maximale Größe sollten ebenso wie kapselüberschreitendes Wachstum in der Histopathologie beschreiben werden.
5.3.2Stadien und Stadieneinteilung
Die Klassifikation der Ausdehnung des Primärtumors und der Metastasierung erfolgt auf der Basis der UICC-TNM Kriterien. Die aktuelle Klassifikation ist in Tabelle 3, die Stadieneinteilung in Tabelle 4 zusammengefasst.
Klassifikation | Tumor |
|---|---|
T | Primärtumor |
TX | Primärtumor kann nicht bewertet werden |
T0 | Kein Nachweis von Primärtumor |
Ta | Nicht-invasives papilläres Karzinom |
Tis | Carcinoma in situ: „flache Neoplasie“ |
T1 | Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe |
T2
| Tumor infiltriert Muskularis propria
|
T3
| Tumor infiltriert perivesikales Gewebe:
|
T4
| Tumor infiltriert: Prostatastroma oder Samenbläschen, oder Uterus, oder Vagina oder Becken- oder Bauchwand
|
N NX | Regionale Lymphknoten Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden |
N0 | Keine regionalen Lymphknotenmetastasen |
N1
| Metastase in einem Lymphknoten des wirklichen Beckenbereiches (ein hypogastrischer, obturatorischer oder präsakraler Lymphknoten oder ein Lymphknoten aus dem Bereich der Arteria iliaca externa) |
N2 | Metastase in mehreren Lymphknoten des wirklichen Beckenbereiches (ein hypogastrischer, obturatorischer oder präsakraler Lymphknoten oder ein Lymphknoten aus dem Bereich der Arteria iliaca externa) |
N3 | Metastasen der Lymphknoten an der Arteria iliaca communis |
M | Fernmetastasen |
M0 | Keine Fernmetastasen |
M1 | Fernmetastasen |
Die Stadien pTis, pTa und pT1 werden als nicht-muskelinvasive Harnblasenkarzinome, alle Karzinome ≥pT2 als muskelinvasive Harnblasenkarzinome bezeichnet. Die nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinome werden nach der EORTC-Risikoklassifikation eingeteilt [http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/download.asp].
Stadium | Einteilung | ||
|---|---|---|---|
0a | Ta | N0 | M0 |
0is | Tis | N0 | M0 |
I | T1 | N0 | M0 |
II | T2a-b | N0 | M0 |
III | T3a-b | N0 | M0 |
IV | T4a T4b alle T alle T | N0 N0 N1-3 alle N | M0 M0 M0 M1 |
5.4Prognostische Faktoren
Die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs und eines Progresses der nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinome wird nach einem Punkte-Score der EORTC berechnet, siehe Tabelle 5 und Tabelle 6.
Rezidiv-Score | Rezidivwahrscheinlichkeit (Punkte-Score) | Progress (Punkte-Score) |
|---|---|---|
Anzahl der Tumoren 1 2-7 ≥ 8 |
0 3 6 |
0 3 3 |
Tumorgröße < 3 cm ≥ 3 cm |
0 3 |
0 3 |
Vorheriger Befall Primärer Tumor ≤ 1 Rezidiv/Jahr < 1 Rezidiv/Jahr |
0 2 4 |
0 2 2 |
T-Kategorie Ta T1 CIS Nein Ja |
0 1
0 1 |
0 4
0 6 |
Grad G1 G2 G3 |
0 1 2 |
0 0 5 |
Gesamt | 0-17 | 0-23 |
Faktor | Risikogruppe |
|---|---|
0 | niedriges Risiko |
1-4 | intermediäres Risiko |
5-9 | intermediäres Risiko |
10-17 | hohes Risiko |
5.5Differenzialdiagnose
Mehr als 90% der Blasentumoren sind Urothelkarzinome. Bei den nicht-urothelialen Tumoren sind etwa 90% epithelialen Ursprungs, d. h. Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder kleinzellige Karzinome. Sehr selten sind Sarkome, Lymphome und Melanome.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Behandlung erfolgt in Abhängigkeit von Histologie, Stadium und weiteren Risikofaktoren, siehe Abbildung 4.
6.1.1Nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom
75% aller Harnblasenkarzinome sind als nicht-muskelinvasive Blasenkarzinome auf die Mukosa oder die Submukosa beschränkt. Die krankheitsspezifische Mortalität ist gering, aber sie können rezidivieren und benötigen daher regelmäßige Kontrollen [EAU].
6.1.1.1Transurethrale Blasenresektion (TURB)
Das nicht-muskelinvasive Harnblasenkarzinom wird durch transurethrale Resektion möglichst in toto mittels einer Schlinge entfernt, ggf. erfolgt eine Nachresektion zur sicheren kompletten Entfernung. Diese ist indiziert bei
inkompletter TUR
fehlendem Nachweis von Muskelgewebe im histopathologischen Präparat (außer pTa, niedriges Risiko)
pT1 Tumoren
hohem Risiko, außer pTis (Carcinoma in situ).
6.1.1.2Instillationstherapie
Die Instillation von Chemotherapie kann als Frühinstillation bei komplikationsloser TURB erfolgen. Alternativ ist anschließend nur bei intermediärem oder hohem Risiko eine intravesikale Therapie sinnvoll, die aus einer Chemotherapie-Instillation mit Mitomycin C oder einer BCG-Instillation bestehen kann. Die Therapie besteht aus einer Induktion, bei BCG gefolgt von einer regelmäßigen Erhaltung über 1-3 Jahre, siehe Blasenkarzinom Therapieprotokolle. Die Induktion wird anfänglich einmal wöchentlich über 6 Wochen, dann in größeren Intervallen bis zu einem 1 Jahr durchgeführt. Hochrisiko-Tumoren sollten mit BCG behandelt werden.
Bei einem nicht-muskelinvasivem Stadium mit hohem Risiko ist auch eine Zystektomie eine Option, die spätestens bei einem Rezidiv nach BCG-Instillation zum Einsatz kommt. Wenn dies nicht möglich ist oder abgelehnt wird, kann alternativ eine multimodale primär blasenerhaltende Therapie aus TURB und Radiotherapie angeboten werden [19].
6.1.2Muskelinvasives Harnblasenkarzinom
6.1.2.1Lokalisiert
Nach der Diagnose eines muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms soll das gesamte Behandlungskonzept interdisziplinär mit Urologie, internistischer Onkologie, Strahlentherapie und weiteren beteiligten Fachdisziplinen besprochen werden. Wenn der Patient nicht chemotherapiefähig aber operabel ist, ist eine Operation indiziert [20].
Eine weitere Therapieoption kann die multimodale, primär organerhaltende Therapie beginnend mit einer transurethralen Resektion sein, die von einer kombinierten Radiochemotherapie gefolgt wird.
6.1.2.1.1Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie
Beim lokalisierten muskelinvasiven Blasenkarzinom wird die Prognose durch die zusätzliche neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie verbessert, so dass diese Therapieoptionen mit jedem Patienten des Tumorstadiums ≥cT2 besprochen werden müssen. Ergebnisse direkt vergleichender Studien von prä- zu postoperativer Chemotherapie mit den Endpunkten krankheitsfreies Überleben oder Gesamtüberleben liegen nicht vor. Die bekannten Studien wurden mehrfach in Metaanalysen untersucht [21, 22]. Argumente für eine neoadjuvante Therapie sind die höhere Zahl der in Studien untersuchten Patienten und der bessere Allgemeinzustand von Patienten vor einer Zystektomie. Argumente für eine adjuvante Chemotherapie sind das präzisere Staging durch die histopathologische Untersuchung des Zystektomie-Präparates.
Die perioperative Chemotherapie führt zu einer Verbesserung der Gesamtüberlebensrate um absolut 5-10% nach 10 Jahren [21].
Eine neoadjuvante Chemotherapie besteht in der Regel aus 3-4 Zyklen einer cisplatinhaltigen Kombinationschemotherapie. Am häufigsten untersucht wurde MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorucibin, Cisplatin). Wir empfehlen die Kombination Cisplatin/Gemcitabin bei gleicher Wirksamkeit in der metastasierten Situation und deutlich besserer Verträglichkeit. Sie wird in den deutschsprachigen Ländern am häufigsten verwendet [23].
Eine Kontrolle ist nach 2 Zyklen erforderlich, um einen Progress nicht zu übersehen. Bei individuellen Risikofaktoren kann diese Kontrolle früher erfolgen.
Wenn keine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt wurde, der Patient aber fähig für eine Chemotherapie mit Cisplatin ist, ist ab einem Stadium ≥pT3 und oder pN+ eine adjuvante Chemotherapie mit 3-4 Zyklen cisplatinbasierter Chemotherapie – in der Regel Cisplatin/Gemcitabin - sinnvoll [24].
6.1.2.1.2Operation - Lokalisiert
Die Zystektomie ist obligater Bestandteil eines kurativen Konzeptes beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom. Vor einer geplanten Zystektomie soll ein intensiver Austausch mit dem Patienten erfolgen mit Diskussion der verschiedenen Formen der Harnableitung. Möglich sind inkontinente Harnableitungen mit einer Harnleiterhautfistel, einem Ileum- oder Kolon-Conduit. Alternativ gibt es eine kontinente Harnableitung mittels eines katheterisierbaren Pouches, einer Neoblase (orthotoper Harnblasenersatz) oder einer transrektalen Harnableitung. Zur Aufklärung gehört auch die präoperative Absprache über die Stomaposition.
Nach radikaler Zystektomie mit einer üblicherweise dazu gehörenden bilateralen pelvinen Lymphadenektomie mit der Entnahme von 10-16 Lymphknoten sind die wichtigsten Prognoseparameter für das rezidivfreie und krankheitsspezifische Überleben das pT- und pN-Stadium sowie der Resektionsrand [25]. Es werden zusätzlich Nomogramme mit besserer Vorhersagegenauigkeit evaluiert, die aber nicht prädiktiv für weitere Therapiemaßnahmen sind [26]. Molekulare Marker spielen bisher keine Rolle.
Die Gleichwertigkeit einer partiellen mit einer radikalen Zystektomie ist bisher nicht erwiesen [27]; dennoch kann in Einzelfällen eine partielle Zystektomie sinnvoll sein, wenn eine lebenslange Nachsorge mit Zystoskopie erfolgen kann.
6.1.2.1.3Multimodale primär organerhaltende Therapie
Zur multimodalen Therapie, die mit einer TUR den Tumor möglichst komplett beseitigt und mit einer 2-4 Wochen später anschließenden simultanen Radiochemotherapie einen kurativen Ansatz verfolgt, liegen relativ wenig Daten vor. Eine randomisierte Studie musste nach 45 Patienten mangels Rekrutierung abgebrochen werden [28]. Es gibt aber mehrere monozentrische Beobachtungsstudien mit Langzeitergebnissen, die komplette Remissionsraten nach TURB und simultaner Radiochemotherapie von 60-90% mit einem Langzeitüberleben nach 5 Jahren zwischen 45 und 75% mit 80% Blasenerhalt beschreiben [29, 30]. Als Chemotherapie kommen bei der simultanen Radiochemotherapie eine Cisplatin-basierte Therapie oder 5-FU mit MitomycinC zum Einsatz, beides verbessert die Ergebnisse einer alleinigen Radiotherapie [31, 32].
Multimodale Konzepte sind besonders für Patienten geeignet, die an einem lokal begrenzten muskelinvasivem Blasenkarzinom leiden und für eine Zystektomie nicht geeignet sind, oder eine Zystektomie ablehnen. Entsprechend sind insbesondere cT2cN0 Tumoren hierfür geeignet. Ungünstige Prognosefaktoren sind multifokale Tumore, Hydronephrose und synchrones Carcinoma in situ.
6-12 Wochen nach Therapieende sollte eine Kontrolle des Therapieerfolges mittels Zystoskopie und Biopsien erfolgen, damit ggf. eine weitere Therapie mit TURB, intravesikaler Therapie oder Zystektomie folgen kann.
6.1.2.1.4Postoperative Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie
Eine postoperative Radio- oder Radiochemotherapie ist nach einer R0-Resektion nicht angezeigt, Es wurden aber in verschiedenen Fallserien immer wieder Hinweise für einen positiven Effekt bei z.B. R1-Resektion, schlechter Differenzierung, extravesikalem Wachstum oder pelvinen Lymphknoten berichtet [33]. Möglicherweise gilt dies auch für spezielle Histologien wie das Plattenepithel- oder das Adenokarzinom der Harnblase. Daten prospektiver Studien liegen hierzu nicht vor.
6.1.3Metastasiertes muskelinvasives Harnblasenkarzinom (Stadium IV)
Die Kombinationschemotherapie des Blasenkarzinoms basiert auch im metastasierten Stadium auf Cisplatin, wobei ein relevanter Anteil der in der Regel älteren Patienten nicht Cisplatintherapie-fähig ist. Kontraindikationen gegen eine platinhaltige Therapie sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Parameter | Spezifizierung | Anmerkung |
|---|---|---|
Allgemeinzustand | Karnofsky Performance Score ≤ 60 und/oder ECOG Performance Status ≥ 2 | |
Kreatininclearance | ≤ 40 ml/min | Diese Empfehlung weicht von der Fachinformation ab, in der eine Kreatininclearance ≤ 60 ml/min als Kontraindikation aufgeführt wird; bei einer Kreatininclearance von 40 – 60 ml/min ist eine Dosisanpassung bzw. eine Änderung des Applikationsschemas erforderlich. |
Hörverlust | CTCAE Grad 2 oder höher | |
Periphere Polyneuropathie | CTCAE Grad 2 oder höher | |
Herzinsuffizienz | NYHA Klasse 3 oder 4 |
6.1.3.1Medikamentöse Tumortherapie
Die Behandlung erfolgt in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Komorbidität, Therapieziel und Verfügbarkeit wirksamer Arzneimittel, siehe Abbildung 5.
6.1.3.1.1Erstlinie
Neben einem schlechten Allgemeinzustand, gemessen als Karnofsky Performance Status <80, gelten viszerale Metastasen inklusive der Knochenmetastasen als prognostisch ungünstige Faktoren in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit [35].
Das mediane Überleben beträgt bei Abwesenheit beider Prognosefaktoren ca. 33 Monate bei Cisplatin-haltiger Chemotherapie [36] und 9-12 Monate bei den Patienten, die nicht fit für diese Therapie sind [37], während diese bei Anwesenheit der Risikofaktoren ca. 10 Monate, respektive 5,5 Monate beträgt. Da Patienten ohne eine Chemotherapie im Mittel 3-6 Monate überlebt haben [25], sollte diesen Patienten eine Cisplatin-haltige Chemotherapie angeboten werden, wenn ihr Allgemeinzustand und die Begleiterkrankungen dies zulassen. MVAC als die ältere Therapie, HD-MVAC und Cisplatin/Gemcitabin sind ungefähr gleich wirksam. Weniger toxisch ist Cisplatin/Gemcitabin, gefolgt von MVAC. Eine höhere Dosisintensität von Cisplatin/Gemcitabin oder eine Dreierkombination z.B. mit Paclitaxel führt zu höheren Remissionsraten, höherer Toxizität, aber nicht zur Verlängerung der Überlebenszeit [38].
Wenn eine Therapie mit Cisplatin nicht möglich ist, kann dieses durch Carboplatin ersetzt werden, was jedoch eine deutliche Effektivitätseinbuße bedeutet [37, 39, 40]. Bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und einer Kreatininclearance zwischen 40 und 60 ml/min ist es durchaus möglich, Cisplatin in geteilter Dosis z.B. über 5 Tage oder wöchentlich zu geben.
Wenn aufgrund des Allgemeinzustandes (ECOG ≥2) oder der Komorbiditäten weder eine Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapie noch eine Carboplatin-basierte Kombinationstherapie möglich ist, kann eine Monochemotherapie z.B. mit Carboplatin oder Gemcitabin gegeben werden.
Eine erste Verlaufskontrolle ist nach 2-3 Zyklen erforderlich. Die Anzahl der Zyklen wird kontrovers zwischen 4 und 6 Zyklen diskutiert. Eine Indikation zur Erhaltungstherapie ist bisher nicht gegeben.
Eine neue Option ist die Immuntherapie mit dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab oder mit dem PD-L1-Inhibitor Azetolizumab. Bei Patienten, die nicht für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie geeignet waren, führte Pembrolizumab in einer nicht-randomisierten Phase-II-Studie bei 370 Patienten zu einer Remissionsrate von 29% [41], Atezolizumab in einer nicht-randomisierten Phase-II-Studie bei 123 Patienten zu einer Remissionsrate von 23%, einem medianen progressionsfreien Überleben von 2,7 Monaten und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 15,9 Monaten [42]. Die Rate schwerer Nebenwirkungen war in den beiden Studien niedrig.
Prädiktive Biomarker für ein Therapieansprechen oder einen Überlebensvorteil sind bisher nicht prospektiv validiert.
6.1.3.1.2Zweitlinie
Wenn der Progress nach mehr als einem halben Jahr Remission als Folge einer cisplatinhaltigen Chemotherapie auftritt, ist eine Wiederaufnahme der vorherigen Therapie sinnvoll.
In der zweiten Linie der Chemotherapie wurden in der Zulassungsstudie für Vinflunin neben dem Allgemeinzustand (ECOG Performance Score) Lebermetastasen, der Hämoglobinwert und die Zeit, die seit dem Ende der Erstlinientherapie bis zum Progress vergangen ist, identifiziert [43]. Vinflunin ist in Europa für die Zweitlinientherapie des Harnblasenkarzinoms nach einer vorherigen platinhaltigen Therapie zugelassen, da es einen Überlebensvorteil gegenüber supportiver Therapie aufwies (Hazard Ratio 0,78; Median 2,6 Monate). Ohne einen Risikofaktor betrug das mediane Gesamtüberleben 14,2 Monate vs. 1,7 Monaten mit mehr als 2 Risikofaktoren. In einem anderen Patientenkollektiv wurden Paclitaxel/Gemcitabin in Kombination eingesetzt, die Risikofaktoren bestätigt und ein Gesamtüberleben ohne Risikofaktor von 11,8 Monate vs. 3,2 Monate mit mehr als 2 Risikofaktoren erreicht [44].
Andere mögliche Kombination beinhalten z.B. Carboplatin und Paclitaxel.
Da bisher weder das vorherige Ansprechen auf eine Chemotherapie [45] noch die Zahl der vorangegangenen Therapien [46] in retrospektiven Analysen als prognostischer Faktor verifiziert werden konnte, kann dies nicht als Entscheidungskriterien genutzt werden.
Inzwischen wurden in mehreren Studien die Wirksamkeit einer Immuntherapie mit PD1- bzw. PD-L1-Inhibitoren gezeigt. Die aktuellen Daten können folgendermaßen zusammengefasst werden:
Pembrolizumab führte in einer randomisierten Phase-III-Studie gegenüber einer Monochemotherapie (Taxan, Vinflunin) zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,73; Median 2,9 Monate), nicht zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens [47].
Atezolizumab führte in einer einarmigen Phase-II-Studie bei 315 Patienten zu einer Remissionsrate von 15% und einer mittleren Gesamtüberlebenszeit von 7,4 Monaten [48]. Erste Daten einer konfirmatorischen, randomisierten Phase-III-Studie zeigen keinen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien und beim Gesamtüberleben gegenüber einer Monochemotherapie (Taxan, Vinflunin).
Nivolumab führte in einer nicht-randomisierten Phase-II-Studie bei 270 Patienten zu einer Remissionsrate von 20% [49].
Durvalumab führte in einer Phase I/II-Studie zu einer Rate objektiver Remissionen von 31% [50].
Avelumab führte in einer Phase Ib-Studie zu einer Rate objektiver Remissionen von 16% [51].
Die Rate schwerer Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 ist niedrig, auch niedriger als unter Chemotherapie.
Diese 5 Checkpoint-Inhibitoren wurden von der FDA für die Therapie des metastasierten Blasenkarzinoms in der Zweitlinie zugelassen. Daten zum Zulassungsstatus in Deutschland, Österreich und der Schweiz sind in Blasenkarzinom Zulassung zusammengefasst.
6.1.3.2Operation
6.1.3.2.1Palliative Zystektomie
Eine Zystektomie in palliativer Intention ist nur selten erforderlich, aber sie kann zur Symptomkontrolle wie Blutungen, Fäkalurie, Harnstau, Schmerzen sinnvoll sein, wenn eine andere Möglichkeit nicht besteht.
6.1.3.2.2Metastasenresektion nach Chemotherapie
Eine Metastasenresektion in kurativer Absicht kann bei Patienten mit primärem Urothelkarzinom der Harnblase in seltenen Fällen interdisziplinär entschieden werden.
Eine Metastasenresektion kann zusätzlich unter nicht-kurativer Absicht erfolgen, wenn die Metastase symptomatisch ist und diese Symptome durch die Metastasenresektion behoben werden können, wie z.B. bei einer frischen Querschnittssymptomatik einer Wirbelkörpermetastase.
6.1.3.3Bestrahlung
Strahlentherapie ist eine effektive Option bei lokaler Symptomatik, z. B. bei medikamentös nicht beherrschbaren Schmerzen, oder nach Wirbelkörper-Operation bei symptomatischer Rückenmarkskompression [52].
7Rehabilitation
Patienten mit Harnblasenkarzinomen benötigen nach der Zystektomie und einer Harnableitung eine Anschlussbehandlung, die auf die besonderen Bedürfnisse angepasst ist. Nach einer neoadjuvanten Therapie kann die Anschlussbehandlung möglichst rasch postoperativ beginnen. Bei adjuvanter Chemotherapie sollte sie erst nach deren Abschluss erfolgen. Bei Patienten in postoperativ stark reduziertem Allgemeinzustand kann eine somatische und psychische Konsolidierung zur Gewährleistung der Durchführbarkeit der geplanten adjuvanten Therapie erforderlich sein.
In der Rehabilitation werden mit dem dafür notwendigen, interdisziplinären, therapeutischen Spektrum die postoperativen Funktionsstörungen behandelt. Insbesondere die Harninkontinenz, Blasenentleerungsstörungen, sexuelle Funktionsstörungen und ggf. Umgang mit einem Urostoma stehen im Mittelpunkt. Bei Multimorbidität der meist älteren Patienten erfolgt eine individuelle Anpassung der Behandlungsstrategien an die psychische und physische Leistungsfähigkeit. Bei berufstätigen Patienten stellt die Information zur Teilhabe am beruflichen und sozialen Leben und die Vermittlung konkreter Hilfen zur Rückkehr in die Erwerbsfähigkeit eine zusätzliche Aufgabe dar.
7.1Harnableitung
Patienten mit Neoblase nach Zystektomie benötigen zur Überwindung der postoperativen Harninkontinenz ein multimodales Konzept mit Physiotherapie, Edukation, medikamentöser Therapie, und ggf. ein Biofeedback-Sphinktertraining mit videoassistierter Zystoskopie [53]. Demgegenüber benötigen Patienten mit Anlage eines Urostomas eine Schulung zur selbstständigen Versorgung mit einer psychoonkologischen Begleitung zur Verbesserung der Akzeptanz des veränderten Körperbildes.
Die Patienten werden zudem darin geschult, auf eine mögliche Azidose, Mukusentwicklung in der Darmersatzblase, Harnwegsinfekte oder –obstruktionen sowie Verdauungsprobleme zu achten. Eine ausreichende Trinkmenge stellt immer wieder ein Problem dar [54].
7.2Sexualfunktionsstörungen
Zu den Störungen der sexuellen Funktionen liegen bei der Frau wenige Daten vor, während bei Männern die erektile Dysfunktion mit erprobten Hilfsmitteln behandelt werden kann. Hierzu gehört die Medikation mit Phosphodiesterasehemmern nach nerverhaltenden Operationstechniken. Bei Unwirksamkeit ihrer alleinigen Verwendung stehen Vakuumerektionshilfesysteme, intrakavernöse Injektionen oder intraurethrale Prostaglandinapplikationen zur Verfügung.
7.3Lymphödeme
Lymphödeme der Beine sollten mit einer Kompression durch Strümpfe oder elastische Wicklung behandelt werden. Auch eine manuelle Lymphdrainage ist nach Thromboseausschluss und Ausschluss einer Lymphozele sinnvoll.
In Analogie zur Therapie von Ödemen z.B. am Arm nach Operation eines Mammakarzinoms ist möglicherweise auch eine Bewegungstherapie mit körperlichem Training zu empfehlen – Daten liegen hierzu jedoch nicht vor und die Expertenmeinungen divergieren von körperlicher Schonung bis zur aktiven Bewegungstherapie.
7.4Rehabilitation nach Chemotherapie
Nach einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie im Rahmen der Primärtherapie des Harnblasenkarzinoms werden auch die typischen Chemotherapie-induzierten Nebenwirkungen wie die Cisplatin-induzierte Polyneuropathie oder Fatigue behandelt.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
Wünschenswert ist die regelmäßige Erfassung der Lebensqualität, der Belastung (Distress) und der Symptomlast als „PROs“ (Patient-Reported Outcomes). Dies ist über das „Distress-Thermometer“ einfach in die regelmäßige Patientenbetreuung zu integrieren. Auch komplexere Scores wie die Lebensqualitätsfragebögen der EORTC oder Fatigue-Fragebögen sind möglich, jedoch deutlich aufwändiger.
8.2Nachsorge
Ziele der Nachsorge sind die frühzeitige Diagnose eines Rezidivs mit dem Ziel der Verlängerung der Überlebenszeit / Erhöhung der Heilungschance, die Erkennung von Nebenwirkungen der Therapie und Vorsorge.
8.2.1Nicht muskelinvasives Harnblasenkarzinom
Die nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinome werden nach der EORTC-Risikoklassifikation in Niedrig-, Intermediär- und Hochrisiko-Karzinome eingeteilt. Die Nachsorge entsprechend des Risikos erfolgt analog der NICE-Leitlinie [55], siehe Tabelle 8.
8.2.2Muskelinvasives Harnblasenkarzinom
Die Nachsorge wird an die primär kurativ intendierte Therapie in unterschiedlicher Form angepasst. Die Empfehlungen folgen der Adaptation der NICE-Leitlinie durch die S3-Leitlinie der AWMF [AWMF, 2016]. Unklar ist, ob die frühzeitige Diagnose einer Metastasierung mit entsprechend früherem Beginn einer Chemotherapie zu einer Überlebenszeitverlängerung führt oder ob dabei lediglich der „Lead-time-Bias-Effekt“ zum Tragen kommt.
8.2.2.1Radikale Zystektomie und Harnableitung
Lokal begrenzte Harnblasentumore ≤pT2pN0 werden das erste Mal nach 3-6 Monaten mittels CT Thorax und Abdomen, Urethroskopie, Spülzytologie und Urinzytologie für den oberen Harntrakt kontrolliert, dann 2 Jahre in 6 Monatsintervallen, im 3.-5. Nachsorgejahre alle 12 Monate und ab dem 6. Jahr erfolgt eine Bildgebung nur bei positiver Urinzytologie oder neuer Hydronephrose.
Bei lokal fortgeschrittenen Blasenkarzinomen (≥pT3 und/oder pN1) beginnt die bildgebende Nachsorge nach 3-6 Monaten bis zum 3. Jahr, in den folgenden 3 Jahren ist sie alle 12 Monate und ab dem 6. Jahr nur bei neuer Hydronephrose oder positiver Urinzytologie indiziert.
Wegen eines möglichen Vitamin B12-Mangels wird ab dem 3. Jahr jährlich der Vitamin B12 Spiegel kontrolliert. Auf funktionelle Störungen der Harnableitung sollte in den gleichen Abständen geprüft werden, eine langjährige Fortführung in jährlichem Abstand ist auch ab dem 6. Jahr empfehlenswert.
8.2.2.2Nachsorge nach multimodaler Therapie
Bei Patienten, die sich in kompletter Remission befinden, ist eine lebenslange regelmäßige Kontrolle durch Zystoskopien und Urinzytologie erforderlich, die in den ersten 3 Jahren in 3-Monatsintervallen, im 4. und 5. Jahr alle 6 Monate und ab dem 5. Jahr jährlich stattfinden sollten. Bei suspekten Befunden sind Biopsien und ggf. eine frühere Kontrolle notwenig. Die übrige Bildgebung entspricht der Nachsorge nach Zystektomie.
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12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Berufliche Exposition http://www.thieme-connect.de/ejournals/html/10.1055/s-0029-1243897
15Anschriften der Autoren
Klinische Abteilung für Onkologie
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Klinik für Innere Medizin
Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Jena
Hamm Kliniken GmbH
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
Krebsregister Schleswig-Holstein
Universitätsklinikum Frankfurt a. M.
Klinik für Onkologie
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen
Kommentare
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Hallo zusammen,
in Abbildung 4 hat sich ein Fehler eingeschlichen : Die Fußnoten stimmen nicht mit der Nummerierung überein. Ich gehe davon aus, dass sich der Fehler eingeschlichen hat, weil "Frühinstillation" mit "4" belegt wurde, aber eigentlich "3" entspricht.
Ansonsten wieder einmal eine sehr übersichtliche und informative Darstellung des aktuellen Wissensstandes. Ein großes Lob und Dankeschön an die Teams, die die onkopedia-Leitlinien erstellen.
Herzliche Grüße!