Im Stadium VLD werden etwa nur 5% der Patienten mit SCLC diagnostiziert. Zumeist handelt es sich um Patienten, die mit dem Befund eines peripheren Rundherdes operiert werden und die Histologie das Vorliegen eines SCLC zeigt. In der Datenbankanalyse der National Cancer Database der USA wurden 1574 Patienten erfasst und ausgewertet, die nach einer solchen Resektion auf verschiedene Weise weiterbehandelt worden sind [12]. Die höchsten 5-Jahres-Überlebensraten hatten Patienten nach adjuvanter Chemotherapie (52%) und zusätzlich prophylaktischer Schädelbestrahlung (PCI) (knapp 70%). Die mediastinale Nachbestrahlung erbrachte keinen weiteren Überlebensvorteil. Aufgrund der retrospektiven Daten können nach operativer Resektion eine adjuvante Chemotherapie mit 4 Zyklen Cisplatin/Etoposid und eine PCI empfohlen werden.

Wird ein SCLC im Stadium VLD über klassische Diagnostik vor Einleitung einer Therapie nachgewiesen, so stehen als Therapieoptionen die kombinierte simultane Strahlenchemotherapie oder die primäre chirurgische Resektion, gefolgt von adjuvanter Chemotherapie, zur Verfügung. Bei Einsatz einer kombinierten Chemostrahlentherapie sollten die Patienten 4-6 Zyklen einer Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid und eine möglichste frühzeitig beginnende simultane Strahlentherapie (Details siehe Abschnitt 6. 1. 2.) mit entweder 45 Gy in hyperfraktionierter Technik oder mindestens 60 Gy bei konventioneller Fraktionierung erhalten. Bei primärer Operation sollten adjuvant 4 Zyklen Cisplatin und Etoposid appliziert werden. Bei beiden Therapiemöglichkeiten sollte anschließend eine prophylaktische Schädelbestrahlung appliziert werden.

Leider liegen keine stadienbezogenen, randomisierten Vergleiche zwischen diesen beiden Therapiemodalitäten vor. Zwei ältere randomisierte Studien haben Patienten nach alleiniger neoadjuvanter Chemotherapie zwischen einer Operation mit anschließender Radiotherapie oder einer alleinigen Radiotherapie randomisiert. Weder in der Studie von Lad et al noch in der Studie von Reck et al konnte dabei bei 146 bzw. 69 randomisierten Patienten ein Unterschied zwischen den Armen festgestellt werden. In Fallserien und Phase II Studien wurde für eine solche neoadjuvante Therapiestrategie bei Patienten mit N0 5-Jahres-Überlebensraten von 50-70% und für Patienten mit N1 zwischen 35-40% beobachtet.

Etwa ein Drittel der Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom befindet sich bei Erstdiagnose im Stadium Limited Disease. Hier besteht ein kurativer Therapieanspruch. Standard ist die simultane kombinierte Strahlenchemotherapie. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen zwischen 20 und 30%. Wirksamste Chemotherapie ist die Kombination von Cisplatin und Etoposid über 4-6 Zyklen. Eine sequentielle konsolidierende Strahlentherapie erhöht die 5-Jahresüberlebensrate um ca. 5%, eine simultane Strahlentherapie um ca.10%. Die Strahlentherapie sollte spätestens mit Beginn des dritten Zyklus begonnen werden, siehe auch Lungenkarzinom Studienergebnisse. Mögliche Strahlentherapieoptionen sind eine hyperfraktionierte, akzelerierte Strahlentherapie mit 2 x täglich 1,5 Gy bis zu einer Gesamtherddosis von 45 Gy oder eine konventionell fraktionierte, einmal tägliche Radiotherapie mit 1,8 bis 2,0 Gy ED und einer Gesamtherddosis von bis zu 60 Gy. Der randomisierte Vergleich dieser beiden Möglichkeiten erbrachte in der CONVERT-Studie keinen signifikanten Unterschied, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse.

Eine prophylaktische Bestrahlung des Schädels reduziert das Risiko für das Auftreten von Hirnmetastasen von 40 % bei nichtbestrahlten Patienten auf unter 10% bei schädelbestrahlten Patienten und verbessert die 5-Jahresüberlebensrate um absolut 5%.

Für Patienten in höherem Alter über 75 Jahre oder bei deutlich eingeschränkten Allgemeinzustand kann eine primäre Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid und ggf. eine nachfolgende konsolidierende Strahlentherapie eine Therapieoption sein.

In den Stadien VLD und LD ist bei adjuvanter Therapie nach Operation sowie bei einer simultanen Chemo-Radiotherapie die Verwendung von Cisplatin und Etoposid weltweiter Standard [13]. Cisplatin/Etoposid kann ohne Dosiseinschränkung parallel zur Radiotherapie mit tolerablem Nebenwirkungsprofil eingesetzt werden. Cisplatin besitzt im Gegensatz zu Carboplatin eine gut belegte strahlensensibilisierende Wirkung.

Carboplatinhaltige Protokolle sind adjuvant und im Rahmen von simultanen Chemostrahlentherapiekonzepten nicht ausreichend geprüft und sollten daher hier nur bei eindeutigen Kontraindikationen gegenüber Cisplatin zum Einsatz kommen.

Eine mögliche Therapieoption ist auch die Durchführung einer simultanen hyperfraktionierten Chemostrahlentherapie mit Cisplatin/Etoposid im ersten Zyklus und paraller RT mit 2x1,5 pro Tag ab dem ersten Behandlungstag bis zu einer Gesamtherdosis (GHD) von 45 Gy und Wechsel auf die Kombination Cisplatin/irinotecan für die weiteren drei alleinigen Chemotherapiezyklen. Dieses Vorgehen ist dem Standardvorgehen mit Fortsetzung von Cisplatin/Etoposid gleichwertig [14].

Auf die Gabe anthrazyklinhaltiger Protokolle sollte im Rahmen der simultanen Chemostrahlentherapie aufgrund der schlechteren Wirksamkeit und der höheren Toxizität verzichtet werden. Ebenso werden Konzepte mit Dosisintensivierung außerhalb von Studien nicht empfohlen.

Die Verwendung einer alleinigen Chemotherapie mit nachfolgender Bestrahlung ist einem simultanen Chemostrahlentherapiekonzept unterlegen und sollte nur im Rahmen individueller Therapiekonzepte zum Einsatz kommen.

60 – 70% der Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom befinden sich bei Erstdiagnose im Stadium Extensive Disease. Standard ist die medikamentöse Tumortherapie. Sie wird in palliativer Intention durchgeführt und vermag neben einer Symptomkontrolle und damit einer Lebensqualitätsverbesserung eine deutliche Verlängerung des Überlebens zu erreichen. Die mediane Überlebenszeit der ED Patienten beträgt ca. 9-12 Monate, die 2-Jahresüberlebensrate 5-10%, ein 5-Jahresüberleben wird nur in Ausnahmefällen erreicht.

Bei Persistenz bzw. lokaler Progression des Primärtumors nach Chemostrahlentherapie kann im Einzelfall eine operative Resektion des Primärtumors erwogen werden. Zuvor sollte mittels PET-CT ein Multi-Level N2 oder ein N3 Befall ausgeschlossen werden, ebenso mittels MRT Schädel eine cerebrale Metastasierung. Auf eine geplante Pneumektomie sollte verzichtet werden.

Erreicht ein Patient nach Primärtherapie eine komplette Remission und rezidiviert mit einer solitären Nebennieren- oder Hirnmetastase, sollte die Indikation zu einer lokalen Therapie geprüft werden. Ob eine postoperative systemische Chemotherapie die Prognose verbessert, ist unklar. Bei einer therapiefreien Zeit von über 6 Monaten ist eine erneute Chemotherapie zu erwägen. In Falle einer solitären Hirnmetastase nach PCI sollte die Möglichkeit der stereotaktischen Bestrahlung geprüft werden. Zum Wert einer anschließenden, erneuten Chemotherapie liegen keine Daten randomisierter Studien vor. Sind lokale Therapiemaßnahmen nicht möglich, steht die Option einer medikamentösen Zweitlinienchemotherapie offen (siehe Kapitel 6. 1. 2. 2.)

Bei disseminierter Progression bzw. Rezidiv besteht bei Patienten im ECOG Stadium 0-2 und im krankheitsbedingten ECOG Stadium 3 die Indikation zu einer systemischen Zweitlinientherapie. Sie führt zur Symptomlinderung und zur Verlängerung der Überlebenszeit [17]. Je nach Zeitpunkt der erneuten Progression kann zwischen einem sensitiven Progress mit Therapiefreiheit von über 90 Tagen und einem refraktärem Progress mit Therapiefreiheit unter 90 Tagen unterschieden werden. Je später der Progress bzw. das Rezidiv auftritt, desto effektiver ist die Zweitlinientherapie und umso länger der zu erzielende Überlebensgewinn.

Medikamente mit nachgewiesener Wirksamkeit in der Zweitlinie sind Topotecan, Irinotecan, Paclitaxel, Ifosfamid, Bendamustin und Anthrazykline einschließlich Amrubicin. Als gering oder nicht wirksam können Pemetrexed, Gemcitabin und Vinorelbin sowie Temozolamid und Vinflunin eingestuft werden.

Randomisiert geprüft ist Topotecan versus Best Suppotive Care. Topotecan führte zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit von 14 auf 26 Wochen. Der Vorteil war sowohl bei sensitivem wie auch bei refraktärem Rezidiv zu beobachten, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Die orale und die intravenöse Applikation von Topotecan sind gleichwertig. Topotecan ist randomisiert gegen das ACO Protokoll wie auch gegen die Einzelsubstanzen Amrubicin und Cabazitaxel geprüft worden. Die Wirksamkeit war gegenüber ACO und Amrubicin vergleichbar, gegenüber Cabazitaxel besser.

In der Studie von Goto et al. wurde Topotecan als Monotherapie gegen eine Kombinationstherapie aus Cisplatin, Etoposid und Irinotecan bei Patienten mit sensitivem Rezidiv getestet. Die Kombination war verlängerte das mediane Überleben von 12 auf 18 Monate, allerdings ohne Erhöhung bzw. ohne Erreichen eines Langzeitüberlebens über 3 Jahre hinaus, und mit einer deutlich höheren Toxizität, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse.

Bei PS 0-1 Patienten mit hohem Therapiewunsch ist daher der Einsatz einer nochmaligen Kombinationsbehandlung in der Zweitlinie unter Abwägung der Therapieziele und der Therapie-assoziierten Toxizität gerechtfertigt. Als Platin-haltige Kombinationen kommen Cisplatin mit Irinotecan oder Topotecan, aber auch Carboplatin mit Paclitaxel in Betracht. Als platinfreie Kombinationen bieten sich ACO bzw. AIO (Adriamycin, Ifosfamid, Vincristin) oder ACE (Adriamycin, Cyclophosphamid, Etoposid) an. Bei beschränktem Allgemeinzustand oder bewusstem Verzicht auf eine erneute Kombinationstherapie ist Topotecan als Monotherapie der zugelassene Standard (Cave Myelosuppression). Eine Alternative ist eine wöchentliche Paclitaxelbehandlung.

Sollte eine Progression erst nach einer therapiefreien Zeit von mehr als 6 Monaten auftreten, so kann auch das Erstlinienschema noch einmal eingesetzt werden.

Bei reduziertem Allgemeinzustand kann auch eine orale Etoposid- oder Trofosfamidgabe eine Krankheitsstabilisierung erreichen.

Antiangiogenetisch wirkende Substanzen sind in der Erst- wie in Zweitlinie geprüft worden. Thalidomid konnte in Erstlinie in einer großen randomisierten Studie keinen Überlebensvorteil erreichen, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. In Erstlinie sind auch Vandetanib und Bevacizumab randomisiert in Kombination mit Platin/Etoposid geprüft ohne signifikante Überlebensverlängerung. In second line ist Aflibercept in Kombination mit Topotecan gegen Topotecan getestet und konnte zwar eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens aber keine Gesamtüberlebenszeitverlängerung erreichen. Antiangiogenetisch wirkende Substanzen sind daher weder in Erst- noch in Zweitlinie indiziert.

Weitere negative randomisierte Phase II Studien liegen zu mTOR-Inhibitoren, HDAC-Inhibitoren und BCL-2 Antisense-Substanzen vor.

Immuntherapeutische Ansätze rücken aktuell wieder verstärkt in das Interesse. Eine ältere randomisierte Studie hatte bei Limited Disease mit einer Immunisierung mit dem antiidiotypischen Antikörper BEC-2 keinen Vorteil erreichen können. Eine große randomisierte Studie mit dem CTLA-4 Antikörper Ipilimumab in Addition zur Chemotherapie bei Extensive Disease verlief ebenfalls negativ, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse.

In Phase II Studien ist hingegen eine Wirksamkeit von PD-1 Antikörpern bei SCLC nachgewiesen worden. So erreichte Pembrolizumab bei 7 von 20 Patienten mit einem PD-1 positiven SCLC eine Remission. Nivolumab alleine führte zu einem Ansprechen bei 10 von 98 (10%) SCLC ohne vorherige PD-1 Testung, mit der Kombination aus Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg sprachen 14 von 61 Patienten (23%) an. Kontrollierte Studien zu den Monotherapien und der Kombination werden zurzeit durchgeführt. Die Kombination aus Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg wird in einer Phase III-Studie getestet.

In Phase II getestet ist Rovalpituzumab-Tesirine, ein Antikörperkonjugat mit einer chemotherapeutisch wirksamen Substanz und einem Antikörper gegen Delta-Like-Protein3. DLL-3 ist aberrant auf ca. 80% der kleinzelligen Lungenkarzinome exprimiert und wird durch einen neuroendokrinen Transkriptionsfaktor induziert. Rova-T erreichte bei 61 Patienten mit rezidiviertem SCLC eine Remissionsrate von 34 % und eine no change Rate von 31 %. Somit haben zwei Drittel der Patienten von dieser Therapie profitiert. Sie ist zurzeit nicht zugelassen und wird in weiteren Studien geprüft.

Bestrahlung ist eine effektive Therapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom [21]. Im Stadium VLD nach einer primären Operation und einer adjuvanten Chemotherapie zeigen Registerdaten der National Cancer Data Base keinen Vorteil für eine konsolidierende Mediastinalbestrahlung. Sie sollte bei N0 und N1 nicht durchgeführt werden, bei N2 kann im Einzelfall darüber diskutiert werden. Kontrollierte Studien hierzu sind nicht verfügbar.

Bei Patienten mit LD und bei VLD mit Verzicht auf eine Operation wird die Bestrahlung in Kombination mit der Chemotherapie eingesetzt [22].

Die Chemotherapie sollte, wenn immer möglich, aus Cisplatin und Etoposid bestehen. Carboplatin ist im Rahmen einer Chemostrahlentherapie weniger wirksam bzw. ungenügend geprüft. Die simultane Durchführung von Chemo- und Strahlentherapie führt zu 5-Jahresüberlebensraten von 20-30% und stellt somit eine potentiell kurative Therapie dar. Gegenüber der konsekutiven Therapie wird die 5-Jahresüberlebensrate um ca. 5%-10% erhöht. Bei simultaner Gabe ist ein frühzeitiger Start der Bestrahlung anzustreben, wobei die Bestrahlung spätestens mit Beginn des 3. Zyklus starten sollte. Damit wird sichergestellt, dass zwei komplette Zyklen Cisplatin/Etoposid parallel zur Strahlentherapie appliziert werden, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Der frühe Beginn der Strahlentherapie ist mit einer höheren Neutropenie-Rate assoziiert. Es ist unbedingt darauf zu achten, dass bei frühem Einsatz der simultanen Chemostrahlentherapie keine Dosisreduktionen oder gar Therapieabbrüche durchgeführt werden. Eine nicht protokollgemäße Therapiedurchführung verschlechtert die Ergebnisse. Daher kommt einer optimalen supportiven Therapie im Rahmen simultaner Chemostrahlentherapieprotokolle eine große Bedeutung zu.

Bei konventioneller Fraktionierung mit täglichen Einzeldosen von 1,8-2,0 Gy wird eine Gesamtdosis der Strahlentherapie von 60-66 Gy empfohlen. Eine Hyperfraktionierung mit 2x täglicher Gabe von 1,5 Gy war in einer randomisierten Studie einer konventionellen Fraktionierung bei gleicher Gesamtherddosis von 45 Gy überlegen. Die biologisch effektive Dosis ist bei den beiden Therapieansätzen jedoch deutlich unterschiedlich. Der Vergleich einer hyperfraktionierten Strahlentherapie mit 2 x täglich 1,5 Gy bis zu einer Gesamtherdosis (GHD) von 45 Gy versus konventionell fraktionierte Strahlentherapie mit täglichen Einzeldosen von 1,8 Gy bis zu einer GHD von 66 Gy zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied. Beide Therapieverfahren sind angemessen.

Bei Patienten mit ED kann nach Abschluss der Chemotherapie bei Remission bzw. fehlender Progression der Fernmetastasierung eine Primärtumorbestrahlung erwogen werden. Sie trägt zur besseren Lokalkontrolle bei und war in einer randomisierten Studie auch mit einer höheren 2-Jahresüberlebensrate vergesellschaftet. Profitiert von der Thoraxbestrahlung haben insbesondere Patienten mit einem thorakalen Resttumor sowie Patienten im Alter unter 70 Jahren. Zudem war der Vorteil auf Frauen begrenzt. Die Indikation zur Primärtumorbestrahlung bei Extensive Disease ist daher individuell zu stellen. Die empfohlene Dosierung beträgt 10 x 3 Gy.

Die prophylaktische Schädelbestrahlung führt zu einer signifikanten Senkung der Hirnmetastasierung als Rezidivlokalisation. Im Stadium LD wird diese von ca. 40% auf 10% gesenkt. Die PCI führt hier auch zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens und zu einer Erhöhung der 5-Jahresüberlebensrate um 5%. In einer Metaanalyse von 7 Studien mit 987 Limited-Disease-Patienten lag die Überlebensrate nach 3 Jahren bei 20,7% verglichen mit 15,3% im Kontrollarm, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Mögliche Bestrahlungsschemata sind

• 20 Gy in 5-8 Fraktionen

• 24 Gy in 12 Fraktionen

• 25 Gy in 10 Fraktionen

• 30 Gy in 10-15 Fraktionen

Eine randomisierte Studie zum Vergleich einer PCI Dosis von 25 Gy in 10 Fraktionen gegenüber einer Dosis von 36 Gy in 18 Fraktionen zeigte bei 760 Patienten eine Senkung der Hirnrezidivrate durch die höhere Dosierung von 30 % auf 24 %, war aber mit einer eher ungünstigeren Überlebenskurve vergesellschaftet. Erstaunlicherweise war die intrathorakale Rezidivrate in der Gruppe mit der höheren PCI Dosis erhöht. Dosen über 30 Gy stellen daher kein übliches Vorgehen dar, sie sind zudem mit einem höheren Risiko für ZNS Toxizitäten verbunden einschließlich kognitiver Defizite. Diese sind bei kleineren Einzeldosen und niedrigerer Gesamtherddosis weniger ausgeprägt.

Bei Patienten mit Extensive Disease, die auf eine Induktionschemotherapie angesprochen hatten, liegen divergierende Studienergebnisse zur PCI vor. Die rein über die klinische Symptomatik gesteuerte Studie der EORTC zeigte eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 5,4 auf 6,7 Monate, die MRT gesteuerte Studie aus Korea eine signifikanten Überlebensnachteil von 10 vs. 15 Monaten, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. In der klinisch gesteuerten Studie der EORTC war die Rate der Patienten mit einer Zweitlinienchemotherapie im Nicht-PCI-Arm mit 45% deutlich niedriger als im PCI Arm mit 69%. Dies könnte zum Überlebensvorteil für die PCI in dieser Studie beigetragen haben. In der MRT-gesteuerten, japanischen Studie lag die Rate der Zweitlinientherapien in beiden Armen zwischen 80 und 90%, auch waren die Gesamtüberlebenszeiten deutlich günstiger. Eine PCI bei ED kann eine Option zu sein, wenn keine regelmäßigen MRT Schädel Kontrollen durchgeführt werden.

Die lokale Bestrahlung ist eine wirksame Therapie zur Symptomlinderung, z. B. bei multiplen Hirnmetastasen oder bei symptomatischen Knochenmetastasen.

Zur Therapie von Patienten mit Knochenmetastasen stehen lokale und systemische Maßnahmen zur Verfügung. Bei Schmerzsymptomatik oder Frakturgefährdung ist die Bestrahlung die Therapie der Wahl. Sie kann hypofraktioniert unter fortlaufender Systemtherapie erfolgen. Eine zusätzliche Option ist die operative Versorgung bei pathologischen Frakturen, instabilen Wirbelkörperfrakturen oder als Entlastung bei spinaler Kompression.

Systemische Maßnahmen sind die kausale Therapie und die Gabe von Knochen-modifizierenden Substanzen (Bisphosphonate, RANKL Antikörper). Knochen-modifizierende Substanzen können das Risiko von Skelett-Komplikationen bei ossärer Metastasierung solider Tumore reduzieren. Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom liegen nicht vor.

Bisphosphonate sind indiziert bei Hyperkalzämie.

Erste Maßnahme bei symptomatischer Metastasierung ist die Gabe von Steroiden zur Reduktion des perifokalen Ödems. Therapie der Wahl ist die Ganzhirnbestrahlung. Sie sollte als Ganzhirnbestrahlung durchgeführt werden, da bei den meisten Patienten multiple cerebrale Metastasen vorliegen. In Einzelfällen kann bei nach Ganzhirnbestrahlung persistierenden oder wieder progredienten isolierten, resektablen Hirnmetastasen die lokale chirurgische Therapie oder die gezielte lokale Bestrahlung (Gamma-Knife, Cyber-Knife, stereotaktische Bestrahlung) diskutiert werden.