Für die Therapie von Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen stehen Daten von Tyrosinkinase-Inhibitoren der ersten Generation (Erlotinib + Bevacizumab, Gefitinib), der zweiten Generation (Afatinib, Dacomitinib) und der dritten Generation (Osimertinib) zur Verfügung, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse und Lungenkarzinom Zulassung. TKI sind wirksamer als platinhaltige Chemotherapie und mit weniger Nebenwirkungen belastet. Entscheidend für die Wirksamkeit sind der TKI selbst und die Art der Mutation. Die Remissionsraten liegen zwischen 50-80%, das mediane progressionsfreie Überleben zwischen 8 und 19 Monaten. Trotz deutlicher Unterschiede gegenüber Chemotherapie und auch untereinander lassen sich in den meisten randomisierten Studien keine Überlebenszeitunterschiede nachweisen. Ein Grund dafür sind Crossover-Effekte, wenn Patienten im Chemotherapie-Arm bei Progress eine TKI-Therapie erhalten. Allerdings zeigen Registerdaten zunehmend, dass Patienten mit EGFR-Mutation unter EGFR-TKI Therapie länger leben als unter Chemotherapie. In einer Auswertung des Netzwerks Genomische Medizin betrug das mediane Überleben unter Therapie mit EGFR-TKI 31,5 Monate gegenüber 9,6 Monaten unter Chemotherapie (HR 0,169) [39], siehe auch Lungenkarzinom Studienergebnisse.

Neuere Studien deuten auf eine mögliche, weitere Verbesserung der Prognose durch Kombination von TKI mit anderen Formen der Systemtherapie hin. Die Kombination von Erlotinib mit Bevacizumab führt einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse und Lungenkarzinom Zulassung. In einer japanischen Studie NEJ009 verlängerte die Kombination von Gefitinib mit Chemotherapie (Carboplatin + Pemetrexed) gegenüber der alleinigen Chemotherapie die Gesamtüberlebenszeit.

Bei Patienten mit den seltenen, aktivierenden ROS1-Translokationen führte Crizotinib in einer Studie mit 50 Patienten zu einer Remissionsrate von 66% und einem medianen progressionsfreien Überleben von 18,3 Monaten. Eine Wirksamkeit beim ROS-1 translozierten NSCLC haben auch Ceritinib, Cabozantinib und Lorlatinib. Nach Versagen einer zielgerichteten Therapie ist eine Pemetrexed-haltige Chemotherapie empfohlen.

BRAF-Mutationen werden bei 1-2% aller Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nachgewiesen. Bei etwa der Hälfte handelt es sich um V600-Mutationen, davon in der großen Mehrzahl V600E, selten V600G [41]. Bei bisher unbehandelten Patienten führte der BRAF-Inhibitor Dabrafenib in einer einarmigen Phase-II-Studie in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib zu einer Remissionsrate von 64% und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 24,6 Monaten. Bei mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten lag die Remissionsrate bei 63%. Im indirekten Vergleich ist die Rate schwerer Nebenwirkungen niedriger als unter Chemotherapie. Daten randomisierter Studien liegen nicht vor. Dabrafenib/Trametinib kann in der Erst- oder Zweitlinientherapie eingesetzt werden.

Beim NSCLC können zahlreiche weitere, genetische Aberrationen nachgewiesen werden. Hier bestehen Optionen für eine zielgerichtete Therapie. Wirksame Inhibitoren stehen in Studien zur Verfügung. Aufgrund der Seltenheit der Aberrationen liegen oft nur Daten aus Phase I/II-Studien, allein oder im Rahmen von Basket-Studien, vor. Es fehlen randomisierte Studien zum Vergleich dieser zielgerichteten Arzneimittel versus moderne Chemo- und/oder Immuntherapie, auch zur Positionierung zielgerichteter Arzneimittel in Erst- oder Zweitlinientherapie.

Ein Beispiel sind MET Alterationen: Aberrationen des MET-Protoonkogens werden bei sehr unterschiedlichen Malignomen nachgewiesen. Bei NSCLC-Patienten sind MET Exon 14 Skipping-Mutationen und MET Amplifikationen relevant. c-MET Exon 14 skipping Mutationen werden bei bis zu 4% aller Patienten mit Adenokarzinomen der Lunge nachgewiesen. Wirksame Arzneimittel sind Crizotinib und Cabozantinib, beide sind in dieser Indikation nicht zugelassen. Unter Crizotinib wurden Ansprechraten von bis zu 70% bei MET Exon 14 Skipping-Mutationen und bis zu 40% bei hoher MET Amplifikation berichtet. Registerdaten konnten zeigen, dass Patienten mit c-met Exon 14 Skipping Mutationen eine mediane Überlebenszeit von 24 Monaten aufweisen, wenn sie mit einem MET-Inhibitor behandelt werden, jedoch nur von 8 Monaten, wenn sie mit Chemotherapie behandelt werden.

Für weitere genetische Aberrationen wie HER2-Amplifikationen, NTRK-Fusionen, RET-Mutationen u. a. liegen Berichte mit kleinen Fallzahlen zur Wirksamkeit von zielgerichteten Arzneimitteln vor, die Datenlage ist aber nicht ausreichend für spezifische Therapieempfehlungen außerhalb von Studien. Die zielgerichtete Therapie ist eine attraktive Option bei definierten genetischen Aberrationen, aber nicht per se wirksamer als Chemo- bzw. Immuntherapie.

Die bisherige prädiktive Bedeutung der histologischen Klassifikation ist weitgehend von biologischen Parametern abgelöst worden. Die histologische Einteilung in Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom bzw. Nicht-Plattenepithelkarzinom ist relevant, wenn diese Klassifikation Basis von Zulassungsstudien war.

Afatinib ist ein irreversibler Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinasen. In der Zulassungsstudie bei Patienten mit Adenokarzinom und aktivierenden EGFR-Mutationen in der Erstlinientherapie führte Afatinib zu einer signifikanten Steigerung der Remissionsrate, zur signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und zu besserer Verträglichkeit im Vergleich zur Chemotherapie mit Cisplatin/Pemetrexed, siehe Arzneimittel Bewertung Afatinib EGFR mutiert. Dieselben Ergebnisse wurden auch im Vergleich mit Cisplatin/Gemcitabin erzielt, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. In den LUX-Lung 3- und LUX-Lung 6- Studien wurde bei Patienten mit del19 ein Überlebensvorteil von etwa 12 Monaten für Afatinib im Vergleich zu einer Chemotherapie (Pemetrexed und Cisplatin in der LUX-Lung 3, Gemcitabin und Cisplatin in der LUX-Lung 6) erreicht, bei Patienten mit Mutation L8585R war die Gesamtüberlebenszeit nicht verlängert. In einer randomisierten Studie von Afatinib gegenüber Gefitinib waren das progressionsfreie Überleben länger und die Remissionsrate höher im Afatinib-Arm, die Rate der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen war gleich.

Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom und Progress nach oder unter einer platinhaltigen Erstlinientherapie führt Afatinib im Vergleich mit Erlotinib zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,81; median 1,1 Monate) und des progressionsfreien Überlebens (HR 0,82; median 0,5 Monate), siehe Arzneimittel Bewertung Afatinib Plattenepithelkarzinom.

Die Nebenwirkungen von Afatinib sind Substanzklasseneffekte. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten auftreten, sind Diarrhoe (5-14%), Hautexanthem/Akne (6-16%), und Stomatitis/Mukositis (4-11%).

Alectinib ist ein Zweitgenerations-ALK Inhibitor mit einer höheren Spezifität für die ALK-Kinase als Crizotinib. In der Erstlinientherapie führte Alectinib in einer Dosierung von 1.200 mg/Tag gegenüber Crizotinib zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,50) und zu einer signifikanten Reduktion des Auftretens von ZNS-Metastasen, siehe Arzneimittel Bewertung Alectinib Erstlinientherapie. Die Ergebnisse einer zweiten, nur in Japan durchgeführten Studie mit einer Dosierung von 600 mg/Tag bestätigen die Daten. In der Zweitlinientherapie führte Alectinib in zwei nicht-randomisierten Phase-II-Studien mit insgesamt 225 Patienten zu einer Ansprechrate von 51,3% und zu progressionsfreien Überlebenszeiten von 8,2 bzw. 8,9 Monaten, siehe Arzneimittel Bewertung Alectinib Zweitlinientherapie. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE-Grad 3/4 betreffen vor allem erhöhte Laborwerte (Daten aus der Zweitlinientherapie): Creatinkinase (CK) (8%), GPT (6%) und GOT (5%). Häufigste Nebenwirkungen im CTCAE Grad 1/2 sind Obstipation (33-36%), Fatigue (26-33%), periphere Ödeme (23-25%) und Myalgie (24%). Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3-5 traten in der Erstlinientherapie bei 41% der Patienten unter Alectinib auf. Nebenwirkungen, die unter Alectinib häufiger als unter Crizotinib auftraten waren Anämie, Myalgie, erhöhtes Bilirubin, Gewichtszunahme, muskuloskelettale Schmerzen und Photosensibilität.

Atezolizumab ist ein monoklonaler Anti-PD-L1 Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. Atezolizumab führte in der Zweitlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in der Zulassungsstudie und einer weiteren randomisierten Studie gegenüber Docetaxel zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (OAK: HR 0,73; Median 4,2 Monate; POPLAR: HR 0,73; Median 2,9 Monate), unabhängig vom Nachweis einer PD-L1-Expression auf den Tumorzellen, siehe Arzneimittel Bewertung Atezolizumab bei NSCLC. Atezolizumab führte nicht zur Steigerung der Remissionsraten und nicht zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Die Rate schwerer Nebenwirkungen unter Atezolizumab ist niedriger als unter Docetaxel. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten mit insgesamt 37% unter Atezolizumab deutlich seltener als unter Docetaxel mit 54% auf. Fatigue (14%), Übelkeit (95), Appetitlosigkeit (9%) und Asthenie (8%) waren die häufigsten aller Nebenwirkungen unter Atezolizumab.

Bevacizumab ist ein monoklonaler, antiangiogen wirksamer Antikörper. In der Erstlinientherapie von Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen führt Bevacizumab in Kombination mit Platin-haltiger Kombinationschemotherapie zu einer Steigerung der Remissionsraten und zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard 0,79; Median 2 Monate], siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Nachdem in einer frühen Phase II Studie schwere Hämoptysen bei Plattenepithelkarzinomen auftraten, wurden diese Patienten von den Zulassungsstudien ausgeschlossen. In einer neuen Studie zur Erstlinientherapie von Nicht-Plattenepithelkarzinomen verlängert die Kombination von Atezolizumab mit Carboplatin / Paclitaxel / Bevacizumab (ABCP) gegenüber BCP die Gesamtüberlebenszeit (HR 0,78; Median 5,5 Monate) und das progressionsfreien Überleben (HR 0,62; Median 1,5 Monate). Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 in den Zulassungsstudien waren: Blutung (4 %), Hypertonie (5 – 9 %), Asthenie (15 – 17 %), Fatigue (5 %), Proteinurie (1 - 4 %) und Neutropenie in Kombination mit Chemotherapie.

Carboplatin ist ein Platinderivat. Es hat ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum als Cisplatin, ist allerdings auch etwas weniger effektiv. Die Remissionsraten sind signifikant niedriger, die Überlebenszeiten sind vergleichbar, siehe Studienergebnisse Lungenkarzinom. Spezifische schwere Nebenwirkungen sind Hämatotoxizität (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie), Übelkeit und Erbrechen, Neurotoxizität. Die Entscheidung der Platin-Komponente (Carboplatin oder Cisplatin) sollte sich im Einzelfall am unterschiedlichen Toxizitätsprofil der beiden Substanzen und an den bestehenden Komorbiditäten orientieren, siehe auch https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3289/2018-04-10_AM-RL-VI-SN_Carboplatin-NSCLC-Aktualisierung.pdf.

Ceritinib ist ein Zweitgenerations-ALK Inhibitor mit einer höheren Spezifität für die ALK-Kinase als Crizotinib. Ceritinib führt in der Erstlinientherapie gegenüber Platin-basierter Chemotherapie zu einer Erhöhung der Remissionsrate (72,5 vs 26,7%) und zur Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,55; Median 8 Monate). Der Einfluss von Ceritinib auf die Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit ist statistisch nicht signifikant (p=0,056), aber aufgrund einer hohen Switching-(Crossover-)Rate aus dem Chemotherapie- in den Ceritinib-Arm nur eingeschränkt bewertbar, siehe Arzneimittel Bewertung Ceritinib Erstlinientherapie. In der Zweitlinientherapie führt Ceritinib gegenüber Chemotherapie zur Erhöhung der Remissionsrate von 6,9% auf 39,1% und zur Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,49; Median 3,8 Monate). Die Gesamtüberlebenszeit wurde nicht verlängert, siehe Arzneimittel Bewertung Ceritinib Erstlinientherapie. Schwere Nebenwirkungen von Ceritinib sind Hepatotoxizität, gastrointestinale Toxizität, Verlängerung der QT-Zeit und Bradykardie. Weitere Nebenwirkungen sind Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Fatigue, erhöhte Transaminasen, abdominelle Schmerzen und Appetitlosigkeit.

Platinderivate gehören zu den wirksamsten Einzelsubstanzen. In Kombination mit anderen Zytostatika ist Cisplatin Bestandteil des medikamentösen Standards in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie sowie in Kombination mit Strahlentherapie. In der palliativen Therapie erreicht Cisplatin in Kombination mit Taxanen, Gemcitabin, Vinorelbin oder Pemetrexed Remissionsraten von 15 – 30 % und eine mittlere progressionsfreie Überlebenszeit von 3 – 5 Monaten. Spezifische schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität, Elektrolytverschiebungen, Kardiotoxizität und Diarrhoe. Die Entscheidung der Platin-Komponente (Carboplatin oder Cisplatin) sollte sich im Einzelfall am unterschiedlichen Toxizitätsprofil der beiden Substanzen und an den bestehenden Komorbiditäten orientieren, siehe auch https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3289/2018-04-10_AM-RL-VI-SN_Carboplatin-NSCLC-Aktualisierung.pdf.

Crizotinib ist ein oraler Inhibitor der Phosphorylierung von Tyrosinkinasen wie ALK, MET und ROS1. In der Erstlinientherapie bei Patienten mit ALK Mutationen führt Crizotinib gegenüber einer platinhaltigen Chemotherapie + Pemetrexed zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,454; Median 3,9 Monate), zu einer Steigerung der Remissionsrate (74 vs 45%), zur Reduktion krankheitsassoziierter Symptome und zu einer Reduktion der Nebenwirkungen. Die Überlebenszeit war in den beiden Studienarmen nicht signifikant unterschiedlich, allerdings fand bei 70,2% der Patienten im Chemotherapie-Arm ein Switching zu Crizotinib statt, siehe Arzneimittel Bewertung Crizotinib Erstlinientherapie. In einer direkt vergleichenden Studie zur Erstlinientherapie führt Alectinib gegenüber Crizotinib zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, nicht der Gesamtüberlebenszeit.

In der Zulassungsstudie bei Patienten mit ALK Mutationen in der Zweitlinientherapie führte Crizotinib zu höherer Ansprechrate, besserer Symptomkontrolle, längerem progressionsfreiem Überleben und besserer Lebensqualität als die Kontrollgruppe unter Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed, siehe Arzneimittel Bewertung Crizotinib Zweitlinientherapie. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der mit Crizotinib behandelten Patienten auftreten, sind Transaminasenanstieg (14 - 16%), Neutropenie (11-13%) und Lungenembolie (5%). Charakteristische Nebenwirkungen von Crizotinib sind Sehstörungen und Geschmacksveränderungen.

Crizotinib ist auch bei Patienten mit ROS1-Translokation aktiv und führt bei über 90% der Patienten zur Krankheitskontrolle, siehe Arzneimittel Bewertung Crizotinib ROS1.

Dabrafenib ist ein BRAF-Inhibitor. Dabrafenib führt in Kombination mit Trametinib in der Erstlinientherapie bei Patienten mit BRAFV600 Mutation in einer einarmigen Phase-II-Studie zu einer Remissionsrate von 64% und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 24,6 Monaten, in der Zweitlinientherapie zu einer Remissionsrate von 63% und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 18,2 Monaten, siehe Arzneimittel Bewertung Dabrafenib NSCLC, + Trametinib. Im indirekten Vergleich ist die Rate schwerer Nebenwirkungen niedriger als unter Chemotherapie. Daten randomisierter Studien liegen nicht vor. Nebenwirkungen, die unter Dabrafenib+Trametinib bei mehr als 5% der Patienten im CTCAE-Grad 3/4 auftraten, waren Neutropenie (5%), Hyponatriämie (7%) und Anämie (5%). Häufigste Nebenwirkung war Fieber (16%). Ein Plattenepithelkarzinom der Haut trat bei 2 Patienten (4%) auf. Schwere Nebenwirkungen traten bei 56% der Patienten auf.

Docetaxel gehört zu den Taxanen. Taxane sind wirksame Kombinationspartner der Platinderivate in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie sowie in Kombination mit Strahlentherapie. Sie können aber auch in anderen Kombinationen, z. B. mit Gemcitabin, eingesetzt werden, siehe Lungenkarzinom Therapieprotokolle. Für die Zweitlinienmonotherapie ist Docetaxel effektiver als Vinorelbin oder Ifosfamid. In der ECOG Studie zum Vergleich von vier Platin-haltigen Kombinationstherapien traten folgende schwere Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3/4) bei Cisplatin/Docetaxel auf: Neutropenie (69%), febrile Neutropenie (11%), Anämie (15%), Thrombozytopenie (3%), Erbrechen (21%), Diarrhoe (10%), Nephrotoxizität (3%) und Neuropathie (5%) und Fatigue (16%). Weitere Nebenwirkungen sind Odeme, Alopezie, Onychodystrophie und allergische Reaktionen.

Durvalumab ist ein monoklonaler Anti-PD-L1 Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. In einer randomisierten Studie bei Patienten im Stadium III eines nicht-resektablen NSCLC nach definitiver Strahlenchemotherapie führt die konsolidierende Immuntherapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,52; Median 11,2 Monate) und der Gesamtüberlebenszeit (HR; Median). Informationen zur Zulassung finden sich unter Lungenkarzinom Zulassungsstatus. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die häufiger im Durvalumab-Arm als im Kontrollarm auftraten, waren Pneumonie (4,4 vs 3,8%) und Pneumonitis (3,4 vs 2,6%).

Erlotinib ist ein oraler Inhibitor der Tyrosinkinase-Aktivität des EGF-Rezeptors (EGFR). Vor allem Patienten mit aktivierenden Deletionen in Exon 19, mit L858R Mutation oder anderen spezifischen Mutationen des EGF Rezeptors profitieren. Die Remissionsraten liegen für Patienten mit einer EGFR Mutation bei bis zu 70%. Im randomisierten Vergleich bei Kaukasiern mit aktivierenden EGFR-Mutationen waren Remissionsraten und progressionsfreies Überleben signifikant besser als im Chemotherapie-Arm. Erlotinib ist über alle Therapielinien bei Vorliegen aktivierender EGFR Mutationen wirksam, aber nicht nach Vorbehandlung mit einem anderen TKI. In einer direkt vergleichenden Studie zur Erstlinientherapie führt Osimertinib gegenüber Erlotinib oder Gefitinib zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, nicht der Gesamtüberlebenszeit.

Erlotinib ist auch wirksam in der Erhaltung nach Erstlinientherapie von Patienten ohne aktivierende EGFR-Mutationen. Im Vergleich mit Placebo führt es zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (median 1 Monat) und des progressionsfreien Überlebens (median 0,3 Monate).

Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom ist Erlotinib in der Zweitlinientherapie einer Therapie mit Afatinib in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit und das progressionsfreie Überleben unterlegen.

Charakteristische Nebenwirkung ist ein Akne-artiger Hausausschlag (Rash). Er tritt bei 60% der Patienten auf, im Schweregrad 3/4 bei 9%. Weitere schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die in großen randomisierten Studien auftraten, waren Diarrhoe (4 %), Anorexie (1-9 %) und Fatigue.

Etoposid ist ein Topoisomerase II Inhibitor. Etoposid ist ein wirksamer, früher häufig eingesetzter Kombinationspartner von Cisplatin in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie, auch in der Strahlenchemotherapie. In den Studien zur adjuvanten Chemotherapie war es einer der am häufigsten gewählten Kombinationspartner von Cisplatin. In der palliativen Erstlinientherapie traten die folgenden schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4) bei Cisplatin/Etoposid auf: Neutropenie (76%), Anämie (11%), Thrombozytopenie (8%) und Erbrechen (12%).

Gefitinib ist ein oraler Inhibitor der Tyrosinkinase-Aktivität des EGF-Rezeptors (EGFR). Vor allem Patienten mit aktivierenden Deletionen in Exon 19, der L858R Mutation im Exon 21 oder anderen spezifischen Mutationen des EGF Rezeptors profitieren. Die Remissionsraten liegen für Patienten mit einer EGFR Mutation bei bis zu 70%. Gefinitib ist über alle Therapielinien bei Vorliegen aktivierender EGFR Mutationen wirksam, aber nicht nach Vorbehandlung mit einem anderen TKI. In einer randomisierten Studie von Afatinib gegenüber Gefitinib waren das progressionsfreie Überleben kürzer und die Remissionsrate niedriger bei Patienten mit Deletion 19 und L858R im Gefitinib-Arm, die Rate der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen war gleich. In einer direkt vergleichenden Studie zur Erstlinientherapie führt Osimertinib gegenüber Erlotinib oder Gefitinib zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, nicht der Gesamtüberlebenszeit.

Charakteristische Nebenwirkung ist ein Akne-artiger Hausausschlag (Rash). Er tritt bei 66 % der Patienten auf, im Schweregrad 3/4 bei 3 %. Weitere schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die in großen randomisierten Studien auftraten, waren Diarrhoe (4%), Anorexie (1-5%) und Anämie (2%).

Gemcitabin ist ein Pyrimidin-Analogon und gehört mit den Taxanen, Vinorelbin, Irinotecan und Pemetrexed zu den sogenannten Drittgenerationszytostatika. Gemcitabin ist ein wirksamer Kombinationspartner der Platinderivate in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie. In der palliativen Platin-haltigen Kombinationstherapie ist es äquieffektiv zu den Taxanen, kann aber auch in nicht Platin-haltiger Therapie eingesetzt werden, siehe Lungenkarzinom Therapieprotokolle. In der ECOG Studie zum Vergleich von vier Platin-haltigen Kombinationstherapien traten die folgenden schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4) bei Cisplatin/Gemcitabin auf: Neutropenie (63%), febrile Neutropenie (4%), Anämie (28%), Thrombozytopenie (50%), Erbrechen (35%), Nephrotoxizität (9%), Neuropathie (9%) und Fatigue (17%).

Nintedanib ist ein oraler VEGFR und FGFR Inhibitor. In einer Phase III Studie wurde die Kombination von Docetaxel + Nintedanib versus einer Monochemotherapie mit Docetaxel in der Zweitlinie des NSCLC untersucht. Die Subgruppe von Patienten mit Adenokarzinom hatte eine höhere Ansprechrate, eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens und eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens um 2,3 Monate, siehe Studienergebnisse Lungenkarzinom. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten in der Kombination Nintedanib auftraten, waren Diarrhoe (6,6%) und reversible Erhöhungen der Transaminasen (7,8%).

Nivolumab ist ein monoklonaler Anti-PD-1 Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. In einer randomisierten Studie zur Zweitlinientherapie führte Nivolumab bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom gegenüber Docetaxel zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,59; Median 3,2 Monate), des progressionsfreien Überlebens (HR 0,62; Median 0,7 Monate), zu einer Steigerung der Remissionsrate und zu einer Reduktion der Therapienebenwirkungen, siehe Arzneimittel Bewertung Nivolumab NSCLC Plattenepithelkarzinom. Bei Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom führte er im randomisierten Vergleich mit einer Docetaxel-Monotherapie ebenfalls zu einer signifikanten Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,73; Median 2,8 Monate), einer Steigerung der Remissionsrate, nicht zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, siehe Arzneimittel Bewertung Nivolumab NSCLC Nicht-Plattenepithelkarzinom.

Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 unter Nivolumab waren Fatigue (1%), Übelkeit (1%), Appetitlosigkeit (1%), Diarrhoe (1%) und Leukozytopenie (1%). Fatigue war auch die häufigste aller Nebenwirkungen (16%) unter Nivolumab, gefolgt von Appetitlosigkeit (10-11%), Asthenie (10%), Übelkeit (9-12%) und Diarrhoe (8%).

In der Erstlinientherapie führt die Kombination von Nivolumab mit niedrig dosiertem Ipilimumab bei Patienten mit hoher Mutationslast gegenüber Chemotherapie zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,58; Median 1,7 Monate). Daten zum Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit liegen noch nicht vor. Nivolumab und Ipilimumab sind in dieser Indikation nicht zugelassen.

Osimertinib ist ein oraler EGFR Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation. Zuerst wurde er zugelassen wegen seiner hohen Wirksamkeit bei Patienten mit einer Mutation T790M. Bei diesen Patienten führt Osimertinib gegenüber einer Kombinationstherapie mit Cis- oder Carboplatin/Pemetrexed zur Steigerung der Remissionsrate (71 vs 31%) und der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,37; Median 5,7 Monate). Der Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit ist nicht signifikant, aber aufgrund einer hohen Switching-(Crossover--Rate von 67% aus dem Chemotherapie- in den Osimertinib-Arm nur eingeschränkt bewertbar, siehe Arzneimittel Osimertinib Zweitlinie. Osimertinib-assoziierte Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei mehr als 13% der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Osimertinib sind Diarrhoe (42%), Exanthem (24%), Übelkeit (17%) und Appetitlosigkeit (16%) und Obstipation (15%).

In der Erstlinientherapie führt Osimertinib gegenüber Erlotinib oder Gefitinib (FLAURA Studie) zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,43; Median 10,4 Monate), Daten zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit stehen aus. Osimertinib ist in der Erstlinientherapie des EGFR mutierten Lungenkarzinoms zugelassen.

Paclitaxel gehört zu den Taxanen. Taxane sind wirksame Kombinationspartner der Platinderivate in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie sowie in Kombination mit Strahlentherapie. Sie können aber auch in anderen Kombinationen, z. B. mit Gemcitabin, eingesetzt werden, siehe Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle. In der ECOG Studie zum Vergleich von vier Platin-haltigen Kombinationstherapien traten die folgenden schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4) bei Cisplatin/Paclitaxel auf: Neutropenie (65%), febrile Neutropenie (16%), Anämie (13%), Thrombozytopenie (6%), Erbrechen (24%), Diarrhoe (7%), Nephrotoxizität (3%), Neuropathie (5%) und Fatigue (14%). Weitere Nebenwirkungen sind Ödeme, Alopezie, Onychodystrophie und allergische Reaktionen.

Eine Alternative zum Lösungsmittel-basierten Paclitaxel (solvent based, sbPaclitaxel) ist Albumin-gebundenes Paclitaxel (nabPaclitaxel). Bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC führte nabPaclitaxel in Kombination mit Carboplatin gegenüber sbPaclitaxel/Carboplatin zu einer signifikanten Steigerung der Ansprechrate (33 vs 25%). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die häufiger unter nabPaclitaxel/Carboplatin auftraten waren Thrombozytopenie (47%) und Anämie (27%). Seltener als unter sbPaclitaxel traten Neuropathie und Neutropenie auf.

Pembrolizumab ist ein monoklonaler Anti-PD-1 Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. In der Erstlinientherapie führt Pembrolizumab als Monotherapie bei Patienten mit einer PD-L1 Expression ≥50% gegenüber platinhaltiger Chemotherapie zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,63; Median 16 Monate), zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,50 Median 4,3 Monate;) und einer Senkung der Rate schwerer Nebenwirkungen, siehe Arzneimittel Bewertung Pembrolizumab NSCLC Erstlinie.

Bei Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom (Keynote 189) führt die Kombination von Pembrolizumab mit einer platinhaltigen Chemotherapie, unabhängig von der PD-L1-Expression, gegenüber Kombinationschemotherapie zur Verbesserung der Überlebensrate nach 12 Monaten (HR 0,49; ÜLR +19,8%) und zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,52; Median 3,9 Monate;) siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Der relative Gewinn durch Pembrolizumab steigt mit dem Grad der PD-L1-Expression, ist aber auch in der Gruppe der PD-L1 negativen Patienten signifikant (HR 0,59). Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom führt die Kombination von Pembrolizumab mit einer platinhaltigen Chemotherapie und Paclitaxel gegenüber Kombinationschemotherapie (Keynote 407) zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,64; Median 4,6 Monate) und des progressionsfreien Überlebens (HR 0,56; Median 1,6 Monate).

In der Zweitlinientherapie führt Pembrolizumab Monotherapie gegenüber Docetaxel zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,71; median 1,9 Monate), zu einer Steigerung der Remissionsrate und zu einer Reduktion schwerer Therapienebenwirkungen. Das progressionsfreie Überleben wurde nicht signifikant verlängert. Pembrolizumab ist in der Zweitlinientherapie nur zugelassen bei Patienten mit immunhistochemischem Nachweis einer PD-L1-Expression bei mindestens 1% der Tumorzellen.

Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 unter Pembrolizumab sind Appetitlosigkeit (1%), Fatigue (1%), Diarrhoe (1%), Anämie (1%), Übelkeit (<1%), Hautausschlag (<1%) und Asthenie (<1%). Appetitlosigkeit und Fatigue waren auch die häufigsten aller Nebenwirkungen (jeweils 14%) unter Pembrolizumab, gefolgt von Übelkeit (11%), Hausausschlag (9%) und Diarrhoe (7%).

Pemetrexed ist ein Inhibitor verschiedener Folinsäure-abhängiger Enzyme. In der Erstlinientherapie von Patienten mit Adenokarzinom oder mit großzelligem Karzinom ist es ein wirksamerer Kombinationspartner von Cisplatin als Gemcitabin, siehe Studienergebnisse Lungenkarzinom. Bei Patienten mit Adenokarzinom, die unter einer Platin-haltigen Erstlinientherapie nicht progredient waren, führte eine alternierende (switch maintenance) und eine kontinuierliche (continuous maintenance) Erhaltungstherapie mit Pemetrexed zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die in den Zulassungsstudien auftraten, waren: Fatigue (5 %), Neutropenie (3-5 %), Anämie (2-4 %), Infektionen / febrile Neutropenie (2 %), Thrombozytopenie (2 %) und Anorexie (2 %).

Ramucirumab ist ein humaner IgG1-Antikörper, der spezifisch und mit hoher Affinität an die extrazelluläre Domäne des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGFR2) bindet. Seit Januar 2016 ist es für die Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms zugelassen, unabhängig von der Histologie. Bei Patienten im Progress nach oder unter einer platinhaltigen Erstlinientherapie führte Ramucirumab in Kombination mit Docetaxel gegenüber einer Docetaxel-Monotherapie zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,86; median 1,4 Monate), des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,76; median 1,5 Monate) und der Remissionsrate von 14 auf 23%. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten in der Kombination von Docetaxel + Ramucirumab und häufiger als im Kontrollarm auftraten, waren Neutropenie (49%), febrile Neutropenie (16%), Fatigue (14%) und Hypertonie (6%).

Siehe Kapitel 6. 2. 3. 3. 8

Vinorelbin ist ein semisynthetisches Derivat des Vinca-Alkaloids Vinblastin. Vinca-Alkaloide sind wirksame Kombinationspartner der Platinderivate in der primären (neoadjvuanten), adjuvanten und in der palliativen Therapie sowie in Kombination mit Strahlentherapie. In der palliativen Monotherapie erreicht es Remissionsraten von 10%, siehe Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle. Vinorelbin kann oral oder intravenös appliziert werden. In den Studien zur adjuvanten Chemotherapie war es einer der am häufigsten gewählten Kombinationspartner von Cisplatin. In der LACE Studie zur Effektivität adjuvanter Chemotherapie traten die folgenden schweren Nebenwirkungen (Grad 3 / 4) bei Cisplatin/Vinorelbin auf: Neutropenie (80%), febrile Neutropenie (9%), Thrombozytopenie (3%), Übelkeit/Erbrechen (20%), Obstipation (4%), Nephrotoxizität (1%) und Neuropathie (3%).