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Aplastische Anämie

ICD-10: D61
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Aplastische Anämie

ICD-10: D61
Stand: August 2018
Autoren: Hubert Schrezenmeier, Tim Henrik Brümmendorf, Hans Joachim Deeg, Britta Höchsmann, Sigrid Machherndl-Spandl, Jens Panse, Jakob Passweg, Alexander Röth, Jörg Schubert, Bernhard Wörmann
Vorherige Autoren: Werner Linkesch

1Zusammenfassung

Die Aplastische Anämie (AA) (Synonyma: Panmyelopathie, Panmyelophthise) umfasst eine heterogene Gruppe seltener Erkrankungen, die zu Knochenmarkinsuffizienz führen. Abzugrenzen sind die häufigeren erworbenen Aplastischen Anämien von den ‚Inherited Bone Marrow Failure Syndromes“. Klinisch dominieren bei der Aplastischen Anämie die Symptome der Bi- oder Trizytopenie mit Anämie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie in unterschiedlichen Kombinationen und in variablem Ausmaß.

Die Therapie orientiert sich an der Ätiologie und vor allem an der klinischen Ausprägung. Bei mäßig schwerer Aplastischer Anämie wird abwartendes Verhalten empfohlen oder, bei Therapieindikation, eine immunsuppressive Therapie. Bei schwerer oder sehr schwerer Aplastischer Anämie ist die allogene Stammzelltransplantation kurativ. Wenn nicht durchführbar, ist auch bei diesen Patienten die immunsuppressive Therapie mit Anti-Thymozyten-Globulin vom Pferd plus Cyclosporin A der Goldstandard in der Primärtherapie.

Neue Arzneimittel erweitern die Therapieoptionen im Rezidiv und bei Refraktärität, insbesondere Eltrombopag.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Als erworbene Aplastische Anämie (AA) (Synonyma: Panmyelopathie, Panmyelophthise) wird eine Gruppe pathogenetisch uneinheitlicher Knochenmarkinsuffizienzen zusammengefasst. Diese sind gekennzeichnet durch eine Bi- oder Trizytopenie (Anämie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie in unterschiedlichen Kombinationen), die durch eine hämatopoetische Insuffizienz infolge Hypo- oder Aplasie des hämatopoetischen Knochenmarks entsteht [1].

Neuere Studien zeigen, dass ein relevanter Teil der Patienten mit scheinbar erworbener Aplastischer Anämie an einer sich spät und häufig klinisch atypisch („cryptic“) manifestierenden angeborenen Form eines Knochenmarkversagens leidet. Insbesondere bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen ist der breitere Einsatz von Screening Tests wie Durchflusszytometrie auf Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH)-Zellen, Chromosomenbrüchigkeit für Fanconi Anämie (FA) und Telomerlängenbestimmung für eine Dyskeratosis congenita (DKC) und gezielter molekularer Diagnostik sinnvoll [2].

Knochenmarkinsuffizienzen infolge von Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen oder obligat myelotoxischen Substanzen werden nicht als Aplastische Anämie bezeichnet. Ebenso muss die Aplastische Anämie streng von der isoliert Aplastischen Anämie (PRCA, „pure red cell aplasia“) abgegrenzt werden. Letztere manifestiert sich nur in der erythrozytären Zellreihe und unterscheidet sich in Pathogenese und therapeutischem Vorgehen.

2.2Definition und Basisinformationen

Die Inzidenz der AA beträgt in Mitteleuropa ca. 2–3/106/Jahr. Eine erworbene Aplastische Anämie kann in jedem Lebensalter auftreten. Die Altersverteilung zeigt zwei Gipfel, einen zwischen 10 und 25 Jahren und einen zweiten bei über 60-Jährigen. Es besteht keine Geschlechtsprädilektion.

3[Kapitel nicht relevant]

4Klinisches Bild

Symptome der Aplastischen Anämie ergeben sich aus der Bi- oder Panzytopenie [1]:

  • Anämie

  • neutropenische Infektion (Mund- und Rachenulzera,

  • nekrotisierende Gingivitis oder Tonsillitis, Pneumonien, Phlegmone)

  • Blutungen vom thrombozytopenischen Blutungstyp.

Wegen konstitutioneller Formen (Dyskeratosis congenita, Fanconi Anämie und verwandte Formen) sollte insbesondere auf Pigmentanomalien an der Haut, Leukoplakien der Mundschleimhaut, Dystrophien von Finger- und Zehennägeln, Dyskeratosen sowie klinische Zeichen der Lungenfibrose oder Leberzirrhose geachtet werden, siehe auch Kapitel 5. 2. 1 [3]. Diese können gerade bei den kryptischen Fomen einer DKC auch als sehr diskrete klinische Zeichen bestehen.

Lymphknotenvergrößerungen, Hepato- oder Splenomegalie sprechen eher gegen eine Aplastische Anämie. In der Blutzellzählung findet sich eine Bi-, meist jedoch Trizytopenie unterschiedlicher Ausprägung.

5Diagnose

5.1Diagnosekriterien

Kriterien für die Diagnose sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Kriterien für die Diagnose einer Aplastischen Anämie 

Parameter

Beschreibung

Anmerkungen

Blutbild

Bi-/Panzytopenie

  • Anämie häufig normozytär / normochrom, manchmal mäßig makrozytär und mit unauffälliger Erythrozytenmorphologie

  • Leukozytopenie durch Granulozytopenie und Monozytopenie, häufig keine unreifen granulozytären Vorstufen im Blut

  • Fehlen von Riesenthrombozyten im Blutausstrich

Knochenmark

  • Aplasie oder Hypoplasie

  • Zellularität <25 % in der Histologie

  • ohne Infiltration mit neoplastischen Zellen

  • ohne Fibrose

  • Knochenmarkaspirat und Knochenmarkbiopsie obligat

  • Biopsielänge mindestens 15 mm

  • nicht selten fleckförmige Verminderung der Markzelldichte, „fleckförmige Panmyelopathie“, erythropoetische „hot spots“

5.2Diagnostik

5.2.1Erstdiagnose

Die diagnostischen Maßnahmen bei Erstdiagnose dienen der Sicherung der Diagnose, Klärung der Ätiologie, des Schweregrades und der Prognose. Diagnostische Maßnahme bei Verdacht auf Aplastische Anämie einschl. Untersuchungen auf ein ‚Inherited Bone Marrow Failure Syndrome‘ sind in Tabelle 2, ergänzende Untersuchungen bei nachgewiesener Aplastischer Anämie und geplanter Therapie in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 2: Diagnostik bei Verdacht auf Aplastische Anämie 

Maßnahme

Anmerkungen

Medikamentenanamnese

  • ausführlich, umfassend

Klinische Untersuchung

  • insbesondere ist zu achten auf: Infektion, Blutungszeichen, Ikterus, Splenomegalie, Hepatomegalie, Lymphadenopathie, Nageldystrophien, Leukoplakien, Pigmentanomalien, Skelettanomalien, Zahnanomalien, Kleinwüchsigkeit

Differenzialblutbild

  • Retikulozyten absolut in zweimaliger Messung

Knochenmarksdiagnostik

  • obligat: Aspirationszytologie, Eisenfärbung, Knochenmarkhistologie (mindestens 15 mm Biopsielänge), Zytogenetik;

  • fakultativ:

  • Assays für Kolonie-bildende Zellen

  • Next-Generation-Sequencing (NGS): im Rahmen klinischer Forschung/Studien

Durchflusszytometrie

Hämolyse-Parameter

  • LDH, Haptoglobin, Bilirubin, optional Hämosiderin im Urin

Weitere Laboranalysen

  • Gerinnung: Quick-Wert, PTT, Fibrinogen

  • CRP

  • Gesamteiweiß, Elektrophorese, GOT/GPT (ALT, AST), AP, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker

  • Ferritin

  • Folsäure, evtl. Methylmalonat

  • Vitamin B12, optional Homotranscobalamin

  • Antinukleäre Antikörper, anti-DNS-Antikörper

  • quantitative Immunglobuline

  • Blutgruppe, direkter Antiglobulin-Test

Ausschuss Inherited Bone Marrow Failure Syndrome

  • Telomerlängenuntersuchung zum Ausschluss Telomeropathie, z.B. mittels Flow-FISH-Technik

  • Chromosomenbrüchigkeit zum Ausschluss Fanconi-Anämie, mittels Zytogenetik

  • exokrine Pankreasfunktion bei V. a. Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom

Bildgebung

  • Röntgen Thorax

  • Sonographie Abdomen

Infektionsserologie

  • EBV

  • CMV

  • Hepatitis A

  • Hepatitis B

  • Hepatitis C, Hepatitis E

  • HIV

  • Parvovirus B19

Tabelle 3: Gezielte ergänzende Diagnostik bei spezieller Indikation 

Maßnahme

Anmerkungen

bei Verdacht auf Fanconi-Anämie

  • Mutationsanalyse der Fanconi-Anämie-Gene

bei Verdacht auf Telomeropathie

  • bei Verkürzung der Telomerlänge (im Lymphozytengate) unter die 5.-10. Perzentile einer altersentsprechenden Kontrollgruppe:

  • Mutationsanalyse von TERT, hTERC, DKC1, RTEL1, TIN2, ggf. weitere Komponenten des Telomerasekomplexes [456]

bei Verdacht auf Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom

  • Mutationsanalyse im SBDS-Gen

bei Indikation zur allogenen Stammzeltransplantation

  • HLA Klasse I und II-Typisierung

bei ungenügendem Thrombozytenanstieg bei Thrombozytensubstitution

  • HLA-A und HLA-B-Typisierung zur Auswahl HLA-passender Thrombozytenspender

bei signifikant verkürzter Telomerlänge oder Nachweis einer DKC-typischen Mutation des Patienten und einem Familienspender als Stammzellquelle

  • zusätzliche Testung der Telomerlänge beim Familienspender

5.3Klassifikation

Die Unterteilung der AA erfolgt auf der Basis der Blutbildwerte in drei Subklassen:

  • mäßig schwere Aplastische Anämie = MAA oder nSAA („non-severe AA“)

  • schwere Aplastische Anämie = SAA

  • sehr schwere Aplastische Anämie = vSAA („very severe AA“)

Grenzwerte sind in Tabelle 4 zusammengefasst (zwei von drei Blutkriterien müssen erfüllt sein).

Tabelle 4: Klassifikation der Aplastischen Anämie (zwei von drei Kriterien müssen erfüllt sein) 

nSAA

SAA1

vSAA1

neutrophile Granulozyten

<1.0 G/L

<0.5 G/L

<0.2 G/L2

Thrombozyten

<50 G/L

<20 G/L

<20 G/L

Retikulozyten

<20 G/L

<20 G/L

<20 G/L

1  für die Klassifikation als vSAA muss das Granulozytenkriterium <0.2 G/L obligat erfüllt sein.2  für die SAA und vSAA muss zusätzlich ein hypozelluläres Knochenmark (histologisch ermittelte Zellularität <25% oder 25-50% bei einem Anteil von <30% hämatopoetischen Zellen im Knochenmark) erfüllt sein), für die nSAA genügt der Nachweis eines hypozellulären Knochenmarks (DD: MDS)

Diese Unterscheidung hat prognostische Bedeutung und beeinflusst das therapeutische Vorgehen, siehe Kapitel 6.

Eine weitere Einteilung berücksichtigt die vermutete Ätiologie [7]:

  • idiopathisch (>80 %)

  • Auslösung durch Medikamente (<20 %), d. h. idiosynkratische Reaktion; die vorhersehbare Induktion einer Zytopenie/Aplasie durch Zytostatika oder gezielte Arzneimittel wird nicht als Aplastische Anämie klassifiziert

  • postinfektiös, vor allem nach Hepatitis mit bisher nicht identifiziertem Erreger (<5 %) [8]

  • im Erwachsenenalter sich erstmanifestierende hereditäre Formen („late onset inherited bone marrow failure syndromes“), z. B. im Rahmen einer Dyskeratosis congenita (DKC) oder verwandten Telomeropathien, einer Fanconi Anämie (FA) bzw. im Rahmen von homozygoten Thrombopoetinrezeptor- (MPL) Mutationen (<1 %) [910]

Bei der erworbenen Aplastischen Anämie hat diese Einteilung keine prognostische bzw. therapeutische Relevanz. Bei Nachweis einer DKC oder FA, die sich selten auch bis in die die 5.-6. Lebensdekade als AA erstmanifestieren können, unterscheidet sich insbesondere das Vorgehen im Hinblick auf eine allogene Stammzelltransplantation sowohl im Hinblick auf den Empfänger (Konditionierungsregime, zu erwartende Toxizität, etwaige zusätzliche Vorbehandlungsoptionen, zugrunde liegende Multisystemerkrankung s.u.) als auch auf den Spender (Spenderauswahl, Screening von Familienspendern). Eine weitere Ausnahme stellt die medikamentös-induzierte Aplastische Anämie dar. Bei Verdacht auf Auslösung einer AA durch Medikamente sollten diese abgesetzt werden und lebenslang eine Reexposition vermieden werden. Medikamente, für welche die Auslösung einer AA nachgewiesen wurde oder zumindest vermutet wird, sind unter anderem antiinflammatorische Substanzen (Gold, Penicillamine, Phenylbutazone, Diclofenac, Indomethacin), Antikonvulsiva (Phenytoin, Carbamazepin), Thyreostatika (Carbimazol, Thiouracil), Antidiabetika (Tolbutamid), Malariamittel (Chloroquin), Antibiotika (Sulphonamide, Cotrimoxazol, Chloramphenicol). Für eine ausführlichere Darstellung wird auf Spezialliteratur verwiesen [711].

5.4[Kapitel nicht relevant]

5.5Differenzialdiagnose

Folgende Erkrankungen sind differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen bzw. mittels gezielter Diagnostik auszuschließen:

  • hypoplastische akute Leukämie

  • (hypoplastisches) myelodysplastisches Syndrom

  • Haarzell-Leukämie und andere Lymphome

  • Knochenmarkinfiltration durch solide Tumoren

  • Osteomyelofibrose

  • Hypersplenismus

  • schwere megaloblastäre Anämie

  • Anorexia nervosa

  • systemischer Lupus erythematodes

  • paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

  • isoliert aplastische Anämie ("pure red cell aplasia")

  • Aplasie nach Chemotherapie oder Strahlentherapie.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Ziel ist die Induktion einer Remission und damit Verhinderung der Gefährdung durch Blutungen und durch neutropene Infektionen sowie Vermeidung von chronischer Transfusionsbedürftigkeit mit dem Risiko der Eisenüberladung und der Allosensibilisierung. Der Therapiealgorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Therapie-Algorithmus bei Aplastischer Anämie  
Therapie-Algorithmus bei Aplastischer Anämie
1 für Kinder wird auf Protokolle und Leitlinien der pädiatrischen Studiengruppe Aplastische Anämie verwiesen;2  siehe Kapitel 6. 33  nSAA - mäßig schwere Aplastische Anämie (non-severe AA); SAA - schwere Aplastische Anämie, vSAA - sehr schwere Aplastische Anämie (very severe AA)4  siehe Kapitel 6. 3. 15  siehe Kapitel 6. 3. 26  siehe Kapitel 6. 1. 17  die Altersangabe ist eine Orientierung; entscheidend ist das biologische, nicht das chronologische Alter; dies gilt insbesondere auch bei Personen ≥50 Jahre, die nicht auf die medikamentöse Therapie ansprechen8  MUD – Matched Unrelated Donor (nicht verwandter Spender); siehe Kapitel 6.1.3.2.19  medikamentöse Therapie: ATG – Antithymozytenglobulin, CsA - Ciclosporin A; 10  allo SZT: allogene Stammzelltransplantation; Cy200 - Cyclophosphamid 200 mg/kg, FluCy/ATG – Fludarabin, niedrig-dosiertes Cyclophosphamid und ATG, MTX – Methotrexat, TBI-Ganzkörperbestrahlung11  allo SZT mit haploidentem Spender; siehe Kapitel 6.1.3.2.1

Die Wahl der Behandlung ist abhängig von der Schwere der Erkrankung, dem Alter des Patienten sowie vom Grad der HLA-Übereinstimmung eines potentiellen verwandten oder unverwandten Knochenmarkspenders. Insbesondere bei der Knochenmarktransplantation hat das Intervall zwischen Diagnose und Therapie einen signifikanten Einfluss auf die Prognose [12]. Daher soll bereits bei hinreichendem Diagnoseverdacht eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum mit Erfahrung in der Therapie von Patienten mit Aplastischer Anämie erfolgen. Dies gilt in besonderem Maße für Patienten mit sich spät manifestierenden hereditären Erkrankungen wie FA und DKC.

6.1.1Therapieindikation

Eine Therapieindikation besteht, wenn eine Gefährdung durch die Erkrankung gegeben ist:

  • immer bei schwerer aplastischer Anämie, i.e. SAA oder vSAA

  • nSAA mit schwerer Zytopenie mindestens einer Zellreihe, welche regelmäßigen Transfusionsbedarf bedingt oder zu einer Gefährdung durch Infekte und/oder Blutungen führt; in anderen Situationen Einzelfallbeurteilung, insbesondere auch unter Berücksichtigung des Verlaufes

  • Progression einer nSAA in eine SAA

6.1.2Supportive Therapie

Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach immunsuppressiver Therapie der AA ist in den letzten 30 Jahren kontinuierlich verbessert worden [13]. Dies gilt aber nicht nur für Patienten, welche auf die Therapie der Grunderkrankung mit einer Rekonstitution der Hämatopoese ansprechen, sondern auch für die Patienten, welche nicht oder unzureichend ansprechen [14]. Dies zeigt die besondere Bedeutung der supportiven Therapie für das Überleben der Patienten. Wichtige Säulen hierfür sind die Infektionsprophylaxe und –behandlung, eine restriktive Transfusionsstrategie und die Therapie einer Eisenüberladung.

6.1.2.1Infektprophylaxe

Allgemein

Diese Empfehlungen basieren auf Untersuchung neutropenischer Patienten im Kontext maligner Erkrankungen und Chemotherapie [161718192021] und wurden auf Patienten mit AA übertragen; es gibt keine aussagekräftigen Untersuchungen zum Effekt der o.g. Maßnahmen auf Infektionsrate und infektionsbedingte Mortalität spezifisch bei AA [15].

Besondere Situationen

6.1.2.2Blutungsprophylaxe
  • Menolyse

  • strikte Vermeidung aller Thrombozytenaggregationshemmer

  • bei schwerer Thrombozytopenie und klinisch relevanten Blutungen eventuell Einsatz von Tranexamsäure, insbesondere bei unzureichendem Anstieg nach Thrombozytensubstitution.

  • Bei Ciclosporin-Therapie Beachtung von Interaktionen mit anderen Medikamenten

  • Thrombozytentransfusion, siehe Kapitel 6. 1. 2. 3

6.1.2.3Transfusionen
  • Transfusionen sind bei vielen Patienten zur Sicherung einer ausreichenden körperlichen Belastbarkeit und Lebensqualität sowie zur Vermeidung von Blutungskomplikationen erforderlich. Andererseits können häufige Erythroyzten-Tranfusionen zur Alloimmunisierung gegen erythrozytäre Antigene und zu Eisenüberladung führen. Thrombozytentransfusionen können eine Immunisierung gegen HLA- und Humane Thrombozyten-Antigene (HPA) auslösen. Frühere Studien (vor Einführung der Leukozytendepletion) zeigten einen negativen Zusammenhang zwischen Anzahl der Transfusionen vor allogener Stammzelltransplantation und dem Überleben [222324]. Ob dieser Zusammenhang auch bei effizient leukozytendepletierten Präparaten, welche eine geringe Alloimmunisierungsrate aufweisen [25], noch gilt, ist unklar [26]. Trotzdem ist eine restriktive Transfusionsstrategie zu empfehlen. Diese soll sich an der Symptomatik (Anämiesymptome, potentiell gefährliche Spontanblutungen) orientieren [27].

  • Bei AA müssen konsequent leukozytendepletierte Blutprodukte transfundiert werden [27]. In Deutschland bedarf dies jedoch keiner spezifischen Auswahl durch den transfundierenden Arzt, da seit 2001 nur noch leukozytendepletierte zelluläre Blutprodukte in Verkehr gebracht werden dürfen (<1,0x106 Leukozyten/Einheit) [27].

  • Erythrozytenkonzentrate sollten bei symptomatischer Anämie transfundiert werden. Die Transfusionsindikation muss sich an objektiver Belastbarkeit, subjektiven Beschwerden und Komorbidität orientieren [28].

  • Bei stabilen ambulanten Patienten ohne begleitende Risiken, welche die Blutungsgefahr erhöhen wie z.B. Fieber und Infektionen, sollten prophylaktisch Thrombozyten bei Werten unter 5.000 /µl transfundiert werden [2930]. Obligate Voraussetzungen für die Anwendung dieses niedrigen Transfusionstriggers sind regelmäßige und engmaschige Kontrollen (z. B. mindestens einmal pro Woche), Fehlen von Blutungszeichen, und die Möglichkeit einer raschen Transfusion bei Blutungszeichen. Bei Patienten mit Fieber >38oC, Infektionen, Blutungszeichen, oder einer Anamnese schwerer Blutungen (WHO Grad 3 oder 4) sowie bei Alloimmunisierung soll der Transfusionstrigger auf 20x109/l angepasst werden [29]

  • Sofortige Transfusion ist erforderlich bei Patienten mit Grad 3 oder Grad 4 Blutungen.

  • Viele Patienten haben einen stabilen Grenzwert, bei dessen Unterschreiten stärkere Blutungszeichen auftreten. Dieser Patienten-individuelle Grenzwert ist in das Gesamtbild einzubeziehen, insbesondere, wenn es bei einem Patienten bei einem Thrombozytenwert über 5x109/l schon einmal zu einer schwerwiegenden Blutung Grad 3 oder Grad 4 gekommen ist [30].

  • Während ATG-Therapie soll vor Beginn der ATG-Infusionen der Thrombozytenwert auf 50x109/l angehoben werden, da es unter ATG-Infusion zu einem raschen Thrombozytenabfall kommen kann.

  • Vor invasiven Eingriffen soll eine Thrombozytentransfusion erfolgen, um die jeweils empfohlenen Grenzwerte zu erreichen [28].

  • Die restriktive Transfusionsstrategie gilt vor allem für Patienten, bei welchen eine allogene Stammzelltransplantation geplant ist [222324]. Keinesfalls sollen gerichtete Transfusionen von Blutprodukten von Angehörigen erfolgen.

  • Bei lebensbedrohlichen Infektionen und schwerer Neutropenie kann zur kurzfristigen Überbrückung der Einsatz von Granulozytenkonzentraten in Betracht kommen [31].

  • Die Bestrahlung von Blutprodukten bei Aplastischer Anämie kann wegen zwei Indikationen erfolgen: (i) Vermeidung einer transfusionsassoziierten GvHD und (ii) Vermeidung einer Allosensibilisierung [3233]. Zur Vermeidung einer transfusionsassoziierten GvHD besteht in folgenden Situationen eine Indikation für eine Bestrahlung der Blutprodukte mit 30 Gy:

    • während ATG-Therapie und bis zur Rekonstitution der Lymphozytenzahl auf mindestens 1x109/L müssen alle Blutprodukte bestrahlt sein [2832]

    • bei anderen intensiv immunsuppressiven Therapien, z.B. Fludarabin [28]

    • Patienten, welche eine allogene Stammzelltransplantation erhalten, spätestens ab Einleitung der Konditionierung [28]

    • Zur Vermeidung einer Alloimmunisierung geben einige Zentren bei allen Patienten mit der Diagnose AA unabhängig vom Behandlungskontext nur bestrahlte Blutprodukte [3233]

    • HLA-ausgewählte Thrombozytapherese-Spenden [32]

    • Granulozytenkonzentrate [31]

6.1.2.4Chelattherapie

Bei AA besteht die Gefahr der transfusionsbedingten Eisenüberladung, insbesondere bei Patienten, welche nicht auf Immunsuppression ansprechen und langfristig transfundiert werden müssen. In der Regel sind in den ersten Monaten nach Diagnose noch keine Ferritin- bzw. Lebereisenwerte erreicht, welche eine sofortige Chelatortherapie erfordern. Man sollte daher mindestens 4-6 Monate nach Einleitung der Immunsuppression abwarten. Bei Erreichen einer Remission kann eine Eisenüberladung mit Aderlässen behandelt werden. Bei andauernder regelmäßiger Transfusionsbedürftigkeit ist bei Serumferritin-Spiegeln über 1.000 ng/ml eine Chelatortherapie zu empfehlen [14]. Dies gilt insbesondere auch für Transplantationskandidaten, da eine Hyperferritinämie und Eisenüberladung mit höherer Transplantations-assoziierter Mortalität und schlechterem Überleben belastet ist [3435363738]. Empfohlen werden Deferasirox [39] und Deferoxamin. Bei Defepiron besteht Zurückhaltung aufgrund der potenziellen Nebenwirkung einer Agranulozytose.

6.1.3Allogene Stammzelltransplantation

6.1.3.1HLA-idente Geschwister
6.1.3.1.1Indikation

Eine Indikation für eine allogene Knochenmarktransplantation von einem HLA-identen Geschwisterspender besteht in folgenden Situationen:

  • als Primärtherapie [134041]:

    • bei vSAA / SAA und Alter <50 Jahren. Grundsätzlich ist das biologische und nicht das chronologische Alter für die Indikation entscheidend. Hier sind sorgfältige Untersuchung und Bewertung von Komorbiditäten erforderlich, deren Gewichtung für die Therapieentscheidung mit dem Alter zunimmt, siehe Abbildung 1.

    • bei vSAA eventuell auch noch bei älteren Patienten in Abhängigkeit von der klinischen Gesamtbeurteilung.

  • als Sekundärtherapie [134041]: bei schwerer oder sehr schwerer AA nach Versagen von mindestens einem Zyklus immunsuppressiver Kombinations-Therapie mit Pferde-ATG und Ciclosporin A . Dies gilt für Patienten, welche trotz Spenderverfügbarkeit keine initiale Geschwisterspendertransplantation erhalten hatten, aber auch für Patienten >50 Jahre, bei denen eine allogene Transplantation bei Beachtung der Komorbidität in Betracht kommt.

6.1.3.1.2Stammzellquelle

Als Stammzellquelle soll bei Aplastischer Anämie Knochenmark verwendet werden, da die Transplantation mit peripheren Blutstammzellen (PBSZ) mit einer signifikant höheren Inzidenz von akuter GvHD, schwerer chronischer GvHD und signifikant schlechterem Überleben assoziiert ist [4243]. Empfehlungen zum Vorgehen bei hereditären Fällen von AA sind in Kapitel 6. 3 dargestellt.

6.1.3.1.3Konditionierung

Bei Geschwisterspender-Transplantation bei jungen Patienten (≤30 Jahren) ist das Standardregime für die Konditionierung Cyclophosphamid (Gesamtdosis von 200 mg/kg KG verteilt auf 4 Gaben an aufeinanderfolgenden Tagen) [134041]. Zusätzlich sollte eine in-vivo Depletion durch ATG oder Alemtuzumab erfolgen. Eine randomisierte Studie zeigte zwar keinen signifikanten Einfluss von ATG auf die Abstoßungsrate, auf die Inzidenz schwerer akuter GvHD oder das Gesamtüberleben [44]. Analysen einzelner Zentren und eine retrospektive Analyse der EBMT zeigten jedoch ein signifikant besseres Überleben mit ATG in der Konditionierung [13]. Eine Ganz- oder Teilkörperbestrahlung im Rahmen der Konditionierung ist für eine Geschwisterspender-Transplantation nicht indiziert.

Wesentliche prognostische Variablen für das Überleben nach Geschwisterspendertransplantationen sind Alter, Performance Status, Intervall zwischen Diagnose und Transplantation sowie Stammzellquelle [12134243]. Da die Überlebenswahrscheinlichkeit mit dem Alter abnimmt, besonders deutlich bei über 50-Jährigen [121345] wurden für diese Altersgruppe neue Konditionierungsprotokolle untersucht. Eine Kombination mit niedrig-dosiertem Cyclophosphamid, Fludarabin und ATG erbrachte bei Patienten, welche älter als 30 Jahre waren, in einer Pilotstudie gute Ergebnisse [46] und wird in einer Studie der EBMT Aplastic Anemia Working Party evaluiert (www.ebmt.org). Als Alternative zu ATG kommt in dieser Kombination mit Niedrig-Dosis Cyclophosphamid und Fludarabin auch Alemtuzumab in Frage [47]. Entsprechend wird bei Patienten ≥30 Jahre empfohlen, als Konditionierungsregime vor allogener Geschwisterspendertransplantation entweder Fludarabin, niedrig-dosiertes Cyclophosphamid und ATG (FCA) oder Fludarabin, niedrig-dosiertes Cyclophosphamid und Alemtuzumab (Campath) (FCC) einzusetzen [4849].

6.1.3.1.3.1GvHD-Prophylaxe

Das Standardregime für die GvHD-Prophylaxe ist die Kombination von Ciclosporin und Methotrexat (MTX). Eine randomisierte Studie verglich GvHD-Prophylaxe mit Ciclosporin allein (Beginn Tag -1) mit Ciclosporin (ab Tag -1) und Methotrexat (15 mg/m2 an Tag +1 und 10 mg/m2 an Tag +3, +6 und +10). Die Kombinationstherapie CsA + MTX war mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert und wird als Standard für die GvHD-Prophylaxe bei Geschwisterspendertransplantation der AA gesehen [5051]. Studien bei unverwandten Spendern setzten auch niedrigere MTX Dosierungen ein (10 mg/m2 an Tag +1, +3,+6, +10) [52].

Nach Transplantation besteht ein erhebliches Risiko für ein spätes Transplantatversagen, insbesondere bei Patienten mit zunehmendem gemischten Chimärismus [53]. Kompletter Spenderchimärismus oder stabiler gemischter Chimärismus ist mit geringer Rate an chronischer GvHD und gutem Überleben assoziiert [52]. Es besteht eine Korrelation zwischen zunehmendem, gemischtem Chimärismus, Transplantatverlust und Absetzen des Ciclosporins. Deswegen wird empfohlen, Ciclosporin mindestens 9 Monate in therapeutischer Dosis zu geben und langsam, d. h. über mindestens 3 Monate unter Überwachung des Chimärismus-Status auszuschleichen [5354].

6.1.3.2Allogene Stammzelltransplantation von einem unverwandten Spender
6.1.3.2.1Indikation für eine unverwandte Transplantation

Die Indikation für eine unverwandte Transplantation besteht in folgenden Situationen:

  • Primärtherapie [134041]:

Es gibt bisher noch keinen eindeutigen Konsens über den Einsatz unverwandter Transplantation als Primärtherapie der erworbenen Aplastischen Anämie. Gute Ergebnisse mit modifizierten Konditionierungsregimen können den Einsatz der unverwandten Transplantation als Primärtherapie bei jungen Patienten mit vSAA rechtfertigen, wenn ein Spender mit 10/10 Match (mindestens 9/10 Match) auf Allelebene verfügbar ist (HLA-A,-B,-C und HLA-DRB1 und DQB1) [55565758].

  • Sekundärtherapie [134041]: bei SAA / vSAA und Alter ≤40 Jahren nach Versagen von mindestens einem Zyklus immunsuppressiver Kombinations-Therapie mit Pferde-ATG und Ciclosporin A und keine Verfügbarkeit eines geeigneten Geschwisterspenders; eventuell auch bei Patienten >40 Jahre, wenn andere Therapieoptionen ausgeschöpft sind und ein guter Allgemeinzustand besteht.

Bei Patienten, welche aufgrund von Alter, Allgemeinzustand und Schweregrad der Erkrankung für eine unverwandte Transplantation als Zweitlinien-Therapie in Frage kommen, sollte frühzeitig die Suche nach einem unverwandten Spender eingeleitet werden.

Für Patienten, die aufgrund Alter und Komorbidität für eine allogene Transplantation in Betracht kommen, auf mindestens eine Pferde-ATG-haltige immunsuppressive Therapie nicht angesprochen haben und über keine geeigneten unverwandten Spender verfügen, kann eine haploidente Transplantation erwogen werden .

6.1.3.2.2Stammzellquelle

Bei der unverwandten Transplantation soll Knochenmark als Stammzellquelle bevorzugt werden. Sowohl EBMT als auch CIBMTR Auswertungen zeigten einen signifikanten Überlebensvorteil der Knochenmarktransplantation gegenüber peripheren Blutstammzellen [6364].

Ein Einsatz von peripheren Blutstammzelltransplantation kommt bei Zweittransplantation aufgrund von Transplantat-Abstoßung in Betracht.

6.1.3.2.3Konditionierung

Bei unverwandter Transplantation soll ein gegenüber der Geschwisterspendertransplantation modifiziertes dosisreduziertes Konditionierungsschema angewandt werden, welches bei Patienten >14 Jahren auch eine niedrig-dosierte Ganzkörperbestrahlung enthält. In mehreren Studien [52656667], darunter auch prospektiv-randomisierten Studien [6869], wurde die Dosis von Cyclosphosphamid und Bestrahlung untersucht. Die EBMT empfiehlt die Kombination aus Niedrig-Dosis Cyclophosphamid (300 mg/m2 an Tag -6, -5, -4 und -3), Fludarabin (30 mg/m2 an Tag -6, -5, -4 und -3), ATG (an Tag -6, -5, -4 und -3) oder Alemtuzumab [7071]. Bei Patienten >14 Jahren ist dieses Schema wegen einer hohen Abstoßungsrate in folgender Weise angepasst worden: 2 Gy Ganzkörperbestrahlung und Halbierung der ATG-Dosis (nur 2 Tage statt 4 Tage) [7071]. Im Falle einer Ganzkörperbestrahlung als Komponente einer Konditionierung soll eine hereditäre Erkrankung, z.B. Telomeropathien oder Fanconi Anämie, auf Grund der zu erwartenden deutlich erhöhten Toxizität im Vorfeld ausgeschlossen werden.

Als T-Zellantikörper kann in diesem Regime sowohl ATG als auch Alemtuzumab eingesetzt werden [707172].

Als GvHD-Prophylaxe werden in diesem Protokoll Ciclosporin A und Methotrexat (10 mg/m2 an Tag 1 und 8 mg/m2 an Tag +3 und +6) gegeben.

Ein alternativer Ansatz ist die konventionelle Cyclophosphamid-Konditionierung (200 mg/kg) mit ATG und niedrig-dosierter Ganzkörperbestrahlung (2 Gy) [5268] oder die Kombination einer reduzierten Cyclophosphamid-Dosis (120 mg/kg) mit 8 Gy Ganzkörperbestrahlung [73].

6.1.4Immunsuppressive oder andere medikamentöse Therapie

6.1.4.1Indikation

Eine Indikation für eine immunsuppressive Therapie besteht bei

  • Patienten mit vSAA oder SAA >40 (-50) Jahre oder bei Patienten ohne HLA-identen Geschwisterspender

  • Patienten mit nSAA mit Gefährdung durch schwere Zytopenie in mindestens einer Zellreihe

Für die immunsuppressive Therapie gibt es keine Altersbegrenzung [7475].

6.1.4.2Erstlinientherapie

Die Standardtherapie außerhalb von Studien ist die Kombination von Pferde-ATG und Ciclosporin, zur Reduktion unerwünschter Wirkungen des ATG obligat mit Kortikosteroiden kombiniert [7677]. Diese Kombinationstherapie ist in der Ansprechrate und dem Therapie-versagensfreien Überleben der Therapie mit ATG oder Ciclosporin überlegen – dies gilt auch für die nSAA [78]. Die entsprechenden Studien, welche diese Kombination als Goldstandard etabliert hatten, waren sämtlich mit Pferde-ATG durchgeführt worden [76777879808182838485]. Im Jahr 2007 wurde das einzige in Europa zugelassene Pferde-ATG-Präparat (Lymphoglobulin®) vom Markt genommen [86]. Die Kombinationstherapien wurden daraufhin mit Kaninchen-ATG durchgeführt. Eine publizierte randomisierte Studie zeigte im Vergleich von Kaninchen-ATG (Thymoglobulin®) und Pferde-ATG (ATGAM®), dass die Ansprechrate und das Gesamtüberleben mit Pferde-ATG signifikant besser ist als mit Kaninchen-ATG [87]. Die Ansprechrate nach 3 Monaten betrug mit Pferde-ATG 62% verglichen mit nur 33% in der Kaninchen-ATG Gruppe. Das Gesamtüberleben war mit 85% nach Pferde-ATG signifikant besser als nach Kaninchen-ATG basierter Therapie (55%) [84]. Weitere, allerdings nicht-randomisierte Studien, welche Kaninchen-ATG-Therapie in der Erstlinien-Therapie untersuchen, kommen teilweise zu diskrepanten Ergebnissen [88899091929394959697]. Fünf dieser Studien berichten ebenfalls über schlechteres Ansprechen und Gesamtüberleben mit Thymoglobulin im Vergleich zu historischen Kontrollen [8890919295]. Die übrigen Studien zeigen gleiche Ansprechraten mit Pferde- und Kaninchen-ATG [93949697], jedoch teilweise längere Zeit bis zum Ansprechen nach Kaninchen-ATG im Vergleich zu Pferde-ATG [9697]. Keine Studie berichtet über bessere Ansprechraten in der Primärtherapie mit Thymoglobulin. Die Frage, ob die schlechteren Ergebnisse mit Kaninchen-ATG von der Dosierung abhängig sind und durch Modifikation des Dosierungsschemas verbessert werden kann, bedarf noch kontrollierter, prospektiver Prüfung [98]. Eine im Mai 2017 erschienene Metaanalyse der bisherigen Vergleichstudien von Pferde-ATG und Kaninchen-ATG bestätigte die auch klinisch signifikant höhere Ansprechrate mit Pferde-ATG [99]. Die Ansprechrate der Kombinationstherapie ist besser als bei Ciclosporin-Monotherapie [85].

Der in Deutschland seit 2007 bis zum Bekanntwerden der oben zitierten Daten praktizierte Wechsel von Pferde-ATG auf Kaninchen-ATG war nicht Evidenz-basiert, sondern durch die mangelnde Verfügbarkeit bedingt.

Andere immunsuppressive Mehrfachkombinationen (z.B. Mycophenolat oder Sirolimus) haben keine Verbesserung der Ansprechrate erbracht [7880]. Mit Mycophenolat statt Ciclosporin trat eine hohe Rate früher Rezidive auf [79].

6.1.4.3Zweitlinientherapie

Bei der Zweitlinientherapie ist zu trennen zwischen

  • Refraktärität

  • Rezidiv.

Bei Versagen der Erstlinientherapie mit Immunsuppression kommen folgende Therapien in Frage, siehe Abbildung 1:

  • Stammzell-Transplantation von HLA-identem Geschwisterspender, siehe Kapitel 6. 1. 3. 1

  • Stammzell-Transplantation von unverwandtem Spender, siehe Kapitel 6. 1. 3. 2

  • Wiederholung der immunsuppressiven Therapie, ggf. mit Wechsel des ATG-Präparates, siehe Kapitel 6. 1. 4. 3. 1

  • Einsatz von Eltrombopag, siehe Kapitel 6. 1. 4. 3. 2

  • alternative Immunsuppression: Alemtuzumab [100101] oder Hochdosis-Cyclophosphamid [83102], siehe Kapitel 6. 1. 4. 3. 3

  • Androgentherapie, z. B. mit Danazol, [103104105].

6.1.4.3.1Wiederholung der ATG-Therapie

Eine Wiederholung der Immunsuppression ist möglich. Bei Rezidiven ist die Chance auf erneutes Ansprechen hoch [106107]. Bei Versagen der ersten Therapie kann ein zweiter Kurs Immunsuppression durchgeführt werden, welcher bei 30-60% der Patienten noch ein Ansprechen induzieren kann [107108109]. Es gibt keine eindeutigen Daten, dass ein Wechsel des ATG Präparates die Ansprechrate einer Wiederholungstherapie verbessert [110]. Allein im Hinblick auf eine Serumkrankheit ist jedoch bei Therapiewiederholung der Wechsel auf ein Präparat aus einer anderen Spezies üblich. Wurde in der Primärtherapie Kaninchen-ATG verwendet und stellt ein Nichtansprechen auf die Ersttherapie die Indikation für die Wiederholungstherapie dar, sollte auf Pferde-ATG gewechselt werden, siehe Kapitel 6. 1. 4. 2

Ein direkter prospektiver Vergleich eines 2. ATG-Zyklus mit unverwandter Transplantation bei Kindern, welche auf die erste ATG-Therapie nicht angesprochen hatten, zeigte eine Ansprechrate auf die ATG-Therapie von lediglich 11% und bessere Überlebenswahrscheinlich mit unverwandter Transplantation [111].

Ein dritter Zyklus kann bei Patienten mit Rezidiv sinnvoll sein. Dagegen wird von einem 3. Zyklus ATG-Therapie bei Nichtansprechen auf 2 vorangegangene Zyklen abgeraten, da die Ansprechraten dann sehr gering sind [112].

6.1.4.3.2Eltrombopag und andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Bei Patienten mit refraktärer AA ohne Ansprechen auf Standardimmunsuppression wurde in einer Monotherapie mit Eltrombopag in 40% der Fälle ein Ansprechen erreicht [113114]. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2 Monate. Eltrombopag wurde inzwischen zugelassen zur Behandlung der refraktären SAA bei Patienten, bei welchen eine allogene Stammzelltransplantation nicht in Betracht kommt.

In einer Phase II-Studie wurde Eltrombopag zusammen mit der Standardimmunsuppression gegeben. Die Ansprechrate nach 6 Monaten lag über 80% und es gab einen hohen Anteil kompletter Remissionen [115]. Allerdings gab es in dieser Studie keine randomisierte Vergleichsgruppe.

Derzeit wird die Kombination von Eltrombopag und Standardimmunsuppression in der Primärtherapie in randomisierten prospektiven klinischen Studien geprüft. Eine Erhebung der Erfahrungen mit Eltrombopag in Frankreich bestätigt die Studienergebnisse bei nicht vorbehandelten und bei refraktären Patienten [116].

Bisher ist Eltrombopag nur für die Behandlung der refraktären SAA zugelassen und nicht für die Primärtherapie, unabhängig vom Schweregrad. Eine erhöhte Rate von „clonal evolution“ bei einer Subgruppe von Patienten in zeitlichem Zusammenhang zur Therapie spricht für die Expansion präexistenter Klone unter Eltrombopag-Therapie [117]. Eine erhöhte Inzidenz sekundärer klonaler Erkrankungen wurde bei Patienten mit Eltrombopag-Therapie bisher nicht nachgewiesen [117].

Die Gabe von G-CSF in Kombination mit der Immunusppression führt zu einem beschleunigten Anstieg der neutrophilen Granulozyten und einer Verminderung der Infektionen und Hospitalisierungsdauer [84]. Das trilineäre Ansprechen, das ereignisfreie Überleben, die Rezidivrate und das Gesamtüberleben werden durch Gabe von G-CSF nicht verbessert [77]. In einer Studie wurde in der G-CSF-Gruppe eine signifikant geringere Rezidivrate im Vergleich zu Triple-Immunsuppression ohne G-CSF beobachtet [118]. In einer weiteren klinischen Studie wurde dies jedoch nicht bestätigt [107]. In einer retrospektiven Analyse der EBMT war der Einsatz von G-CSF mit einer höheren Rate von MDS/AML assoziiert [119]. Außerhalb von klinischen Studien wird die Gabe von G-CSF bei Aplastischer Anämie nicht empfohlen [13120].

6.1.4.3.3Andere Formen der Immunsuppression

Alemtuzumab erreichte in einer randomisierten Studie in der Primärtherapie eine geringere Ansprechrate als ATG [100]. Bei Patienten mit refraktärer Erkrankung wurden jedoch Ansprechraten von 37%-48% berichtet [121].

Die Hochdosis-Cyclophosphamid-Therapie ist sehr umstritten. Positiven Berichten [122123] steht eine klinische Studie gegenüber, welche wegen hoher Toxizität im Hochdosis-Cyclophosphamid-Arm vorzeitig abgebrochen wurde [102]. Eine neuere Studie aus China schlug eine Modifikation des Hochdosis-Cyclophosphamid-Protokolls mit einer kumulative Dosis über 4 Tage von 120 mg/kg Körpergewicht (KG) statt 160 mg/kg/KG im Baltimore-Protokoll vor und berichtete über eine Ansprechrate von 73% nach 12 Monaten und einer Überlebenswahrscheinlichkeit von 81% nach 5 Jahren [124]. In einer aktuellen Studie des NIH konnte dies nicht bestätigt werden. Erneut wurde eine lange Neutropenie, eine hohe Rate infektiöser Frühtodesfälle und ein Zweijahresüberleben von lediglich 72% beobachtet [125].

Patienten, welche auf mindestens eine Standard-Immunsuppression nicht angesprochen haben oder rezidiviert sind und nicht eindeutig für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen, sollten spätestens zu diesem Zeitpunkt in einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden, um auch experimentelle Immunsuppressions- oder Transplantationsprotokolle, z. B. haploidente Transplantation oder Nabelschnurbluttransplantation [126] in die Entscheidungsfindung einzubeziehen.

Diese Protokolle werden in der Regel aufgrund der Seltenheit der Erkrankung in europaweiter Kooperation durchgeführt werden. Information zu aktuellen Therapiestudien der EBMT finden sich unter www.ebmt.org.

In einem europäischen Register der EBMT (Working Party Aplastic Anemia) erfolgen Analysen zur Therapieoptimierung bei dieser seltenen Erkrankung. Die Teilnahme an diesem Register, welche Patienten unabhängig von der Therapieform erfasst, ist zu empfehlen.

Bei Patienten mit refraktärer AA ohne Ansprechen auf Standardimmunsuppression wurde in einer Monotherapie

6.2Therapiemodalitäten

6.2.1Medikamente

Details zum Zulassungsstatus und zu Dosierungen sind in den Anhängen Aplastische Anämie – Therapieprotokolle und Aplastische Anämie - Zulassungsstatus zusammengefasst.

6.2.1.1Anti-Thymozyten-Globulin (ATG)

Details zum Zulassungsstatus und zu Dosierungen sind in den Anhängen Medikamentöse Therapie – Protokolle und Zulassungsstatus zusammengefasst.

Die empfohlenen Dosierungen für ATG sind nach Produkt sehr verschieden (Thymoglobulin 2,5 – 3,75 mg/kg KG und Tag, an 5 aufeinanderfolgenden Tagen; ATGAM 30 mg/kg und Tag an 4 aufeinanderfolgenden Tagen) [84]. Eine retrospektive Untersuchung aus einem einzelnen Zentrum berichtet über eine bessere Ansprechrate, wenn die gleiche kumulative Dosis von Thymoglobulin (17.8 mg) über 9 Tage statt über 5 Tage gegeben wird, d.h. 1,97 mg/kg/Tag [98].

Begleitend zur ATG-Therapie ist die Gabe von Kortikosteroiden erforderlich (z.B. Prednisolon, initial mindestens 1 mg/kg KG i.v. vor ATG-Infusion; nach Ende der ATG-Therapie Fortsetzung mit 1 mg/kg KG p.o.). Anschließend rasches Ausschleichen bis Tag 28, falls keine Serumkrankheitssymptome bestehen. Bei akuten allergischen Reaktionen auf ATG oder Serumkrankheit ist eine individuelle Anpassung der Kortikosteroid-Dosis nach Schweregrad und Dauer der Symptome erforderlich [87].

6.2.1.2Ciclosporin

Ciclosporin soll initial in einer Dosierung von 5 mg/kg KG/Tag p.o. gegeben werden; danach erfolgt die Dosierung spiegeladaptiert (Vollblutkonzentration Talspiegel 150-250 ng/ml) [51]. Ciclosporin sollte mindestens 4 Monate fortgesetzt werden, danach weitere Steuerung der Therapie nach Ansprechen und Verlauf. In der Praxis resultiert in der Regel eine Therapiedauer von 12 Monaten oder länger [127]. Viele Patienten haben nach 4 Monaten angesprochen, zeigen aber noch einen langsam kontinuierlichen Anstieg der Blutbildwerte [128]. Dann sollte Ciclosporin fortgesetzt werden bis dokumentiert über 6-8 Wochen keine weitere Verbesserung der Blutbildwerte eintritt. Dann kann ein langsames (!) Ausschleichen eingeleitet werden (Dosisreduktion um 0.3 mg/kg Körpergewicht und Monat). Schnelleres Ausschleichen ist mit einer höheren Rezidivgefahr assoziiert [129]. Die Häufigkeit von Ciclosporin-abhängigen Remission liegt bei bis zu 14-18% [77129].

6.3Sonderformen

6.3.1Telomeropathien (syn. Dyskeratosis congenita, DKC, kryptische DKC, late onset DKC)

Telomeropathien sind hereditäre Störungen der Telomerhomöostase, die zum überwiegenden Teil ausgelöst werden durch Mutationen im Telomerase-Komplex, in Shelterin-Proteinen oder DNS-Helikasen. Als Konsequenzen dieser Mutationen, welche homozygot oder heterozygot vorliegen können, kommt es zu einer vorzeitigen Telomerverkürzung und zur Telomer-assoziierten replikativen Seneszenz. Klinisch finden sich altersabhängig bei diesen Patienten, insbesondere im Kindesalter, die typischen Hautveränderungen z.B. Nageldystrophie, Leukoplakien, Pigmentierungsstörungen, dazu interstitielle Lungenveränderungen sowie Leberfibrose/-zirrhose. Bei 95% der Betroffenen tritt bis zum 40. Lebensjahr eine Aplastische Anämie auf [130]. Insbesondere im jungen und höheren Erwachsenenalter sind mono-/oligosymptomatische Verläufe typisch, welche sich durch eine alleinige Manifestation z.B. im Knochenmark als Aplastische Anämie manifestieren und dann klinisch zunächst nicht von einer erworbenen Form unterschieden werden können [3].

Für die Aplastische Anämie wird die Häufigkeit einer Telomererkrankung auf ca. 5% geschätzt. Die Diagnosestellung erfolgt mittels Bestimmung der Telomerlänge in den Lymphozyten und ggf. einer genetischen Bestätigung bekannter Mutationen mittels Next-Generation Sequencing (NGS). Diese Diagnostik wird an spezialisierten Zentren angeboten und systematisch erfasst, z. B. im internationalen Aachener Telomeropathieregister.

Klinisch ist die Diagnosestellung mit weitreichenden Konsequenzen für den Patienten verbunden. Zum einen sprechen die Patienten auf Grund der zugrundeliegenden Pathophysiologie typischerweise nicht auf immunsuppressive Therapie an, können aber stattdessen präferentiell von einer dann zielgerichteten Androgentherapie mit z.B. Danazol zur Reaktivierung der Telomeraseaktivität profitieren [105131]. Zum anderen ist die Diagnosestellung wichtig, da Patienten mit einer Telomeropathie zu deutlich erhöhten Komplikationen wie lebenslimitierenden Lungenfibrosen nach allogener Stammzelltransplantation, insbesondere nach Bestrahlung im Rahmen der Konditionierung, neigen. Dies führt zu einer 5-Jahres-Überlebensquote von nur 50% und einer 10-Jahres-Überlebensquote von nur 25%. Zusätzlich ist die korrekte Diagnosestellung wichtig im Rahmen einer Familienspende für eine allogene Stammzelltransplantation, da aufgrund des hereditären Charakters klinisch asymptomatische Geschwister mitbetroffen sein können, was zu einem primären oder sekundären Graft-Failure post transplantationem führen kann [132]. Im Falle des Vorliegens einer Telomeropathie sollte Kontakt mit einem entsprechend spezialisierten Zentrum aufgenommen werden und der Patienten in ein entsprechendes Register aufgenommen werden. Bzgl. des Vorgehens bei Patienten mit Erstmanifestation einer DKC im Kindesalter bzw. bei FA wird auf die entsprechende pädiatrische Literatur bzw. Leitlinien verwiesen.

6.3.2Fanconi Anämie

Die Fanconi Anämie ist eine nach dem Schweizer Pädiater Guido Fanconi benannte, hereditäre Erkrankung [133]. Sie ist phänotypisch und genotypisch heterogen. Ursache sind Mutationen in unterschiedlichen Genen, u. a. FANCA, FANCB, FANCC …, aber auch BRCA1, BRCA2 und RAD1. Die meisten Aberrationen werden autosomal rezessiv vererbt. Die Mutationen führen zu Störungen der zellulären Reparatur von DNS-Crosslinks. Viele Fanconi-Anämie-Patienten haben angeborene Fehlbildungen z. B. von Daumen oder Radius, Minderwuchs, endokrine Störungen, Osteoporose u. a.

In Abhängigkeit von der genetischen Aberration ist das klinische Bild variabel. Bei den meisten Patienten wird es durch eine progrediente Knochenmarksinsuffizienz bis zum Bild einer Aplastischen Anämie dominiert. Pathognonomisch ist eine vermehrte Chromosomenbrüchigkeit in der zytogenetischen Analyse des Knochenmarks. Alle hämatologischen Zellreihen sind betroffen, erste Laborauffälligkeit ist oft eine hyperchrome makrozytäre Anämie. Durch den DNS-Reparaturdefekt haben Patienten mit Fanconi Anämie ein stark erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms (MDS, siehe Onkopedia Myelodysplastisches Syndrom), einer akuten myeloischen Leukämie (AML, siehe Onkopedia Akute Myeloische Leukämie) und von Plattenepithelkarzinomen.

Die meisten Patienten mit Fanconi Anämie werden im Kindesalter diagnostiziert. Einige haben einen milden Verlauf und benötigen keine Therapie. Andere mit intermediärem oder schwerem Verlauf sprechen auf eine Androgentherapie an [134]. Eine kurative Option ist die allogene Stammzelltransplantation [135]. Begrenzend ist das erhöhte Risiko für exzessive Toxizität bei Verwendung einer Standard-Konditionierung aufgrund des DNS-Reparaturdefektes. Wenn indiziert, sollte eine allogene Stammzelltransplantation im Kindesalter durchgeführt werden.

Viele Fanconi-Anämie-Patienten erreichen heute das Erwachsenenalter. Die Jugendlichen und jungen Erwachsenen sollen in Transitionsprogramme der Hämatologie integriert werden und mit Risiko-adaptierten Verlaufsprogrammen überwacht werden.

7Verlaufsbeobachtung

Unter Therapie mit ATG sollten täglich Thrombozyten, zweimal wöchentlich Differenzialblutbild und Gerinnung, ggf. Ciclosporinspiegel bestimmt werden. Danach in der Regenerationsphase ein- bis zweiwöchentliche Blutbildkontrollen.

Statuskontrollen, Zellzählung, Differenzialblutbild einmal pro Monat, PNH-Diagnostik (siehe auch Onkopedia – Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie). Knochenmarkuntersuchung (mit Zytogenetik, bzw. Untersuchung klonaler Marker, falls solche aus der Basisdiagnostik bekannt sind) jährlich oder bei auffälligen Blutbildveränderungen.

Das Ansprechen auf immunsuppressive Therapie tritt verzögert ein, im Median dauert es 3-4 Monate [76777879808182838485]. Die Bewertung des Therapieerfolgs erfolgt in der Regel nach vier Monaten [136]. Häufig wird keine vollständige Normalisierung der peripheren Blutwerte erreicht [137].

Die Rezidivrate nach erfolgreicher Therapie beträgt 30% - 40% [138139]. Es besteht bei den Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von MDS, AML und klinisch symptomatischer PNH sowie von soliden Tumoren [140141142].

8[Kapitel nicht relevant]

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  130. Röth A, Baerlocher GM: Dyskeratosis congenita. Br J Haematol 141:412, 2008. DOI:10.1111/j.1365-2141.2008.07052.x

  131. Ziegler P, Schrezenmeier H, Akkad J et al.: Telomere elongation and clinical response to androgen treatment in a patient with aplastic anemia and a heterozygous hTERT gene mutation. Ann Hematol epub Apr 4, 2012 DOI:10.1007/s00277-012-1454-x

  132. Killick SB, Bown N, Cavenagh J et al.: Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol 172:187-207, 2016. DOI:10.1111/bjh.13853

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  135. Camitta BM: What is the definition of cure for aplastic anemia? Acta Haematol 103:16-18, 2001. PMID:10705154

  136. Chao MM, Ebell W, Bader P et al.: Konsensus-Empfehlungen Deutscher Transplantationszentren zur hamatopoetischen Stammzelltransplantation bei Fanconi Anämie. Klin Pädiatr 227_157165, 2015. DOI:10.1055/s-0035-1548841

  137. Frickhofen N, Rosenfeld SJ: Immunosuppressive treatment of aplastic anemia with antithymocyte globulin and cyclosporine. Semin Hematol 37:56 -68, 2000. PMID:10676911

  138. Schrezenmeier H, Marin P, Raghavachar A et al.: Relapse of aplastic anaemia after immunosuppressive treatment: a report from the European Bone Marrow Transplantation Group SAA Working Party. Br J Haematol 85:371-377, 1993. PMID:8280610

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  140. Socié G, Henry-Amar M, Bacigalupo A et al.: Malignant tumors occurring after treatment of aplastic anemia. European Bone Marrow Transplantation-Severe Aplastic Anaemia Working Party. N Engl J Med 329:1152-1157, 1993. PMID:8377778

  141. Socié G, Mary JY, Schrezenmeier H et al.: Granulocyte-stimulating factor and severe aplastic anemia: a survey by the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood 109:2794-2796, 2007. DOI:10.1182/blood-2006-07-034272

  142. Tichelli A, Gratwohl A, Wursch A et al.: Late haematological complications in severe aplastic anaemia. Br J Haematol 69:413-418, 1988. PMID:3044440

10Aktive Studien und Register

Studien der Working Party Aplastische Anämie der EBMT unter www.ebmt.org

  • vSAA/SAA: Immunsuppression in Kombination mit Eltrombopag: RACE-Studie https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02099747

  • LKP und Studienleitung für Deutschland: Prof. Dr. H.Schrezenmeier & Dr. Britta Höchsmann, Institut für Transfusionsmedizin, Universitätsklinikum Ulm

  • nSAA: Immunsuppression in Kombination mit Eltrombopag: EMAA-Studie https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02773225

  • LKP und Studienleitung für Deutschland: Dr. Britta Höchsmann, Institut für Transfusionsmedizin, Universitätsklinikum Ulm

  • Aachener Telomeropathieregister und Einsendeunterlagen für Telomerlängenbestimmung : https://www.ukaachen.de/?id=7382

11Medikamentöse Therapie-Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Hubert Schrezenmeier
Universitätsklinikum Ulm
Institut f. klin. Transfusionsmedizin
Helmholtzstr. 10
89081 Ulm
Tel: 0731 150-550
Fax: 0731 150-500
Univ.-Prof. Dr. med. Tim Henrik Brümmendorf
Universitätsklinikum Aachen
Medizinische Klinik IV
Hämatologie und Onkologie
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Tel: 0241 80-89805
Fax: 0241 80-82449
Dr. med. Hans Joachim Deeg
Fred Hutchinson Cancer Research Center
1100 Fair view Ave. N. D1-100
1100 Fairview Ave N
WA 98109 Seattle
Tel: 001 206 667-5985
Fax: 001 206 667-6124
Dr. med. Britta Höchsmann
Universitätsklinik Ulm
Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik
Helmholtzstr. 10
89081 Ulm
Tel: 0731 150-560
Fax: 0731 150-500
Dr. Sigrid Machherndl-Spandl
Ordensklinikum Linz Elisabethinen
Interne 1 - Hämatologie mit
Stammzelltransplantation, Hämostaseologie und medizinische Onkologie
Fadingerstr. 1
4020 Linz
Tel: 0043 7327676-4400
Fax: 0043 7327676-4436
Dr. med. Jens Panse
Universitätsklinikum Aachen
Klinik für Onkologie, Hämatologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation
RWTH Aachen
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Tel: 0241 80-89947
Fax: 0241 80-82449
Prof. Dr. med. Jakob Passweg
Universitätsspital Basel
Hämatologie
Petersgraben 4
4031 Basel
PD Dr. med. Alexander Röth
Universitätsklinikum Essen
Klinik für Hämatologie
Westdeutsches Tumorzentrum
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Tel: 0201 723-84219
Fax: 0201 723-1716
Prof. Dr. med. Jörg Schubert
Elblandklinikum Riesa
Innere Medizin II
Hämatologie/Onkologie & Gastroenterologie
Weinbergstr. 8
01589 Riesa
Tel: 3525 75-3553
Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Amb. Gesundheitszentrum der Charité
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin
Tel: 030 450553219

16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte