CAR-T Zellen: Management von Nebenwirkungen
Erstellung der Leitlinie
0Änderungen gegenüber Vorversion
Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion
Diese Leitlinie wurde aktualisiert. Die umfangreichen, in den letzten Jahren publizierten Daten zu Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie und die zwischenzeitlich gewonnenen, praktischen Erfahrungen dienten als Grundlage. Insbesondere die Empfehlungen zur frühzeitigen Identifikation schwerer Verläufe sowie zur erforderlichen, raschen und gezielten Therapie wurden aktualisiert. Ebenso wurden die Empfehlungen zur Beachtung und zum Management von infektiösen Komplikationen überarbeitet. Daten zum Risiko von Zweitneoplasien wurden analysiert und in die Empfehlungen zur langfristigen Überwachung der mit CAR-T-Zellen behandelten Patientinnen und Patienten (Pat.) integriert.
Automatisiertes Änderungsdokument
Über nachfolgenden Link können Sie alle vorgenommenen Änderungen nachverfolgen. Das System vergleicht die aktuell veröffentliche Leitlinie mit der letzten archivierten Fassung.
Der rot durchgestrichene Text stellt dabei die Textpassagen dar, die aus der aktuellen Version entfernt wurden, grün markierter Text wurde hinzugefügt. Grafiken, die entfernt wurden, erkennt man an einer roten Umrandung, neue Abbildungen sind grün umrandet. Änderungen in Algorithmen und Pfaden können derzeit nicht angezeigt werden.
1Zusammenfassung
CAR (Chimäre Antigen Rezeptor)-T-Zellen sind gentechnisch modifizierte T-Zellen, die Zielantigen-exprimierende Zellen unabhängig vom endogenen T-Zell-Rezeptor (TCR) erkennen und zerstören können. Eine CAR-T-Zelltherapie kann mit schweren Nebenwirkungen assoziiert sein, deren Erkennung und Behandlung einer entsprechenden Schulung des multidisziplinären Behandlungsteams bedarf.
Zu den sehr häufigen Akuttoxizitäten gehören Allgemeinsymptome wie Fieber und Schüttelfrost im Rahmen eines Cytokine-Release-Syndroms (CRS). Weitere, begleitend zum CRS, teils aber auch unabhängig davon auftretende Nebenwirkungen von CAR-T-Zellen sind neurologische Komplikationen, die als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) bezeichnet werden. Über die Akuttoxizität hinaus zeigen Patientinnen und Patienten (Pat.) nach CAR-T-Zell-Therapie teils langfristige Zytopenien, eine B-Zell-Aplasie mit Hypogammaglobulinämie mit erhöhtem Risiko schwerer Infektionen, sowie seltenerer Spättoxizitäten. Weitere Nebenwirkungen können in Abhängigkeit vom Zielantigen auftreten.
Grundlagen des Managements dieser Nebenwirkungen sollen im Folgenden zusammenfassend dargestellt werden. Die Empfehlungen wurden mit dem Ziel einer schnell überblickbaren Zusammenfassung erstellt. Es gelten zusätzlich immer die Empfehlungen der produktspezifischen Fachinformation bzw. der aktuell gültigen Risikomanagementpläne.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Basis für die folgenden Behandlungsempfehlungen sind die produktspezifischen Fachinformationen sowie die mitgeltenden Risiko-Management-Pläne. Die Durchführung der CAR-T-Zelltherapie ist Zentren mit umfassender Erfahrung im Nebenwirkungsmanagement von zellulären Immuntherapien einschließlich direktem Zugang zur Intensivstation vorbehalten. Vor Anwendung von CAR-T-Zellen muss ein behandelndes Zentrum ein herstellerspezifisches Qualifizierungsprogramm erfolgreich durchlaufen haben. Bei den im Folgenden genannten CAR-T-Nebenwirkungen handelt es sich überwiegend um immunologisch vermittelte Krankheitsbilder, die in Folge der Aktivierung und Expansion von CAR-T-Zellen nach Interaktion mit den Zielzellen auftreten.
2.2Risikofaktoren
Risikofaktoren für das Auftreten von Nebenwirkungen nach CAR-T-Zell-Therapie können in patienten- und behandlungsassoziierte Faktoren eingeteilt werden. Die für alle immunvermittelten Nebenwirkungen relevantesten patientenassoziierten Risikofaktoren sind ein vorbestehend eingeschränkter Allgemeinzustand, vorbestehende Komorbiditäten sowie eine hohe Tumorlast. Als behandlungsassoziierte Risikofaktoren können auch Eigenheiten des verwendeten CAR-T-Zell-Konstruktes eine Rolle spielen.
Es wurden verschiedene Scoring-Systeme entwickelt, um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von schwergradigen CRS- und ICANS-Episoden (≥Grad 3) abschätzen zu können. Dazu gehören u.a. CRS-PSS, ICANS-PSS, EASIX-Variationen [32, 33]. Teils unterscheiden, teils überlappen sich die in diese Systeme eingehenden Risikofaktoren für CRS (Bulk >5cm, Thrombozyten <150 G/l, keine Bridging-Therapie bzw. Versagen der Bridging-Therapie, CRP >30mg/L) und ICANS (weibliches Geschlecht, Thrombozyten <150 G/l, keine Bridging-Therapie bzw. Versagen der Bridging-Therapie) [6]. Trotz bisher fehlender breiter Anwendung in der Routineversorgung von Pat. können solche Scoring-Systeme in Zukunft hilfreich sein für die risikoadaptierte Behandlung von Pat., z.B. für eine Stratifizierung in ambulante, teilstationäre oder stationäre Post-CAR-T-Zell-Überwachung.
ZNS-Manifestationen stellen keinen Risikofaktor für das Auftreten einer Neurotoxizität dar. Auswertungen größerer Fallserien zeigen, dass CAR-T-Zellen auch bei Pat. mit ZNS-Befall mit adäquatem Nebenwirkungsmanagement sicher angewendet werden können [7, 30, 31].
Als Risikofaktoren für langanhaltende Zytopenien gelten neben einer umfangreichen chemotherapeutischen Vorbehandlung z.B. auch ein CRS in Folge der CAR-T-Zell-Transfusion. Mit dem CAR-HEMATOTOX-Score [8] steht ein validiertes Modell zur Risikostratifizierung der CAR-T-Zell-assoziierten Hämatotoxizität beim therapierefraktären B-NHL (großzellige B-Zell-Lymphom, Mantelzell-Lymphom) und Multiplem Myelom zur Verfügung, welches die Rolle der hämatopoetischen Reserve und Inflammation prä-CART unterstreicht und neben dem Blutbild auch CRP- und Ferritinwerte vor Beginn der Lymphodepletion (LD) integriert (siehe Online-Rechner der GLA, https://www.german-lymphoma-alliance.de/Scores.html). Für die BCP-ALL steht ein gering abgeänderter Score zur Verfügung (ALL-HT), bei dem nicht der Ferritinwert vor Infusion, sondern der Grad der Knochenmarkinfiltration (<5% vs. 5-25% vs. >25%) in die Risikoabschätzung eingeht [9].
Neben der CAR-assoziierten Neutropenie stellt auch die B- und T-Zell-Lymphozytopenie nach CAR-T-Zell-Infusion einen Risikofaktor für infektiöse Komplikationen dar. Dauer und Tiefe der Lymphozytopenie unterscheiden sich zwischen den verschiedenen CAR-T-Zell-Produkten, teils bedingt durch Unterschiede in der Lymphodepletions-Chemotherapie, teils bedingt durch Unterschiede in der Persistenz der CAR-T-Zellen (4-1BB > CD28) [10]. Die protrahierte Immunrekonstitution kann die Wirksamkeit von Impfungen mindern und resultiert teils im Verlust protektiver Impftiter (v.a. nach BCMA-gerichteter Therapie).
2.3Spezifische Nebenwirkungen
2.3.1Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
Die Häufigkeit des CRS ist in Tabelle 1 dargestellt.
Durch die Interaktion des CAR mit dem Zielantigen kommt es zur T-Zell-Aktivierung. Dies führt zur Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNFα und IFNγ, woraus eine immunologische Kaskade resultiert, die von T-Zellen und Bystander-Zellen (Endothelzellen, Monozyten/Makrophagen) u. a. via Interleukin-6 (IL-6) weiter unterhalten wird. Klinisch äußert sich das CRS in der Regel durch grippe-ähnliche Symptome und Fieber, in schwerwiegenden Fällen auch durch Hypotonie und respiratorischer Insuffizienz im Sinne eines Capillary Leak Syndroms mit veränderter Gefäßpermeabilität. Der Zeitablauf der CRS-Symptomatik kann je nach verwendetem CAR-T-Zell-Präparat unterschiedlich sein (siehe Tabelle 1). Der CRS-Symptomatik liegt eine T-Zell-Expansion in vivo zugrunde, die üblicherweise nicht unmittelbar nach Infusion, sondern mit einer zeitlichen Verzögerung von im Median 2-7 Tagen eintritt und zwischen Tag 7 und 14 ihr Maximum erreicht. Im weiteren Verlauf kommt es üblicherweise – durch Abnahme der T-Zell-Stimulation durch die reduzierte Tumorlast oder immunsuppressive Therapie – zu einer Abnahme der T-Zell-Stimulation, einem Abfall der Zytokinspiegel, und somit zu einer Regredienz der Symptomatik [4].
2.3.2Neurotoxizität (Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)
Die Häufigkeit des ICANS ist in Tabelle 2 dargestellt.
Die Pathophysiologie der Neurotoxizität ist nur unzureichend verstanden. Grundsätzlich scheinen für CRS und ICANS gemeinsame pathophysiologische Mechanismen relevant zu sein. So führt die systemische, IL-6-vermittelte überschießende Freisetzung von Zytokinen zu einer endothelialen Dysfunktion mit resultierender Störung der Blut-Hirn-Schranke. Hierdurch kommt es zu einer passiven Diffusion von Zytokinen (z.B. IL-1, IL-15, IL-6) sowie zu einer verstärkten Transmigration von Entzündungszellen (v.a. myeloische Zellen und CAR-T-Zellen) ins ZNS. Möglicherweise spielt auch eine geringe Expression von CD19 bzw. BCMA auf Zellen im zentralen Nervensystem eine Rolle in der Pathogenese des ICANS. In der Folge kommt es zu einer ZNS-spezifischen Zytokinproduktion, und hieraus resultierend zur Exzitotoxizität mit exzessiver neuronaler Aktivierung mit nachfolgender Zellschädigung [4]. Präklinische Daten sprechen dafür, dass insbesondere die IL-1-Ausschüttung myeloischer Zellen das Auftreten von Neurotoxizität maßgeblich beeinflusst. ICANS tritt im Median 7-9 Tage nach der CAR-T-Zell-Transfusion auf.
2.3.3Hämatotoxizität (Immune effector Cell-Associated HematoToxicity, ICAHT) und Infektionen
Infektionen sind der häufigste Grund für die Non-Relapse-Mortalität nach CAR-T-Zelltherapie [28]. Die Häufigkeit des ICAHT ist in Tabelle 3, von Infektionen in Tabelle 4 dargestellt.
Die prätherapeutische Inflammation und hämatopoetische Reserve spielen bei der Entwicklung von protrahierten Zytopenien eine wichtige Rolle. Dabei sind Zytopenien vor Therapiebeginn etwa auf vorherige zytotoxische Chemotherapien, insb. Bridging-Therapie, oder eine zugrundeliegende KM-Infiltration zurückzuführen, welche für lokale inflammatorische Prozesse innerhalb des Knochenmarks prädisponieren können. Die Interaktion zwischen klonalen CAR T-Zellpopulationen und hämatopoetischen Stamm- & Progenitorzellen via inflammatorischer Zytokine wie IL-6 und IFNγ wird als möglicher Pathomechanismus diskutiert. Bei vorbestehenden CHIP-Klonen (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential) ist diese Interaktion möglicherweise verstärkt, was das Risiko für ICAHT erhöhen könnte [5].
Infektionen nach CAR-T-Zell-Therapie treten insgesamt häufig auf, begünstigt durch die teils langanhaltende Neutropenie, langfristig bestehende Veränderungen auch im T-Zell-Kompartment und die parallel bestehende Hypogammaglobulinämie, die wiederum durch eine langanhaltende B-Zell- bzw. Plasmazelldepletion bedingt ist. Das Risiko für bakterielle Infektionen ist in den ersten Wochen nach CAR-T-Infusion besonders hoch, während zu späteren Zeitpunkten, also auch Monate nach der Therapie, auch virale und selten weitere opportunistische Infektionen relevant sind.
2.3.4Immune Effector Cell associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-like Syndrome (IEC-HS)
Die Behandlung mit CAR-T-Zellen kann darüber hinaus mit deutlich seltener auftretenden Nebenwirkungen vergesellschaftet sein. Eine diagnostische und häufig auch therapeutische Herausforderung stellt das Immune Effector Cell associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-like Syndrome (IEC-HS) dar, das Charakteristika eines Makrophagen-Aktivierungssyndroms (MAS) bzw. der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) aufweist und durch eine CAR-T-Zell-bedingte Hyperinflammation verursacht wird, die nach Abklingen eines vorhergehenden CRS auftritt. Die Häufigkeit dieser Komplikation ist, auch aufgrund sich ändernder diagnostischer Kriterien und der manchmal schwierigen Abgrenzbarkeit von einem CRS, nicht klar zu benennen, insgesamt ist aber von einer sehr seltenen Nebenwirkung auszugehen [1, 28].
Nach den aktualisierten Diagnosekriterien ist die Diagnose nur dann zu stellen, wenn ein Hyperinflammations-Syndrom zeitlich nach einem vorbestehenden CRS auftritt und das CRS bereits abgeklungen bzw. im Prozess der Besserung ist, siehe auch Onkopedia Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH).
2.3.5Sekundärmalignome
Im mittel- und langfristigen Verlauf nach Therapie können Sekundärmalignome auftreten, in einer Häufigkeit von ca. 6% nach 2 Jahren [2]. Welchen Anteil die CAR-T-Zell-Therapie in der Pathogenese von Sekundärmalignomen spielt, insbesondere in Anbetracht der häufig substantiellen Vorbehandlungen mit Zytostatika und/oder Bestrahlung, ist aktuell nicht klar zu beantworten. Nach aktuellem Wissenstand ist das Sekundärmalignom-Risiko jedoch im Vergleich zu anderen Therapieoptionen (etwa der autologen SZT) nicht erhöht [4]. Bei der Bewertung ist auch das bidirektionale Risiko für T-Zell Lymphome bei Pat. mit B-NHL zu berücksichtigen [29].
Bei Sekundärmalignomen handelt es sich in der Mehrzahl der Fälle um myeloische Neoplasien, gefolgt von soliden Tumorerkrankungen. Bei den sekundären myeloischen Neoplasien wird eine CAR-induzierte potenzielle Progression vorbestehender CHIP-Klone diskutiert. An T-lymphatischen Neoplasien wurden bisher nur sehr geringe Fallzahlen berichtet; zusätzlich ist bisher nur für Einzelfälle berichtet, dass es sich um eine T-Zell-Neoplasie mit Insertion des CAR-Gens handelt [3, 25, 26].
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1CRS
Hauptcharakteristikum und oftmals erstes, schon nach ≤2 Tagen auftretendes Symptom des CRS ist Fieber, das nicht durch alternative Ursachen (v.a. Infektion) erklärbar ist. Begleitend kann eine Hypotonie oder Hypoxie auftreten, und die Pat. können Zeichen eines Capillary leak-Syndroms entwickeln. Selten treten u.U. lebensbedrohliche Organkomplikationen auf, dann häufig in Folge der Hypotonie oder Hypoxie. Eine Übersicht der häufig im Rahmen eines CRS auftretenden Symptome zeigt Abbildung 1.
4.2ICANS
Im Rahmen eines ICANS kann in der Regel nach 5-7 Tagen eine Vielzahl neurologischer, üblicherweise zentralnervöser Dysfunktionen auftreten, die in ihrer Ausprägung stark variieren und fluktuieren können. Die häufigste Manifestation ist eine generalisierte Enzephalopathie mit Verwirrtheit und Verhaltensänderungen. Weitere transiente Symptome können fokale oder generalisierte fokal neurologische Defizite sein wie z.B. Aphasien, Apraxien, Dysarthrien, Ataxien oder Myoklonien. Schwergradige Fälle zeichnen sich durch Bewusstseinsverlust, epileptische Anfälle und Hirnödeme mit konsekutiver Indikation zur maschinellen Beatmung aus. Vaskuläre Komplikationen wie ischämische Schlaganfälle oder intrakranielle Blutungen sind selten.
Potenzielle Symptome des ICANS sind im Folgenden gelistet. Diese können einzeln oder kombiniert und in variabler Ausprägung auftreten.
Myoklonien, Tremor*
Kopfschmerzen*
Halluzinationen*
Veränderungen des Schriftbildes (Dysgraphie)
Ataxie, Dysmetrie
Sprachstörungen (Aphasie, Dysarthrie)
Veränderungen des Gemütszustandes, hirnorganisches Psychosyndrom
kognitive und mnestische Defizite
Agitation, Delirium
Vigilanzminderung
Sensomotorische Defizite
Inkontinenz
Epileptische Anfälle
Hirnödem§
§CAVE: Hirnödem als seltene Komplikation kann rapide verlaufen und innerhalb von 24 h zum Tod führen.
*unspezifische Symptome, die analog der ASTCT-Konsensusempfehlungen nicht zum Grading des ICANS herangezogen werden sollen
Typischerweise verlaufen die Symptome mild bis moderat und selbstlimitierend. Sie können jedoch auch rasch fluktuieren. Selten sind rapide progrediente fatale Verläufe möglich. Aus diesem Grund benötigen Pat. mit ICANS ein intensives Monitoring. Die Erfahrungen in der Behandlung von Pat. mit Neurotoxizität nach CAR-T-Zell-Therapie zeigt, dass bestimmte Symptome wie Veränderungen des Schriftbilds, Orientierungsstörung und Aphasie frühzeitig im Krankheitsverlauf auftreten und durch entsprechende Scores erfasst werden können, siehe Kapitel 5.2.
Vom ICANS abzugrenzen sind anti-BCMA-Therapie-assoziierte M. Parkinson-ähnliche Neurotoxizitäten (Movement and Neurocognitive Toxicities, MNTs), die typischerweise später im Verlauf auftreten, siehe Kapitel 6.2.6 [11] sowie Tumor-Inflammations-Assoziierte Neurotoxizität (TIAN), die durch eine lokale Entzündungsreaktion im ZNS im Bereich bzw. Umfeld einer z.B. Lymphommanifestation verursacht wird [4].
4.3ICAHT und Infektionen
Bedingt durch die Lymphodepletions-Chemotherapie kommt es in den ersten 7-14 Tagen nach CAR-T-Zell-Therapie häufig zu Leuko- und Neutropenien. Im weiteren Verlauf kann diese Zytopenie über die erwartete Dauer hinaus bestehen bzw. wiederauftreten. Deshalb werden drei typische Phänotypen der Neutrophilen-Regeneration nach CAR T-Zelltherapie unterschieden:
a) Rasche Regeneration: Neutrophilen-Regeneration ohne erneuten Abfall <1000/µl.
b) Intermittierende Regeneration: Zwischenzeitliche Neutrophilen-Regeneration (ANC > 1500/µl) mit einem 2. Abfall unter einem ANC < 1000/µl nach Tag 14-21.
c) Aplastisch: Anhaltende schwere Neutropenie (ANC <500/µl) ≥14 Tage.
Klinisch führende Komplikationen der langanhaltenden Zytopenien sind infektiöse Komplikationen. Von besonderer Bedeutung im ICAHT-Management (und auch im Management der CAR-T-Zell-assoziierten Lymphozytopenien und Hypogammaglobulinämien) sind deshalb antimikrobielle Prophylaxen (siehe Kapitel 6.3.2).
4.4IEC-HS
Führendes Charakteristikum des IEC-HS, also der CAR-T-Zell-assoziierten HLH, ist ein verzögertes Auftreten: definitionsgemäß tritt ein IEC-HS nach Ende CRS-typischer Symptome oder während der abklingenden Phase des CRS auf. Klinisch und laborchemisch zeigt sich ein hyperinflammatorisches Syndrom meist mit Fieber, Hyperferritinämie (die als diagnostisches Merkmal genutzt wird), Transaminitis ggf. auch mit Leberfunktionseinschränkung, Zytopenien und Koagulopathie mit Hypofibrinogenämie [1].
5Diagnose
5.1CRS
Um ein CRS frühzeitig erkennen und behandeln zu können, ist ein engmaschiges Monitoring der Pat. zur frühzeitigen Erkennung von Fieber notwendig. Dem Vollbild eines CRS können Symptome wie Tachykardie oder Tachypnoe vorausgehen, die eine weitere Intensivierung des Monitorings dieser Pat. nach sich ziehen sollen.
Da die Symptomatik des CRS unspezifisch ist, müssen andere Ursachen für Fieber, Hypotension, hämodynamische Instabilität und/oder Hypoxie/Atemnot ausgeschlossen werden. Die Mehrheit der Pat. sind zum Zeitpunkt des Auftretens des CRS durch die vorhergehende LD-Chemotherapie neutropen mit konsekutiv erhöhtem Risiko für schwergradige Infektionen. Das Risikoprofil für diese Infektionen wird außerdem durch die Grundkrankheit, Komorbiditäten und Vortherapien bestimmt. Eine Sepsis oder andere Infektionen können parallel zu einem CRS auftreten und fälschlicherweise als CRS diagnostiziert werden. Infektionsdiagnostik (siehe Kapitel 6) und Einleitung einer kalkulierten antiinfektiven Therapie bei Auftreten von Fieber (siehe Onkopedia FUO bei Neutropenie) sollen deshalb auch in Abhängigkeit des Risikoprofils erwogen werden, siehe Kapitel 5.3.
Das im Jahr 2019 konsentierte und publizierte Grading-System der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) [13] ist Grundlage des CRS-Managements in dieser Leitlinie, siehe Tabelle 5. Die zulassungsrelevanten Angaben in den produktspezifischen Fachinformationen und Risikomanagement-Plänen gelten dennoch weiterhin.
Vitalzeichen | CRS Grad 1 | CRS Grad 2 | CRS Grad 3 | CRS Grad 4 |
|---|---|---|---|---|
Fieber** (°C) | >38°C*** | >38°C*** | >38°C*** | >38°C*** |
Hypotonie**** | Keine | Ohne Vasopressor-Bedarf | Mit Bedarf an einem Vasopressor ± Vasopressin | Mit Bedarf an mehreren Vasopressoren (außer Vasopressin) |
Hypoxie | Keine | Moderater O2-Bedarf (≤6 L/min über NB) | Hoher O2-Bedarf (>6 L/min über NB, RHM, ohne PAP) | Mit PAP-Bedarf/ Intubations-notwendigkeit |
** nach Gabe von Antipyretika ist Fieber kein zuverlässiges Symptom, hier stehen Hypotonie und Hypoxie an erster Stelle bei der Beurteilung des Schweregrades;
*** Nicht erklärbar durch alternative Ursachen (v.a. Infektion);
**** RR-Abfall (systolisch/diastolisch/mittlerer arterieller Druck (MAD)) bzw. sO2-Abfall Patienten-individuell RR & sO2 vor Therapie bestimmen.
Abkürzungen: NB – Nasenbrille; O2M– Sauerstoffmaske; PAP – Positive Airway Pressure.
5.2ICANS
Alle Pat. sollen nach CAR-T-Zell-Infusion regelmäßig auf das Auftreten von neurologischen Nebenwirkungen gescreent werden. Dies geschieht in den ersten Tagen nach Transfusion üblicherweise durch mindestens 1xtägliche Erhebung des Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE)-Scores und häufigere Erhebungen bei neurologischen Symptomen, siehe Tabelle 6. Wichtig ist die Erfassung des ICE-Scores vor Therapiedurchführung zur Erhebung eines Baseline-Wertes, insbesondere bei Pat. z.B. mit Sprachbarriere. Bei Pat. mit Einschränkungen wie Störungen der Intelligenzentwicklung, der Wahrnehmung (Blindheit, Taubheit) oder bei einer Sprachbarriere sollen alternative Systeme genutzt werden [27].
ICANS ist eine Ausschlussdiagnose. Bei neu aufgetretenen neurologischen Symptomen und insbesondere im Falle eines höhergradigen ICANS müssen deshalb andere Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden, z. B. zerebrale Blutungen oder Ischämien, virale oder bakterielle Meningitiden/Enzephalitiden, Meningeosis. Neben einer neurologischen Mitbeurteilung gehört hierzu je nach klinischem Bild und Schweregrad des ICANS eine zerebrale Bildgebung, Elektroenzephalogramm (EEG) und ggf. eine Liquorpunktion, siehe Kapitel 6.2.
Der ICE-Score, das klinische neurologische Assessment sowie der Befund der zerebralen Bildgebung bilden die Grundlage für die Schweregradeinstufung nach dem 2019 konsentierten und publizierten Grading-System der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT). Dieses Grading System ist auch die Grundlage des ICANS-Managements in dieser Leitlinie; siehe Tabelle 7 [13].
Abkürzungen: ICE – Immuneffektorzell-assoziierte Enzephalopathie; EEG – Elektroenzephalogramm; ICANS – Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome; ICP – intrakranieller Druck; RR - Blutdruck; HF – Herzfrequenz.
5.3ICAHT und Infektionen
Die Klassifikation der Hämatotoxizität erfolgte bisher entsprechend der CTCAE Kriterien, welche jedoch nur die Tiefe, nicht aber die Dauer der Zytopenie erfassen. 2023 wurde auf Basis einer Delphi Befragung von > 80 internationalen CAR-T-Zentren eine neue Klassifikation zur Erfassung der Neutropenie entwickelt und Immuneffektorzell-assoziierte Hämatotoxizität (ICAHT) benannt [14]. ICAHT unterscheidet eine frühe (bis Tag 30 post CAR-T-Infusion) von einer spät auftretenden Neutropenie und integriert Tiefe and Dauer der Zytopenie, siehe Tabelle 8:
*längste Neutropenie-Phase (Nadir bis zur stabilen Neutrophilen-Regeneration, d.h. min. 3 konsekutive Tage ≥500/µL).
**Mindestens ≥2x gemessen oder nicht transient.
Abkürzungen: ANC – absolute neutrophil count; ICAHT – Immuneffektorzell-assoziierte Hämatotoxizität
In der Folge von CAR-T-Zell-Therapien auftretende Infektionen sollten entsprechend der Konsensus-Leitlinien zur Dokumentation von Infektionen bei Pat. mit Immunsuppression erfasst und berichtet werden [15, 16].
5.4IEC-HS
Entsprechend der aktuell gültigen Diagnosekriterien der ASTCT – Working Group für eine IEC-HS wird das Krankheitsbild durch eine Immun-Effektorzelltherapie verursacht, manifestiert sich mit Merkmalen einer Makrophagenaktivierung/HLH und ist assoziiert mit:
neu auftretender oder fortschreitender, bereits bestehender Hyperferritinämie,
Zytopenien,
Koagulopathie mit Hypofibrinogenämie,
und/oder Transaminitis.
Die Diagnose von IEC-HS sollte in Situationen in Betracht gezogen werden, in denen die Ferritinwerte nach Besserung oder Beendigung eines bereits bestehenden CRS rasch ansteigen (min. >2x ULN bzw. schnell steigend nach Einschätzung des behandelnden Arztes). Wird ein IEC-HS vermutet, müssen eine Reihe von Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden, u.a. insbesondere Infektionen und Sepsis. Das Grading erfolgt analog der ASTCT-Konsensusempfehlungen [1].
6Therapie
6.1CRS
Maßgeblich für die Therapie des CRS ist der vorliegende CRS-Grad entsprechend des ASTCT-Gradings, siehe Tabelle 5. Ein Algorithmus zu Diagnose und Therapie des CRS ist in Abbildung 2 dargestellt.
3weitere Risikofaktoren - relevante Komorbiditäten;
6.1.1CRS – Basismaßnahmen
Wann? | bis 5-7 Tage nach CAR-T-Zell-Therapie (bei Symptomfreiheit) oder 2 Tage nach Abklingen CRS-spezifischer Symptome |
Management |
|
Abkürzungen: ICANS – Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome; RR – Blutdruck; sO2 – Sauerstoffsättigung.
6.1.2CRS Grad 1
Wann? |
|
Management |
|
6.1.3CRS Grad 2
Wann? |
|
Management Grundlagen |
|
Management Hypotonie |
|
Management Hypoxie |
|
*Bei Nichtansprechen nach 2 Gaben ist die Therapie mit Dexamethason zu erwägen.
6.1.4CRS Grad 3
Wann? |
|
Therapie Grundlagen |
|
Therapie Hypotonie & Hypoxie |
|
6.1.5CRS Grad 4
Wann? |
|
Therapie |
|
6.2ICANS
Ein Algorithmus zu Diagnose und Therapie des ICANS ist in Abbildung 3 dargestellt.
2ICANS - Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS);
3ICE – Immuneffektorzell-assoziierte Enzephalopathie;
4cMRT – kraniale Magnetresonanztomographie mit Kontrastmittel, cCT - kraniale Computertomographie mit Kontrastmittel;
5EEG – Elektroenzephalogramm
6GCS – Glasgow Coma Scale;
7ICRS – Cytokine Release Syndrom;
6.2.1ICANS – Basismaßnahmen
Wann? | Innerhalb von 5 h vor und bis 7 Tage nach CAR-T-Zell-Therapie (bei Symptomfreiheit) oder bis 3 Tage nach Abklingen ICANS-spezifischer Symptome |
Management |
|
6.2.2ICANS Grad 1
Wann? | ICANS Grad 1 nach ASTCT |
Diagnostik und Therapie |
|
6.2.3ICANS Grad 2
Wann? | ICANS Grad 2 nach ASTCT |
Diagnostik und Therapie | Es gelten alle Therapieprinzipien analog Grad 1 (siehe dort), sowie zusätzlich
|
6.2.4ICANS Grad 3
Wann? | ICANS Grad 3 nach ASTCT |
Diagnostik und Therapie | Es gelten alle Therapieprinzipien analog Grad 1 und Grad 2 (siehe dort), sowie zusätzlich
Cyclophosphamid 1,5 g/m2 erwägen |
6.2.5ICANS Grad 4
Wann? | ICANS Grad 4 nach ASTCT |
Diagnostik und Therapie | Es gelten alle Therapieprinzipien analog Grad 1 und Grad 2 (siehe dort), sowie zusätzlich
|
6.2.6Späte Neurotoxizität
Beim Auftreten einer späten Neurotoxizität (dann meist ohne Assoziation mit CRS) gelten grundsätzlich die gleichen Empfehlungen für Grading und Management analog zum früh auftretenden ICANS. Auch hier ist der differentialdiagnostische Ausschluss Nicht-CAR-T-Zell-Therapie-assoziierter Nebenwirkungen (Infektion, Hypo-/Hyperglykämie etc.) von entscheidender Bedeutung für eine erfolgreiche Behandlung.
Neben relativ häufig berichteten Hirnnervenausfällen unter Therapie mit BCMA-CAR-T-Zellen nehmen M. Parkinson-ähnliche Neurotoxizitäten (movement and neurocognitive toxicities, MNTs) eine Sonderstellung innerhalb spät(er) auftretender neurologischer Nebenwirkungen ein, die bisher ausschließlich nach BCMA-gerichteter Therapie beschrieben sind. Diese Neurotoxizität ist selten (max. 6% der Pat. in frühen Therapiestudien mit Ciltacabtagen Autoleucel, mit reduzierter Inzidenz in späteren Studien) und ist mit einer deutlichen CAR-Expansion assoziiert [11]. In einer Fallstudie wurde die Expression von BCMA auf Neuronen und Astrozyten in den Basalganglien des Pat. nachgewiesen. Transkriptomische Datensätze bestätigen zudem die Expression von BCMA-RNA im Caudatum normaler menschlicher Gehirne, was darauf hindeutet, dass es sich hierbei um einen On-target-off-tumor-Effekt handeln könnte. Diese Nebenwirkungen zeichnen sich vornehmlich durch Bewegungsstörungen und neurokognitive Störungen aus im Sinne von Mikrographie, Tremor sowie Gedächtnisverlust und Aufmerksamkeitsstörungen. Zudem können eine reduzierte Mimik und ein flacher Affekt auftreten. Bisher existieren keine konsentierten Leitlinien zu ihrem Management. In Fallbeispielen wird inzwischen zumindest die Reversibilität von MNTs unter aggressiver Therapie mit Cyclophosphamid dargestellt, so dass in Anbetracht des oftmals fatalen Outcomes der Toxizität eine frühe und intensive Intervention gerechtfertigt erscheint [19].
6.2.6.1[Kapitel nicht relevant]
6.3ICAHT und Infektionen
6.3.1Therapiekonzepte
Im Vordergrund der Hämatotoxizität steht zunächst die Neutropenie. Ein Algorithmus zu Abklärung und Therapie ist in Abbildung 4 dargestellt.
2RPI – Retikulozytenproduktionsindex;
3KM-Knochenmark;
4responsive / unresponsive - (keine) ANC-Erholung nach ≥5 Tagen der G-CSF Gabe;
5TPO-Agonist – Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist;
Der standardmäßige Einsatz von G-CSF nach CAR-T-Zell-Therapie wurde bislang in keiner klinischen Studie prospektiv geprüft, jedoch zeigen retrospektive Datenauswertungen keinen signifikanten Einfluss auf höhergradige Toxizitäten oder Outcome. Spätestens bei persistierender Neutropenie <500/µl ab Tag 5-7 nach CAR-T-Zell-Transfusion soll daher die Gabe von Filgrastim evaluiert werden (siehe auch Abbildung 4), bei Hochrisiko-Pat. (analog des CAR-HEMATOTOX) kann auch ein frühzeitigerer Einsatz, z.B. ab Tag 2, erwogen werden [20]
Bei Pat. mit anhaltenden Zytopenien in der 2. Woche sollten Vitaminmangel, myelotoxische Komedikationen und koinzidente (virale) Infektionen als relevante Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden. Generell gilt es zwischen G-CSF responsiven und nicht-responsiven Verläufen zu differenzieren. Pat. mit rascher Regeneration nach G-CSF-Gabe bedürfen keiner invasiven Diagnostik und können engmaschig ambulant betreut werden. Persistiert die Neutropenie hingegen trotz adäquater Stimulation, soll eine KM-Punktion (Aspirat + Stanze) durchgeführt werden, um eine Persistenz der Erkrankung im Knochenmark auszuschließen. Bei nachweislicher KM-Infiltration durch das Lymphom steht die Systemtherapie im Vordergrund. Gibt es keinen Hinweis auf KM-Befall sollte frühzeitig das Vorhandensein eines autologen CD34+ Stammzell-Back-Ups eruiert werden, insbesondere bei G-CSF Refraktärität nach Tag +14. Parallel sollen erweiterte stimulierende (bei V.a. Bildungsstörung) und/oder immunmodulatorische (bei V.a. Vorliegen eines CAR-T-Zell-assoziierten Immunphänomens) Therapiemaßnahmen ergriffen werden. Hierfür muss eine individuelle Nutzen-/Risiken-Abwägung (Risiko einer schweren Infektion vs. mögliche Beeinträchtigung der CAR-T-Zell-Funktion) erfolgen. Als ultima ratio kann bei jungen, fitten Pat. die allogene Stammzelltransplantation erwogen werden [14]. Der Einsatz von Thrombopoetin-Agonisten bei anhaltender Thrombozytopenie und/oder Panzytopenie scheint in Falberichten und einer kleineren Fallserie sicher zu sein, zur Effektivität ist noch keine eindeutige Aussage möglich [21]. Eine entsprechende Therapie kann bei Pat. mit persistierenden Zytopenien aber erwogen werden.
Sollten Zytopenien Monate nach der CAR T-Zell Gabe persistieren oder nach einer Erholungsphase erneut auftreten, muss die potenzielle Diagnose einer therapie-assoziierten myeloischen Neoplasie (ggf. erneut) mittels KM-Punktion geprüft werden.
6.3.2Antimikrobielle Prophylaxe
Eine antibiotische Prophylaxe mit Fluorochinolonen kann in den ersten vier Wochen bei hohem Risiko für eine längerdauernde Neutropenie in Betracht gezogen werden, z.B. beginnend am Tag der CAR-T-Zelltransfusion.
Bei erwarteter ausgeprägter Neutropenie (ANC <0,5 G/500/µL) über ≥ 7 Tage, bei Hochrisiko-Pat. (z.B. B-Vorläuferzell-ALL nach allogener SZT, Lymphome nach langzeitigem Steroid-Einsatz, oder Vorgeschichte einer systemischen/pneumonischen Pilzerkrankung) sollte eine Prophylaxe mit Aspergillus-wirksamen Antimykotika (z.B. Posaconazol) erwogen werden. Das Risiko für entsprechende Zytopenien kann durch Bestimmung des CAR-HEMATOTOX Scores abgeschätzt werden.
Eine klare Indikation für eine antivirale und PJP-Prophylaxe besteht durch die häufig nach CAR-T-Therapie zu beobachtende langfristige T-Lymphozytopenie. Zum Einsatz kommen Aciclovir oder Valaciclovir, sowie Cotrimoxazol (bzw. Alternativen bei Unverträglichkeit, siehe Onkopedia-Leitlinie). Die Medikation soll spätestens am Tag der CAR-T-Zelltransfusion begonnen werden. Cotrimoxazol kann ggf. später eindosiert werden, falls ein myelotoxischer Effekt befürchtet wird. Die Prophylaxen werden üblicherweise bis mindestens 6 Monate nach CAR-T-Transfusion gegeben, in einem Teil der Pat. auch länger, bis eine stabile Zahl von CD4+ T-Helferzellen von >200 Zellen/µl erreicht wird.
6.3.3Immunglobulin-Substitution
Durch die teils langanhaltende und tiefe B-Zell-Depletion nach CAR-T-Zell-Therapie ist die konsekutive Hypogammaglobulinämie eine häufige Langzeit-Nebenwirkung der Therapie mit CAR-T-Zellen [10]. Hieraus resultiert ein erhöhtes Risiko für Infektkomplikationen, z.B. für Infekte der oberen Atemwege. Im Falle von persistierend niedrigen IgG-Werten im Serum <4 g/l wird eine Substitutionstherapie empfohlen, bei Werten von 4-6 g/l, die mit rezidivierenden Infekten einhergehen, sollte eine Substitution ebenfalls erwogen werden.
6.3.4Impfungen vor und nach CAR-T-Zell-Therapie
Infektionen sind der häufigste Grund für Non-Relapse-Mortalität nach CAR-T-Zell-Therapie [14]. Die Infektionsprophylaxe durch Impfungen hat dementsprechend einen hohen Stellenwert. Bedingt durch die langanhaltende B-Zell-Depletion ist die Wirksamkeit von Impfungen, zumindest hinsichtlich des Aufbaus protektiver Impftiter, häufig eingeschränkt. Durch Induktion bzw. Verbesserung der T-Zell-vermittelten Immunität können Impfungen auch früh nach CAR-T-Zell-Therapie dennoch sinnvoll sein. Darüber hinaus kommt Umgebungsimpfungen z.B. von im selben Haushalt lebenden Personen, insbesondere gegen COVID-19 und Influenza, eine besondere Rolle zu.
Im Vorfeld einer geplanten CAR-T-Zell-Therapie sollte die Vollständigkeit des Impfschutzes geprüft und ausstehende Impfungen nachgeholt werden. Zusätzlich werden Impfungen gegen Influenza, COVID-19, RSV und Pneumokokken im Zeitraum bis zu zwei Wochen vor Einleitung der Lymphodepletions-Chemotherapie empfohlen, soweit das bei häufig notwendiger paralleler antineoplastischer Therapie sinnvoll erscheint. Alle Pat. sollten, unabhängig vom CAR-Target und beginnend drei Monaten nach CAR-T-Zell-Therapie, erneut nach folgendem Schema geimpft werden, siehe Tabelle 9:
Abkürzungen: HD – high-dose; RSV – Respiratorisches Synzytial-Virus
* und unter Berücksichtigung lokaler Impfempfehlungen
** siehe Stellungnahme mit Hinweis auf Off-Label-Use: rsv-agiho-stellungnahme-2025-01-15
*** falls nicht bereits in der Vergangenheit erfolgt. Bei Vorimpfung mit PCV13 und/oder PCV23 STIKO-Empfehlungen beachten.
Mit Ausnahme der auf in Tabelle 9 genannten Impfungen sollten Totimpfstoff-Vakzinierungen frühestens 6 Monate nach CAR-T-Infusion und bei adäquater Regeneration der Blutbildung (CD4+ T-Zellen ≥200/µl, B-Zellen ≥20/µl) erfolgen. Bei im Vorfeld der CAR-T-Therapie vollständigem Impfschutz und nach anti-CD19-CAR-T-Therapie sind in der Regel keine weiteren Impfungen, abgesehen von den in Tabelle 9 genannten, erforderlich. Nach BCMA-CAR-T-Therapie können jedoch über das in der Tabelle 9 genannte Impfprogramm hinausgehende Impfungen erforderlich werden. Zu diesem Zweck wird empfohlen, frühestens 6 Monate nach CAR-T-Infusion Impftiterbestimmungen durchzuführen, um zu entscheiden, wann welche Impfungen erforderlich sind (z. B. bei CD4+ Zellen ≥200/µl) [22].
Relative Kontraindikationen für die Durchführung von Impfungen mit Totvakzinen sind:
CAR-T-Zelltherapie innerhalb der letzten 6 Monate
Anti-CD20-Antikörpertherapie innerhalb der letzten 6 Monate
Gleichzeitige immunsuppressive Therapie
Gleichzeitige Chemotherapie
Es wird empfohlen, Lebendvakzine (u. a. Masern, Mumps, Röteln und Varizellen) mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie bis zur vollständigen Erholung des Immunsystems (und mindestens 1 Jahr) nach der CAR-T-Zell-Therapie zu vermeiden.
Kontraindikationen für die Durchführung von Impfungen mit Lebendvakzinen sind:
CAR-T-Zelltherapie innerhalb der letzten 12 Monate
Unvollständige Regeneration des Blutbilds, einschließlich unzureichender Regeneration von T- und B-Zellen
Anti-CD20-Antikörpertherapie innerhalb der letzten 6 Monate
Immunglobulin-Ersatztherapie innerhalb der letzten 8 Monate
Immunsuppressive Therapie innerhalb der letzten 12 Monate
Gleichzeitige Chemotherapie
Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 24 Monate
6.3.5COVID-19-Infektionen
Die langanhaltende B-Zell-Depletion, in der Initialphase häufig verbunden mit zusätzlichen signifikanten Veränderungen auch der T-Zell-Immunität, erhöht das Risiko von schwergradigen COVID-Infektionen nach CAR-T-Zell-Therapie erheblich. Im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion wird deshalb bei Symptombeginn vor weniger als 5-7 Tagen die Einleitung einer antiviralen Therapie mit Nirmatrelvir / Ritonavir (PaxlovidTM) empfohlen. Im Einzelfall kann auch eine spätere Therapieeinleitung sinnvoll sein. Bei ausgeprägter Hypogammaglobulinämie und gleichzeitiger COVID-Infektion sollte eine Substitutionstherapie geprüft werden. Vor Therapieeinleitung müssen potenzielle Medikamenteninteraktionen geprüft werden und die Vormedikation ggf. angepasst werden (z.B. https://www.covid19-druginteractions.org/checker). Bei wiederholten COVID-Reaktivierungen nach Abschluss oder unter einer laufenden Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir kann eine Therapie mit Remdesivir sinnvoll sein.
Sofern verfügbar sollte in einer Hochrisikosituation basierend auf der jeweils aktuellen Pandemie- und der individuellen Umgebungssituation eine spezifische, gegen SARS-CoV2 gerichtete Immunprophylaxe erwogen werden. Diese muss die jeweilige Prävalenz der SARS-CoV2-Varianten und -Rekombinanten berücksichtigen.
6.3.6IEC-HS
Von entscheidender Bedeutung ist der zügige Ausschluss von Differentialdiagnosen, siehe Kapitel 5. Zusätzlich wird eine stadienabhängige Immunsuppression empfohlen. Zu Einzelheiten der Therapieempfehlung wird auf die Konsensusleitlinien mit Einsatz von Steroiden, Anakinra, Ruxolitinib, Etoposid u. a. verwiesen [1].
6.3.7Sekundärmalignome
Pat. sollen lebenslang auf das Auftreten von Sekundärmalignomen überwacht werden. Aktuell stehen myeloische Neoplasien und T-Zell-Lymphome im Fokus. Im Falle des Auftretens eines Sekundärmalignoms sollte sichergestellt werden, dass entsprechende Meldungen an Behörden und Hersteller erfolgen. Im Falle des Auftretens von T-Zell Lymphomen soll eine Testung auf Vorliegen einer CAR Vektor-Integration erfolgen [23].
6.4Empfehlungen zur Dauer der Tocilizumab-, Anakinra- und Steroid-Therapie
Bei promptem Ansprechen der Toxizität z.B. nach der ersten Gabe Tocilizumab mit Regredienz der Symptomatik besteht keine Indikation zur Gabe weiterer Dosen des Medikaments.
Ein Ausschleichen des Steroids wird üblicherweise dann eingeleitet, wenn die Symptomatik wieder Grad 1 erreicht hat. Ob ein Ausschleichen – gerade bei nur kurzzeitiger Therapie und schnellem Ansprechen – überhaupt erforderlich ist, ist nicht geklärt. Für das Ausschleichen von Dexamethason sind darüber hinaus bisher keine Empfehlungen publiziert. Üblicherweise wird man die Frequenz der Dosen zunächst reduzieren und bei ausbleibender erneuter Verschlechterung nach weiterer Reduktion der Dosis zügig absetzen, um dem mit längerfristiger Steroidtherapie assoziierte Infektrisiko entgegenzuwirken (z.B. gezeigt für Steroidtherapie >9 Tage) und potenzielle negative Auswirkungen auf die CAR-Funktion zu vermeiden. Für Methylprednisolon wird die Gabe von 1 g i.v. für 3 Tage und bei Symptomregredienz ein schnelles Ausschleichen nach dem Schema in Tabelle 10 empfohlen. Von entscheidender Bedeutung ist die weiterhin engmaschige Überwachung der Pat. unter Ausschleichen der Steroid-Medikation, um eine erneute Verschlechterung der Symptomatik zeitnah erkennen und die Steroiddosis entsprechend anpassen zu können. Ein ACTH Test ist nur nach Langzeit-Steroid-Applikation mit >4 Wochen Therapiedauer notwendig.
Tag | Methylprednisolon-Dosis |
|---|---|
1-3 | 1 g i.v. 1x tgl. |
4-5 (bei Regredienz zu ICANS °1) | 250 mg 2x tgl. |
6-7 | 125 mg 2x tgl. |
8-9 | 60 mg 2x tgl. |
Für Anakinra sind ebenfalls bisher keine Empfehlungen zum Absetzen bzw. ggf. Ausschleichen etabliert. Es existieren keine Standards dafür, ob bei einer ICANS-Therapie nach Ansprechen auf Steroide + Anakinra erst die Steroide oder Anakinra reduziert bzw. abgesetzt werden sollte. In den meisten Fällen wird eine parallele, stufenweise Dosisreduktion angewendet werden.
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
Hines, M. R. et al. Immune Effector Cell-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-Like Syndrome. Transplant. Cell Ther 29: 438.e1-438.e16, 2023. DOI:10.1016/j.jtct.2023.03.006
Tix, T. et al. Second Primary Malignancies after CAR T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis of 5,517 Lymphoma and Myeloma Patients. Clin. Cancer Res 30:4690–4700, 2024. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-24-1798
Dulery, R. et al. T cell malignancies after CAR T cell therapy in the DESCAR-T registry. Nat Med 1–4, 2025. DOI:10.1038/s41591-024-03458-w
Morris, E. C., Neelapu, S. S., Giavridis, T. & Sadelain, M. Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 22:1–12, 2021. DOI:10.1038/s41577-021-00547-6
Rejeski, K., Jain, M. D., Shah, N. N., Perales, M.-A. & Subklewe, M. Immune effector cell-associated haematotoxicity after CAR T-cell therapy: from mechanism to management. Lancet Haematol 11: e459–e470, 2024. DOI:10.1016/S2352-3026(24)00077-2
Sesques, P. et al. Novel prognostic scoring systems for severe CRS and ICANS after anti-CD19 CAR T cells in large B-cell lymphoma. J. Hematol Oncol 17: 61, 2024. DOI:10.1186/s13045-024-01579-w
Ayuk, F. et al. Real-world results of CAR T-cell therapy for large B-cell lymphoma with CNS involvement: a GLA/DRST study. Blood Adv 7: 5316–5319, 2023. DOI:10.1182/bloodadvances.2023010336
Rejeski, K. et al. CAR-HEMATOTOX: A model for CAR T-cell related hematological toxicity in relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Blood 138:2499-2513, 2021. DOI:10.1182/blood.2020010543
Nair, M. S. et al. Development of ALL-Hematotox (ALL-HT): Predicting post CAR T-cell hematotoxicity in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood Nov 9, 2024. DOI:10.1182/blood.2024025910
Stock, S. et al. Prognostic significance of immune reconstitution following CD19 CAR T‐cell therapy for relapsed/refractory B‐cell lymphoma. HemaSphere 9, e70062, 2025. DOI:10.1002/hem3.70062
Cohen, A. D. et al. Incidence and management of CAR-T neurotoxicity in patients with multiple myeloma treated with ciltacabtagene autoleucel in CARTITUDE studies. Blood Cancer J 12, 32, 2022. DOI:10.1038/s41408-022-00629-1
Mahdi, J. et al.: Tumor inflammation-associated neurotoxicity. Nat Med 29: 803–810, 2023. DOI:10.1038/s41591-023-02276-w
Lee, D. W. et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurological Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant 25:625-638, 2019. DOI:10.1016/j.bbmt.2018.12.758
Rejeski, K. et al. Immune Effector Cell-Associated Hematotoxicity (ICAHT): EHA/EBMT Consensus Grading and Best Practice Recommendations. Blood 142: 865–877, 2023. DOI:10.1182/blood.2023020578
Teh, B. W., Mikulska, M., Mueller, N. J. & Slavin, M. A. Goals to score: The need for a minimum reporting dataset in studies of infection events in immunocompromised patients. Transpl Infect Dis 26, e14154 2024. DOI:10.1111/tid.14154
Shahid, Z. et al. Defining and Grading Infections in Clinical Trials Involving Hematopoietic Cell Transplantation: A Report From the BMT CTN Infectious Disease Technical Committee. Transplant Cell Ther 30: 540.e1-540.e13, 2024. DOI:10.1016/j.jtct.2024.03.001
Locke, F. L. et al. Tocilizumab Prophylaxis Following Axicabtagene Ciloleucel in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma. Transplant. Cell Ther 30:1065–1079 (2024). DOI:10.1016/j.jtct.2024.08.018
Oluwole, O. O. et al. Prophylactic corticosteroid use in patients receiving axicabtagene ciloleucel for large B‐cell lymphoma. Br J Haematol 194: 690–700, 2021. DOI:10.1111/bjh.17527
Graham, C. E. et al. Chemotherapy-induced reversal of ciltacabtagene autoleucel–associated movement and neurocognitive toxicity. Blood 142:1248–1252, 2023. DOI:10.1182/blood.2023021429
Liévin, R. et al. Effect of early granulocyte-colony-stimulating factor administration in the prevention of febrile neutropenia and impact on toxicity and efficacy of anti-CD19 CAR-T in patients with relapsed/refractory B-cell lymphoma. Bone Marrow Transpl 57:431–439, 2022. DOI:10.1038/s41409-021-01526-0
Mingot-Castellano, M.-E. et al. Use of Eltrombopag to Improve Thrombocytopenia and Transfusion Requirement in Anti-CD19 CAR-T Cell-Treated Patients. J Clin Med 13: 5117, 2024. DOI:10.3390/jcm13175117
Shahid, Z. et al. Best Practice Considerations by The American Society of Transplant and Cellular Therapy: Infection Prevention and Management After Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Hematological Malignancies. Transplant. Cell Ther 30: 955–969, 2024. DOI:10.1016/j.jtct.2024.07.018
Berg, P. et al. CAR T-cell-associated secondary malignancies challenge current pharmacovigilance concepts. EMBO Mol Med Jan 6, 2025:1–8,2025. DOI:10.1038/s44321-024-00183-2
Neelapu, S. S. et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy — assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 15: 47-62, 2018. DOI:10.1038/nrclinonc.2017.148
Perica K, Jain N, Scordo M et al.: CD4+ T-Cell Lymphoma Harboring a Chimeric Antigen Receptor Integration in TP53. N Engl J Med 392:577-583, 2025. DOI:10.1056/NEJMoa2411507
Harrison SJ, Touzeau C, Kint N et al.: CAR+ T-Cell Lymphoma after Cilta-cel Therapy for Relapsed or Refractory Myeloma. N Engl J Med 392:677-685, 2025. DOI:10.1056/NEJMoa2309728
Traube C. C. et al. Cornell Assessment of Pediatric Delirium (CAPD). Crit Care Med 42:656-663, 2014. DOI:10.1097/CCM.0b013e3182a66b76
Cordas Dos Santos DM, Tix T, Shouval R et al.: A systematic review and meta-analysis of nonrelapse mortality after CAR T cell therapy. Nat Med 30: 2667-2678, 2024. DOI:10.1038/s41591-024-03084-6
Chihara D, Dores GM, Flowers CR, Morton LM: The bidirectional increased risk of B-cell lymphoma and T-cell lymphoma. Blood 138:785-789, 2021. DOI:10.1182/blood.2020010497
Cook MR, Dorris CS, Makambi KH et al.: Toxicity and efficacy of CAR T-cell therapy in primary and secondary CNS lymphoma: a meta-analysis of 128 patients. Blood Adv 7:32-39, 2023. DOI:10.1182/bloodadvances.2022008525
Shumilov E, Boyadzhiew H, Mazzeo P et al.: CAR-T Cell Therapy Shows Similar Efficacy and Toxicity in Patients With DLBCL Regardless of CNS Involvement. Hemasphere 7:e984, 2023. DOI:10.1097/HS9.0000000000000984
Pennisi M, Sanchez-Escamilla M, Flynn JR et al.: Modified EASIX predicts severe cytokine release syndrome and neurotoxicity after chimeric antigen receptor T cells. Blood Adv 5:3397-3406, 2021. DOI:10.1182/bloodadvances.2020003885
Frenking JH, Zhou X, Wagner V et al.: EASIX-guided risk stratification for complications and outcome after CAR T-cell therapy with ide-cel in relapsed/refractory multiple myeloma. J Immunther Cancer 12:e009220, 2024. DOI:10.1136/jitc-2024-009220
Gazeau N, Liang EC, Wu QV et al.: Anakinra for Refractory Cytokine Release Syndrome or Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome after Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy. Transplant Cell Ther 39:430-437, 2023. DOI:10.1016/j.jtct.2023.04.001
10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13Links
| Die LMU München hat die myTcell® smartphone app für das Nebenwirkungsmanagement von CAR T-Zellen und Bispezifischen Antikörpern veröffentlicht. myTcell® unterstützt als Medizinprodukt im interaktiven Format die Schweregradeinstufung von Immuntoxizitäten und digitalisiert die hier angeführten Therapieempfehlungen – kostenlos im „Bedsideformat“ über die Appstores oder als Desktop Version: |
|
|
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
Download
Reference:
Quellenangabe:
Onkopedia-Leitlinien werden kontinuierlich an den Stand des Wissens angepasst. Die jeweils gültige Version, AGB und Nutzungsbedingungen finden Sie unter www.onkopedia.com.
Für die kommerzielle Nutzung wenden Sie sich bitte an onkopedia@dgho.de.
Onkopedia guidelines are continuously adapted to the state of knowledge. The currently valid version, terms of use and general terms and conditions can be found at onkopedia-guidelines.info.
For commercial use, please contact onkopedia@dgho.de.
