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CUP Syndrom - Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor

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CUP Syndrom - Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor

Stand: Oktober 2014
Autoren: Gerdt Hübner, Markus Borner, Kai Neben, Herbert Stöger

1Zusammenfassung

Unter dem Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) wird ein sehr heterogenes Krankheitsbild zusammengefasst. Definiert ist das CUP Syndrom als ein histologisch oder zytologisch gesichertes Malignom mit unbekanntem Primärtumor nach Abschluss der primären Diagnostik. Pathogenetisch besteht ein Wachstumsvorteil der Metastasen oder auch eine fehlende Abgrenzbarkeit gegenüber dem Primärtumor, so dass letzterer oft nicht identifizierbar ist.

Die Therapie orientiert sich an definierten Subtypen. Bei prognostisch günstigen Subtypen kann ein kurativer Therapieanspruch bestehen, bei prognostisch ungünstigen Subtypen ist der Therapieanspruch palliativ.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Der Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) bezeichnet ein vielgestaltiges onkologisches Krankheitsbild. Definiert ist es als

  • histologisch oder zytologisch gesicherter maligner Tumor

  • Primärtumor unbekannt nach Abschluss der primären Diagnostik

2.2Epidemiologie

Die Inzidenz liegt bei 6-12/100.000 Einwohner/Jahr, entsprechend 2–4% aller Tumorerkrankungen [123]. Die Mortalität beträgt 8,4 auf 100.000 [4]. [Todesursachenstatistik in Deutschland, 2010, ICD10 C80]. Damit lag das CUP Syndrom an 7. Stelle der Todesursachen bei bösartigen Erkrankungen in Deutschland 1998-2010. Der Altersgipfel liegt bei 53–62 Jahre. Die Geschlechterverteilung ist ausgeglichen m:w ca. 1:1 [137].

2.3Pathogenese

Ätiologie und Pathogenese sind weitgehend hypothetisch. Es besteht ein Wachstumsvorteil der Metastasen gegenüber dem Primärtumor. Primärtumor und Metastasen sind z.T. nicht unterscheidbar, z. B. bei Tumoren in Leber und Lunge. Ein Primärtumor kann spontan regredient oder unbemerkt entfernt worden sein, z. B. als „Naevus oder als „Adenom“. Die Stammzelltheorie des Krebses [56] erlaubt einen Ansatz zur Erklärung: Bei der asynchronen Teilung der maligne transformierten Stammzelle können Tochterzellen entstehen, die lokal nicht wachsen, jedoch metastasierungsfähig sind und an anderer Stelle bei günstigem Mikroenvironment Metastasen bilden.

Die Inzidenz ist in der letzten Dekade leicht rückläufig, das Überleben in Registerdaten etwas verlängert [7]. Dies kann auf verbesserte Diagnostik und Therapie sowie auf intensivere Behandlung auch betagter Menschen in westlichen Ländern hinweisen.

3Vorbeugung und Früherkennung

3.1Vorbeugung

Spezifische Maßnahmen gibt es aufgrund der Natur der Erkrankung mit unbekanntem Primärtumor nicht.

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Das CUP-Syndrom ist ein vielgestaltiges Krankheitsbild. Mannigfache Manifestationen sind möglich und müssen unterschieden werden. Dabei lassen sich klar abgrenzbare Subgruppen unterscheiden, die einer spezifischen Therapie bedürfen.

5Diagnose

5.1Diagnose-Kriterien (Histologie, Primärtumoren und Einteilung)

Die Verteilung histologischer Subtypen beim CUP-Syndrom ist in Tabelle 1 [910] zusammengefasst.

Tabelle 1: Histologische Subtypen beim CUP-Syndrom 

Histologie

%

Adenokarzinom

40-60

undifferenziertes Karzinom

15-30

Plattenepithelkarzinom

15-20

kleinzelliges/neuroendokrines Karzinom

3-5

andere

1-3

Nur bei 10-20% von Patienten mit CUP-Syndrom wird der Primärtumor ante mortem, selbst in Autopsieserien nur in 50-85% identifiziert. Die Verteilung identifizierter Primärtumoren ist in Tabelle 2 [11] zusammengefasst.

Tabelle 2: Identifizierte Primärtumoren beim CUP-Syndrom 

Lokalisation des Primärtumors

%

Lunge

25-35

Pankreas

15-25

Leber/Gallenwege

10-15

Kolon/Rektum

3-8

Ovar/Peritoneum

2-4

andere

je <4%

Eine Sonderform stellen CUP-Syndrome mit zervikalen Lymphknotenmetastasen im oberen und mittleren Halsdrittel dar. Die Verteilung der Primärtumoren ist in Tabelle 3 zusammengestellt.

Tabelle 3: Identifizierte Primärtumoren bei zervikalen Lymphknotenmetastasen 

Lokalisation des Primärtumors

%

Kopf-Hals-Tumore

60-80

Lunge

15-25

Schilddrüse

5-10

alle anderen zusammen

<5%

Das Verteilungsmuster der Metastasierung von Patienten mit CUP-Syndrom findet sich in Tabelle 4 [910].

Tabelle 4: Befallsmuster bei CUP 

Befallsmuster

%

primär lokalisiert (solitär oder Befall einer Lymphknotenregion

15-25

primär disseminiert

75-85

Lymphknoten

40-45

Leber

30-40

Skelett

25-35

Lunge

30-40

Pleura

5-15

Peritoneum

5-10

ZNS

5-10

Nebennieren

~ 6%

Haut

~ 4%

5.2Diagnostik

Die Diagnostik erfolgt Prognose- und Therapie-orientiert. Dazu gehören Staging, Erfassung der definierten Subgruppen (siehe Tabelle 7), Erstellung einer Arbeitsdiagnose bzw. Identifikation des Primärtumors.

Wenn eben möglich, sollte eine histologische und nicht nur eine zytologische Diagnostik durchgeführt werden. Histologie und Immunhistologie liefern Hinweise von erheblicher, therapeutischer Relevanz für die Eingrenzung des möglichen Primärtumors und Formulierung einer Arbeitsdiagnose [1213]. Materialgewinnung für die Histologie ist daher früh im Rahmen der Primärdiagnostik erforderlich.

Tumorbezogene Genexpressionsprofile aus paraffinfixiertem Tumormaterial erlauben mit einer Genauigkeit von 85-90% die Zuordnung des möglichen Primärtumors [1417].

5.2.1Erstdiagnose

5.2.1.1Basisprogramm

Für die Diagnostik wird ein diagnostisches Basisprogramm empfohlen (Empfehlungsgrad B) [55089], siehe Tabelle 5 [181920].

Tabelle 5: Diagnostisches Basisprogramm bei CUP-Syndrom B 

Diagnostik

Anmerkungen

Anamnese

körperliche Untersuchung

bei Männern einschl. Hodenpalpitation

bei Frauen einschl. Untersuchung der Mammae

Histologie/Zytologie mit Immunhistologie

Histologie empfohlen

CT Thorax

CT Abdomen mit Becken

besser: frühzeitig PET-CT

Obere Intestinoskopie

Gynäkologische Untersuchung

Mammographie und Mamma-Sonographie

vaginale Sonographie

Tumormarker

LDH, AFP

bei Männern zusätzlich: PSA, β-hCG

Weitere Untersuchungen erfolgen gezielt nach Anamnese, Befund und Arbeitsdiagnose. Vor allem ist nach den prognostisch günstigen Gruppen zu fahnden, siehe Tabelle 7. Die Untersuchung asymptomatischer Regionen über das Basisprogramm hinaus ist nicht sinnvoll. Im Verlauf wiederholte Diagnostik trägt nicht zur Primärtumoridentifikation bei. Nur selten wird der Primärtumor im Laufe der Erkrankung symptomatisch und dann gefunden.

Mit der PET-CT zu Anfang der Diagnostik gelingt ein rasches Staging, zusätzliche Schnittbilduntersuchungen mit CT und/oder MRT können häufig eingespart werden, die weitere Diagnostik kann gerichteter erfolgen. Die Identifikation des Primärtumors ist etwas häufiger möglich als mit der konventionellen CT; die Datenlage ist hier noch nicht eindeutig (Empfehlungsgrad C) [212223].

5.2.1.2Weitere Diagnostik (über das Basisprogramm hinaus)

Die weitere Diagnostik orientiert sich an der Lokalisation der Tumormanifestationen und an der Histologie. Empfehlungen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Weitere Diagnostik bei CUP-Syndrom 

Manifestation

Anmerkungen

lokal begrenzt (solitäre Metastase oder Befall einer Lymphknotenregion)

  • intensive Diagnostik lokoregionär,

  • Staging einschl. PET-CT (Empfehlungsgrad C), [2124]

  • Skelettszintigraphie, MRT Schädel

Befall zervikaler Lymphknoten

  • PET-CT (Empfehlungsgrad B) [25] vor der Panendoskopie und diagnostischer Tonsillektomie,

  • Panendoskopie mit Stufenbiopsien und diagnostischer bilateraler Tonsillektomie (Empfehlungsgrad B) [2627]

  • endoskopisch möglichst Narrow-Band-Imaging (Empfehlungsgrad C) [2829]

Befall axillärer Lymphknoten bei Frauen

  • Skelettszintigraphie

  • MRT der Mammae (Empfehlungsgrad B) [30]

Neuroendokrine Tumore (Grad I-II)

  • 68-Gallium-Dotanoc-Rezeptor-PET-CT (Empfehlungsgrad C), [3132]

  • wenn nicht verfügbar: Octreotrid-Szintigraphie (Empfehlungsgrad B); [3334]

  • ggfs. explorative Laparoskopie / Laparotomie, wenn eine R0-Resektion der Metastase(n) möglich erscheint (Empfehlungsgrad B) [33343536].

Neuroendokrine Tumore (Grad III)

  • Bronchoskopie (Empfehlungsgrad C) [37]

Kolon-typisches Adenokarzinom (immunhistochemisch CK7-, CK20+, CDX2+)

  • Koloskopie

alle anderen

  • gezielte Untersuchungen auf der Basis von Anamnese, Befund, Histologie und Staging möglich, z. b. endoskopische Ultraschalluntersuchung bei Lebermetastasen, die histologisch verdächtig auf Pankreas- oder Gallenwegskarzinom, oder auch eine Linitis plastica des Magens sind.

5.3[Kapitel nicht relevant]

5.4Prognostische Faktoren

Die mediane Überlebenszeit bei CUP-Syndrom liegt bei 6-10 Monaten, die 1-Jahres-Überlebensraten bei 25–40%, die 5-Jahres-Überleben bei 5–15% [7939]. Definierte Subgruppen mit günstiger Prognose sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Prognostisch günstige Subgruppen bei CUP-Syndrom 

Manifestation

Anmerkungen

lokale (resezierbare) Erkrankung

solitäre Metastase, Befall einer Lymphknotenregion

zervikale Lymphknotenmetastase eines Plattenepithel- oder undifferenzierten Karzinoms

axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen

siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau

Peritonealkarzinose durch ein (papilläres) Adenokarzinnom bei Frauen

siehe Onkopedia Ovarialkarzinom

extragonadale Keimzelltumore

Männer, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/mediastinal/pulmonal, rascher Progress, zytogenetisch i12p

Neuroendokrine Tumore

Frauen mit Peritonealkarzinose durch ein Adenokarzinnom

Kolontypisches Adenokarzinom

immunhistologisch CK7-, CK20+, CDX2+

Hormonsensitive Karzinome

Spezifische Histologie

z. B. Melanom, Sarkom u.a.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Behandlungsstrategie richtet sich nach

  • dem Vorliegen einer definierten Gruppe, siehe Tabelle 7

  • dem Befallsmuster

  • der Histologie/Immunhistologie

  • der Arbeitsdiagnose

  • dem Allgemeinzustand und dem Therapiewunsch des Patienten.

Patienten mit CUP-Syndrom einer definierten Gruppe erhalten eine entsprechende Therapie, siehe Kapitel 6. 1. 1. und 6. 1. 2.. Die Mehrzahl der Patienten (ca 70-85%) fallen jedoch nicht darunter und werden als ‚ungünstige Manifestationen‘ zusammengefasst, siehe Kapitel 6. 1. 3.

Die Therapiestruktur ist in Abbildung 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Therapiestruktur beim CUP-Syndrom 
Therapiestruktur beim CUP-Syndrom
ACUP – Adenokarzinom, UCUP - undifferenziertes Karzinom, SqCUP – Plattenepithelkarzinom

6.1.1Lokalisierte Stadien

Bei solitärer Metastase oder Befall nur einer Lymphknotenregion erfolgt eine lokale radikale Therapie in kurativer Intention [40].

6.1.1.1Regional begrenzte thorakale/mediastinale Lymphknoten

Selten; Primärtumor häufig pulmonal, aber auch Mammakarzinom oder extragonadale Keimzelltumoren kommen vor. In einigen Fällen ist ein Langzeitüberleben nach Operation oder kombinierter Radiochemotherapie beschrieben.

Ergänzende Diagnostik: PET-CT, Bronchoskopie.

Therapie (Empfehlungsgrad C) [4041]

  • Resektion unter Einschluss suspekter Lungenanteile; anschließend Radiatio/Radiochemotherapie oder primäre Radiochemotherapie

6.1.1.2Solitäre inguinale Lymphknoten

Selten, dann häufig auf einen lokoregionären Primärtumor zurückzuführen.

Ergänzende Diagnostik: Dermatologische Untersuchung, gynäkologische Untersuchung, urologische Untersuchung, Proktoskopie, ggf. Zystoskopie; Histologie/ Immunhistologie (Ausschluss eines amelanotischen Melanoms bzw. eines Weichteilsarkoms!)

Therapie (Empfehlungsgrad C) [424344]:

  • Exstirpation

  • anschließend Radiatio einschließlich der iliakalen Lymphabflusswege

6.1.1.3Solitäre Hirnmetastase

Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 50–75% der Fälle. Meist handelt es sich um ein Lungenkarzinom, seltener um ein Mammakarzinom.

Ergänzende Diagnostik: MRT-Schädel (auch zum Ausschluss weiterer Metastasen), PET-CT; histologische Sicherung und Immunhistologie obligat.

Therapie (Empfehlungsgrad C) [454647]:

  • Exstirpation, wenn neurochirurgisch möglich

  • Gamma-Knife oder stereotaktische Radiatio bei inoperablen Läsionen <5 cm

  • (Ganzhirn)Radiatio bei unvollständiger Resektion oder Satellitenherd(en) bzw. nach histologischem Befund

6.1.1.4Solitäre Lungenmetastase

Selten; meist multipel. Die Abgrenzung zum primären Lungenkarzinom ist oft schwierig.

Therapie (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke V - Expertenmeinung):

  • atypische Resektion, Schnellschnitt, ggfs. Lobektomie, systematische hiläre mit/ohne mediastinale Lymphadenektomie

6.1.1.5Solitäre Knochenmetastase

Selten; meist multipel. Bei Osteolysen sollte insbesondere nach Lungen- und Nierenzellkarzinom, bei osteoplastischen Anteilen insbesondere nach Mamma- bzw. Prostatakarzinom, aber auch Magenkarzinom gesucht werden.

Ergänzende Diagnostik: Histologische Sicherung! (DD Plasmozytom, M. Paget, primäre Knochentumoren, u.a.) [484950].

Therapie (Empfehlungsgrad C):

  • Resektion in kurativer Intention

  • gegebenenfalls anschließend Radiatio

  • bei ungünstiger Lokalisation primäre definitive (nicht palliative!) Radiatio

6.1.1.6Solitäre Lebermetastase

Selten, meist multipel [5152535455]. Differenzierte neuroendokrine Karzinome (Karzinoid!) haben eine günstige Prognose.

Therapie (Empfehlungsgrad C) [56]:

  • Resektion; lokal ablative Therapieverfahren

  • Palliative Chemotherapie, wenn keine lokoregionäre Therapie durchführbar ist, s.u., disseminierte Erkrankung

6.1.1.7Solitäre Metastase eines malignen Melanoms

Solitäre Lymphknotenmetastasen eines malignen Melanoms weisen bei unbekanntem Primärtumor eine bessere Prognse auf als bei bekanntem Primärtumor [575859]

Therapie (Empfehlungsgrad C): Resektion - analog zum malignen Melanom mit bekanntem Primärtumor, siehe Leitlinie Melanom

6.1.1.8Solitäre Haut- oder Weichteilmetastase außer Melanom

Selten; Lungen- oder Mammakarzinom häufigste Primärtumore, DD seltene Tumoren, besonders Merkelzelltumor [59606162]

Therapie (Empfehlungsgrad C):

  • Resektion, ggf. anschließend Radiatio

6.1.1.9Zervikale Lymphknotenmetastasen
6.1.1.9.1Level I, II, III, V, VI (nicht Level IV)

Charakteristika:

  • 3–9% aller Tumoren im HNO-Bereich, 70–90% Männer

  • 50% Plattenepithelkarzinom, 35% undifferenziertes Karzinom, immunhistologisch fast immer als Plattenepithelkarzinom zuzuordnen (CK 5/6, CK 14, p63)

  • Lokoregionäre Primärtumoren in 70–80% (Kopf-Hals-Bereich, gelegentlich Schilddrüse), ca. 15–25% Lungenkarzinome

  • 5-Jahres-Überleben bei N1-Befall 61% , N2-Befall 51%, N3-Befall 26%; extrakapsuläre Ausbreitung (ECE+) 57%, ECE- 82% [63]

Therapie:

  • Bei N1-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren: funktionelle Neck Dissection (FND) mit anschließender postoperativer Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio (Empfehlungsgrad B) [64]

  • Bei N2-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren: funktionelle Neck Dissection (FND) mit anschließender postoperativer Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio oder FND mit anschl. kombinierter Radiochemotherapie (Empfehlungsgrad C) [6364656667]

  • Bei N3-Stadien oder zusätzlichen Risikofaktoren (Befall von 2 oder mehr Lymphknoten, extranodale Ausbreitung, R1-Resektion): FND, anschließend kombinierte postoperative Radiochemotherapie (Empfehlungsgrad C) [6364656667]. Alternativ kann eine neoadjuvante Radiochemotherapie vor FND sinnvoll sein.

  • Bei Adenokarzinom: FND mit postoperativer Radiatio (Empfehlungsgrad C); [64]. Heilung selten, aber 2-Jahres-Überlebensrate ca. 50%.

6.1.1.9.2Level IV (supraklavikuläre = tiefe caudojuguläre zervikale Lymphknoten)

Charakteristika:

  • Als lokalisierte Form sehr selten, meist parallel disseminierte Erkrankung

  • Adenokarzinom 35%, Lungenkarzinom als Primärtumor 50%

  • „Virchowsche Drüse“: Magenkarzinom, aber auch Keimzelltumor u.v.a. möglich

Therapie (Empfehlungsgrad C) [686970]

  • Plattenepithel-, undifferenziertes und Adenokarzinom: LK-Exstirpation, anschließend Radiatio

  • Neuroendokrines (kleinzelliges) Karzinom: s.u., solitäre Metastase eines neuroendokrinen (kleinzelligen) Karzinoms

6.1.1.10Axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen

Sie stellen bei Frauen einen definierten Sonderfall des CUP-Syndroms dar. Diagnostik und Therapie wie bei nodal positivem Mammakarzinom (gegebenenfalls bis zum Beweis des Gegenteils – Immunhistologie!).

Charakteristika:

  • Bei Frauen in 75%, bei Männern gelegentlich Mammakarzinom als Primärtumor

  • sonst häufig Lungenkarzinom, gelegentlich amelanotisches Melanom, malignes Lymphom, Weichteilsarkom (Immunhistologie!)

  • 5-Jahres-Überleben 50–88%

Therapie bei Adeno- oder undifferenziertem Karzinom (Empfehlungsgrad B) [30]:

  • Axilladissektion (Level I + II)

  • Ablatio Mammae oder Quadrantenresektion ist nicht erforderlich

  • Adjuvante Chemotherapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom, siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau

  • anschließend Bestrahlung (einschl. der ipsilateralen Mamma) wie nach brusterhaltender Therapie (Empfehlungsgrad C) [30]

  • anschließend antihormonelle Therapie bei rezeptorpositivem Tumor

  • zusätzlich Anti-HER2-Therapie bei HER2-positivem Tumor.

Therapie bei Plattenepithelkarzinom (Empfehlungsgrad C):

  • Axilladissektion

  • anschließend Bestrahlung einschl. der infra- und supraklavikulären Lymphknotenregionen

6.1.2Fortgeschrittene Stadien

6.1.2.1Extragonadale Keimzelltumoren

Kriterien: Männer, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/ mediastinal/pulmonal, rascher Progress, Isochromosom i12p.

Therapie (Empfehlungsgrad B) [4072]:

Cisplatin-Etoposid-basierte Polychemotherapie wie bei metastasiertem Hodentumor in kurativer Intention

6.1.2.2Tumore
6.1.2.2.1Gut differenzierte neuroendokrine Tumore – NET Grad I-II

Bei einem gut differenzierten neuroendokrinen Karzinom ist der Spontanverlauf meist günstig [73], häufig treten multiple Leber-, seltener Lungen- oder Skelettmetastasen auf.

Ergänzende Diagnostik: 68-Ga-Dotanoc-Rezeptor-PET-CT; wenn nicht verfügbar: Octreotid-Szintigraphie; hormonelle Diagnostik auf endokrin aktive NET.

Therapie (Empfehlungsgrad B) [367374]:

analog zum metastasierten differenzierten neuroendokrinen Tumor

6.1.2.2.2Undifferenzierte neuroendokrine (kleinzellige) Karzinome

Kleinzellige neuroendokrine Karzinome können in den verschiedensten Organen entstehen. Ein unbekannter Primärtumor ist ein seltener Sonderfall. Es besteht eine relativ hohe Chemotherapie-Sensitivität.

Therapie (Empfehlungsgrad B) [38737475]:

analog zum kleinzelligen Lungenkarzinom mit Platin-Etoposid-basierter Chemotherapie, ggf. plus Radiatio, siehe Leitlinie kleinzelliges Lungenkarzinom

6.1.2.3Frauen mit Peritonealkarzinose durch ein Adenokarzinom

Kriterien: weibliches Geschlecht, Peritonealkarzinose, keine weiteren Metastasen ± maligner Pleura-/Perikarderguss ± retroperitoneale Lymphknotenmetastasen. Patientinnen mit typischer Histologie (serös-papilläres Adenokarzinom) sollten nicht mehr als CUP-Syndrom, sondern als „primär peritoneales Adenokarzinom“ klassifiziert werden.

Therapie (Empfehlungsgrad B) [7677]:

analog Ovarialkarzinom mit (ggfs.) Debulking-Operation, Carboplatin-Paclitaxel-basierter Chemotherapie; ggfs. ergänzt durch Bevacizumab (Empfehlungsgrad C).

6.1.2.4Hormonsensitives Karzinom
6.1.2.4.1Kriterien für ein Mammakarzinom

Mammakarzinom in der Anamnese (auch vor Jahrzehnten), axillärer Lymphknotenbefall, supraklavikulärer Lymphknotenbefall, maligner Pleuraerguss, (gemischt osteolytische-osteoplastische) Skelettmetastasierung, immunhistologisch: Hormonrezeptor-, HER2- oder GCDFP-15-Expression).

Therapie (Empfehlungsgrad C):

antihormonelle Therapie wie bei metastasiertem Mammakarzinom, siehe Leitlinie Mammakarzinom

6.1.2.4.2Kriterien für ein Prostatakarzinom

osteoplastische Skelettmetastasierung, immunhistologisch Nachweis von Androgenrezeptoren oder PSA.

Therapie (Empfehlungsgrad C):

antihormonelle Therapie wie bei metastasiertem Prostatakarzinom, siehe Leitlinie Prostatakarzinom

6.1.2.5Kolontypisches Adenokarzinom (immunhistologisch CK7-, CK20+, CDX2+)

Weitere Kriterien: Lebermetastasen und/oder Peritonealkarzinose

Therapie (Empfehlungsgrad B) [78]:

analog zum metastasierten Kolonkarzinom, siehe Leitlinie Kolonkarzinom oder Leitlinie Rektumkarzinom

6.1.3Prognostische ungünstige Manifestationen

Kriterien: disseminierte Metastasierung entweder multipel in einem Organ (Leber, Lunge, Skelett, Pleura- oder Peritonealkarzinose) oder in verschiedenen Organsystemen, keine Zugehörigkeit zu den definierten Gruppen (s.o., 5. 4. Prognose und 6. Therapie). Diese ‚ungünstigen Manifestationen‘ machen 70-85% der CUP-Situationen aus!

Das Therapieziel ist palliativ, d.h. Verlängerung des Lebens / Erhalt oder Verbesserung der Lebensqualität. Bei der Wahl der Chemotherapie ist entscheidend, dass die Therapie den Chemotherapie-sensitivsten denkbaren Ausgangstumor mit erfasst. Bei der Auswahl der Chemotherapie, z.B. Kombinationstherapie oder Monotherapie, ist eine Orientierung an Alter, Komorbidität, funktionellem Status und Therapiewunsch analog dem geriatrischen Assessment sinnvoll.

Eine Übersicht über das weitere Vorgehen gibt Abbildung 1.

6.1.3.1Adenokarzinom (ACUP) / undifferenziertes Karzinom (UCUP)

Erstlinientherapie (Empfehlungsgrad B) [7980]: siehe Anhang Therapieprotokolle CUP:

  • Platin-Taxan-basierte Chemotherapie

  • Gemcitabin - Irinotecan

  • ‚Französisches Regime‘ (cave Toxizität): Cisplatin – Gemcitabin (Empfehlungsgrad C) [8182]

  • Therapie aufgrund des vom GeneArray ‚CancerTypeID‘ vorgeschlagenen Primärtumors (Empfehlungsgrad C) [83]

  • Bei Komorbidität oder schlechtem AZ (Empfehlungsgrad C): Monotherapie z.B. mit Gemcitabin Monotherapie

Zweitlinientherapie (Empfehlungsgrad C) [8485868788]:

  • Gemcitabin – Irinotecan (nach Platin-Taxan-basierter Erstlinientherapie)

  • Gemcitabin Monotherapie

  • Erlotinib - Bevacizumab

  • Oxaliplatin –Capecitabin

Zielgerichtete Therapie (monoklonale Antikörper, Tyrosin- oder Multikinaseinhibitoren, u.a.)

Es liegen fast keine Studien vor, außer der oben zitierten Studie mit Erlotinib/Bevacizumab (s.o., Erstlinientherapie). Daher kann keine evidenzbasierte Empfehlung gegeben werden. Die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern bzw. zielgerichteten Substanzen sind Gegenstand aktueller Studien.

Therapie auf der Basis von Genexpressionsprofilen oder Tests auf ‚druggable targets‘

Ein spannender Ansatz in der Therapie ist die sogenannte ‚site-specific therapy‘ aufgrund des Ergebnisses von Genexpressionsprofilen. Dazu liegt eine prospektive Studie vor, die als explorativ gelten kann aber eine klare Empfehlung nicht zulässt [83]. Ein weiterer hochinteressanter Ansatz in der Behandlung ist die Therapie aufgrund der Untersuchung sogenannter ‚druggable targets‘ an den Tumorzellen. Dabei werden mit immunhistochemischen und molekulargenetischen Methoden Schrittmacherenzyme an Tumorzellen untersucht mit dem Ziel, dafür passende zielgerichtete Substanzen oder auch Chemotherapeutika zu identifizieren, die die Behandlung leiten können. Therapiestudien zu diesem Ansatz gibt es noch nicht, sind aber in Vorbereitung.

6.1.3.2(squamous cell carcinoma) – SqCUP

Die Histologie erlaubt keinen Rückschluss auf den Sitz des primären Plattenepithelkarzinoms. HPV-Nachweis in den Metastasen ist bei primär gynäkologischen Malignomen die Regel, kommt aber auch bei Kopf-Hals-Tumoren nicht selten vor [8990] (. In zahlreichen Studien zum CUP-Syndrom werden Plattenepithelkarzinome genau wie Adeno- und undifferenzierte Karzinome behandelt, so dass eine Aussage über den Erfolg dieser Therapie bei plattenepithelialer Histologie aufgrund deren Seltenheit nicht möglich ist.

Therapie (Empfehlungsgrad C):

  • Kombinierte Radiochemotherapie, z.B. Cisplatin/ 5-Fluorouracil, möglichst plus Bestrahlung

  • Bei Komorbidität oder schlechtem AZ lokale Radiatio, ggfs. ergänzend z.B. Carboplatin AUC = 2/Paclitaxel 50 mg/m2 wöchentlich

6.2[Kapitel nicht relevant]

6.3Besondere Situationen

6.3.1Skelettmetastasierung

Therapie (Empfehlungsgrad C):

  • Konsequente analgetische Therapie, bei Bedarf analgetische Radiatio

  • Konsequente Bisphosphonat- bzw. Denusomab-Therapie

7[Kapitel nicht relevant]

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

8.1[Kapitel nicht relevant]

8.2Nachsorge

Evidenzbasierte Richtlinien für das CUP-Syndrom liegen nicht vor. Aufgrund der Vielgestaltigkeit des Krankheitsbildes sind detaillierte Empfehlungsgrade nicht sinnvoll. Grundsätzlich gilt:

  • Bei kurativer Therapieintention: intensive Nachsorge

  • Bei palliativer Therapieintention: symptomorientierte Nachsorge

9Literatur

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10Aktive Studien

11Medikamentöse Therapie - Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Dr. med. Gerdt Hübner
Sana-Kliniken Ostholstein
Hämatologie und Internistische Onkologie
Mühlenkamp 5
23758 Oldenburg in Holstein
Tel: 04361 513-632
Fax: 04361 513-235
Prof. Dr. med. Markus Borner
Privatklinikgruppe Hirslanden
Rossimattstr. 26b
CH-3074 Muri
Prof. Dr. Kai Neben
Klinikum Mittelbaden
Baden-Baden Balg
Medizinische Klinik 2
Balgerstr. 50
76532 Baden-Baden
Tel: 07221 91-2581
Fax: 07221 91-2587
Prof. Dr. Herbert Stöger
Landeskrankenhaus-Universitätsklinikum
Graz
Klinische Abteilung für Onkologie
Auenbrugger Platz 15
A-8036 Graz
Tel: 0043 316 385 13115

16Offenlegung potenzieller Interessenskonflikte

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) sowie internationalen Empfehlungen