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Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

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Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

Stand: November 2014
Autoren: Ulrich Dührsen, Michael A. Fridrik, Norbert Schmitz

1Zusammenfassung

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom ist die häufigste Neoplasie des lymphatischen Systems. Es geht von reifen B-Zellen aus und führt unbehandelt rasch zum Tode [1]. Charakteristisch sind rasch progrediente Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen sowie Allgemeinsymptome (B-Symptomatik).

Die individuelle Prognose kann mit Hilfe des Internationalen Prognostischen Index (IPI) abgeschätzt werden.

Der Therapieanspruch ist kurativ. Die Erstlinientherapie erfolgt mit 6 - 8 Zyklen des CHOP-Protokolls und 8 Gaben Rituximab (R-CHOP). Dieses Protokoll ist komplexeren Therapieregimen bei besserer Verträglichkeit ebenbürtig. Ungeklärte Fragen wie Prognose- oder Response-gesteuerte Therapie, der Wert intensiverer Therapieprotokolle oder die Wirksamkeit neuer Substanzen sind Gegenstand prospektiver klinischer Studien.

Die Heilungsrate von Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom liegt bei 60-70%.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Die WHO-Klassifikation unterscheidet Varianten und Subtypen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms sowie verwandte Erkrankungen [1]. Die Varianten werden nach morphologischen Kriterien (centroblastisch, immunoblastisch, anaplastisch), nach der Genexpression (keimzentrumsartig (GCB), aktivierten B-Zellen ähnlich (ABC)), nach immunhistochemischen Merkmalen (CD5-, CD30-, MYC-, BCL2-positiv, keimzentrumsartig, nicht-keimzentrumsartig) und nach genetischen Anomalien (MYC-, BCL2-, BCL6-Translokation) eingeteilt. Wichtige Subtypen sind das T-Zell/Histiozyten-reiche großzellige B-Zell-Lymphom, das primär kutane diffuse großzellige B-Zell-Lymphom der unteren Extremität ("leg type") und das Epstein-Barr-Virus-positive diffuse großzellige B-Zell-Lymphom des älteren Menschen.

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom des zentralen Nervensystems unterscheidet sich im Hinblick auf Biologie und Behandlung von den zuvor genannten Subtypen und wird daher hier nicht abgehandelt.

Eine Reihe anderer großzelliger B-Zell-Lymphome wird nach den gleichen Prinzipien diagnostiziert und therapiert wie das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom. Hierzu gehören u.a. das primär mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom, das intravaskuläre großzellige B-Zell-Lymphom, das ALK-positive großzellige B-Zell-Lymphom, das plasmoblastische Lymphom und das follikuläre Lymphom Grad 3B.

2.2Epidemiologie

Die Häufigkeit des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms beträgt 7 Fälle pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Die Erkrankung ist bei Kaukasiern häufiger als bei Afrikanern oder Asiaten, Männer sind häufiger betroffen als Frauen [2].

2.3Pathogenese

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom ist eine heterogene Erkrankung. Basierend auf Ähnlichkeiten mit der mutmaßlichen Ursprungszelle und mit Hilfe der Microarray-Technologie lassen sich auf Ribonukleinsäureniveau zwei Untergruppen unterscheiden:

  • Germinal Center B-cell (GCB) (keimzentrumsartig), mit vermehrtem Auftreten von BCL2-Translokationen/Mutationen, MYC-Translokationen, EZH2-Mutationen, MEF2B-Mutationen, BCL6-Mutationen und/oder PTEN-Deletionen

  • Activated B-Cell (ABC) (aktivierten B-Zellen ähnlich) mit vermehrtem Auftreten von TNFAIP3-Mutationen/Deletionen, MYD88-Mutationen, CD79B/A-Mutationen, CARD11-Mutationen, BCL2-Amplifikationen und PRDM1-Mutationen/Deletionen.

Erstere haben eine bessere Prognose als letztere [11]. Versuche, die mit Hilfe der Microarray-Technologie identifizierten Subgruppen mit einigen wenigen immunhistochemischen Markern auf Proteinniveau zu reproduzieren, waren nicht erfolgreich [12].

3[Kapitel nicht relevant]

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Bei Diagnosestellung liegen in der Regel rasch progrediente Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen vor. Die Symptomatik wird durch die Lokalisation der Manifestationen bestimmt. Bei 10 - 25 % besteht eine Knochenmarkinfiltration, die großzellig (konkordant) oder kleinzellig (diskordant) sein kann [1]. Ein Teil der Patienten leidet unter Fieber, Nachtschweiß und/oder Gewichtsabnahme (B-Symptome).

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

5.2.1Erstdiagnose

5.2.1.1Gewebsprobe

Zur Diagnose ist eine ausreichend große Gewebsprobe erforderlich, an der konventionelle histologische, immunhistochemische und genetische Untersuchungen durchgeführt werden. Zur Untersuchung der Genexpression auf mRNA-Niveau ist Frischmaterial erforderlich. Da die Diagnosestellung oft schwierig ist, sollte eine Beurteilung durch einen Referenzpathologen angestrebt werden.

5.2.1.2Labor

Die Laboratoriumsuntersuchungen umfassen ein Blutbild mit Differentialblutbild sowie klinisch-chemische Untersuchungen zur Abschätzung der Leber- (Bilirubin, GOT, GPT, alkalische Phosphatase, Gamma-GT) und Nierenfunktion (Kreatinin). Die Lactatdehydrogenase (LDH) im Serum gibt Aufschluss über die Zellproliferation, die Harnsäure über den Zellzerfall. Im Hinblick auf therapiebedingte Komplikationen sollte das Herz untersucht werden (Elektrokardiogramm, Echokardiographie). Da die Chemotherapie beim Mann oft dauerhafte Infertilität nach sich zieht, sollten die Patienten vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit einer Samenkonservierung aufgeklärt werden.

5.3Klassifikation

5.3.1[Kapitel nicht relevant]

5.3.2Stadieneinteilung

Zur Stadieneinteilung wird die Ann-Arbor-Klassifikation herangezogen [3], siehe Tabelle 1. Diese erfordert eine Anamnese (B-Symptome), eine körperliche Untersuchung (Tonsillen, Lymphknoten, Leber, Milz, Ergüsse, sicht- oder tastbare Raumforderungen), Computertomographien (CT) mit Kontrastmittel von Hals, Thorax und Abdomen und eine Knochenmarkbiopsie (einseitig; Aspiration und Trepanat von mindestens 2 cm Länge). Die Definition der Lymphknotenregionen ist in Abbildung 1 dargestellt.

Die Detektion von Lymphommanifestationen gelingt am sichersten mit der Positronen-Emissionstomographie (PET) unter Verwendung des Tracers 18-Fluordesoxyglukose (FDG). Die FDG-PET ist in der Ausbreitungsdiagnostik und der Evaluierung des Behandlungsergebnisses internationaler Standard [4]. Sie gehört in Deutschland jedoch nicht zum Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen. Daher kann eine Empfehlung für die FDG-PET hier nicht abgegeben werden. Andernorts erfolgt die Ausbreitungsdiagnostik in der Regel mit Hilfe der Ganzkörper-PET/CT, in der pathologische Glukoseanreicherungen (PET-Komponente) anatomischen Strukturen (CT-Komponente) zugeordnet werden.

Tabelle 1: Ann-Arbor-Klassifikation [3] 

Stadium

Definition

I

Nodaler Befall in einer einzigen Lymphknotenregion

IE

Vorliegen eines einzigen extralymphatisch lokalisierten Herdes

II

Befall mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells

IIE

Vorliegen eines einzigen extralymphatisch lokalisierten Herdes und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells

III

Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells

IIIE

Vorliegen eines einzigen extralymphatisch lokalisierten Herdes und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells

IV

Diffuser Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe [mehrere lokale Manifestationen in einer extranodalen Lokalisation sowie eine Beteiligung der Leber und/oder des Knochenmarks gelten als diffuser Befall)

Suffix S

Befall der Milz (gilt als Lymphknoten)

Zusatz A

Keine der unter B definierten Allgemeinsymptome

Zusatz B

  1. Eines oder mehrere der folgenden drei Allgemeinsymptome: Nicht anderweitig erklärbares Fieber über 38° C, nicht anderweitig erklärbarer Nachtschweiß mit Wäschewechsel, nicht anderweitig erklärbarer Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichtes innerhalb von 6 Monaten

Abbildung 1: Lymphknotenregionen 
Lymphknotenregionen

5.4Prognostische Faktoren

5.4.1Internationaler Prognostischer Index (IPI)

Die Prognose kann mit Hilfe des Internationalen Prognostischen Index abgeschätzt werden, der die Faktoren Alter (≤ vs. > 60 Jahre), Allgemeinzustand (ECOG 0-1 vs. 3-5), Ann-Arbor-Stadium (I, II vs. III, IV), Befall extranodaler Organe (0-1 vs. ≥ 2 extranodale Organe) und LDH (≤ vs. > obere Normgrenze) in günstiger vs. ungünstiger Ausprägung (0 vs. 1 Punkt) beinhaltet [56]. Anhand der Ausprägung werden vier Risikogruppen unterschieden: 0-1 Punkt: niedriges Risiko (Gesamtüberleben nach 3 Jahren: 91%); 2 Punkte: niedrig-intermediär (81%); 3 Punkte: hoch-intermediär (65%); 4-5 Punkte: hoch (59%) [6]. Als altersadjustierter Internationaler Prognostischer Index (aaIPI) wird ein auf die Faktoren Allgemeinzustand, Ann-Arbor-Stadium und LDH reduzierter Prognose-Score bezeichnet, in dem die genannten vier Risikogruppen durch 0, 1, 2 oder 3 ungünstige Faktorausprägungen definiert sind [5].

5.4.2Knochenmarkbefall

Die großzellige (konkordante) Knochenmarkinfiltration stellt einen vom Internationalen Prognostischen Index unabhängigen Risikofaktor dar [7]. Dies gilt nicht für die diskordante Infiltration, die möglicherweise Ausdruck einer indolenten Lymphomkomponente ist [1].

5.4.3Bulk

Eine sehr große Lymphommanifestation stellt einen vom Internationalen Prognostischen Index unabhängigen Risikofaktor dar [8]. Eine gängige Definition für einen derartigen ‚Bulk‘ ist ein Durchmesser ≥ 7,5 cm [9].

5.4.4Zytomorphologie

Die häufige centroblastische Variante zeichnet sich durch bessere Behandlungsergebnisse aus als die seltene immunoblastische Variante [10]

5.4.5Genexpression

Die prognostische Relevanz immunhistochemisch definierter GCB- bzw. Non-GCB-Lymphome ist unsicher. Der immunhistochemische Nachweis einer kombinierten MYC- und BCL2-Expression ist prognostisch ungünstig. Die isolierte Expression von MYC oder BCL2 geht dagegen nicht mit einer ungünstigen Prognose einher [13].

5.4.6Translokationen

Retrospektiven Studien zufolge stellt die gleichzeitige Translokation des MYC- und BCL2-Onkogens im Kontext eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms einen ungünstigen Prognosefaktor dar (‚double hit lymphomas‘) [1314]. In einer prospektiven Studie waren die Behandlungsergebnisse bei Double-hit-Lymphomen dagegen nur geringfügig schlechter als bei anderen Lymphomen [1516]. Die Translokation von BCL2 ohne begleitende MYC-Translokation besitzt ebenso wie die Translokation des BCL6-Gens keine prognostische Bedeutung.

5.5Differenzialdiagnose

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom mit seinen Varianten und Subtypen und die dem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom verwandten Erkrankungen müssen von aggressiven Lymphomen unterschieden werden, die sich ähnlich manifestieren, jedoch nach anderen Prinzipien behandelt werden. Hierzu gehören u.a. das Hodgkin-, Burkitt- und Mantelzell-Lymphom sowie die peripheren T-Zell-Lymphome.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom und die ihm verwandten Entitäten sind prinzipiell heilbare, unbehandelt jedoch rasch tödlich verlaufende Erkrankungen. Die Indikation zur Therapie ergibt sich aus der Diagnose. Die Behandlung erfolgt in kurativer Intention, sofern Komorbiditäten oder andere Umstände einem kurativen Konzept nicht im Wege stehen. Die Therapiestruktur ist in Abbildung 2 zusammengefasst.

Abbildung 2: Therapiestruktur bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom 
Therapiestruktur bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom
palliativer Therapieansatz; kurativer Therapieansatz;
1 Therapie: Ben - Bendamustin, CHOP – Cyclophosphamid / Doxorubicin / Vincristin / Prednison, CHOP14 – Wiederholung der Chemotherapie alle 14 Tage, CHOP21 – Wiederholung alle 21 Tage, miniCHOP – dosireduziertes CHOP, R – Rituximab;
2 CR – komplette Remission
3 junge Patienten – Patienten unterhalb 60-70 Jahren, alte Patienten – Patienten oberhalb 60-70 Jahren;

Zur Verbesserung der Therapie sollten Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom im Rahmen prospektiver Studien behandelt werden. Die folgenden Ausführungen stellen den derzeitigen Therapiestandard dar, der den Studien zugrunde liegt.

6.1.1Erstlinie

6.1.1.1Immunchemotherapie

Die Erstlinientherapie erfolgt mit 6 - 8 Zyklen des CHOP-Protokolls und 8 Gaben Rituximab (R-CHOP-Protokoll) [1517]. Das CHOP-Protokoll ist komplexeren Therapieregimen bei besserer Verträglichkeit ebenbürtig [18]. Durch Hinzunahme von Rituximab konnten die Behandlungsergebnisse in allen untersuchten Subgruppen verbessert werden [19202122]. Es existieren zwei Varianten des R-CHOP-Protokolls, die im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben vergleichbare Ergebnisse liefern [151922]: 8 Zyklen in 21-tägigen Intervallen oder 6 Zyklen in 14-tägigen Intervallen gefolgt von 2 zusätzlichen Gaben Rituximab. Die letztgenannte Variante erfordert die Gabe von G-CSF. Die 14-tägige R-CHOP-Variante geht mit einer geringeren kumulativen Zytostatikadosis und einer kürzeren Gesamttherapiedauer einher [15].

6.1.1.2Erhaltung

Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab ist beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom nicht indiziert, da sie die Behandlungsergebnisse nicht verbessert [20].

6.1.1.3Bestrahlung

Die Stellung der Strahlentherapie ist im Behandlungskonzept diffuser großzelliger B-Zell-Lymphome unzureichend definiert. In lokalisierten Stadien (I, II) aggressiver Lymphome ergaben sich in randomisierten Studien widersprüchliche Ergebnisse [232425262728]. Die Bestrahlung von Bulk-Läsionen (≥ 7,5 cm) führte dagegen zu einer signifikanten Verbesserung der Langzeitergebnisse [9]. Retrospektive Untersuchungen legen nahe, dass dies auch für die Bestrahlung von Skelettmanifestationen gilt [29].

6.1.1.4Ungeklärte Fragen
6.1.1.4.1Prognose-gesteuerte Therapie

Ob Patienten mit Lymphomen in unterschiedlichem Ausbreitungsstadium, mit unterschiedlichem IPI-Score, unterschiedlicher Genexpression oder unterschiedlichen genetischen Läsionen von unterschiedlichen Therapiemaßnahmen profitieren, ist nicht bekannt. Die Beantwortung dieser Fragen bleibt prospektiven Studien vorbehalten.

6.1.1.4.2Response-gesteuerte Therapie

Ob und unter welchen Bedingungen das Ergebnis des Zwischenstagings die weitere Therapiestrategie beeinflussen sollte, ist nicht bekannt. Die Möglichkeit einer Response-gesteuerten Behandlung wird in prospektiven Studien untersucht.

6.1.1.4.3Komplexe Therapieprotokolle

Bei Patienten unterhalb des 60. Lebensjahres mit intermediärer Prognose erwies sich das R-ACVBP-Protokoll dem R-CHOP-Protokoll signifikant überlegen [30]. Der Therapieansatz ähnelt dem bei der akuten lymphatischen Leukämie üblichen Vorgehen, indem auf eine Induktion mit 4 Zyklen einer dosisintensivierten R-CHOP-Variante eine Konsolidierung mit 2 Zyklen hochdosiertem Methotrexat, 4 Zyklen Rituximab/Ifosfamid/Etoposid und 2 Zyklen Cytarabin folgt. In der Prä-Rituximab-Ära konnte die Überlegenheit von ACVBP gegenüber CHOP bei jungen Patienten in frühen Lymphomstadien [27] und alten Patienten mit intermediärer Prognose [31] nachgewiesen werden. Wegen inakzeptabler Toxizität wurde das Protokoll bei älteren Patienten nicht weiter verfolgt. Laufende Studien werden zeigen, ob R-ACVBP auch in anderen Subgruppen junger Patienten von Vorteil ist.

Der Zusatz von Etoposid (100 mg/m² Tag 1-3) zum CHOP-Protokoll führte in der Prä-Rituximab-Ära bei jungen Patienten mit guter Prognose zu einer Verbesserung des ereignisfreien Überlebens [32]. Nach Hinzunahme von Rituximab waren die Ergebnisse von CHOP und CHOEP dagegen vergleichbar [21]. Bei jungen Patienten mit ungünstiger Prognose wurden mit dem R-CHOEP-Protokoll unerwartet gute Ergebnisse erzielt [33]. Möglicherweise profitieren prognostisch ungünstige Lymphome auch unter Rituximab vom Zusatz von Etoposid.

Das komplexe B-ALL/NHL-Protokoll der Deutschen ALL-Studiengruppe beinhaltet zusätzlich zu den im CHOP-Protokoll enthaltenen Alkylanzien, Anthrazyklinen, Vincaalkaloiden und Kortikosteroiden die liquorgängigen Substanzen Methotrexat, Cytarabin und Etoposid [3435]. Gegenüber dem CHOP-Protokoll zeichnet es sich durch höhere Toxizität (insbesondere Mukositis) bei vergleichbarer Therapie-assoziierter Mortalität aus. Der Einsatz des B-ALL/NHL-Protokolls könnte bei einer zentralnervösen Lymphombeteiligung von Vorteil sein. Ergebnisse prospektiver Studien, die das B-ALL/NHL-Protokoll mit dem CHOP-Protokoll vergleichen, liegen nicht vor.

Angesichts der Bedeutung der Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation bei Patienten mit Lymphomrezidiven wurden zahlreiche Versuche unternommen, das Verfahren auch in der Primärtherapie einzusetzen. In den meisten Subgruppen konnten keine Vorteile aufgezeigt werden, in einigen Gruppen waren die Ergebnisse widersprüchlich [36]. Außerhalb klinischer Studien ist eine Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation als Konzept für die Erstlinientherapie nicht zu empfehlen [33].

Das primär mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom wird in der Regel mit den gleichen Protokollen behandelt wie das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom. In einer einarmigen Studie wurden bei dieser Entität gute Ergebnisse mit dem DA-EPOCH-R-Protokoll erzielt, welches die gleichen Substanzen wie das R-CHOEP-Protokoll enthält, sich jedoch in der Applikationsweise (96-stündige Dauerinfusion von Etoposid, Vincristin und Doxorubicin) und einer Anpassung der Zytostatikadosen an den Granulozyten- und Thrombozytennadir des vorhergehenden Zyklus unterscheidet (DA: ‚dose-adjusted‘) [37]. Angesichts der geringen Zahl behandelter Patienten und des Fehlens eines Kontrollarms ist der Stellenwert des DA-EPOCH-R-Protokolls ungewiss. Ob es dem R-CHOP- oder R-CHOEP-Protokoll überlegen ist, muss durch randomisierte Studien geklärt werden.

6.1.1.4.4Rituximab-Dosierung

Vom Zusatz von 8 Dosen Rituximab à 375 mg/m² zur Chemotherapie profitieren Männer weniger als Frauen. Ursache ist eine raschere Clearance der Substanz bei Männern [38]. Durch eine Steigerung der kumulativen Rituximab-Dosis konnte das ereignisfreie Überleben bei Männern verbessert werden [39]. Allgemein anerkannte Empfehlungen zur Optimierung des Einsatzes von Rituximab liegen nicht vor.

6.1.2Progress / Refraktärität / Rezidiv

6.1.2.1Junge Patienten

Als Standardtherapie für Rezidive gilt bei Patienten unterhalb des 60. bis 70. Lebensjahres ohne Therapie-limitierende Komorbidität die Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation [40]. Befriedigende Behandlungsergebnisse sind allerdings nur dann zu erwarten, wenn das Intervall zwischen Primärdiagnose und Rezidiv mehr als 12 Monate beträgt und das Rezidiv auf eine konventionell dosierte Induktionstherapie anspricht [41]. Als Induktionstherapie erwiesen sich 3 Zyklen des R-DHAP- bzw. R-ICE-Protokolls als gleichwertig [41]. Für die Hochdosistherapie wird meist das BEAM-Protokoll verwendet [41]. Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab ist nicht indiziert [42].

Patienten mit chemorefraktärer Erkrankung oder chemosensitivem Rezidiv und weniger als einjährigem Intervall zwischen Primärdiagnose und Rezidiv profitieren in der Regel nicht von einer Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation [41]. Diese Patienten sind Kandidaten für eine allogene Blutstammzelltransplantation [4344]. Bei Kontraindikationen gegen eine allogene Transplantation bietet sich neben experimentellen Therapieansätzen ein Wechsel von einem kurativen auf ein palliatives Therapiekonzept an.

6.1.2.2Alte Patienten

Bei Patienten, die aufgrund ihres Alters oder ihrer Komorbidität für eine autologe oder allogene Blutstammzelltransplantation nicht in Frage kommen, erscheint die Verfolgung eines kurativen Therapiekonzepts insbesondere dann sinnvoll, wenn das Intervall zwischen der Primärdiagnose und dem Rezidiv lang ist und die Erkrankung auf die erneute Immunchemotherapie anspricht. Neben dem R-DHAP- und R-ICE-Protokoll [41] bieten sich u.a. das R-GemOx- [45], R-ESHAP- [46] und R-ASHAP-Regime [47] an. Bei kurzem Rezidivintervall oder chemorefraktärer Erkrankung ist in vielen Fällen ein palliatives Therapiekonzept zu favorisieren. Für mehrfach rezidivierte aggressive B-Zell-Lymphome steht das Anthracendion-Derivat Pixantron zur Verfügung [48].

6.2[Kapitel nicht relevant]

6.3Besondere klinische Situationen

6.3.1Erstlinientherapie im Senium

Bei sehr alten Patienten (> 80 Jahre) kann das R-CHOP-Protokoll in seiner ursprünglichen Form oft nicht ohne größere Risiken angewendet werden. Hier bietet sich das R-miniCHOP-Protokoll an (progressionsfreies Überleben nach 2 Jahren ca. 45 %) [49]. Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei der Behandlung sehr alter Patienten mit Rituximab und Bendamustin erzielt [50].

6.3.2Kontraindikation gegen Anthrazykline

Bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz oder ausgiebiger Anthrazyklinvorbehandlung kann das im R-CHOP-Protokoll enthaltene Doxorubicin nicht ohne größere Risiken eingesetzt werden. Als Anthrazyklin-freie Alternative bietet sich der Ersatz von Doxorubicin durch Etoposid an (50 mg/m² i.v. Tag 1, 100 mg/m² p.o. Tag 2 und 3). Als Hinweis auf seine kurative Potenz wird unter R-CEOP ähnlich wie unter R-CHOP ein Plateau in der Überlebenskurve beobachtet [51]. Liposomales Doxorubicin weist gegenüber nativem Doxorubicin eine geringere Kardiotoxizität auf [5253].

6.3.3Hodenlymphom

Das Hodenlymphom zeichnet sich durch gehäufte Rezidive im zentralen Nervensystem und kontralateralen Hoden aus. Aufgrund retrospektiver Daten werden zusätzlich zur Standardtherapie eine ZNS-Prophylaxe (z.B. je 15 mg Methotrexat intrathekal während der ersten 4 Therapiekurse) und eine Bestrahlung des kontralateralen Hodens mit mindestens 30 Gray empfohlen [54].

6.3.4Zentralnervöse Manifestationen

Bei 2 - 5 % der Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom kommt es zu einem Krankheitsrückfall im zentralen Nervensystem (ZNS) [55]. In der Prä-Rituximab-Ära zeigten sich unter einem Behandlungsprotokoll, welches 2 Zyklen hochdosiertes Methotrexat einschloss, weniger ZNS-Rezidive als unter dem CHOP-Protokoll [31]. Auch der Zusatz von Rituximab zum CHOP-Protokoll korreliert mit einer Verminderung zentralnervöser Rezidive [56]. Die intrathekale Prophylaxe mit Methotrexat und die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung erwiesen sich dagegen als wirkungslos [5657].

Da zentralnervöse Rezidive selten sind, wird eine generelle ZNS-Prophylaxe nicht empfohlen. Zur Identifizierung von Patienten mit hohem Rezidivrisiko wurden zahlreiche Risiko-Scores entwickelt [58]. Da nicht bekannt ist, ob die so definierten Risikogruppen von einer der genannten ZNS-Prophylaxen profitieren, ist eine auf soliden Daten basierende Empfehlung nicht möglich. Die erfolgversprechendsten Daten liegen für hochdosiertes Methotrexat vor, welches in Anlehnung an das Vorgehen bei primär zerebralen Lymphomen verabreicht wird [59].

Patienten mit manifester zentralnervöser Beteiligung sollten mit Therapieprotokollen behandelt werden, die sowohl den peripheren als auch den zentralnervösen Lymphomanteil erreichen. Hierzu bietet sich u.a. das B-ALL/NHL-Protokoll der Deutschen ALL-Studiengruppe an [3435].

6.3.5Schwangerschaft

Bei Auftreten eines aggressiven Lymphoms im ersten Trimenon wird ein Schwangerschaftsabbruch empfohlen, da eine in der Phase der Organogenese durchgeführte Chemotherapie ein hohes Risiko für Missbildungen mit sich bringt [60]. Im zweiten und dritten Trimenon ist das Risiko gering. Als Standardtherapieschema eignet sich hier das R-CHOP-Protokoll. Antimetabolite (z.B. Methotrexat) dürfen wegen des Risikos fetaler ZNS-Schäden nicht verwendet werden. Bei Auftreten des Lymphoms in der Spätschwangerschaft und wenig aggressivem Verlauf kann die Behandlung auf einen Zeitpunkt nach der Geburt verschoben werden. In einer retrospektiven Studie zeigte sich kein Nachteil für die Mutter, wenn die Behandlung des Lymphoms erst nach der Entbindung begonnen wurde, und ein nur geringes Risiko für den Fötus, wenn die Therapie im zweiten oder dritten Trimenon durchgeführt wurde (Rate an Totgeburten und Missbildungen etwa 5 %) [61].

7[Kapitel nicht relevant]

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

8.1Verlaufskontrolle

8.1.1Zwischenuntersuchung

Während der Erstlinien- oder Rezidivtherapie wird in der Regel eine Zwischenuntersuchung durchgeführt, deren Ziel die Bestätigung einer potentiell erfolgreichen Behandlungsstrategie ist. Zu welchem Zeitpunkt und mit welcher Methode die Erhebung der Zwischenbilanz zu erfolgen hat und welches Ausmaß an Tumorreduktion für eine Fortführung der Therapie zu fordern ist, wurde nicht definiert [4]. Meist wird das Zwischenstaging nach Durchlaufen eines Drittels oder der Hälfte des Therapieprotokolls unter Verwendung der Computertomographie durchgeführt.

8.1.2Abschlussuntersuchung

Nach internationalem Standard erfolgt die Definition des Therapieergebnisses 6 - 8 Wochen nach Therapieende mit Hilfe der PET/CT, mit der die Response-Kategorien komplette Remission (keine FDG-Anreicherung), partielle Remission (residuelle FDG-Anreicherung mit Rückgang der Tumormasse um mindestens 50 %), stable disease (residuelle FDG-Anreicherung mit Rückgang der Tumormasse um weniger als 50 %) und progressive disease (residuelle FDG-Anreicherung mit Zunahme der Masse einer oder mehrerer Lymphommanifestationen) unterschieden werden [4]. Ob sich die im September 2014 publizierten neuen Response-Kategorien, in denen die über die Tumormasse definierten Restmanifestationen durch ihre residuelle metabolische Aktivität ersetzt werden, durchsetzen werden, bleibt abzuwarten [62]. Da die PET/CT in Deutschland im Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung für Lymphom-Patienten nicht enthalten ist, ist der internationale Standard hier nicht einzuhalten. Bei Verzicht auf die Positronen-Emissionstomographie wird das Therapieergebnis computertomographisch anhand der Größe residueller Raumforderungen definiert. Die Feststellung einer kompletten Remission erfordert das Fehlen jeglicher residueller Raumforderungen. Einzelheiten der im Einzelfall schwierigen Response-Bewertung sind der Originalliteratur zu entnehmen [462].

8.2Nachsorge

Die Nachsorge dient der Unterstützung bei der Wiedereingliederung in Familie, Beruf und Gesellschaft, der Erkennung von Krankheitsrückfällen und der Erkennung und Minimierung von Langzeitkomplikationen, insbesondere Infertilität, Zweitmalignomen und kardiovaskulären Störungen. Nach den modifizierten Cotswolds-Empfehlungen [3] erfolgt die Nachsorge in den ersten beiden Jahren nach Ende der Therapie in vierteljährlichen, in den darauf folgenden drei Jahren in halbjährlichen und ab dem sechsten Jahr in jährlichen Abständen. Im Vordergrund der Nachsorgeuntersuchungen stehen die Anamnese, die körperliche Untersuchung und Laboratoriumsuntersuchungen. Die routinemäßige Durchführung von Computertomographien oder PET/CTs wird nicht empfohlen [4]. Der Wert wenig belastender Untersuchungsverfahren, wie der Ultraschalluntersuchung des Abdomens oder der konventionellen Röntgenuntersuchung des Thorax, wurde nicht definiert. Bildgebende Verfahren haben insbesondere dann ihre Berechtigung, wenn der klinische Befund einen Krankheitsrückfall oder eine Spätkomplikation vermuten lässt.

Infertilität wird in erster Linie durch Alkylanzien und Bestrahlung im Beckenbereich ausgelöst. Bei einem Teil mit dem CHOP-Protokoll behandelter Männer kommt es innerhalb von 5 bis 7 Jahren zu einer Erholung der Spermatogenese [63]. Da dies im Einzelfall nicht vorhersehbar ist, sollte bei Kinderwunsch vor der Chemotherapie eine Samenkonservierung erfolgen. Bei Frauen kommt es im Anschluss an eine Behandlung mit CHOP nur selten zu bleibender Amenorrhoe [64]. Häufig ist dagegen eine Verminderung der Ovarialreserve mit vorzeitiger Menopause (letzter Menstruationszyklus vor dem 40. Lebensjahr). Das zeitliche Fenster für die Erfüllung eines Kinderwunsches ist insbesondere für Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Chemotherapie das 30. Lebensjahr überschritten haben, kurz [64].

Bei Patienten unterhalb des 45. Lebensjahres werden im Anschluss an eine erfolgreiche Behandlung mit CHOP-artigen Therapieprotokollen gehäuft Sekundärmalignome beobachtet [65]. Neben Myelodysplasien und akuten myeloischen Leukämien bestehen erhöhte Inzidenzen für Bronchialkarzinome (Risikoerhöhung durch gleichzeitigen Nikotinkonsum), kolorektale Karzinome, Prostatakarzinome, Cyclophosphamid-induzierte Harnblasenkarzinome und Hodgkin-Lymphome. Spezifische Maßnahmen zur Prävention und Erkennung von Sekundärmalignomen wurden für Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom nicht formuliert [66].

Nach einer Behandlung mit Anthrazyklinen ist das Risiko der Entwicklung einer Herzinsuffizienz gegenüber der Normalbevölkerung erhöht, insbesondere wenn die Chemotherapie vor dem 55. Lebensjahr durchgeführt wurde [67]. Beeinflussbare Kofaktoren sind arterielle Hypertonie und Nikotinkonsum. Erfolgt neben der Chemotherapie eine Radiatio des Mediastinums oder Halses, so steigt auch das Risiko für eine koronare Herzkrankheit oder zerebrovaskuläre Ereignisse. Zur Prävention wird die Einstellung kardiovaskulärer Risikofaktoren (Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, Übergewicht, Nikotinabusus) empfohlen [66].

9Literatur

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. 4th ed. Lyon: IARC; 2008.

  2. Morton LM, Wang SS, Devesa SS et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood 2006; 107:265-276. DOI: 10.1182/blood-2005-06-2508

  3. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds Meeting. J Clin Oncol 1989; 7:1630-1636. PMID: 2809679

  4. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25:579-586. DOI: 10.1200/JCO.2006.09.2403

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10Aktive Studien

Kompetenznetz maligne Lymphome: http://www.lymphome.de

11Therapieprotokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen
Universitätsklinikum Essen
Klinik für Hämatologie
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Tel: 0201 723-2417
Fax: 0201 723-5928
Univ.Doz.Dr. Michael A. Fridrik
Allgemeines Krankenhaus Linz
Innere Medizin 3
Zentrum f. Hämatol. u. med. Onkologie
Krankenhausstr. 9
A-4021 Linz
Tel: 0043 732 7806-1610
Fax: 0043 732 7806-1940
Prof. Dr. med. Norbert Schmitz
ASKLEPIOS Klinik Hamburg-St. Georg
Hämatologie u. Stammzelltransplantation
Lohmühlenstr. 5
20099 Hamburg
Tel: 040 181885-2005
Fax: 040 188085-4226

16Offenlegung potenzieller Interessenskonflikte

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) sowie internationalen Empfehlungen

Dührsen

Schmitz

Fridrik

Anstellungsverhältnis oder Führungsposition

Universitätsklinikum Essen

Asklepios St. Georg Hamburg

Allgemeines Krankenhaus Linz

Beratungstätigkeit

Amgen, Roche

Roche, Mundipharma, Celgene

Amgen, Roche, Teva (Cephalon), Mundipharma

Aktienbesitz

keine

keine

keine

Honorare

Amgen, Chugai, Mundipharma, Roche

Roche, Mundipharma, Celgene

Amgen, Roche, Teva (Cephalon), Mundipharma

Finanzierung wissenschaftliche Untersuchungen

Amgen, Roche

Roche, Mundipharma, Celgene

Cephalon, Roche, Amgen, Mundipharma

Gutachtertätigkeit

keine

keine

keine

Andere finanzielle Beziehungen

keine

keine

keine