Erworbene Hämophilie und erworbenes von-Willebrand-Syndrom
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die erworbene Hämophilie A (AHA) ist eine seltene, schwerwiegende Blutungserkrankung, verursacht durch Autoantikörper gegen den Gerinnungsfaktor VIII (FVIII). Das erworbene von-Willebrand-Syndrom (AVWS) beruht hingegen auf funktionellen oder strukturellen Defekten des von-Willebrand-Faktors (VWF), meist im Rahmen identifizierbarer Grunderkrankungen, darunter myeloproliferative Neoplasien, lymphoproliferative Neoplasien und kardiovaskuläre Erkrankungen.
Eine frühzeitige Diagnose ist entscheidend, da Blutungen sonst nicht adäquat behandelt werden und selbst kleinere Interventionen lebensgefährliche Blutungen auslösen können. Diagnostische Hinweise liefern Anamnese, körperliche Untersuchung sowie Gerinnungsparameter. Entscheidender Hinweis auf eine AHA ist die isolierte APTT-Verlängerung, die auf einer verminderten Aktivität von FVIII beruht. Die Diagnose wird durch Nachweis neutralisierender Anti-FVIII-Antikörper („Inhibitor“) im Bethesda-Test gestellt. Bei Verdacht auf AVWS werden VWF-Antigen, VWF-Aktivität, VWF-Multimeranalyse und in speziellen Fällen auch VWF-Kollagenbindung untersucht.
Typische klinische Manifestationen sind großflächige subkutane Hämatome (Ekchymosen) und Muskelblutungen bei AHA sowie Schleimhaut- und postoperative Blutungen bei AVWS. Zur Behandlung akuter Blutungen stehen Faktorenkonzentrate im Mittelpunkt. Die Überwachung der Therapie erfordert spezialisierte Laborteste und sollte hämostaseologisch erfahrenen Ärztinnen und Ärzten obliegen. Nach Entlassung sollten Patientinnen und Patienten (Pat.) an spezialisierte Zentren angebunden sein.
Zur Prophylaxe von Blutungen bei AHA sollte bis zum Erreichen der Remission Emicizumab gegeben werden (Off-Label-Einsatz). Die Immunsuppression bei AHA erfolgt wegen des Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen erst nach initialer Stabilisierung des Pat.. Bei Pat. mit AVWS hängt die langfristige Therapie von der Grunderkrankung ab.
2Vorbeugung und Früherkennung
Eine frühzeitige Erkennung ist wichtig, um schwerwiegende Blutungen zu vermeiden. Ein verspätetes Erkennen der Erkrankung stellt den maßgeblichen Risikofaktor für ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung dar [1, 2]. Sowohl bei AHA als auch AVWS können selbst kleinere Eingriffe, wie z.B. die Anlage von zentralen Venenkathetern, zu lebensbedrohlichen Blutungen führen.
Eine diagnostische Abklärung sollte erfolgen bei
Pat. mit neu erworbener, klinisch relevanter Blutungsneigung
Pat. mit unklarer Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) oder einem Zufallsbefund von vermindertem FVIII oder VWF
Pat. mit AVWS-typischen Grunderkrankungen vor elektiven Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko [3].
Die routinemäßige Untersuchung von Gerinnungswerten vor Operationen wird zunehmend kritisch gesehen, weil die Kosten-Nutzen-Relation ungünstig ist. Dennoch dürfen pathologische Werte vor invasiven Eingriffen nicht ignoriert werden, selbst wenn die Untersuchung nicht indiziert war.
Bei Pat. mit Nachweis oder Verdacht auf AHA oder AVWS sollte die Indikationsstellung für invasive Eingriffe immer mit erfahrenen Hämostaseologen besprochen werden, da die Blutungsneigung lebensbedrohlich sein kann und anhand der Laborwerte anfangs oft unterschätzt wird. Vermeidung von Blutungen hat höchste Priorität bei AHA und AVWS.
3Klinisches Bild
Blutungen treten spontan, durch Verletzungen oder nach operativen Eingriffen auf [4, 5].
Typische Blutungsmuster sind:
Ekchymosen (vor allem AHA), oft großflächig, auch nach venöser Blutentnahme
Muskelhämatome bis hin zum Kompartmentsyndrom (AHA und AVWS). Eine Fasziotomie (Kompartmentspaltung) kann zu unkontrollierbaren lebensbedrohlichen Blutungen führen und sollte niemals ohne vorherige Konsultation eines erfahrenen Hämostaseologen erfolgen.
Postoperative Blutungen, oft zeitlich verzögert und schwer stillbar (AHA und AVWS)
Schleimhautblutungen, vor allem gastrointestinal und urogenital (vor allem AVWS, seltener bei AHA)
4Diagnose
Die Diagnosestellung erfolgt anhand von Anamnese und typischen Laborbefunden (Tabelle 1).
Diagnostik | Hinweise |
|---|---|
Anamnese | Aktuelle und frühere Blutungen. Hinweise auf Grunderkrankung (Autoimmunerkrankungen, Malignome, insbesondere hämatologische Neoplasien, Schwangerschaft, bei AVWS auch kardiovaskuläre Erkrankungen) |
Körperliche Untersuchung | Blutungszeichen. Ausdehnung von Hämatomen ggf. für Verlaufsbeurteilung markieren. Hinweise auf Grunderkrankung (Herzauskultation, Leber- und Milzgröße, Lymphknoten, Gelenke). |
Gerinnungsparameter | Prothrombinzeit (bzw. Quick-Test), APTT, Fibrinogen Faktor-VIII-Aktivität, VWF-Aktivität, VWF-Antigen APTT-Mischversuch Bei schweren Blutungen auch Faktor XIII Spezialdiagnostik: siehe Kapitel 6.1 (AHA) und Kapitel 7.1 (AVWS) |
Weiteres | Blutbild einschl. Differenzierung, Eisenstatus. Serum-Eiweißelektrophorese, Test zum Nachweis eines Paraproteins (freie Leichtketten oder Immunfixation). Ggf. Bildgebung zum Nachweis einer Grunderkrankung. Eine aktive, ausgedehnte Tumorsuche ist in der Situation einer schweren Blutung bei Erstdiagnose nicht hilfreich und wird erst empfohlen, wenn die akute Blutungsneigung unter Kontrolle gebracht wurde. Bildgebung bei schwer beurteilbaren Blutungen oder Verdacht auf okkulte Blutungen. |
5Grundsätze der Therapie
5.1Vermeidung von Blutungen
Keine operativen Eingriffe ohne Hinzuziehung eines erfahrenen Hämostaseologen, insbesondere keine Kompartmentspaltung bei Muskelblutungen oder Drainage von Hämatomen (hohes Risiko unkontrollierbarer, letaler Blutungen)
Absetzen bzw. kritisches Hinterfragen von antithrombotischen Medikamenten
Im ambulanten Bereich Anbindung an ein Hämophiliezentrum
Information von Pat. und Angehörigen über das Blutungsrisiko
Ausstellung eines Notfallausweises
5.2Management akuter Blutungen
Rein subkutane Blutungen müssen meist nicht hämostatisch behandelt werden, Muskel- und Organblutungen sind häufiger schwerwiegend und bedürfen einer hämostatischen Behandlung [6]. Bei der Unterscheidung zwischen subkutanen und muskulären Blutungen hilft neben der Inspektion und Palpation vor allem die Schmerzangabe des Pat. (intramuskuläre Blutungen sind meist schmerzhaft).
Bei klinisch relevanten und insbesondere bei schweren Blutungen wird unverzüglich eine hämostatische Therapie eingeleitet. Endoskopische oder chirurgische Interventionen zur Blutungsstillung können zwar sinnvoll sein, sollten aber erst erfolgen, nachdem die Gerinnungssituation des Pat. stabilisiert wurde!
Wichtiger Bestandteil des Managements ist die engmaschige klinische und labordiagnostische Überwachung des Ansprechens durch Ärztinnen und Ärzte mit hämostaseologischer Erfahrung [7]. Weitere Aspekte des Managements sind die Transfusion von Blutbestandteilen (Erythrozyten, Thrombozyten) sowie der Gerinnungsfaktoren der Endstrecke (v.a. Fibrinogen und Faktor XIII) nach Bedarf. Der Hb sollte in einer akuten Blutungssituation >9 g/dl gehalten werden.
5.3Therapie der Grunderkrankung
Die Therapie der zugrundliegenden Erkrankung spielt vor allem beim AVWS eine Rolle. Remissionen nach erfolgreicher Behandlung hämatologischer oder kardiovaskulärer Grunderkrankungen sind zwar beschrieben, bei akuten Blutungen ist in der Regel aber eine spezifische hämostatische Therapie erforderlich, da die Therapie der Grunderkrankung oft nicht kurzfristig verfügbar oder wirksam ist.
Bei AHA sollte die Indikationsstellung zur immunsuppressiven Therapie Überlegungen zur Therapie der Grunderkrankung mit einbeziehen. Das gilt insbesondere in Fällen, in denen eine zugrundeliegende Autoimmun- oder Tumorerkrankung sowieso eine medikamentöse Therapie verlangt, vor deren Hintergrund eine zusätzliche Immunsuppression wegen der AHA nicht unbedingt erforderlich oder riskant sein könnte.
6Erworbene Hämophilie A (AHA)
Die erworbene Hämophilie A (Acquired Hemophilia A, AHA) entsteht durch Autoantikörper gegen Gerinnungsfaktor VIII (FVIII) [8]. Die Bildung spezifischer Autoantikörper gegen andere Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor II, V, VII oder XIII) ist sehr selten [9].
Die Ursache der Autoantikörperbildung gegen FVIII bei der AHA ist unbekannt. 30-50% der Pat. entwickeln die AHA in Assoziation mit anderen Erkrankungen, darunter vor allem [10]:
Andere Autoimmunerkrankungen (z.B. chronische Polyarthritis, systemischer Lupus erythematodes)
Maligne Erkrankungen (solide Tumoren, selten lymphoproliferative Erkrankungen oder monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS))
Schwangerschaft bzw. Postpartalperiode (bis zu 1 Jahr nach Entbindung)
Seltene oder kausal unsichere Assoziationen (Medikamente, Transfusion, Infektionen, Impfungen)
Häufig haben Pat. mit AHA andere Autoantikörper verschiedener Spezifität [11].
6.1Spezifische Diagnostik bei AHA
6.1.1APTT-Mischversuch
Leitbefund bei AHA ist die isolierte APTT-Verlängerung als Folge einer verminderten FVIII-Aktivität. Der APTT-Mischversuch kann helfen, den Verdacht auf einen neutralisierenden Antikörper (Inhibitor) zu erhärten und so die Verdachtsdiagnose einer AHA zu stellen. Dieser Schritt ist insbesondere sinnvoll, wenn eine FVIII-Bestimmung und ein Bethesda-Test nicht unmittelbar verfügbar sind [12].
Es werden angesetzt:
Patintenplasma (PP)
Standardhumanplasma (SHP)
Mischung PP / SHP = 1 / 1
Die APTT wird sofort und nach Inkubation bei 37 °C für 2 Stunden gemessen.
Die typischen diagnostischen Konstellationen sind in Tabelle 2 dargestellt.
6.1.2Bethesda-Test
Dieser Test ist der Goldstandard in der Diagnose der AHA [13]. Der Nachweis von Anti-FVIII-Inhibitoren erfolgt heute in der Regel in der sog. Nijmegen-Modifikation:
Ansetzen einer geometrischen Verdünnungsreihe von Patientenplasma in FVIII-Mangelplasma
Mischung jeder Verdünnungsstufe mit einem gleichen Teil Standardhumanplasma
Inkubation bei 37 °C für 2 Stunden
Messung der residualen FVIII-Aktivität (Einstufentest oder Test mit chromogenem Substrat)
6.1.3ELISA
Die diagnostische Gleichwertigkeit der Bestimmung von Anti-FVIII-Antikörpern der Klasse IgG in der Diagnose der AHA wurde zwar gezeigt [14], der Test ist aber nur in Speziallaboren verfügbar.
6.2Spezifische Therapie bei AHA
6.2.1Hämostase-Therapie akuter Blutungen
Für die Therapie akuter Blutungen bei AHA sind Susoctocog alfa (rekombinanter porziner FVIII, rpFVIII), Eptacog alfa aktiviert (rekombinanter aktivierter FVII, rFVIIa) und aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (APCC) zugelassen [15]. Humane FVIII-Konzentrate werden nur im Notfall eingesetzt, wenn die zugelassenen Alternativen nicht verfügbar sind [1]. Dosierungen und Hinweise zur Überwachung gibt Tabelle 3.
Hinweise zu Susoctocog alfa: Das Medikament sollte nur in Zentren angewendet werden, in denen ein engmaschiges Monitoring der FVIII-Aktivität zur Verfügung steht. Dies erfolgt zu Beginn vor und 30 min nach jeder Bolusgabe. Das Monitoring erfolgt mit dem FVIII-Einstufentest (FVIII-Clot); sofern Pat. Emicizumab erhalten haben, erfolgt das Monitoring mit dem chromogenen FVIII-Test, in dem die Aktivität von Susoctocog alfa allerdings um ca. 50% unterschätzt wird. Wiederfindungsrate und Halbwertzeit sind sehr variabel [16]. Eine einfache Pharmakokinetik-App kann als Dosierungshilfe genutzt werden (https://tiede.shinyapps.io/RPFVIII_PK/) [17]. Bei bedrohlichen Blutungen wird anfangs ein Talspiegel von >80% empfohlen; bei weniger schwerwiegenden Blutungen >50%. Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem klinischen Verlauf der Blutungsmanifestationen und der Wundheilung. Eine zu frühe Beendigung kann zu Blutungsrezidiven führen. Unter der Therapie mit Susoctocog alfa kann eine Immunisierung gegen den porzinen FVIII entstehen, die dann die Therapie wirkungslos macht.
6.2.2Prophylaxe von Blutungen mit Emicizumab
Emicizumab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper, der die Funktion von aktiviertem Faktor VIII nachahmen kann. Emicizumab ist für die angeborene Hämophilie A mit und ohne neutralisierende Antikörper gegen FVIII zugelassen [18]. Der Einsatz bei AHA ist außerhalb der Zulassung und wird aufgrund von zwei klinischen Studien empfohlen [19, 20].
6.2.2.1Dosierung von Emicizumab bei AHA
6 mg/kg s.c. Tag 1
3 mg/kg s.c. Tag 2
1,5 mg/kg s.c. einmal wöchentlich ab Tag 8
Emicizumab kann parallel zur hämostatischen Akuttherapie von Blutungen begonnen werden, wenn diese mit rpFVIII oder rFVIIa erfolgt. Eine Kombination mit APCC ist kontraindiziert!
Stabile Spiegel von Emicizumab werden innerhalb einer Woche erreicht [20]. Die Halbwertzeit beträgt 28 Tage.
Emicizumab allein ist für schwerwiegende akute Blutungen nicht ausreichend. Sollte es unter Emicizumab zu Durchbruchsblutungen kommen, wird zusätzlich rpFVIII oder rFVIIa unter engmaschiger Überwachung gegeben.
6.2.2.2Laborwerte unter Emicizumab
Emicizumab bewirkt eine Verkürzung der APTT und eine Erhöhung der FVIII-Aktivität im Clot-Test (Einstufentest), die stärker ist, als es seiner tatsächlichen Wirksamkeit entspricht [21]. APTT und FVIII-Clot-Test sind deshalb unter Emicizumab nicht verwertbar. Die tatsächliche FVIII-Aktivität des Pat. und der Inhibitor (Bethesda Assay) können mit einem chromogenen Test mit bovinen Komponenten bestimmt werden (Spezialanforderung an das Labor).
Bei üblicher Emicizumab-Wirkung ist die APTT normwertig oder sogar verkürzt. Ein Ausbleiben oder Nachlassen dieser Wirkung kann Hinweis auf (sehr selten auftretende) Anti-Drug-Antibodies (ADA) sein [22].
Ein Monitoring der Emicizumab-Konzentration ist über modifizierte FVIII-Aktvitätsteste möglich [23].
6.2.3Immunsuppression bei AHA
Ziel der immunsuppressiven Therapie (IST) ist das Erreichen einer Remission. Es sind definiert:
Partielle Remission (PR): FVIII >50% und keine Blutung 24 h nach Absetzen der hämostatischen Therapie
Komplette Remission (CR): Kriterien für PR und zusätzlich Inhibitor negativ, IST abgesetzt bzw. reduziert auf Dosierungen, die schon vor der AHA wegen Begleiterkrankungen gegeben worden waren [1].
Die Zeit bis zum Erreichen einer PR und CR ist sehr variabel (Wochen bis Monate). In der Zeit bis zur Remission sollte Emicizumab zur Verhinderung von Blutungskomplikationen gegeben werden [24].
Es ist gut dokumentiert, dass die meist älteren und schwerkranken Pat. mit AHA ein hohes Risiko tödlicher Infektionen und anderer Komplikationen unter IST haben [25- 28]. Es wird deshalb empfohlen, eine IST unter Emicizumab-Prophylaxe erst dann anzubieten, wenn der Patient sich von der akuten Erkrankung ausreichend erholt hat (WHO-Status ≤2) [29].
Die Verzögerung der IST unter Schutz von Emicizumab hat in der GTH-AHA-EMI Studie zu einer signifikanten Reduktion der Mortalität beigetragen [30].
In der IST kommen Glukokortikoide, Rituximab, Cyclophosphamid und Mycophenolat mofetil (MMF) zum Einsatz [1][30- 32]. Seit der Einführung von Emicizumab in die Behandlung der AHA wurde noch kein neuer internationaler Konsens zur IST publiziert. Im Nachfolgenden ist deshalb das Vorgehen von Dobbelstein et al. exemplarisch wiedergegeben [32].
6.2.3.1Erstlinie
Pat. mit niedrigem Inhibitor (≤20 BE/ml) und nachweisbarem FVIII (≥1 %):
Glukokortikoide allein (z.B. Dexamethason 40 mg p.o. Tag 1 bis 4)
Bei Nichtansprechen Wiederholung Tag 15-18
Pat. mit höherem Inhibitor (>20 BE/ml) oder nicht nachweisbarem FVIII (<1%):
Glukokortikoide (z.B. Dexamethason 40 mg p.o. Tag 1-4 und Tag 15-18)
Rituximab 375 mg/m2 Tag 1, 8, 15 und 22
6.2.3.2Zweitlinie
Bei ausbleibendem Ansprechen innerhalb von 3-4 Wochen nach einer Erstlinientherapie sollte bei gutem Allgemeinzustand des Pat. die IST eskaliert werden. Bei Pat., die in der Erstlinie nur Glukokortikoide erhalten haben, bietet sich die Hinzunahme von Rituximab an. Bei Pat., die in der Erstlinie bereits Rituximab erhalten haben, bietet sich die Gabe von Cyclophosphamid oder MMF an.
6.2.3.3Andere Konzepte
Als Alternative zur oben aufgeführten Erstlinientherapie kommt auch das CyDRi-Schema in Betracht [32]:
Cyclophosphamid 1000 mg i.v. Tag 1 und 22
Dexamethason 40 mg i.v. Tag 1, 8, 15 und 22
Rituximab 100 mg i.v. Tag 1, 8, 15 und 22
Bei Bedarf Wiederholung des gesamten Zyklus ab Tag 43
Bei therapieresistenter AHA könnten gemäß einzelner Fallberichte immunmodulatorische Therapien mit neuen Wirkprinzipien geeignet sein:
6.3Nachsorge bei AHA
Bis zum Erreichen einer stabilen CR wird eine engmaschige Überwachung von Pat. mit AHA empfohlen. Da ca. 20% der Pat. nach PR und noch einmal 20% nach CR ein Rezidiv erleiden, ist die Überwachung für mind. 1 Jahr nach CR ratsam (Tabelle 4) [1].
7Erworbenes von-Willebrand-Syndrom (AVWS)
Das erworbene von-Willebrand-Syndrom (acquired von Willebrand Syndrome, AVWS) resultiert aus Funktions- und Strukturstörungen des von-Willebrand-Faktors (VWF), für die meist eine Ursache identifiziert werden kann. Der Pathomechanismus und wichtige diagnostische Merkmale sind spezifisch für die jeweilige Grunderkrankung (Tabelle 5) [3].
7.1Spezialdiagnostik bei AVWS
Die Labordiagnostik des AVWS ist anspruchsvoll, weil kein Test für sich allein diagnostisch ist und einige der Teste nur in spezialisierten Laboratorien mit entsprechender Verzögerung durch Transportzeiten angeboten werden [3]. Die FVIII-Aktivität kann vermindert sein, wenn die VWF-Werte stark vermindert sind.
7.2Spezifische Therapie bei AVWS
7.2.1Hämostatische Therapie bei AVWS
Sie wird zur Therapie akuter Blutungen, aber auch für die perioperative Prophylaxe eingesetzt, wenn Operationen erforderlich sind, ohne dass zuvor durch Therapie der Grunderkrankung eine Remission des AVWS erzielt werden kann.
Die Optionen für die hämostatische Therapie bei AVWS sind in Tabelle 7 zusammengestellt [3]. Ein Monitoring der Therapie ist nur möglich, wenn VWF-Parameter vor Therapiebeginn vermindert waren (vergleiche Tabelle 6). Ist das nicht der Fall, muss das Ansprechen der Therapie nach klinischen Kriterien beurteilt werden.
7.2.2Immunsuppressive Therapie bei AVWS
Eine immunsuppressive Therapie ist nur in seltenen Fällen indiziert, z.B. bei AVWS durch Anti-VWF-Antikörper im Rahmen einer Autoimmunerkrankung. In der Regel steht die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund.
7.2.3Therapie der Grunderkrankung bei AVWS
Die Therapie der Grunderkrankung kann zu einer Remission oder Besserung des AVWS führen, ist aber je nach Grunderkrankung unterschiedlich erfolgversprechend. Maßnahmen zur Therapie der Grunderkrankung sollten interdisziplinär besprochen werden und dabei sind sowohl die Prognose der Grunderkrankung als auch die Aussichten einer Verbesserung der Blutungsneigung in Betracht ziehen.
7.2.3.1Myeloproliferative Neoplasien
Myeloproliferative Neoplasien haben grundsätzlich ein erhöhtes Thrombose- und ein erhöhtes Blutungsrisiko [36, 37]. Ein AVWS besteht häufig bei stark erhöhten Thrombozytenzahlen [38] im Rahmen einer essentiellen Thrombozythämie oder einer primären Myelofibrose. Hier kommt am ehesten eine zytoreduktive Therapie mit Hydroxycarbamid in Frage, da diese meist zu einer Abnahme der Thrombozytenzahl und zu einer Remission oder Besserung des AVWS führt [39]. Für Tyrosinkinase-Inhibitoren, Interferone oder Anagrelide ist dies nicht gut belegt.
7.2.3.2Lymphoproliferative und Autoimmun-Erkrankungen
Die häufigste Grunderkrankung eines AVWS in dieser Gruppe ist die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz [3]. Ein AVWS tritt sowohl bei IgM-MGUS als auch bei IgG-MGUS auf. Es wird angenommen, dass entweder das Paraprotein selbst oder ein davon unabhängiger Autoantikörper das AVWS verursacht [40].
Eine klinische relevante Blutungsneigung bei AVWS begründet – analog zu anderen Organmanifestationen – die Diagnose einer monoklonalen Gammopathie mit klinischer Signifikanz (MGCS) und die sich daraus ableitende Therapieindikation [41]. Bortezomib- oder Daratumumab-basierte Regime wurden in dieser Situation erfolgreich angewendet, sind aber off-label [42, 43] (siehe auch Onkopedia Leitlinie MGUS).
Bei AVWS im Rahmen eines B-NHL (am häufigsten lymphoplasmozytisches Lymphom/M. Waldenström) oder eines multiplen Myeloms erfolgt die Therapie entsprechend den Standards für diese Erkrankungen.
7.2.3.3Kardiovaskuläre Erkrankungen
Am häufigsten innerhalb dieser Gruppe finden sich die Aortenklappenstenose und dysfunktionale Aortenklappenprothesen [44]. Eine Besserung oder Remission des AVWS ist nach einem erfolgreichen konventionellen biologischen oder mechanischen Aortenklappenersatz und nach Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI) berichtet [44, 45]. Eine schwere Blutungsneigung kann auch dann eine Indikation zum Klappenersatz darstellen, wenn die Aortenklappenstenose nicht hämodynamisch schwerwiegend (Gradient <40 mm Hg oder Öffnungsfläche >1 cm2) oder asymptomatisch ist. Wenn nach einem Aortenklappenersatz ein AVWS weiterhin besteht oder neu auftritt, kann eine Dysfunktion der Prothese ursächlich sein [46].
Pat. mit Herzunterstützungssystemen (z.B. left ventricular assist device, LVAD) oder mit extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) haben sehr häufig ein AVWS [47- 49]. Nach Entfernung kommt es in der Regel zu einer Remission des AVWS. Da eine Entfernung erst mit einer Herztransplantation bzw. nach Stabilisierung der kardialen bzw. respiratorischen Situation möglich ist, ist das Management der Blutungsneigung meist symptomatisch. Es hat sich bewährt, zunächst die antithrombotischen Medikamente (Azetylsalizylsäure, Clopidogrel, Heparine, Vitamin-K-Antagonisten) zu reduzieren oder abzusetzen und – sofern das nicht ausreicht – zusätzlich VWF-Konzentrate zu geben [3]. Die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Intensivmedizinern, Herzchirurgen und Hämostaseologen ist notwendig.
7.3Nachsorge bei AVWS
Nachsorgeintervalle bei AVWS hängen von der Grunderkrankung und der Blutungsneigung ab. In der Regel sind Verlaufskontrollen einmal pro Jahr sowie immer vor interventionellen Eingriffen ratsam.
8Zugelassene Arzneimittel
Zugelassen für die Behandlung von Blutungen sind:
Eptacog alfa aktiviert (NovoSeven)
Susoctocog alfa (Obizur)
Aktiviertes Prothrombin-Konzentrat (FEIBA)
Außerhalb der Zulassung, aber durch Empfehlungen der Fachgesellschaft unterstützt wird eine Blutungsprophylaxe mit Emicizumab (Hemlibra).
Außerhalb von Zulassungen, aber durch internationale Empfehlungen unterstützt ist eine Immunsuppression mit Glukokortikoiden, Rituximab und Cyclophosphamid.
9Literatur
Tiede A, Collins P, Knoebl P, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica 2020; 105(7): 1791-801. DOI:10.3324/haematol.2019.230771
Tiede A, Susen S, Lisman T. Acquired bleeding disorders. Haemophilia 2024; 30 Suppl 3: 29-38. DOI:10.1111/hae.14995
Tiede A, Rand JH, Budde U, et al. How I treat the acquired von Willebrand syndrome. Blood 2011; 117(25): 6777-85. DOI:10.1182/blood-2010-11-297580
Franchini M, Mannucci PM. Acquired von Willebrand syndrome: focused for hematologists. Haematologica 2020; 105(8): 2032-7. DOI:10.3324/haematol.2020.255117
Leebeek FWG. New Developments in Diagnosis and Management of Acquired Hemophilia and Acquired von Willebrand Syndrome. Hemasphere 2021; 5(6): e586. DOI:10.1097/HS9.0000000000000586
Holstein K, Liu X, Smith A, et al. Bleeding and response to hemostatic therapy in acquired hemophilia A: results from the GTH-AH 01/2010 study. Blood 2020; 136(3): 279-87. DOI:10.1182/blood.2019003639
Tiede A, Giangrande P, Teitel J, et al. Clinical evaluation of bleeds and response to haemostatic treatment in patients with acquired haemophilia: A global expert consensus statement. Haemophilia 2019; 25(6): 969-78. DOI:10.1111/hae.13844
Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol 2017; 92(7): 695-705. DOI:10.1002/ajh.24777
Lollar P. Pathogenic antibodies to coagulation factors. Part II. Fibrinogen, prothrombin, thrombin, factor V, factor XI, factor XII, factor XIII, the protein C system and von Willebrand factor. J Thromb Haemost 2005; 3(7): 1385-91. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01228.x
Knoebl P, Marco P, Baudo F, et al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost 2012; 10(4): 622-31. DOI:10.1111/j.1538-7836.2012.04654.x
Oleshko O, Werwitzke S, Klingberg A, et al. Targets of autoantibodies in acquired hemophilia A are not restricted to factor VIII: data from the GTH-AH 01/2010 study. Blood Adv 2023; 7(1): 122-30. DOI:10.1182/bloodadvances.2022008071
Tiede A, Werwitzke S, Scharf RE. Laboratory diagnosis of acquired hemophilia A: limitations, consequences, and challenges. Semin Thromb Hemost 2014; 40(7): 803-11. DOI:10.1055/s-0034-1390004
Tiede A, Alberio L. The Art of Detecting Antibodies against Factor VIII. Hamostaseologie 2020; 40(4): 485-90. DOI:10.1055/a-1223-3353
Werwitzke S, Geisen U, Nowak-Gottl U, et al. Diagnostic and prognostic value of factor VIII binding antibodies in acquired hemophilia A: data from the GTH-AH 01/2010 study. J Thromb Haemost 2016; 14(5): 940-7. DOI:10.1111/jth.13304
Tiede A. Critical Bleeding in Acquired Hemophilia A: Bypassing Agents or Recombinant Porcine Factor VIII? Hamostaseologie 2021; 41(4): 240-5. DOI:10.1055/a-1171-0522
Kruse-Jarres R, St-Louis J, Greist A, et al. Efficacy and safety of OBI-1, an antihaemophilic factor VIII (recombinant), porcine sequence, in subjects with acquired haemophilia A. Haemophilia 2015; 21(2): 162-70. DOI:10.1111/hae.12627
Heeg J, Dobbelstein C, Iorio A, et al. Pharmacokinetic strategies for achieving precise factor VIII control with susoctocog alfa in acquired hemophilia A. J Thromb Haemost 2025; 23(11): 3492-500. DOI:10.1016/j.jtha.2025.07.033
Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I, et al. Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies. Blood 2021; 137(16): 2231-42. DOI:10.1182/blood.2020009217
Shima M, Suzuki N, Nishikii H, et al. Final Analysis Results from the AGEHA Study: Emicizumab Prophylaxis for Acquired Hemophilia A with or without Immunosuppressive Therapy. Thromb Haemost 2025; 125(5): 449-59. DOI:10.1055/a-2384-3585
Tiede A, Hart C, Knobl P, et al. Emicizumab prophylaxis in patients with acquired haemophilia A (GTH-AHA-EMI): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Haematol 2023; 10(11): e913-e21. DOI:10.1016/S2352-3026(23)00280-6
Jenkins PV, Bowyer A, Burgess C, et al. Laboratory coagulation tests and emicizumab treatment A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation guideline. Haemophilia 2020; 26(1): 151-5. DOI:10.1111/hae.13903
Pezeshkpoor B, Sereda N, Becker-Gotot J, et al. Comprehensive Evaluation of Anti-Emicizumab Antibodies in Acquired Hemophilia A: A Detailed Case Study and Methodological Evaluation. J Thromb Haemost 2024. DOI:10.1016/j.jtha.2024.10.003
Muller J, Pekrul I, Potzsch B, et al. Laboratory Monitoring in Emicizumab-Treated Persons with Hemophilia A. Thromb Haemost 2019; 119(9): 1384-93. DOI:10.1055/s-0039-1692427
Pfrepper C, Klamroth R, Oldenburg J, et al. Emicizumab for the Treatment of Acquired Hemophilia A: Consensus Recommendations from the GTH-AHA Working Group. Hamostaseologie 2024; 44(6): 466-71. DOI:10.1055/a-2197-9738
Tiede A, Klamroth R, Scharf RE, et al. Prognostic factors for remission of and survival in acquired hemophilia A (AHA): results from the GTH-AH 01/2010 study. Blood 2015; 125(7): 1091-7. DOI:10.1182/blood-2014-07-587089
Schep SJ, van Dijk WEM, Beckers EAM, et al. Treatment of acquired hemophilia A, a balancing act: results from a 27-year Dutch cohort study. Am J Hematol 2021; 96(1): 51-9. DOI:10.1002/ajh.26009
Borg JY, Guillet B, Le Cam-Duchez V, et al. Outcome of acquired haemophilia in France: the prospective SACHA (Surveillance des Auto antiCorps au cours de l'Hemophilie Acquise) registry. Haemophilia 2013; 19(4): 564-70. DOI:10.1111/hae.12138
Mingot-Castellano ME, Pardos-Gea J, Haya S, et al. Management of acquired hemophilia A: results from the Spanish registry. Blood Adv 2021; 5(19): 3821-9. DOI:10.1182/bloodadvances.2021004626
Tiede A. Immunotherapy of acquired hemophilia A. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2023; 2023(1): 19-23. DOI:10.1182/hematology.2023000461
Schimansky IM, Dobbelstein C, Klamroth R, et al. Sustained survival benefit of emicizumab and postponed immunosuppression in acquired hemophilia A. Blood Adv 2025; 9(22): 5853-60. DOI:10.1182/bloodadvances.2025017144
Dobbelstein C, Moschovakis GL, Tiede A. Reduced-intensity, risk factor-stratified immunosuppression for acquired hemophilia A: single-center observational study. Ann Hematol 2020; 99(9): 2105-12. DOI:10.1007/s00277-020-04150-y
Simon B, Cegledi A, Dolgos J, et al. Combined immunosuppression for acquired hemophilia A: CyDRi is a highly effective low-toxicity regimen. Blood 2022; 140(18): 1983-92. DOI:10.1182/blood.2022016873
Liu W, Liu J, Xue F, et al. Anti-CD38 antibody for refractory acquired hemophilia A. J Thromb Haemost 2023; 21(6): 1515-8. DOI:10.1016/j.jtha.2023.03.010
Fu Y, Chen S, Wang A, et al. Combining Low-Dose Rituximab and Bortezomib as Immunosuppressive Therapy for Acquired Hemophilia A: 6 Case Series. Indian J Hematol Blood Transfus 2023; 40(1): 1-4. DOI:10.1007/s12288-023-01657-y
Schultze-Florey CR, Thol FR, Aleksandrova K, et al. Anti-CD19 CAR-T cell therapy for acquired hemophilia A. Leukemia 2025; 39(4): 980-2. DOI:10.1038/s41375-025-02554-1
Appelmann I, Kreher S, Parmentier S, et al. Diagnosis, prevention, and management of bleeding episodes in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms: recommendations by the Hemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO) and the Society of Thrombosis and Hemostasis Research (GTH). Ann Hematol 2016; 95(5): 707-18. DOI:10.1007/s00277-016-2621-2
Kreher S, Ochsenreither S, Trappe RU, et al. Prophylaxis and management of venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms: consensus statement of the Haemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), the Austrian Society of Hematology and Oncology (OGHO) and Society of Thrombosis and Haemostasis Research (GTH e.V.). Ann Hematol 2014; 93(12): 1953-63. DOI:10.1007/s00277-014-2224-8
van Genderen PJ, Leenknegt H, Michiels JJ, et al. Acquired von Willebrand disease in myeloproliferative disorders. Leuk Lymphoma 1996; 22 Suppl 1: 79-82. DOI:10.3109/10428199609074364
Mohri H, Motomura S, Kanamori H, et al. Clinical significance of inhibitors in acquired von Willebrand syndrome. Blood 1998; 91(10): 3623-9. PMID:9572997
Hopting M, Budde U, Tiede A, et al. Distinct Mechanisms of IgM Antibody-Mediated Acquired von Willebrand Syndrome and Successful Treatment with Recombinant von Willebrand Factor in One Patient. Acta Haematol 2022; 145(4): 454-7. DOI:10.1159/000522236
Moreno DF, Rosinol L, Cibeira MT, et al. Treatment of Patients with Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance. Cancers (Basel) 2021; 13(20). DOI:10.3390/cancers13205131
Saldanha A, Veiga ME, Okazaki E, et al. Acquired von willebrand syndrome secondary to monoclonal gammopathy of undetermined significance: long-term remission after treatment with bortezomib. J Thromb Thrombolysis 2023; 55(4): 770-4. DOI:10.1007/s11239-023-02799-6
Mathew Thomas V, Gilreath JA, Newton S, et al. Daratumumab as a novel treatment for refractory acquired von Willebrand syndrome associated with monoclonal gammopathy. Haemophilia 2021; 27(4): e563-e6. DOI:10.1111/hae.14323
Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, et al. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med 2003; 349(4): 343-9. DOI:10.1056/NEJMoa022831
Marggraf O, Schneppenheim S, Daubmann A, et al. Correction of acquired von Willebrand syndrome by transcatheter aortic valve implantation. J Invasive Cardiol 2014; 26(12): 654-8. PMID:25480995
Blackshear JL, McRee CW, Safford RE, et al. von Willebrand Factor Abnormalities and Heyde Syndrome in Dysfunctional Heart Valve Prostheses. JAMA Cardiol 2016; 1(2): 198-204. DOI:10.1001/jamacardio.2016.0075
Geisen U, Brehm K, Trummer G, et al. Platelet Secretion Defects and Acquired von Willebrand Syndrome in Patients With Ventricular Assist Devices. J Am Heart Assoc 2018; 7(2). DOI:10.1161/JAHA.117.006519
Panholzer B, Bajorat T, Haneya A, et al. Acquired von Willebrand syndrome in ECMO patients: A 3-year cohort study. Blood Cells Mol Dis 2021; 87: 102526. DOI:10.1016/j.bcmd.2020.102526
Frere C, Mazzeffi M, Maier CL, et al. Acquired von Willebrand syndrome during extracorporeal membrane oxygenation support: a comprehensive review of current evidence: communication from the ISTH SSC on perioperative and critical care thrombosis and hemostasis. J Thromb Haemost 2024; 22(9): 2608-28. DOI:10.1016/j.jtha.2024.06.007
10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14Links
Dosierungshilfe für Susoctocog alfa: https://tiede.shinyapps.io/RPFVIII_PK/
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
Download
Reference:
Quellenangabe:
Onkopedia-Leitlinien werden kontinuierlich an den Stand des Wissens angepasst. Die jeweils gültige Version, AGB und Nutzungsbedingungen finden Sie unter www.onkopedia.com.
Für die kommerzielle Nutzung wenden Sie sich bitte an onkopedia@dgho.de.
Onkopedia guidelines are continuously adapted to the state of knowledge. The currently valid version, terms of use and general terms and conditions can be found at onkopedia-guidelines.info.
For commercial use, please contact onkopedia@dgho.de.
