Follikuläres Lymphom
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1Zusammenfassung
Das follikuläre Lymphom (FL) ist das häufigste indolente Lymphom. Häufigste, klonale, genetische Aberration ist eine balancierte Translokation t(14;18) mit Überexpression des BCL2-Proteins. Diese Translokation ist charakteristisch für das follikuläre Lymphom, aber nicht spezifisch.
Das klinische Bild ist geprägt von einer langsam progredienten Lymphadenopathie. Sie kann über längere Zeit ohne weitere klinische Symptomatik bestehen. Der klinische Verlauf ist sehr variabel. Die Überlebenszeiten reichen von einigen Jahren bis zu Jahrzehnten. Etwa 20% der Patientinnen und Patienten (Pat.) haben einen aggressiveren Verlauf mit Progress innerhalb von 24 Monaten nach Diagnosestellung. Die große Mehrzahl der Pat. mit follikulärem Lymphom wird erst im fortgeschrittenen Krankheitsstadium diagnostiziert. Der Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) ermöglicht die Differenzierung von drei Gruppen mit unterschiedlicher Prognose.
Die Therapie erfolgt abhängig vom Stadium der Erkrankung. Im Stadium I (und z.T. Stadium II) hat die Bestrahlung mit oder ohne zusätzliche Gabe des anti-CD20 Antikörpers Rituximab der betroffenen Lymphknotenregionen einen kurativen Anspruch. Eine medikamentöse Therapie wird in den fortgeschrittenen Stadien bei klinischer Symptomatik eingeleitet. Mit der Kombination aus Chemotherapie und einem Anti-CD20-Antikörper werden Remissionsraten von ≥80% erreicht.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Das follikuläre Lymphom gehört zu den indolenten Lymphomen. In den aktuellen WHO Klassifikation (WHO-HAEM-5) werden die follikulären Lymphome in einen klassischen Typ (cFL), einen großzelligen (hochmalignen) Typ (FLBL) und das FL mit ungewöhnlichen Charakteristika (uFL) unterteilt. Die frühere Einteilung in die Grade 1-3A ist wg. mangelnder Reproduzierbarkeit entfallen, der Grad 3B entspricht dem FLBL [1, 2]. uFL zeichnet sich durch ein diffuses Wachstumsmuster, CD23 Expression, STAT6 Mutationen und das Fehlen einer IGH::BCL2 Translokation aus; der klinische Stellenwert dieses Subtyps muss zukünftig noch evaluiert werden [1, 2]. Ein Grading entsprechend des Zentroblastenanteils (Grad 1–2, 3A bzw. oder 3B) erfolgt nur noch in der CAC Klassifikation. Follikuläre Lymphome Grad 3B bzw. vom großzelligen Typ werden als aggressive Lymphome betrachtet und entsprechend der Empfehlungen für „Diffuses großzelliges B–Zell-Lymphom“ behandelt, siehe Onkopedia Leitlinie DLBCL.
2.2Epidemiologie
Das follikuläre Lymphom ist das häufigste, indolente Non-Hodgkin Lymphom (NHL) in Westeuropa und den USA, in Asien ist es sehr selten. Das follikuläre Lymphom macht in unseren Breiten 20–35% aller neu diagnostizierten NHL aus. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 60 und 65 Jahren mit einer breiten Altersspanne.
2.3Pathogenese
Das follikuläre Lymphom entsteht aus den B-Zellen der Keimzentren der Lymphknoten. Bei etwa 90% der Fälle ist eine balancierte Translokation zwischen dem Immunoglobulin-Schwerkettengen auf Chromosom 14 und dem BCL-2 Gen auf Chromosom 18 nachweisbar. Die t(14;18) (q32;q21) führt zur Überexpression des intakten BCL-2 Proteins und konsekutiv zur Hemmung der Apoptose. Folgen sind eine längere Überlebenszeit der dysregulierten Zellen und ihre langsame Akkumulation in lymphatischen Geweben. Etwa 70% der bekannten Translokationen finden sich in der Major Breakpoint Region (MBR) des BCL-2 Lokus, 10-15% in der minor break point region (mbr) des BCL-2 Lokus. Die BCL-2 Translokationen sind charakteristisch, aber nicht spezifisch für das follikuläre Lymphom. Sie wurden in niedriger Frequenz auch bei Gesunden in Knochenmark und lymphatischem Gewebe nachgewiesen. Die klinische Heterogenität des follikulären Lymphoms ist mit dem Muster der genetischen Aberrationen assoziiert [3, 4].
2.4Risikofaktoren
Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Erkrankungsrisiko durch folgende Faktoren hin, wobei die Evidenz für einen kausalen Zusammenhang zwischen den einzelnen Risikofaktoren und der Entstehung des follikulären Lymphoms nicht abschließend gesichert ist [5]:
Belastung mit Benzol; die berufliche Belastung ist in Deutschland als Berufskrankheit anerkannt
berufliche Belastung mit Pestiziden
Rauchen, auch Passivrauchen
3Klinisches Bild
Follikuläre Lymphome werden zu über 80% in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Typisch sind:
neu aufgetretene, meist schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen
Allgemeinsymptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß = sog. „B-Symptome”)
Beeinträchtigung der Hämatopoese, wie z. B.:
Anämie - Abgeschlagenheit und Müdigkeit
Andere hämatologische Symptome wie eine Thrombozytopenie sind selten, können dann aber eine Therapieindikation darstellen. Weitere Laborveränderungen sind uncharakteristisch, die LDH ist in der Mehrzahl der Fälle normwertig.
Extralymphatische Infiltrate (z.B. HNO-Bereich, Gastrointestinaltrakt) können beim follikulären Lymphom vorkommen.
4Diagnose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
4.1Diagnostik
4.1.1Erstdiagnose
Die histologische Diagnose sollte, wenn immer möglich, auf der Basis einer Lymphknotenexstirpation erfolgen. Bei schwer zugängigen, z.B. retroperitonealen Lymphknoten kann alternativ eine großzügige Lymphknotenbiopsie vorgenommen werden. Eine Feinnadelaspiration (Zytologie) ist aufgrund häufiger fokaler Heterogenität des Lymphom-Gewebes und der eventuellen Notwendigkeit weiterer immunologischer und molekulargenetischer Untersuchungen nicht aus reichend. Der histologische Bericht soll die Diagnose entsprechend der WHO-HAEM5 /CAC Klassifikationen benennen [1, 2].
Da die Therapie des FL vom klassischen Typ vom Ausbreitungsstadium abhängt, ist eine ausführliche Diagnostik vor Therapiebeginn essenziell (Staging) [6]. Die erforderlichen Untersuchungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
** nicht obligat: FISH oder PCR als ergänzende Diagnostik bei unklarem Befund
In den lokalisierten Stadien I/II wird in der „Lugano Classification“ die Durchführung einer FDG- Positronen-Emissions-Tomographie (PET) im Rahmen des initialen Stagings empfohlen, um ein fortgeschrittenes Stadium insbesondere bei geplanter alleiniger involved site Bestrahlung auszuschließen [7]. Die deutsche S3 Leitlinie empfiehlt das FDG-PET auch zur Definition des Ausmaßes des Bestrahlungsvolumens [6]. Ohne Verwendung eines FDG-PETs fallen in bis zu 30% der Fälle die Bestrahlungsvolumina zu klein aus [8]. In fortgeschrittenen Stadien hat das PET prognostische Aussagekraft. Das PET kann darüber hinaus Hinweise auf eine maligne Transformation in ein aggressives Lymphom geben. In Deutschland gehört eine PET-Untersuchung bei Pat. mit follikulärem Lymphom im Gegensatz zu Österreich oder der Schweiz nicht zum Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen.
Um Pat. mit einem erhöhten Risiko für Akut- und/oder Spätkomplikationen identifizieren zu können, sind in Abhängigkeit von der geplanten Therapie Untersuchungen des Herzens (EKG, Echokardiographie) und der Nierenfunktion (GFR/Kreatinin-Clearance) vor Therapiebeginn obligat. Bei Pat. im reproduktiven Alter mit Kinderwunsch sollen fertilitätserhaltende Maßnahmen vor Beginn der Therapie angeboten werden, siehe auch https://www.dgho.de/publikationen/schriftenreihen/junge-erwachsene/dgho_gpsr_xi_de_0971_web-1.
4.2Klassifikation
4.2.1Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung erfolgt in Stadium I bis IV nach der Ann-Arbor-Klassifikation, siehe Tabelle 2.
Zum lymphatischen Gewebe gehören: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyerscher Rachenring, Appendix. Zervikale, axilläre oder inguinale Lymphknotenvergrößerungen sowie Leber- oder Milzvergrößerungen gelten als je eine Region.
Traditionell werden die Stadien ergänzt durch den Zusatz „A” beim Fehlen, „B” beim Vorliegen von:
nicht erklärbarem Fieber > 38°C
nicht erklärbarem Nachtschweiß
nicht erklärbarem Gewichtsverlust (> 10% des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten)
4.3Prognostische Faktoren
Der „Follicular Lymphoma International Prognostic Index“ (FLIP-Index, FLIPI) erlaubt eine prognostische Differenzierung in drei Patientengruppen nach Chemotherapie [9] (siehe Tabelle 3). Die einzelnen Faktoren sind:
Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIP-Index)
>4 befallene Lymphknotenregionen
LDH-Erhöhung
Alter > 60 Jahre
Stadium III oder IV
Hämoglobin < 12g/dl
Jedem Risikofaktor wird ein Punkt gegeben, ein Score fasst dies zusammen:
Anzahl von Risikofaktoren | Rezidivrisiko |
|---|---|
0 – 1 | niedrig |
2 | intermediär |
3 – 5 | hoch |
Derzeit sollte auf der Basis des FLIPI lediglich die Risikoeinschätzung, jedoch generell keine Therapieindikation oder Therapiesteuerung gestellt werden. Allerdings zeigte sich in der Gallium-Studie in einer Subgruppenanalyse ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben für Obinutuzumab/Chemotherapie gefolgt von Obinutuzumab-Erhaltung gegenüber der Rituximab/Chemotherapie und anschließender Rituximab-Erhaltung nur bei Pat. mit FLIPI 2-5 [11, 12], so dass in diesem Fall der FLIPI bei der Therapieentscheidung helfen kann.
Einen vereinfachten Score stellt der Prima-FLIPI dar, der nur das beta-2 Mikroglobulin und eine Knochenmarkbeteiligung einschließt [13].
Risikoscores auf Basis von Hochdurchsatzsequenzierung konnten bislang nicht zur Prognoseinschätzung etabliert werden. Pat. mit Frührezidiven innerhalb von 24 Monaten (sog. POD24 Gruppe) nach Einleitung einer Standardtherapie weisen eine unterdurchschnittliche Gesamtüberlebenszeit von im Median nur ca. 5 Jahren auf [14]. Diese Pat. sollten bevorzugt im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.
4.4Differenzialdiagnose
Als Differenzialdiagnose kommen alle entzündlich bedingten Lymphknotenvergrößerungen bakterieller oder viraler Genese (z.B. Tuberkulose, Toxoplasmose, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalie virus, HIV) in Betracht. Des Weiteren sind andere maligne Lymphome, Lymphknotenmetastasen solider Tumoren oder eine Sarkoidose in die differenzialdiagnostischen Erwägungen einzubeziehen und ggf. auszuschließen. Die Differenzialdiagnose muss auch die in der WHO neu definierten Entitäten [1] berücksichtigen mit Bezug zur Lokalisation (duodenales follikuläres Lymphom), zum Alter der Pat (follikuläres Lymphom vom pädiatrischen Typ) und zur Histologie (follikuläres Lymphom in situ). Diese Entitäten unterscheiden sich vor allem prognostisch von den anderen Formen des follikulären Lymphoms.
5Therapie
5.1Therapiestruktur
Asymptomatische Pat mit klassischen FL im fortgeschrittenen Stadium sollten einer watch & wait Strategie zugeführt werden. Bei Therapiebedürftigkeit sollten FL Pat., wenn immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Das Vorgehen richtet sich nach dem Krankheitsstadium, dem Allgemeinzustand und der Komorbiditäten. Ein Therapiealgorithmus für die Erstlinientherapie ist in Abbildung 1 dargestellt.
2 AZ - Allgemeinzustand;
3 watch & wait – abwartendes Verhalten unter regelmäßiger Beobachtung;
4 Induktionschemotherapie: siehe Induktionschemotherapien Stadium III/IV, Kapitel 6.1.2;
5 cave: erhöhtes Risiko opportunistischer Infektionen;
6 CVP - Cyclophosphamid / Vincristin / Prednison;
7 Die Rituximab-Monotherapie ist eine therapeutische Alternative für Patienten, die eine geringe Tumorlast aufweisen oder eine Immunchemotherapie nicht tolerieren.
8 CR – komplette Remission, PR – partielle Remission;
9 BSC – Best Supportive Care
5.1.1Stadium I und II
Eine lokale Bestrahlung („involved site“) mit einer Gesamtdosis von 24 Gy ist in der Lage, langanhaltende Krankheitsfreiheit und Heilungen zu erzielen [16]. Insbesondere für kleinere Lymphknoten oder in speziellen Situationen (z.B. Tränendrüse, Speicheldrüse) kann eine Dosis von 2x2 Gy eine Option zur Minimierung von Nebenwirkungen sein [17]. Grundsätzlich nimmt der Anteil der Pat. mit langanhaltender Krankheitskontrolle im Stadium II deutlich ab: so sind nach 10 Jahren im Stadium I (oder LK < 2cm) ca. 85% der Pat., aber lediglich 35% in Stadium II (oder LK > 3-5 cm) weiterhin krankheitsfrei. Allerdings wurden in einer einarmigen Phase II Studie durch eine zusätzliche Rituximab-Behandlung (insgesamt 8 Gaben) in den Stadien I und II die Rezidiv-Rate außerhalb des Bestrahlungsfeldes bei sehr guter Verträglichkeit im historischen Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie deutlich gesenkt, so dass die Kombination Rituximab/IF Bestrahlung eine Therapieoption darstellt [18]. In der Langzeitauswertung der randomisierten TROG99.03 Studie war die Hinzunahme von Rituximab zur Behandlung ein signifikanter Faktor für ein verbessertes PFS [19]. Im lokalisierten Stadium I mit Bulk (LK ≥ 7 cm) oder im Stadium II ist neben der Strahlentherapie mit oder ohne Rituximab eine Therapie bei Behandlungsbedürftigkeit, wie für die Stadien III und IV im Kapitel 6.1.2 beschrieben, eine Therapieoption.
Vergleichbar den fortgeschrittenen Stadien kann bei Kontraindikationen gegen eine Strahlen- oder systemische Induktionstherapie eine watch & wait Strategie vertreten werden.
5.1.2Stadium III und IV
Bei fehlender Symptomatik ist im fortgeschrittenen Stadium eine abwartende Haltung (watch & wait) indiziert, die Behandlung wird erst beim Auftreten krankheitsassoziierter Symptome (B- Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, rasche Lymphomprogression, Organkompression) eingeleitet. Diese Empfehlung beruht darauf, dass durch frühzeitige Chemotherapie oder Rituximab-Monotherapie das Gesamtüberleben, das nach 10 Jahren bei 76% in der watch & wait Gruppe liegt, der Pat. mit fortgeschrittenem follikulärem Lymphom nicht beeinflusst wird [20]. Eine Orientierungshilfe zur Therapieinitiierung bietet der modifizierte „Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)“ Score (Tabelle 4) [21].
Follikuläre Lymphome mit einem Grad 3A oder einer Mischung aus Grad 1-2 und 3A (beides klassischer Typ) sollten aufgrund fehlender prospektiver Daten wie follikuläre Lymphome Grad 1-2 behandelt werden, während follikuläre Lymphome Grad 3B (großzelliger Typ) wie aggressive Lymphome zeitnah behandelt werden sollten.
Die Behandlung des uFL (2.1) sollte, aufgrund fehlender Studiendaten, möglichst in klinischen Studien, ansonsten entsprechend den Richtlinien für klassische FL behandelt werden. Therapieergebnisse in dieser „provisional entity“ sollten in klinische Register übernommen werden.
5.1.2.1Erstlinientherapie - Induktion
Standard für die Induktionstherapie bei ‚medically fit’ Pat. ist die Immunchemotherapie, also die Kombination eines Anti-CD20-Antikörpers mit einer Chemotherapie.
5.1.2.1.1R-CHOP / Obi-CHOP
R-CHOP/Obi-CHOP (Rituximab oder Obinutuzumab plus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) ist eine Standardchemotherapie mit guter Wirksamkeit und ausreichend guter Verträglichkeit. Die Kombination zeichnet sich durch eine geringe Stammzelltoxizität und im Vergleich zu Bendamustin geringere T-Zell Toxizität aus [22]; Risiko besteht für eine Kardio- und Neurotoxizität und Infektionen sowie Alopezie. Obinutuzumab führt gegenüber Rituximab zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard 0,72), jedoch nicht der Gesamtüberlebenszeit [11, 12], siehe Arzneimittelbewertung Obinutuzumab Follikuläres Lymphom. Dabei zeigt sich in einer Subgruppenanalyse für die Gesamtgruppe der Vorteil im progressionsfreien Überleben nur bei Pat. mit FLIPI 2-5 [12].
5.1.2.1.2R-Bendamustin / Obi-Bendamustin
Es besteht eine gute Wirksamkeit von Bendamustin in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab bei insgesamt guter Verträglichkeit. Daher ist die Substanz speziell bei älteren Pat. zu empfehlen. Allerdings besteht ein Risiko zum Teil schwerer opportunistischer Infektionen bedingt durch eine langanhaltende T-Zellsuppression (in Kombination mit Rituximab und noch prominenter mit Obinutuzumab). Entsprechend wird eine antibakterielle (Pneumocystis – jirovecii) und antivirale Prophylaxe empfohlen (siehe auch Onkopedia Leitlinien Antivirale Prophylaxe und Bakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie - Prophylaxe). Bei Pat. mit follikulärem Lymphom Grad 1-2 ist R-Bendamustin dem R-CHOP überlegen bzw. zumindest gleichwertig in Bezug auf das progressionsfreie und das Gesamtüberleben [23]. Obinutuzumab führt gegenüber Rituximab zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard 0,63), jedoch nicht der Gesamtüberlebenszeit. Dabei zeigt sich in einer Subgruppenanalyse für die Gesamtgruppe ein Vorteil im progressionsfreien Überleben nur bei Pat. mit FLIPI 2-5 [12] (siehe auch Arzneimittelbewertung Obinutuzumab Follikuläres Lymphom).
5.1.2.1.3R-CVP / Obi-CVP
R-CVP/Obi-CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Predniso(lo)n) hat eine gute Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit, und ist daher eine Option bei älteren Pat. [11] (siehe auch Arzneimittelbewertung Obinutuzumab Follikuläres Lymphom).
5.1.2.1.4Antikörpermonotherapie
Eine Antikörpermonotherapie (Rituximab) stellt eine therapeutische Alternative für die Pat. dar, die eine geringe Tumorlast aufweisen oder eine (Immun-)chemotherapie nicht tolerieren [24].
5.1.2.2Erstlinientherapie - Konsolidierung / Erhaltung
Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab (alle 8 Wochen 375 mg/m2 über 2 Jahre) bei Pat. mit Ansprechen auf eine Erstlinien-Immun/-chemotherapie (komplette oder partielle Remission) führt zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, allerdings nicht zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit [25]. Die Rate von Infektionen im Grad 3/4 war erhöht. Im Kontext einer möglichen COVID-19 Infektion sind die Vorteile einer Rituximab/Obinutuzumab-Erhaltungstherapie mit einem verlängerten PFS bei gleichbleibendem OS gegenüber den Nachteilen einer verlängerten Immunsuppression kritisch und im Einzelfall abzuwägen. Eine initiale Obinutuzumab-Chemotherapie gefolgt von einer Erhaltung mit Obinutuzumab war in einer Phase 3 Studie (GALLIUM) einer Rituximab-Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltung hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens signifikant überlegen (siehe Kapitel 6.1.2.1). Dabei zeigt sich in einer Subgruppenanalyse für die Gesamtgruppe der Vorteil in dem progressionsfreien Überleben nur bei Patienten mit FLIPI 2-5 [12].
Nach einer Antikörpermonotherapie (Rituximab) bei Pat. mit geringer Tumorlast führt ein abwartendes Verhalten gefolgt von einer Rituximab Re-Therapie im Rezidiv oder bei Progression verglichen mit einer Erhaltungstherapie zu gleichen Krankheitskontrollraten [26].
Für die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASZT) in erster Remission wurde keine Verbesserung des Gesamtüberlebens nach Rituximab-haltiger Chemotherapie gezeigt [27]. Die Hochdosistherapie wird in erster Remission nicht empfohlen.
Weitere Informationen zu den Medikamenten sind in Follikuläres Lymphom Zulassungsstatus zusammengefasst.
5.1.3Rezidiv
Vor Einleitung einer Therapie im Rezidiv ist eine erneute Lymphknotenexstirpation oder -biopsie zur Histologiegewinnung anzustreben, um eine sekundäre Transformation in ein aggressives Lymphom auszuschließen. Mittels PET kann vorher die Läsion mit der höchsten Anreicherung (SUV – Standard Uptake Value) identifiziert werden. Das Transformationsrisiko liegt bei etwa 1%/Jahr [28]. Auch im Rezidiv besteht eine Therapieindikation erst beim Auftreten krankheitsassoziierter Symptome. Ein Therapiealgorithmus für die Rezidivtherapie ist in Abbildung 2 dargestellt.
# bei Rituximab Refraktärität, nur bei chemotherapiefreier Erstlinientherapie
## keine Zulassung bislang
5.1.3.1Rezidiv - Induktion
5.1.3.1.1Tafasitamab/ Lenalidomid/Rituximab
In einer prospektiv randomisierten internationalen Phase III Studie wurde eine Kombination aus Tafasitamab, Lenalidomid und Rituximab gegen die etablierte Rituximab/Lenalidomid Kombination bei insgesamt 548 Patienten mit rezidivierten/refraktären FL mit mindestens einer Vortherapie verglichen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,1 Monaten führte die Zugabe von Tafasitmab zu Len+R zu einem signifikant niedrigeren Risiko für Progression, Rückfall oder Tod im Vergleich zu Placebo (medianes progressionsfreies Überleben (PFS) gemessen durch die Behandler, 22,4 Monate vs. 13,9 Monate; P<0,0001). Der PFS-Vorteil mit Tafasitamab war in allen vordefinierten Untergruppen konsistent, einschließlich: Patienten mit POD24, Patienten, die refraktär gegenüber früheren Anti-CD20-Antikörpern waren und Patienten, die zwei und mehr vorherige Therapielinien erhalten hatten. In dem Tafasitamab-Arm zeigte sich keine erhöhte Toxizität gegenüber dem Kontrollarm [29]. Basierend auf diesen Daten stellt die Tripelkombination mit Tafasitamab eine der neuen Standardtherapien in der Behandlung des R/R FL dar (Zulassung Ende 2025 erwartet).
5.1.3.1.2Rituximab/Lenalidomid
Bei Pat. mit Rezidiv oder Refraktärität nach einer oder mehreren Vortherapien führte die Kombi nation von Lenalidomid mit Rituximab gegenüber einer Rituximab-Monotherapie zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,40; Median 20 Monate) [30], siehe auch Follikuläres Lymphom Zulassungsstatus). Rituximab/Lenalidomid war der Gabe von Tafasitamab/Ritximab/Lenalidomid hinsichtlich des PFS in der prospektiv randomisierten Phase III Studie bei vergleichbarer Verträglichkeit signifikant unterlegen (siehe oben) [29].
5.1.3.1.3CD20xCD3 bi-spezifische Antikörper
Insgesamt sind derzeit drei bi-spezifische monoklonale CD20xCD3 Antikörper beim FL ab dem zweiten Rezidiv zugelassen: Mosunetuzumab, Epcoritamab und Odronextamab. Alle drei Antikörper konnten in einarmigen Phase II Studien bei Patienten mit mindestens zwei Vortherapien und größtenteils schwer vorbehandelten und/oder refraktären Patienten eine exzellente Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit nachweisen. Hinsichtlich der Wirksamkeit und des Nebenwirkungsprofils ähneln sich die Antikörper, weisen jedoch Unterschiede in der Applikationsform (Epcoritamab sc im Gegensatz zur iv Gabe bei Mosunetuzumab und Odronextamab) und in der Applikationsdauer (Mosunetuzumab zeitlich begrenzt auf maximal 1 Jahr im Vergleich zu einer zeitlich nicht begrenzten Gabe bei Epcoritamab und Odronextamab) auf.
Der Antikörper Mosunetuzumab zeigte in einer einarmigen Phase II Studie eine hohe Wirksamkeit bei schwer vorbehandelten und refraktären Pat. (CR 60%, ORR 78%, medianes PFS 24 Monate). Der Antikörper wird zeitlich begrenzt alle 3 Wochen gegeben. Wird nach 8 Zyklen eine komplette metabolische Remission im PET-CT (CMR) oder eine CR im CT erreicht, wird die Therapie beendet, anderenfalls werden maximal 17 Zyklen gegeben. Erste Daten zeigen, dass eine Re-exposition im Rezidiv möglich und bei einem Teil der Pat wirksam ist. Zu beachten ist die mögliche Entwicklung eines CRS, dass in 44% der Pat. auftrat, allerdings zum stark überwiegenden Teil als Grad 1/2 CRS (2% Grad 3/4) und bevorzugt in den ersten beiden Zyklen [31].
Epcoritamab zeigte ebenfalls in einem vergleichbaren Patientengut hohe Ansprechraten (CR 62,5%, OR 82%, 18-Monate PFS 49%). Es traten ausschließlich Grad 1/2 CRS bei optimierten Aufsättigungsschema bevorzugt in den frühen Zyklen auf [32].
Der Antikörper Odronextamab induzierte ebenfalls hohe CR-Raten von 73% (80% Gesamtansprechen) mit einem medianen PFS von 20,7 Monaten nach einer Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten. Grad 3 CRS traten in der Studie nur bei 1 von 60 Patienten bei optimiertem Aufsättigungsschema auf [33].
Eine wesentliche Nebenwirkung aller bispezifischen Antikörper sind zum Teil lang andauernde Neutropenien. Weiterhin können Infektionen eine schwerwiegende Komplikation unter Therapie darstellen. Bei rekurrenten Infekten und einer Hypogammaglobulinämien (IgG < 400mg/dl) unter Therapie sollte eine Gabe von Immunglobulinen diskutiert werden. Auf einen optimalen Impfschutz der häufig älteren Patienten sollte geachtet werden (Influenza, Pneumokokken, COVID-19, RSV, Herpes Zoster), möglichst vor Einleitung der entsprechenden Therapien [34].
5.1.3.2Zanubrutinib Obinutuzumab
Der Zweitgenerations Bruton Tyrosinkinase-Hemmer Zanubrutinib ist in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom mit mindestens einer Vortherapie zugelassen. Die Zulassung beruht auf einer prospektiv randomisierten Phase II Studie. Die stark vorbehandelten Patienten erhielten entweder 20 Zyklen Obinutuzumab oder die gleiche Anzahl an Obinutuzumab-Gaben und Zanubrutinib bis zum Progress. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 20 Monaten lag das mediane PFS bei 28 Monaten und war signifikant besser als das PFS der Monotherapie mit 10 Monaten (HR 0,5; 95% CI, 0,33-0,75). Die ORR und CR-Rate lagen im experimentellen Arm bei 69% und 39%. Die Therapie war gut verträglich. Grad 3 und 4 Nebenwirkungen waren in erster Linie Neutropenie mit 27%, Infekte mit 18% und Thrombopenie mit 14%. Grad 3-4 Blutungen und Vorhofflimmern trat bei 1,4% bzw. 0,7% der Patienten auf, so dass diese Kombination speziell bei älteren Patienten mit Komorbiditäten diskutiert werden kann [35].
5.1.3.2.1CAR-T Zelltherapie
Die CAR-T Zellprodukte Tisa-cel, Axi-cel und Liso-cel haben in Phase II Studien eine hohe Effektivität beim r/r FL gezeigt. Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils scheinen die Produkte Tisa-cel und Liso-cel besser verträglich zu sein als Axi-cel. Für FL Pat. sind ab dem zweiten Rezidiv Tisa-cel sowie Liso-cel bzw. ab dem dritten Rezidiv Axi-cel zugelassen. Alle drei Produkte erzielen bei schwer vorbehandelten und refraktären Pat. hohe Ansprechraten (CR > 60%, OR > 80%) und ein medianes PFS nach einem medianen Follow-up von 3 Jahre für Axi-cel von 40 Monaten und nach einem medianen Follow-up von 29 Monaten für Tisa-Cel ein geschätztes 2-Jahres PFS von 57,9% [36, 37]. In der ELARA Studie (Tisa-cel) lag die Cytokine-Release-Syndrom (CRS)-Rate bei 49%. Es traten jedoch ausschließlich Grad 1 und 2 CRS auf. Einige wenige Pat. entwickelten ein ICANS (immune effector cell associated neurotoxicity syndrome) (4% alle Grade, davon 1 (1%) Grad 3-4) [37]. In der ZUMA-5 Studie (Axi-cel) lag die Häufigkeit der CRS bei 78% (alle Grade) bzw. bei 6% für Grad 3 bis 4 CRS. Neurologische Nebenwirkungen wurden bei Axi-cel bei 56% der Pat. beobachtet, davon 15% Grad 3-4. Eine wesentliche Nebenwirkung von CAR-T Zellen sind zum Teil lang andauernde Neutropenien sowie Hypogammaglobulinämien. Bei Hypogammaglobulinämien (IgG < 400 mg/dl) sollte die prophylaktische Gabe von Immunglobulinen diskutiert werden. Auf einen optimalen Impfschutz der Patienten, möglichst vor Beginn dieser Therapien, sollte geachtet werden (Influenza, Pneumokokken, COVID-19, RSV, Herpes Zoster) [38].
5.1.3.2.2Immunchemotherapie
Durch die Zulassung verschiedener hochwirksamer chemotherapiefreier Therapien ist die Bedeutung der Immunchemotherapie beim R/R FL deutlich zurückgegangen. Bei einem Rezidiv z.B. ≥ 5 Jahre nach Therapieende kann erneut eine alternative Chemotherapie erwogen werden. Nach einem Rezidiv nach initialer Rituximab/Chemotherapie innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Rituximab-Gabe auf ist die Kombination von Obinutuzumab/Bendamustin, gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie zugelassen [39]. Allerdings induziert Bendamustin eine langanhaltende Suppression der T-Zellfunktion, die die Wirkung von nachfolgenden Immuntherapien, die T-Zellfitness voraussetzen, beeinträchtigen kann (CD3-CD20 bispezifische Antikörper, CAR-T Zelltherapien siehe unten). Insgesamt sollte daher bei Frührezidiven eine Rezidivtherapie mit Bendamustin vermieden werden.
5.1.3.2.3Idelalisib
Bei Pat., die auf zwei vorherige Behandlungen nicht angesprochen haben, ist der Phosphoinositid-3-kinase (PI3K) - Inhibitor Idelalisib als Monotherapie von der EMA zugelassen [40]. Aufgrund erhöhter Mortalität durch opportunistische Infektionen unter einer Kombinationstherapie wird empfohlen, bei allen mit Idelalisib behandelten Pat. regelmäßig klinische und Laboruntersuchungen auf eine Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) durchzuführen und bei Verdacht auf eine Infektion oder Virämie die Behandlung mit Idelalisib abzubrechen. Zudem sollte bei allen Pat. eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie erfolgen. Idelalisib spielt aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate keine entscheidende Rolle in der Behandlung des R/R FL.
5.1.3.2.4Transplantation
Die Bedeutung der autologen Stammzelltransplantation nimmt durch die Etablierung der zuvor genannten anderen Therapieoptionen deutlich ab und wird nur noch selten eingesetzt. Als Konsolidierung ist die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation eine Option bei jüngeren Pat. und frühen Rezidiven innerhalb von 2 Jahren. Retrospektive Analysen des Langzeitverlaufs von Pat. mit frühem Rezidiv deuten auf ein längeres progressionsfreies und Gesamtüberleben hin [41, 42].
Die allogene Stammzelltransplantation kann bei späteren Rezidiven (und kurzer Remissionsdauer) im weiteren Verlauf bei jüngeren Pat. in gutem Allgemeinzustand insbesondere bei Rezidiven nach Therapie mit bi-spezifischen Antikörpern und/oder CAR-T Zellen in Erwägung gezogen werden. Sie sollte vorzugsweise im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden [43].
5.1.3.3Rezidiv - Erhaltung
Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab nach erfolgreicher Re-Induktion (eine Infusion 375 mg/m2 alle 3 Monate über 2 Jahre) verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben [44, 45] (siehe auch Follikuläres Lymphom Zulassungsstatus). Allerdings existieren keine Daten zur Wirksamkeit einer Rituximab – Erhaltung bei Pat., die bereits im Anschluss an die Erstlinien- Chemoimmuntherapie eine anti-CD20-Antikörper-Erhaltungstherapie erhalten haben.
5.2Therapiemodalitäten
5.2.1Medikamentöse Tumortherapie
Informationen über den Zulassungsstatus der für die Therapie des follikulären Lymphoms geeigneten Medikamente sind in Zulassungsstatus Follikuläres Lymphom für Deutschland, Österreich und die Schweiz sind in Follikuläres Lymphom Zulassungsstatus zusammengefasst. Details zu den Therapieschemata sind unter Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle dargestellt.
6[Kapitel nicht relevant]
7Verlaufskontrolle und Nachsorge
7.1Verlaufskontrolle
Unter und unmittelbar nach Therapie (Therapiekontrolle, Erkennung von Komplikationen und Nebenwirkung)
Anamnese und körperliche Untersuchung
Blutbild inklusive Differentialblutbild, LDH
ggf. weitere Labordiagnostik zur Therapieüberwachung (Ansprechen nach der Hälfte der Therapiezyklen und nach Abschluss der Therapie) und Komplikationskontrolle
Ausschluss von Therapiekomplikationen (Labor; bei klinischem Verdacht Echokar
diographie, Röntgen Thorax, ggf. Lungenfunktion)
Bildgebung bei V.a. Progress unter Therapie. Bei bildmorphologischem Progress unbedingt Rebiopsie mit der Frage nach sekundärer Transformation.
CT Hals, Thorax und Abdomen nach Abschluss der Induktions-Chemoimmuntherapie
Ein „end of treatment“ PET/CT nach Therapieabschluss hat prognostische Bedeutung.
Verlaufskontrollen nach Abschluss der Therapie in 3-monatigen Abständen, ab dem dritten Jahr in 6- bis 12-monatigen Abständen als Nachsorge (Remissionsüberwachung bzw. Rezidiverkennung, Erkennung von Langzeittoxizität, z.B. Schilddrüse nach zervikaler Bestrahlung, oder Auftreten sekundärer Neoplasien):
Anamnese und körperliche Untersuchung
Blutbild inklusive Differentialblutbild
LDH
Kontrolle initial pathologischer Befunde (bildgebende Verfahren), vorzugsweise mit tels Sonographie; der Wert engmaschiger Kontrolle mittels Schnittbildverfahren (CT, MRT) ist in Bezug auf die Langzeitprognose nicht gesichert und sollte daher außer halb klinischer Studien nur in klinisch begründeten Fällen erfolgen.
weiterführende Diagnostik in Abhängigkeit von den initial und im Verlauf erhobenen Befunden
Bestimmung der ‚minimalen Resterkrankung‘ (MRD) nur innerhalb von Studien.
Hinsichtlich einer Infektion mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 und einer Erkrankung an COVID-19 wird auf die Onkopedia Leitlinie Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Pat. mit Blut- und Krebserkrankungen verwiesen.
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10Therapie - Protokolle
11Studienergebnisse
12Zulassungsstatus
13Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethi nen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch? v=3RgGmErO50g).
German Lymphoma Alliance GLA e. V.
www.german-lymphoma-alliance.de/
Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome
www.kompetenznetz-leukaemie.de
Deutsche Leukämie – und Lymphom – Hilfe e. V.
15Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
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Reference:
Quellenangabe:
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Sehr geehrte Damen und Herren,
Abb. 2 erscheint nur bei Klick auf den Link in der aktuellen Form. Sie müsste noch auf der Seite selbst aktualisiert werden.
Viele Grüße