Pat. mit der klassischen HZL haben Ansprechraten von 95 - 98%, davon komplette Remissionen bei über 75% der Pat. [Übersicht in 17, 27, 42, 45, 58, 70]. Zur Applikation von Cladribin gibt es verschiedene Möglichkeiten mit vergleichbaren Ansprechraten, siehe HZL- Therapieprotokolle [57, 58, 76]:

Empfohlen:

• Subkutan - täglich über 5 Tage, Dosis 0,14 mg/kg Körpergewicht (KG) [4]

Alternativ:

• intravenös über 2 Stunden: täglich über 5 Tage, Dosis 0,12 mg/kg KG

• intravenös über 2 Stunden: wöchentlich über 6 Wochen, Dosis 0,12 mg/kg KG

Die früher empfohlene Dauerinfusion über 24 Stunden wird aufgrund des erhöhten Risikos für Entzündungen des venösen Zugangs und der stärkeren Belastung für den Pat. nicht mehr empfohlen. Informationen zur Zulassung sind im Anhang HZL-Zulassungsstatus zusammengefasst.

Standard ist die Verabreichung von einem Zyklus. Die Evaluation des Remissionsstatus mittels Knochenmarkpunktion soll erst 4-6 Monate nach Abschluss des Cladribin-Zyklus erfolgen, weil die Zeitdauer bis zur optimalen hämatologischen Remission bei der HZL typischerweise lange dauert [27]. Bei unzureichendem klinischem Ansprechen in der Evaluation nach 4-6 Monaten kann nach diagnostischer Reevaluation ein zweiter Zyklus mit Cladribin erwogen werden.

Etwa 50 % der Pat. rezidivieren innerhalb von 15 Jahren. 20-30% der Pat. rezidivieren langfristig nicht.

In einer randomisierten Phase-II-Studie zur Erstlinientherapie wurde die gleichzeitige Gabe von Cladribin plus Rituximab gegenüber einer verzögerten Rituximab-Gabe nach Cladribin evaluiert [14]. Hierbei zeigte sich eine Erhöhung der Rate von Pat. ohne Nachweis minimal residualer Resterkrankung (MRD) bei gleichzeitiger Gabe von Cladribin / Rituximab. Unklar ist, ob dieser Effekt nachhaltig ist, ob die Rate von Zweittherapien reduziert werden kann und ob es einen Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit ist – vor allem im Vergleich mit einer Cladribin-Monotherapie.

Pentostatin ist ein spezifischer Adenosin-Deaminase (ADA) - Inhibitor. Das Enzym ADA ist für die Entwicklung von T- und B- Lymphozyten unentbehrlich, die Inhibition von ADA wirkt daher lymphozytotoxisch. Durch die Therapie mit Pentostatin werden Remissionsraten von >90% erreicht und komplette hämatologische Remissionen bei >75% der Pat. (Übersicht in [17, 27, 42, 45, 58, 70]).

Die Applikation erfolgt intravenös in zwei- bis dreiwöchentlichen Abständen über mindestens 3 Monate (insgesamt 6 – 9 Zyklen). In einer randomisierten Studie war Pentostatin gegenüber Interferon alpha überlegen [26].

Auch wenn alle Purin-Analoga ein ähnliches Wirkungspektrum aufweisen, deuten klinische Studien auf eine relativ spezifische Lymphozytotoxizität von Pentostatin bei geringer Myelosuppression hin [32, 33].

Die mit der Gabe von Purin-Analoga assoziierte, manchmal protrahierte Myelosuppression kann bei Pat. mit nicht beherrschten Infekten oder hohem Risiko für den schweren Verlauf von Infektionen zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität führen. Diese Diskussion wurde auch zu Beginn der COVID-19-Pandemie geführt [28].

Eine kurzfristig wirksame Option bei Pat. mit infektiologischen Komplikationen ist der Einsatz eines BRAF-Inhibitors. Die meisten Erfahrungen liegen für Vemurafenib vor [7]. Vemurafenib führte bei vorbehandelten Pat. zu einer Rate hämatologischer Remissionen von >95%, siehe Kapitel 6. 1. 1. 2. 4. In Deutschland wurde Vemurafenib während der COVID-19-Pandemie in der Erstlinientherapie von Pat. mit aktiven Infektionen und/oder hohem Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 in einer Dosierung von 2 x 240 mg/Tag über 3 Monate eingesetzt. 8 von 12 Pat. erreichten eine komplette hämatologische Remission [persönliche Mitteilung]. Neutro- und Thrombozytopenie bilden sich innerhalb von 2 Wochen zurück. Die mittlere Remissionsdauer lag bei 12-18 Monaten. Die Therapie mit Vemurafenib kann die Zeit bis zu einer Therapie mit Purin-Analoga überbrücken (Bridging). Vemurafenib ist in dieser Indikation nicht zugelassen.

Andere, wirksame Arzneimittel sind Anti-CD20-Antikörper. Die meisten Erfahrungen liegen mit Rituximab vor [29, 66]. Mit dem Einsatz von Rituximab kann die Zeit bis zu einer Therapie mit Purin-Analoga überbrückt werden. Die Impfantwort wird durch Anti-CD20-Antikörper unterdrückt, so dass das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 bei diesen Pat. erhöht ist. Anti-CD20-Antikörper sind ist in dieser Indikation nicht zugelassen.

Eine weitere Option war Interferon alpha. Allerdings hat der Hersteller die zugelassenen Präparate (Intron A®, Roferon®) vom Markt genommen. Daten zum frühen Einsatz von pegyliertem Interferon alpha beschränken sich auf Fallberichte [25].

Im Rezidiv ist eine erneute Therapie mit Purin-Analoga möglich, insbesondere dann, wenn die vorausgegangene Remission langanhaltend gewesen war (>3 Jahre). Die Raten kompletter Remissionen liegen in der Zweitlinientherapie bei 40-70%, in der Drittlinientherapie bei 20-50%. Bei identischer Therapie wird die Remissionsdauer nach jedem Zyklus tendenziell kürzer.

Pat., die nach initialer Pentostatin-Therapie rezidivieren oder resistent werden, können auf Cladribin gut ansprechen. Auch Pat., die nach initialer Pentostatin-Therapie rezidivieren oder resistent werden, können auf Cladribin gut ansprechen. Dasselbe trifft vice versa auf Pat. zu, die in der Erstlinie mit Pentostatin behandelt wurden und bei denen im Rezidiv oder bei Refraktärität auf Cladribin gewechselt wird.

Zur Kombination von Purin-Analoga mit Rituximab verweisen wir auf Kapitel 6. 1. 1. 2. 3.

Die klassische HZL hat nur eine geringe Sensitivität gegenüber den üblichen Medikamenten der anderen indolenten Non- Hodgkin Lymphome. Bendamustin wurde erfolgreich im Rezidiv der klassischen HZL [11, 42] und bei HZL-V eingesetzt, siehe Kapitel 6. 1. 2.

Die HZL hat den Immunphänotyp reifer B-Zellen und insbesondere eine sehr hohe Expression von CD20. Die meisten klinischen Erfahrungen zum Einsatz von Anti-CD20-Antikörpern in der Therapie liegen mit Rituximab vor. In Phase-II-Studien zur Monotherapie wurde Remissionsraten von 50 - 80 %, komplette hämatologische Remissionen bei 20 - 50 % der Pat. erreicht (Übersicht in [17, 27, 42, 45, 58, 70]). Die Remissionen sind jedoch zumeist nicht langanhaltend. Rituximab wird intravenös alle 1-2 Wochen mit 4-8 Applikationen gegeben.

Rituximab kann eine Option bei Pat. mit Kontraindikationen gegen Purin-Analoga sein, siehe Abbildung 3.

In Einzelbeobachtungen wurden auch andere Anti-CD20-Antikörper wie Obinutuzumab erfolgreich bei Pat. mit refraktärer HZL eingesetzt [6].

Die kombinierte Chemoimmuntherapie von Purin-Analoga und Rituximab ist bei anderen indolenten B Zell Lymphomen effektiver als die Chemotherapie in Bezug auf die Remissionsraten, das progressionsfreie Überleben und in einigen Entitäten auf die Gesamtüberlebenszeit. Bei der klassischen HZL wird die Kombination in zwei unterschiedlichen Formen eingesetzt [13, 42, 55]:

• Cladribin, kombiniert mit Rituximab (Beginn mit Chemotherapie, dann wöchentlich über 8 Wochen)
  In einer randomisierten Phase-II-Studie mit 68 Pat. wurde eine initiale Cladribin-Rituximab-Kombination mit einer verzögerten Rituximab-Gabe nach ≥6 Monaten bei Nachweis von Minimal Residual Disease (MRD) verglichen [14]. Die Rate kompletter Remissionen bei den 34 Pat. im Kombinationsarm lag bei 100%, auch im peripheren Blut waren alle Pat. MRD-frei. Die Kombination war mit einer tieferen Neutropenie und Thrombozytopenie assoziiert.

• Cladribin, gefolgt von Rituximab (Beginn ~1 Monat nach Chemotherapie, wöchentlich über 8 Wochen)
  In der größten Studie mit 73 Pat. (59 Erstdiagnose, 14 Rezidiv) erreichten 100% eine komplette hämatologische Remission. Bei 94% war keine minimale Resterkrankung nachweisbar.

• Pentostatin, kombiniert mit Rituximab
  Auch die Kombination von Pentostatin mit Rituximab führt zu hohen Remissionsraten, die Datenbasis ist allerdings schmaler [17].

In der Therapie von Pat. mit frühem Rezidiv ist die Kombination von Purin-Analoga mit Rituximab eine hochwirksame Option. Die Gabe von Rituximab kann gleichzeitig oder in kurzem zeitlichem Abstand (1-3 Monate) nach Cladribin erfolgen. In der randomisierte Phase-II-Studie war die Rate von Pat. ohne Nachweis von MRD höher bei der gleichzeitigen (concurrent) als bei der verzögerten (delayed) Gabe [14].

Der Nachweis der BRAF V600E Mutation bei fast allen Pat. mit klassischer HZL bietet einen neuen Angriffspunkt für molekular-gezielte Therapie [19, 67]. In den beiden größten Phase-II-Studien zum Einsatz von Vemurafenib bei Pat. im Rezidiv nach Purin-Analoga oder bei Refraktärität erreichten 96-100% eine hämatologische Remission [19, 67]. Die Raten kompletter Remissionen lagen bei 35-42%, die mediane Zeit bis zum Rezidiv bei 12-19 Monaten [20, 30, 68]. Bei Pat. mit klassischer HZL scheint eine Dosierung von 480 mg / Tag ausreichend (2 x 240 mg), eine höhere Dosis verbessert das Ergebnis möglicherweise nicht [20]. Die optimale Dosierung ist aktuell unklar.

Die Therapiedauer liegt im Durchschnitt bei 3 Monaten. Ein Vorteil der BRAF-Inhibitoren besteht im raschen Ansprechen auf die Therapie ohne transiente Verschlechterung der HZL-assoziierten Zytopenie. Ein Rückgang der kritischen Zytopenie kann schon nach wenigen Tagen oder Wochen auftreten.

Bei Wiederaufnahme der Therapie sprechen die Pat. auch mit niedrigen Dosierungen erneut an [30]. Offen ist das optimale Therapieschema für Vemurafenib in der Monotherapie. Bei Pat. mit nur kurzzeitiger Remission nach einer zeitlich begrenzten Vemurafenib-Therapie ohne die anschließende Möglichkeit einer Salvagetherapie mit Purin-Analoga, z. B. aufgrund wiederholter infektiologischer Komplikationen, kann bei bei guter Verträglichkeit auch die kontinuierliche Gabe von BRAF-Inhibitoren bis zum Progress eine geeignete Therapieoption sein [44].

Vemurafenib wird oral appliziert. Es ist insgesamt gut verträglich. Hauptnebenwirkung sind hyperproliferative Hautveränderungen einschl. Plattenepithelkarzinomen und Keratoakanthomen, sowie allergische Hautreaktionen. Im Vergleich zum Einsatz von Vemurafenib beim Melanom (1920 mg / Tag) scheinen die hyperproliferativen Hautveränderungen bei HZL-Pat. seltener, allergische Hautreaktionen aber häufiger aufzutreten.

Eine Alternative zum Einsatz von Vemurafenib ist Dabrafenib, dann in einer Dosierung von 100 mg / Tag (2 x 50 mg). Beim Melanom sind Vemurafenib und Dabrafenib äquieffektiv.

In klinischen Studien wurde auch die Kombination von BRAF-Inhibitoren mit Rítuximab untersucht. In der größten Studie bei intensiv vorbehandelten Pat. erreichten 26 von 30 Pat. (87%) eine komplette Remission, bei 65% war keine minimale Resterkrankung (MRD) nachweisbar. Die Thrombozytopenie bildete sich im Median nach 2 Wochen, die Neutropenie nach 4 Wochen zurück. Das progressionsfreie Überlebensrate nach 37 Monaten lag bei 78% [69].

Eine weitere Option zur Überwindung einer BRAF-Inhibitor-Resistenz ist die Kombination mit MEK-Inhibitoren [41, 43]. In einer offenen Phase-II-Studie bei 55 BRAF V600E-positiven Pat. mit mindestens 2 Vortherapien erzielte die Kombination Dabrafenib plus Trametinib eine Remissionsrate von 89%. 65,5% der Pat. erreichten eine Remission ohne Nachweis von MRD. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 24 Monaten lag bei 94,4%.

Voraussetzung für den Einsatz von BRAF-Inhibitoren ist der Nachweis der BRAF V600E-Mutation. Die Analyse kann im peripheren Blut erfolgen, wenn ausreichend HZLzellen nachweisbar sind. Bei einem negativen Ergebnis (BRAF Wildtyp) ist eine Bestätigung am Knochenmarkspräparat erforderlich. Wegen des erhöhten Risikos für Sekundärmalignome der Haut ist eine engmaschige dermatologische Überwachung erforderlich.

Interferon alpha war in den 80er Jahren die übliche und einzig verfügbare Therapie, und hat erstmals die erfolgreiche, medikamentöse Behandlung der HZL ermöglicht. Die Ansprechraten betrugen 75-80 %, wobei <20 % der Pat. eine komplette Remission erreichen [2, 3, 17, 27, 42, 45, 58, 70]. Interferon wird subkutan appliziert. Die Wirkung des Interferons tritt langsam ein, teilweise erst nach einer vorübergehenden Verschlechterung der Blutbildparameter in den ersten 2-3 Monaten. In einer randomisierten Studie war die Überlegenheit von Pentostatin gegenüber IFN alpha bei den Remissionsraten und bei der Zeit bis zum Rezidiv gezeigt. Bezüglich der Gesamtüberlebenszeit gibt es keine Unterschiede [26]. Charakteristische Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Grippesymptome, Depression und die Verstärkung von Autoimmunphänomen.

Aufgrund von Marktrücknahmen der für die HZL-Therapie zugelassenen Interferon alpha-Präparate (Intron A®, Roferon®) steht derzeit kein Präparat zur Verfügung. Bei Pat., die z. T. langjährig im Sinne einer Erhaltungstherapie mit Interferon alpha behandelt wurden, musste diese Behandlung abgebrochen werden. Hierbei zeigte sich bisher keine erhöhte Rezidivrate bei Pat. in kompletter hämatologischer Remission. Bei einem Rezidiv wird die Umstellung auf eine der anderen, in diesem Kapitel 6. 1. 1. 2. besprochenen Therapieoptionen empfohlen.

Eine Weiterentwicklung von Interferon alpha ist die Applikation in pegylierter Form. Durch die längere Halbwertszeit ermöglicht pegyliertes Interferon größere Applikationsintervalle. Zulassungen für die EU bestehen nur für die Behandlung der chronischen Hepatitis B und C. Das einzige, für die Therapie einer hämatologischen Erkrankung zugelassene Präparat ist Ropeginterferon alpha-2b (Besremi®), indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer Polycythaemia vera ohne symptomatische Splenomegalie. Erfahrungen bei der HZL sind auf Einzelberichte begrenzt.

Immunkonjugate bestehen aus monoklonalen Antikörpern und Toxinen, und sind inzwischen bei unterschiedlichen hämatologischen Erkrankungen und bei soliden Tumoren zugelassen. Bei der HZL wurde das Immunkonjugat Moxetumomab Pasudotox getestet. Es besteht aus einem Anti-CD22-Antikörper und einem Fragment des Pseudomonas-Exotoxins. Bei 80 Pat. mit rezidivierter/refraktärer HZL (77 klassische HZL, 3 HZL-Variante) erreichten 80% eine hämatologische Remission, 41% eine komplette hämatologische Remission und 36% eine dauerhafte komplette Remission über >180 Tage [39, 40]. Häufigste Nebenwirkungen waren Übelkeit, Ödeme, Kopfschmerzen und Fieber. Häufigste Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 waren Lymphozytopenie (20%), Hypophosphatämie (10%), Anämie (10%), Hypertonie (7,5%), Thrombozytopenie (6%), febrile Neutropenie (5%) und hämolytisch-urämisches Syndrom (5%). Diese Daten führten zur Zulassung durch die FDA im September 2018 und für die EU im Frühjahr 2021. Im August hat der pharmazeutische Unternehmer die Zulassung aus wirtschaftlichen Gründen zurückgegeben, damit ist Moxetumomab Pasudotox in der EU nicht mehr verfügbar.

Eine hochwirksame Therapieoption bei der chronischen lymphatischen Leukämie, aber auch bei anderen indolenten B-NHL wie dem Morbus Waldenström, ist Ibrutinib. Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Diese Kinase spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Signalübertragung und dem Überleben von B Lymphozyten. BTK wird bei der HZL hoch exprimiert. In der ersten Publikation einer im Jahr 2013 gestarteten und fortlaufenden Phase-II-Studie wurden bisher 37 Pat. mit rezidivierter HZL (28 klassische HZL, 9 HZL-Variante) ausgewertet [35, 59]. Nach 32 Wochen erreichten 24% der Pat., nach 48 Wochen 36% der Pat. eine Remission. Die progressionsfreie Überlebensrate nach 3 Jahren lag bei 73%, die Gesamtüberlebensrate bei 85%. Häufigste Nebenwirkungen waren Diarrhoe, Fatigue, Myalgie und Übelkeit. Bei 16% der Pat. wurde ein Vorhofflimmern, bei ebenfalls 16% eine Sinusbradykardie dokumentiert. Publizierte Daten zum Einsatz anderer BTK-Inhibitoren wie Acalabrutinib oder Zanubrutinib bei der HZL liegen bisher nicht vor.

Die Splenektomie war die erste effektive Therapie der HZL und führte bei bis zu 70% der Pat. zu hämatologischen Remissionen [74, 75]. Allerdings liegt die Rezidivrate >90%. Bei Pat. mit klassischer HZL gehört die Splenektomie nicht mehr zur Standardtherapie, sie kann jedoch in Einzelfällen bei therapierefraktären Pat. sowie bei symptomatischer Splenomegalie in Erwägung gezogen werden. Vor der Splenektomie sind prophylaktische Impfungen empfohlen, siehe Onkopedia Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie oder bei funktioneller Asplenie.