Hämophilie
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Hämophilie A und B sind angeborene X-chromosomal vererbte Blutgerinnungsstörungen, die durch einen Mangel an den Gerinnungsfaktoren VIII (Hämophilie A) oder IX (Hämophilie B) entstehen. Bei Patientinnen und Patienten (pat.) mit schwerem Mangel (<1 % Restaktivität) kommt es in den ersten Lebensjahren häufig zu spontanen Blutungen. Bei Pat. mit moderatem oder leichtem Mangel treten typischerweise posttraumatische oder postoperative Blutungen auf.
Die Messung der spezifischen Faktoraktivität (Faktor VIII bzw. Faktor IX) führt zur Diagnose. Die Entwicklung und Optimierung von spezifischen Therapien und eine umfassende Betreuung der Pat. mit Hämophilie in spezialisierten Zentren haben zu einem erheblichen Rückgang sowohl der Mortalität als auch der Morbidität geführt. Therapiestandard bei Hämophilen mit einem schweren Blutungsphänotyp ist eine prophylaktische Behandlung, die darauf abzielt, Blutungen und ihre Folgeschäden zu verhindern und dadurch die Lebensqualität der Pat. zu verbessern.
Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören die intravenöse Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors, die subkutane Gabe sogenannter Nicht-Faktor-Therapien, die die Thrombinbildung erhöhen, und die Gentherapie. Die Therapien unterscheiden sich in ihrer Anwendung für Prophylaxe und Bedarfsbehandlung, der Art und Häufigkeit der Verabreichung, der Dauer und dem Grad des hämostatischen Schutzes und den Nebenwirkungen. Die Überwachung der Wirksamkeit dieser prophylaktischen Therapien umfasst die Auswertung der jährlichen Blutungsraten und die Untersuchung auf mögliche Gelenkschäden .
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Hämophilie A und Hämophilie B sind angeborene X-chromosomal vererbte Blutgerinnungsstörungen, die durch einen Mangel an den Gerinnungsfaktoren VIII (Hämophilie A) oder IX (Hämophilie B) verursacht werden. Der Mangel ist auf Mutationen in den Genen F8 (Hämophilie A) oder F9 (Hämophilie B) auf dem X-Chromosom zurückzuführen.
Gemäß den Leitlinien der World Federation of Hemophilia (WFH) wird die Hämophilie basierend auf der verbleibenden Gerinnungsfaktor-Aktivität in drei Schweregrade eingeteilt [1]:
Schwere Hämophilie (Faktor-Restaktivität < 1%)
Häufige spontane Blutungen, insbesondere in Gelenke und Muskeln
Anhaltende Blutungen nach kleineren und größeren Traumata und Operationen
Wird in der Regel in den ersten 2 Lebensjahren diagnostiziert
Genetik: Gendeletionen, Nullmutationen und Genumlagerungen, einschließlich Intron-22-Inversion
Mittelschwere (oder moderate) Hämophilie (Faktor-Restaktivität 1 – 5%)
Gelegentliche spontane Blutungen
Anhaltende Blutungen nach kleineren und größeren Traumata und Operationen
Genetik: meistens Missense-Mutationen
Milde Hämophilie (Faktor-Restaktivität 5 – 40%)
Blutungen im Zusammenhang mit Traumata und Operationen
Frühzeitige Diagnose, wenn Hämophilie in der Familie vorkommt; andernfalls Diagnose erst später in der Kindheit oder sogar erst im (hohen) Erwachsenenalter nach Blutungen im Zusammenhang mit Traumata und Operationen
Genetik: Missense-Mutationen
2.2Epidemiologie
Die Prävalenz der Hämophilie A bei Männern wird traditionell auf 1:5.000 Lebendgeburten und die der Hämophilie B auf 1: 30.000 Lebendgeburten geschätzt [2]. Aktuellere Daten aus dem Jahr 2019 deuten jedoch auf eine höhere Prävalenz von 1:4.000 männlichen Lebendgeburten für die Hämophilie A und 1:20.000 männlichen Lebendgeburten für die Hämophilie B hin [3].
Bei etwa 50% der Neugeborenen mit Hämophilie liegt keine familiäre Vorgeschichte vor [1, 4]. Die exakte Prävalenz von Frauen mit und ohne Symptome, Blutungsereignissen oder verminderter Faktoraktivität und Frauen mit Hämophilie ist nicht bekannt. Es wird jedoch angenommen, dass auf jeden männlichen Hämophilen etwa 1,6 weibliche Frauen kommen [5]. Ein Teil der Frauen mit erniedrigter Aktivität des Gerinnungsfaktors hat eine Hämophilie mit symptomatischen Blutungen.
Das deutsche Hämophilieregister geht für das Jahr 2022 von einer Anzahl von 5.409 Pat. mit einer Hämophilie A in Deutschland aus. Von diesen wurden 2.903 als schwere Hämophilie A und 675 als mittelschwere Hämophilie A klassifiziert. 70 Kinder und 62 Erwachsene weisen einen Inhibitor auf [6]. Im gleichen Berichtszeitraum wird von 1.018 Pat. mit einer Hämophilie B berichtet, von diesen werden 447 mit einer schweren Hämophilie B klassifiziert. 285 der Hämophilie B Pat. sind Kinder bzw. Jugendliche. Bei lediglich einem Kind mit einer Hämophilie B liegt ein Inhibitor vor. Bei Erwachsenen mit Hämophilie B sind 9 Pat. mit einem Inhibitor berichtet [6].
Im österreichischen Hämophilie Register waren zuletzt 753 Pat. gemeldet, wovon 85% an einer Hämophilie A und 15% an einer Hämophilie B leiden [7]. Insgesamt betrug die Prävalenz von Pat. mit schwerer Hämophilie 39% (n=294), mit moderater Hämophilie 11.3% (n=85) und mit milder/leichter Hämophilie 49% (n=372).
Das Schweizerische Hämophilieregister meldete Ende 2022 insgesamt 529 Pat. mit Hämophilie A in der Schweiz (< 18 Jahre: 136; ≥ 18 Jahre: 393). Davon wurden 222 als schwere und 73 als moderate Hämophilie A klassifiziert. Zusätzlich waren 144 Pat. mit Hämophilie B registriert, darunter 43 mit schwerer und 38 mit moderater Form. Die Prävalenz eines Inhibitors war bei der Hämophilie A 1,1% und 0% bei der Hämophilie B [8].
2.3Pathogenese
Ein Mangel an FVIII oder FIX führt zu einer reduzierten Thrombinbildung, die für die verstärkte Blutungsneigung verantwortlich ist. Thrombin, das zentrale Enzym der Gerinnungskaskade, erzeugt aus löslichem Fibrinogen ein unlösliches Fibrinnetz, das den initialen Thrombozytenpfropf stabilisiert (Abbildung 1) [9- 11].
FVIII ist ein überwiegend intravaskuläres Glykoprotein, das als Kofaktor im intrinsischen Tenase-Komplex wirkt (Abbildung 1). Das reife Protein hat 2332 Aminosäuren und mehrere Domänen (Domänenstruktur A1-A2-B-A3-C1-C2), wobei die B-Domäne für die Gerinnung nicht erforderlich ist. FVIII wird von sinusoidalen Endothelzellen der Leber und vaskulären Endothelzellen synthetisiert und sezerniert. Fast der gesamte FVIII befindet sich im intravaskulären Raum. Die normale Plasmakonzentration beträgt etwa 0,2 μg/ml. Sehr wenig FVIII verteilt sich im extravaskulären Raum. Die Stabilität und Halbwertszeit von FVIII hängen von der Bildung eines nicht-kovalenten Hochaffinitätskomplexes mit dem von-Willebrand-Faktor (VWF) ab. VWF ist ein multimeres Multidomänen-Glykoprotein, das auch die Thrombozytenadhäsion an subendotheliales Kollagen erleichtert. Faktoren, die die VWF-Konzentration beeinflussen, beeinflussen auch die FVIII-Konzentration. VWF wird hauptsächlich außerhalb der Leber von Endothelzellen und Megakaryozyten synthetisiert. In Endothelzellen werden VWF und FVIII in Weibel-Palade-Körpern gespeichert und nach Stimulation durch verschiedene Agonisten freigesetzt.
FIX, eine Vitamin K-abhängige Serinprotease, die in Hepatozyten synthetisiert wird, weist eine erhebliche extravaskuläre Verteilung auf. Aktivierter FIX wirkt auf FX mit FVIIIa als Kofaktor im intrinsischen Tenase-Komplex (Abbildung 1). Das reife Protein hat 415 Aminosäuren ohne Trägerprotein, und die Plasmakonzentration beträgt 5 μg/ml [12]. Der extravaskuläre Pool von FIX ist dreimal größer als der Plasmapool, wobei ein großer Anteil an Typ-IV-Kollagen gebunden ist, einem wesentlichen Bestandteil der subendothelialen Basalmembran [13].
Die Expression von Tissue Factor (TF), z.B. bei einer Verletzung der Gefäßwand, führt zur Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa. Faktor Xa wiederum kann geringe Mengen an Prothrombin zu Thrombin umsetzen. Parallel kann der Komplex aus TF und Faktor VIIa den Faktor IX zu Faktor IXa aktivieren. Faktor IXa kann Faktor X unter Zuhilfenahme von Faktor VIIIa aktivieren und führt schließlich zur Bildung einer großen Menge an Thrombin, das dann in der Lage ist, Fibrinogen zu Fibrin umzusetzen und damit die Blutstillung voranzutreiben. In der Amplifikationsphase kann Thrombin weitere Proenzyme aktivieren und verstärkt damit die vorgenannte Propagation, z.B. durch Bereitstellung von Faktor VIIIa.
3Klinisches Bild
Der Schweregrad der Hämophilie wird anhand der Restaktivität des Gerinnungsfaktors im Plasma bestimmt. Die Konzentrationen von FVIII und FIX im Plasma werden routinemäßig mit Aktivitätstests gemessen, die in internationalen Einheiten (IE) der Aktivität pro ml oder dl oder als Prozentsatz der normalen Aktivität ausgedrückt werden; 1 IE ist die Aktivität von FVIII oder FIX in 1 ml gepooltem Plasma, wobei die normale Aktivität zwischen 50% und 150% liegt. Die Erkrankungen werden als schwere, mittelschwere oder milde Hämophilie eingestuft (siehe Tabelle 1) [15].
Bei schwerer Hämophilie kann es früh zu Blutungskomplikationen kommen, einschließlich möglicher intrakranieller Blutungen nach der Geburt oder Blutungen bei Beschneidungen. Häufiger treten die Symptome – wie Gelenk- und Muskelblutungen – zwischen dem 6. und 12. Lebensmonat im Rahmen der zunehmenden Mobilität vor allem an den Gelenken auf.
Ohne Therapie kann die Zahl der Blutungsepisoden pro Jahr in den ersten 5–6 Lebensjahren bis zu 20–40 Blutungsereignisse/Jahr betragen [16].
Schwere der Blutung | Ort der Blutung | Anteil der Blutungen |
|---|---|---|
Lebensbedrohende Blutung | Intrakraniell | < 5% |
Gastrointestinal | 5% | |
Rachen/Hals | 5% | |
Schwerwiegende Blutungen | Gelenk (Hämarthros, v.a. Knie, Ellbogen, Knöchel) | 70 – 80% |
Muskulatur (v.a. Hüfte, Iliopsoas, Oberarm) | 10 – 20 % |
Wiederkehrende Gelenk- und Muskelblutungen, die meist mit Schwellungen und Schmerzen einhergehen, dominieren das klinische Bild der schweren und mittelschweren Hämophilie und beeinflussen die Behandlungsstrategien. Häufige Blutungen tragen zu fortschreitender Gelenkschädigung bei, einschließlich des Knorpels und darunter liegenden Knochens, was zu Kontrakturen und dauerhaften Gelenkdeformitäten führt [1].
Die Prävalenz von Gelenkschäden nimmt mit dem Alter zu [17]. Insbesondere die Sprunggelenke sind zuerst und am stärksten betroffen [18].
Pat. mit milder Hämophilie haben entweder keine Blutungen oder nur gelegentliche Blutungen, können aber ebenfalls Gelenkschäden aufgrund unbehandelter oder unzureichend behandelter Gelenkblutungen aufweisen. Weiterhin gibt es Hinweise auf asymptomatische bzw. subklinische Gelenkblutungen, die zu der Entwicklung und dem Fortschreiten einer Arthropathie beitragen [19].
Frauen mit einer Hämophilie und erniedrigten Faktoraktivitäten haben häufig zusätzlich gynäkologische Blutungssymptome, die in dem Abschnitt Frauen und Hämophilie ausführlicher diskutiert werden.
Individuelle Schwankungen in der Blutungsneigung trotz gleicher Faktorenaktivität sind nicht ungewöhnlich. Dies wird von mehreren Faktoren beeinflusst, darunter die Art der Mutation, mögliche weitere Blutungsstörungen, das Vorhandensein von thrombophilen Merkmalen, die möglicherweise einer Blutungsneigung entgegenwirken, Unterschiede in der körperlichen Aktivität oder andere Faktoren [20- 23].
4Diagnostik
Bei Pat. ohne positive Familienanamnese erfolgt die Diagnose in der Regel nach dem Auftreten von Blutungssymptomen (Diagnosestellung siehe Tabelle 2). Die Untersuchungen im Gerinnungslabor zeigen eine normale Prothrombinzeit (PT, Quick) und eine typischerweise verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die in Abhängigkeit von der noch vorhandenen Faktorenaktivität auch nur leicht verlängert sein kann. Die Messung der Einzelfaktoraktivität bestätigt die Diagnose der Hämophilie und den Schweregrad. Eine Vorstellung in einem Hämophiliezentrum zur weiteren Differentialdiagnose ist sinnvoll.
Die FVIII- und FIX-Aktivität kann mit zwei verschiedenen Methoden gemessen werden: dem einstufigen aPTT-basierten Gerinnungstest und dem chromogenen Test, der die Bildung von FXa misst [24].
Anhängig von der zugrundeliegenden F8-Mutation zeigen sich vor allem bei der nicht schweren Hämophilie A teilweise diskrepante Ergebnisse zwischen den beiden Testsystemen.
Eine molekulargenetische Abklärung der zugrundeliegenden Varianten ist heute Standard in der Diagnostik der Hämophilie, wobei mehr als 3000 F8-Mutationen und mehr als 1000 F9-Mutationen identifiziert wurden [25].
Der Mutationstyp hilft bei der Vorhersage des Schweregrads der Hämophilie, der möglichen Entwicklung von Inhibitoren gegen den zugeführten Gerinnungsfaktor und ermöglicht die Identifizierung von - Frauen mit defektem Gen oder mit einer Hämophilie.
Cave: Niedrige FVIII-Konzentrationen können auch bei der von-Willebrand-Erkrankung auftreten. Eine wichtige Differenzialdiagnose für die Hämophilie A ist daher eine von-Willebrand-Erkrankung und speziell für die milde Hämophilie A die von-Willebrand-Erkrankung Typ 2N (gestörte FVIII-Bindungsaktivität des von-Willebrand-Faktors) [26].
5Multimodale interdisziplinäre Therapie der Hämophilie
Das ganzheitliche Management der Hämophilie umfasst nicht nur die Prophylaxe und Therapie der Blutungen, sondern auch eine multimodale, interdisziplinäre Versorgung.
Dies umfasst die kurz- und langfristigen Auswirkungen von Blutungen und deren Behandlung, auch auf die Lebensqualität, die Teilhabe und die psychosoziale Situation einschließlich der Familie [27, 28].
Die Versorgung sollte daher in Hämophilie-Behandlungszentren erfolgen, um den physischen, psychosozialen und emotionalen Bedürfnissen von Pat. mit Hämophilie gerecht zu werden. In Deutschland werden die Hämophiliezentren in zwei Kategorien über die Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH e.V.) zertifiziert [29, 30].
5.1Verlaufskontrollen in der Hämophilietherapie
Neben der Dokumentation der jährlichen Blutungsrate ist die regelmäßige Beurteilung der Gelenkgesundheit mindestens 1x/Jahr ein entscheidender Bestandteil der Hämophilieversorgung, und Scoring-Systeme, die die klinische Beurteilung von Gelenkschäden und funktionelle Beurteilungen umfassen, sind wertvoll für die Überwachung des Krankheitsverlaufs [31].
Ferner werden bildgebende Verfahren wie Ultraschall, einfache Röntgenaufnahmen, und MRTs zunehmend zur Überwachung der Gelenkgesundheit eingesetzt [32, 33].
5.2Frauen und Hämophilie
Auch Frauen können eine symptomatische Hämophilie haben und sind nicht nur Trägerin des Gens für die Hämophilie. Häufig haben sie dann eine Faktoraktivität im Bereich der milden Hämophilie. Schwere Verlaufsformen sind selten. Die milden Faktorenmängel bei Frauen werden im klinischen Alltag noch häufig übersehen. Daher sollte bei allen Trägerinnen für eine Hämophilie generell eine Bestimmung der Faktor-VIII- bzw. Faktor-IX-Aktivität sowie eine genetische Untersuchung und im Fall einer Blutungsneigung eine multidisziplinäre Hämophiliebehandlung in einem spezialisierten Zentrum analog zu der Betreuung männlicher Pat. mit Hämophilie erfolgen. Ein besonderer Schwerpunkt sollte dabei auch auf frauenspezifische Blutungen und insbesondere eine Hypermenorrhoe gelegt werden [34, 35].
In einer Studie von 2011 wurde der Zusammenhang zwischen genetischen Varianten und dem klinischen Erscheinungsbild bei Trägerinnen der Hämophilie A untersucht, wobei gezeigt wurde, dass bestimmte Mutationen mit dem Schweregrad der Blutungsneigung assoziiert sind [36].
In der Schwangerschaft einer Trägerin sind pränatale Untersuchungen des Fetus durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese möglich, wobei dabei ein Risiko von 1% für eine Fehlgeburt besteht. Freie fetale DNA wird zunehmend zur Identifizierung eines betroffenen Fötus verwendet. Die pränatale Diagnose ermöglicht es, Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um perinatale Blutungen zu verhindern, wie z. B. die Vermeidung von Vakuumextraktion oder Zangengeburten während der Entbindung, die das Risiko sowohl für extrakranielle (z.B. subgaleale und Kephalhämatom) als auch intrakranielle Blutungen erhöhen könnten. Eine atraumatische vaginale Entbindung gilt als sicher und vermeidet die erhöhte mütterliche Morbidität eines Kaiserschnitts. Bei Frauen mit einer erniedrigten Faktoraktivität sollte zur Entbindung ein Behandlungsplan mit Empfehlungen zur Prophylaxe von Blutungskomplikationen erstellt werden [1]. Ist das Vorliegen einer schweren oder moderaten Form der Hämophilie beim Fetus bereits in der Schwangerschaft bekannt, sollte im Rahmen der interdisziplinären Betreuung frühzeitig eine Beratung der Familie durch die Kinderärzte bzgl. der nach der Geburt möglichen Therapieoptionen zur Reduktion des Risikos von Hirnblutungen erfolgen [37]. Zudem sollte ein entsprechender Behandlungsplan und Empfehlungen für die Versorgung des Neugeborenen erstellt und ein Notfallfaktorpräparat vorgehalten werden.
5.3Therapie der Hämophilie
Es gibt verschiedene Therapien zur Behandlung und Prävention von Blutungen, die sich nach ihrem Wirkmechanismus unterscheiden. Zu diesen Therapien gehören die Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors, Nicht-Faktor-Therapien, die die Thrombinbildung durch verschiedene Mechanismen erhöhen, und die Gentherapie, mit der eine körpereigene Synthese des fehlenden Faktors in der Leber erreicht werden kann [27].
Bei den meisten Pat. mit schwerer Hämophilie und einigen Pat. mit mittelschwerer oder milder Hämophilie kommt es häufig zu Blutungen, die, wenn sie nicht verhindert werden, zu langfristigen Gelenkschäden führen. Angesichts dessen ist eine Prophylaxe, die möglichst alle Blutungen verhindert, die Gelenkgesundheit erhält und zu einer vollständigen Partizipation am Alltagsleben führt, zum Behandlungsstandard geworden. Diese sollte so früh wie möglich gestartet werden, nicht erst wenn erste Blutungsereignisse aufgetreten sind.
Um dieses Ziel zu erreichen, werden in den aktuellen Leitlinien höhere Faktor VIII oder Faktor IX-Talspiegel (mindestens > 3-5%, vorher >1%) empfohlen [38].
5.3.1Behandlung von Blutungsepisoden
5.3.1.1Adjuvante Therapien
Eine wirksame Behandlung von Gelenkblutungen geht über die Blutstillung hinaus und umfasst spezifische Maßnahmen wie Gelenkruhe, Kühlung, Kompression und Hochlagerung (nach dem RICE-Protokoll) sowie Analgesie, gefolgt von einer graduellen Physiotherapie in der Erholungsphase. Eine Verlaufskontrolle vor allem im Hinblick auf die Entwicklung einer Synovitis des betroffenen Gelenks ist zu empfehlen [40].
Antifibrinolytische Substanzen:
Tranexamsäure: 15 - 25 mg/kg p.o. 3–4 mal täglich
Behandlung von Blutungen an Schleimhautstellen, die durch eine hohe fibrinolytische Aktivität gekennzeichnet sind, wie z. B. der Oropharynx, die Nase, der Magen-Darm-Trakt und die Gebärmutter
Cave bei Blutungen aus der Niere und dem Nierenbecken, da es zur lokalen Koagelbildung und kolikartigen Beschwerden bei der Passage des Ureters kommen kann.
Desmopressin (DDAVP) [1]:
Desmopressin ist ein synthetisches Vasopressin-Analogon, das die Freisetzung von endogenem VWF und FVIII aus Weibel-Palade-Körperchen in vaskulären Endothelzellen stimuliert, die Adhäsionsfähigkeit der Thrombozyten erhöht und antidiuretische und vasodilatatorische Wirkungen hat.
Wirksam bei milder Hämophilie A und von-Willebrand-Erkrankung
Dosis: 0,3 μg/kg i.v. über 30 min i.v. oder subkutan oder intranasal 300 µg bei Erwachsenen und 150µg bei Kindern
Die maximale Wirkung wird zwischen 60 und 90 min nach Beginn der Infusion erreicht.
Testdosis („Minirin-Test“) > 1 Woche vor elektiven Eingriffen empfohlen
Die häufigste Nebenwirkung steht im Zusammenhang mit einer Flüssigkeitsretention aufgrund der antidiuretischen Wirkung, die zu Hyponatriämie und Krämpfen führen kann, insbesondere bei kleinen Kindern (< 3 Jahre), da in dieser Altersgruppe das Risiko erhöht ist und bei Kleinkindern eine ungenügende Wirkung beim Einsatz von DDAVP beschrieben wurde, oder bei Pat. mit übermäßiger Flüssigkeitsaufnahme [41].
Die Wirksamkeit nimmt bei wiederholter Anwendung aufgrund der Erschöpfung der endogenen VWF- oder FVIII-Reserven (Tachyphylaxie) ab. Eine Flüssigkeitsrestriktion auf weniger als 1,5 l pro Tag wird empfohlen.
Anwendung einmal pro Tag über einen Zeitraum von bis zu maximal 3 Tagen
Flüssigkeitsrestriktion und die Überwachung der Natriumkonzentrationen sinnvoll
Vorsicht ist geboten bei Pat. mit manifester Atherosklerose oder unkontrollierter Hypertonie.
Epilepsie, Niereninsuffizienz
5.3.2Faktorsubstitution zur Prophylaxe
Die Substitutionstherapie des fehlenden Gerinnungsfaktors ist weiterhin die Basis der Hämophiliebehandlung. Die Halbwertszeiten von unmodifiziertem FVIII (8–12 h) und FIX (18–24 h) machen für eine wirksame Prophylaxe eine häufige intravenöse Verabreichung erforderlich. Die Halbwertszeit von FVIII wurde durch Fc-Fusion und PEGylierung verlängert, die von FIX durch Fc-Fusion, Albuminfusion und PEGylierung [1].
FIX-Konzentrate mit verlängerter Halbwertszeit haben eine mediane Verlängerung der Halbwertszeit um das Drei- bis Fünffache im Vergleich zu den Standard-Halbwertszeit-FIX-Konzentraten, mit erheblicher Heterogenität hinsichtlich des Ausmaßes der extravaskulären Verteilung. PEGylierter FIX und Albuminfusions-FIX haben eine geringere extravaskuläre Verteilung im Vergleich zu Fc-Fusions-FIX. Die variable extravaskuläre Verteilung beeinflusst die Dosis und die Plasmakonzentrationen von FIX, die für eine wirksame Blutungsprophylaxe erforderlich sind [42, 43].
FVIII-Konzentrate mit verlängerter Halbwertszeit weisen im Median eine 1,5-fache Verlängerung der Halbwertszeit auf im Vergleich zu FVIII-Konzentraten mit Standard-Halbwertszeit. Diese begrenzte Verlängerung ist auf die hochaffine VWF-FVIII-Wechselwirkung zurückzuführen, die die Verlängerung der FVIII-Halbwertszeit über die VWF-Halbwertszeit hinaus begrenzt [44].
Die Entwicklung des Fusionspräparats rFVIIIFc-VWF-XTEN (efanesoctocog alfa) behebt diese Limitierung durch eine Verknüpfung von FVIII mit einem rekombinanten D'D3-Fragment von VWF, das FVIII stabilisiert und die Bindung an endogenen VWF verhindert, wodurch es von der VWF-vermittelten Clearance entkoppelt wird. XTENs sind hydrophile Sequenzen natürlicher Aminosäuren, die das Molekül vor proteolytischem Abbau schützen und die renale Clearance verringern, wobei zwei XTEN-Peptide die Halbwertszeit erhöhen.
Das Ergebnis ist eine vierfache Verlängerung der Halbwertszeit bei normalen bis nahezu normalen FVIII-Plasmaaktivitätswerten (> 40 IE/dl bis Tag 4 und etwa 10 IE/dl an Tag 7) bei wöchentlicher Verabreichung von 50 IE/kg Körpergewicht [44, 45].
5.3.3Efanesoctocog Alfa zur Therapie der Hämophilie A
Prophylaxe-Dosis 50 IE/kg 1x/Woche bei einer Recovery von 1 IE/kg = 2% Anstieg.
Klinische Vorteile der halbwertzeitverlängerten-Faktorenkonzentraten (EHL) zur prophylaktischen Therapie:
Reduzierte Injektionsfrequenz
Höhere Talspiegel erreichbar
Verbesserte Therapieadhärenz
Potenzial für bessere Blutungskontrolle
Pharmakokinetik-gesteuerte Dosierung zunehmend genutzt
Cave:
Individuelle Variation in der Halbwertszeit-Verlängerung
Bestimmung der Faktor-VIII bzw. Faktor-IX-Aktivität Test-abhängig!
5.3.4Nicht-Faktor-Therapien: Emicizumab
Das Aufkommen von Nicht-Faktor-Therapien in den letzten zehn Jahren hat zu einer Veränderung in der Behandlung der Hämophilie geführt. Nicht-Faktor-Therapien erhöhen die Thrombingenerierung durch verschiedene Mechanismen. Sei ahmen z.B. die Cofaktor-Funktion von aktiviertem FVIII nach. Emicizumab, der erste zugelassene bispezifische Antikörper, kann bei Pat. mit Hämophilie A sowohl mit als auch ohne Inhibitor eingesetzt werden. Andere Nicht-Faktor-Therapien hemmen physiologische Antikoagulanzien oder fördern die Thrombingenerierung über alternative Wege.
Emicizumab ist ein humanisierter bispezifischer monoklonaler Antikörper, der die Cofaktor-Funktion von FVIIIa nachahmt, um als Brücke zwischen FIXa und FX zu fungieren, mit anschließender Aktivierung von FX durch FIXa. Als IgG-Antikörper kann Emicizumab subkutan verabreicht werden und hat eine lange Halbwertszeit von etwa 29 Tagen, wodurch im Vergleich zur Substitution von Gerinnungsfaktoren weniger Injektionen während der Behandlung erforderlich sind [46- 51].
Klinische Studien und Daten aus der Praxis haben die Wirksamkeit von Emicizumab bei der Blutungsprävention bei Kindern und Erwachsenen jeden Alters gezeigt, wenn es alle 1–4 Wochen verabreicht wird, unabhängig von Inhibitoren, wobei mehr als zwei Drittel der Pat. innerhalb eines Jahres keine Blutungen hatten. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Pat., die Emicizumab erhalten, einen Schutz haben, der einer FVIII-Aktivität im Bereich von 10–20 IE/dl entspricht.
Blutungen und Operationen bei Pat. unter Emicizumab erfordern zusätzliche intravenöse hämostatische Therapien (FVIII oder Bypass-Mittel, je nach Inhibitorstatus). Die gleichzeitige Verabreichung von FVIII-Konzentraten ist sicher, jedoch ist die FVIII-Überwachung schwierig, da Emicizumab die Standard-Gerinnungstests und einige chromogene Tests beeinträchtigt. Alternative Tests (z. B. chromogene Testsysteme mit bovinen Reagenzien) sind zunehmend verfügbar.
Für Hämophilie-A-Pat. mit Inhibitoren unter der Therapie mit Emicizumab wird aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC) zur Therapie einer Blutung aufgrund von Fällen mit Thrombose oder thrombotischer Mikroangiopathie nicht empfohlen. Diese traten vor allem dann auf, wenn APCC über mehr als 24 Stunden in Dosierungen von mehr als 100 IE/kg verabreicht wurde. Die Kombination mit rFVIIa zur Blutungstherapie gilt als sicher. Emicizumab allein weist eine sehr niedrige Rate an thrombotischen Komplikationen auf. Es gab jedoch einige wenige Fälle von Thrombosen bei Pat., die ausschließlich mit Emicizumab behandelt wurden und bei denen andere Risikofaktoren vorlagen [52- 62].
Emicizumab
Mechanismus und Wirksamkeit:
Bispezifischer monoklonaler Antikörper, der die Faktor-VIIIa-Cofaktor-Funktion imitiert
Subkutane Verabreichung
Erreicht hämostatische Spiegel entsprechend einem milden Hämophilie-Phänotyp
Dosierungsschema:
Aufsättigungsphase: 3 mg/kg wöchentlich, die ersten 4 Wochen
Erhaltung: 1,5 mg/kg wöchentlich, 3 mg/kg alle 2 Wochen oder 6 mg/kg monatlich
Klinische Studienergebnisse:
87–99% Reduktion behandelter Blutungsepisoden
Signifikante Verbesserung der Lebensqualität
Wirksam bei Pat. mit und ohne Hemmkörper
Wichtige Überlegungen:
Thromboserisiko bei Kombination mit aktiviertem Prothrombinkomplex-Konzentrat (APCC) in hohen Dosierungen
Herausforderungen bei der Laborüberwachung
Kann nicht zur Behandlung von Durchbruchsblutungen verwendet werden
Operationen erfordern einen Behandlungsplan mit intravenösen FVIII-Präparaten
5.3.5Nicht-Faktor-Therapien: Hemmung der natürlichen Gerinnungsinhibitoren
Während die vorbeschriebenen Therapieoptionen darauf abzielen, die Aktivität der Gerinnungsfaktoren VIII oder IX anzuheben bzw. deren Funktion zu imitieren (Emicizumab; nur für Faktor VIII zugelassen), wurden auch Medikamente entwickelt, die auf andere Weise Einfluss auf die Balance zwischen prokoagulatorischen und antikoagulatorischen Faktoren im Gerinnungssystem nehmen, indem sie die natürlichen Gerinnungsinhibitoren hemmen oder vermindern. Hierzu zählen Fitusiran, Concizumab und Marstacimab [27].
Fitusiran ist eine kleine interferierende RNA, die entwickelt wurde, um die hepatische Antithrombinproduktion durch den Abbau ihrer mRNA zu reduzieren [63].
Phase-1-Studien zeigten eine Korrelation zwischen den Spitzenkonzentrationen von Thrombin und einer verminderten Antithrombinaktivität, wobei die Thrombinspitzenkonzentrationen am unteren Ende des Normalbereichs lagen, wenn die Antithrombinaktivität um mindestens 75% reduziert war [64].
In zulassungsrelevanten klinischen Phase-3-Studien mit Pat. mit und ohne Inhibitoren zeigte sich eine signifikante Verringerung der jährlichen Blutungsraten bei monatlicher subkutaner Verabreichung von Fitusiran [65- 68].
Bei der Anwendung von Fitusiran kam es jedoch zu erhöhten Leberenzymen, ungeklärter Cholezystitis und Thrombosen. Eine Thrombose wurde bei fünf Pat. in den klinischen Studien gemeldet; zwei Pat. hatten Antithrombinkonzentrationen zwischen 10% und 20% des Normalwertes, erhielten jedoch zusätzlich andere hämostatische Therapien, und die anderen drei Pat. hatten Antithrombinkonzentrationen von weniger als 10% ohne begleitende hämostatische Behandlung. Um das Risiko einer Thrombose zu mindern, wird nun empfohlen, sehr niedrige Dosen von FVIII, FIX oder Bypass-Mittel (wenn zusätzlicher hämostatischer Schutz erforderlich ist) zu verwenden und die Fitusiran-Dosis so anzupassen, dass eine Antithrombinkonzentration von 15–35% des Normalwertes erreicht wird. Ferner wird angenommen, dass eine niedrigere Fitusiran-Dosierung die Lebertoxizität verringert.
Concizumab und Marstacimab sind Antikörper, die gegen TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) gerichtet sind. Durch die verminderte Aktivität des TFPI kommt es zu einem relativen Überwiegen der prokoagulatorischen Aktivität, wodurch der Mangel der Gerinnungsfaktoren VIII und IX weniger wichtig für eine normale Gerinnung wird. Concizumab wurde im Jahr 2025 für Pat. > 12 Jahre mit Hämophilie A oder B mit und ohne Inhibitoren gegen Faktor VIII bzw. Faktor IX zugelassen, Marstacimab im November 2024 für Pat. > 12 Jahre mit Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren gegen Faktor VIII bzw. Faktor IX.
Die Concizumab-Prophylaxe konnte die Blutungsrate bei Pat. ohne und mit Inhibitoren senken [69- 73].
Marstacimab wurde in der BASIS-Studie bei Pat. > 12 Jahre bei Hämophilie A oder B ohne Hemmkörper untersucht. Die Daten zeigen eine signifikante Reduktion der Blutungsereignisse im Vergleich zur Vergleichsgruppe [74, 75].
Bei allen diesen genannten Therapien handelt es sich ausschließlich zur Prophylaktischen Therapie. Sollten Blutungsereignisse, Durchbruchsblutungen auftreten oder Operationen durchgeführt werden, ist ggf. eine zusätzliche Behandlung mit Faktor VIII resp. IX-Präparaten notwendig. Auch bei den TFPI-Antikörpern kann es zu schwerwiegenden thrombotischen Ereignissen kommen vor allem, wenn zusätzliche Faktorenkonzentrate eingesetzt werden (https://www.ehc.eu/news/statement-on-severe-adverse-event-in-marstacimab-clinical-trial/). Daher sollte zur Therapie einer Blutung möglichst die geringste zugelassene Dosis eines Faktorenkonzentrats oder Bypass-Präparats gegeben werden.
5.3.6Gentherapie zur Behandlung der Hämophilie A und B
Die Zulassung der Gentherapie für Hämophilie A und B ist auf Erwachsene mit schwerer und bei der Hämophilie B auch mittelschwerer Hämophilie beschränkt. Mit der Gentherapie kann nach einer einzigen Behandlung eine Faktor-Expression erreicht werden, die alle oder die meisten Blutungen verhindert.
Bei beiden zugelassenen Gentherapien wird eine funktionsfähige Kopie des F8- oder F9-Gens in einen adenoassoziierten viralen (AAV)-Vektor verpackt.
Die Verabreichung erfolgt durch eine einzige intravenöse Infusion, die zwischen 1 und 3 Stunden dauert. Neutralisierende Antikörper gegen AAV, die bei 25–40% der Pat. nach vorheriger Exposition gegenüber Wildtyp-AAVs vorhanden sind, können die Aufnahme in die Leber behindern und führen bei der Gentherapie der Hämophilie A zum Ausschluss dieser Pat.. Das häufigste unerwünschte Ereignis ist ein Anstieg der Lebertransaminasen als Folge einer Immunreaktion auf die Gentherapie. Diese Immunreaktion steht gelegentlich im Zusammenhang mit einem teilweisen oder vollständigen Verlust der Transgenexpression. Klinisch wird diese Immunreaktion mit Kortikosteroiden behandelt, um die Expression des Gerinnungsfaktors zu erhalten.
5.3.6.1Etranacogene Dezaparvovec
Etranacogene Dezaparvovec, eine AAV5-basierte Gentherapie mit den Hepatozyten als Zielzelle, die das hochaktive Padua-FIX-Transgen enthält, wurde für Erwachsene mit schwerer bis mittelschwerer Hämophilie B zugelassen. In der Phase-3-Studie mit 54 Teilnehmern hatten mehr als 90% nach 2 Jahren eine nahezu normale FIX-Aktivität, wodurch die Blutungsereignisse deutlich reduziert wurden.
Die Ergebnisse waren konsistent, selbst bei Teilnehmern mit bereits vorhandenen neutralisierenden Antikörpern, mit Ausnahme einer Person mit außergewöhnlich hohen Antikörperkonzentrationen, die nicht auf die Behandlung ansprach.
Bei neun Teilnehmern kam es zu einer Erhöhung der Transaminasen, die mit oralen Kortikosteroiden wirksam behandelt werden konnten, und innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung wurde eine stabile FIX-Expression beobachtet, die in den letzten Veröffentlichungen über 5 Jahre anhielt [76].
5.3.6.2Valoctocogene roxaparvovec
Valoctocogene roxaparvovec, ebenfalls ein AAV5-Vektor mit einem FVIII-Transgen ohne B-Domäne, ist für Erwachsene mit schwerer Hämophilie A zugelassen. In einer Phase-3-Studie
mit 134 Teilnehmern, die negativ auf AAV5-neutralisierende Antikörper getestet waren, wiesen 88% ein Jahr nach der Behandlung FVIII-Aktivitätswerte im Bereich der milden Hämophilie oder im Faktor-VIII-Normbereich auf, mit einer signifikanten Verringerung der Blutungsepisoden. Obwohl 88% der Teilnehmer aufgrund einer Erhöhung der Transaminasen eine Immunsuppression benötigten, konnte diese innerhalb eines Jahres bei allen Studienteilnehmern beendet werden.
Eine Beobachtung, die bei der FVIII-Gentherapie-Studie gemacht wurde, ist der Rückgang der FVIII-Aktivität im Laufe der Zeit. Langzeitdaten und Modellierungen deuten darauf hin, dass die Expression im Bereich der leichten Hämophilie für mindestens 5 Jahre nach der Behandlung anhält.
Eine Publikation der European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) betont, dass die Einführung von AAV-basierter Gentherapie bei Hämophilie eine Neubewertung der Infrastruktur und Versorgungsstrukturen in spezialisierten Hämophiliezentren erfordert, um eine sichere und umfassende Patientenbetreuung zu gewährleisten. Besonders hervorgehoben wird ein „Hub-and-Spoke“-Kooperationsmodell, bei dem spezialisierte Zentren („Hubs“) die Gentherapie durchführen und langfristige Nachsorge sowie Datenmanagement in enger Abstimmung mit regionalen Versorgungszentren („Spokes“) sichern [77- 85].
5.3.7Komplikationen der Hämophilietherapie
Zwei wesentliche Komplikationen der Faktorersatztherapie sind die historischen Probleme der Infektion mit durch Blut übertragbaren Viren durch kontaminiertes Blut und Blutprodukte sowie die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen FVIII oder FIX.
5.3.7.1Infektion
In den frühen 1980er Jahren infizierte sich ein großer Teil der Menschen mit schwerer Hämophilie (60–70%) mit HIV; eine noch größere Anzahl infizierte sich mit dem Hepatitis-C-Virus. Viele erkrankten an chronischer Hepatitis und AIDS mit ihren Folgekomplikationen oder leben weiterhin mit den damit verbundenen gesundheitlichen Belastungen. In den letzten 30 oder mehr Jahren hat die Anwendung von Virusinaktivierungsverfahren die Sicherheit von aus Plasma gewonnenen Gerinnungsfaktorenkonzentraten deutlich verbessert [86, 87].
Durch die Verwendung von rekombinanten Präparaten wurde die Sicherheit für die Pat. weiterhin signifikant gesteigert.
5.3.7.2Inhibitoren
Inhibitoren sind Alloantikörper, die den substituierten FVIII oder FIX neutralisieren, indem sie diese als fremde Antigene erkennen. Inhibitoren, im deutschen Sprachraum auch Hemmkörper genannt, entwickeln sich bei etwa 20–35% der Pat. mit schwerer Hämophilie A und bei etwa 10% der Pat. mit schwerer Hämophilie B. Inhibitoren treten typischerweise innerhalb der ersten 10–20 Expositionstage mit Faktorpräparaten auf und kommen häufiger bei kleinen Kindern mit schwerer Hämophilie vor.
Die Entwicklung von Inhibitoren erschwert die Behandlung von Blutungen und macht FVIII- oder FIX-Ersatztherapien unwirksam, was zu vermehrten Blutungen und damit zu einer erhöhten Mortalität (bis zu 70% höhere Sterbewahrscheinlichkeit), schweren Behinderungen und einer verminderten gesundheitsbezogenen Lebensqualität führt.
Ein besonderes Merkmal von Inhibitoren gegen FIX ist das gelegentliche Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen mit oder ohne nephrotischem Syndrom. Die Entwicklung von Inhibitoren ist multifaktoriell bedingt und wird sowohl von genetischen als auch von erworbenen Faktoren beeinflusst. Zu den genetischen Risikofaktoren zählen Familienanamnese, schwarze oder hispanische Ethnizität, spezifische Mutationen im F8-Gen und Polymorphismen in immunregulatorischen Genen. Zu den erworbenen Risikofaktoren gehören die Intensität der Exposition gegenüber Faktorkonzentraten und der Kontext dieser Exposition, insbesondere bei Vorliegen begleitender Gefahrensignale – wie beispielsweise einer Infektion – für das Immunsystem. Überdies wurde bei Pat., die mit VWF-haltigem, aus Plasma gewonnenem FVIII behandelt wurden, eine geringere Inhibitorinzidenz festgestellt im Vergleich zu Pat., die rekombinantes FVIII erhielten (SIPPET-Studie). Andere Studien konnten diese Ergebnisse nicht bestätigen und die SIPPET-Studie umfasste nicht die neuen rekombinanten FVIII-Konzentrate mit verlängerter Halbwertszeit.
Inhibitoren werden mit dem Nijmegen-Bethesda-Test gemessen und quantitativ in Bethesda-Einheiten (BU) angegeben. Ein Inhibitor wird zunächst als vorhanden angesehen (≥ 0,6–0,7 BU) und dann als hoch-titrig (≥ 5,0 BU) oder niedrig-titrig (< 5 BU) eingestuft.
Die Blutungsbehandlung bei Vorliegen von Inhibitoren umfasst den Einsatz von Bypass-Präparaten. Bei Pat. mit niedrigem Inhibitortiter können auch erhöhte Dosierungen von FVIII oder FIX eingesetzt werden. Bypass-Präparate, einschließlich aktiviertem Prothrombinkomplex-Konzentrat (APCC) und rekombinantem aktiviertem FVII (rFVIIa), erzeugen Thrombin unabhängig von FIX oder FVIII, wobei alle eine ähnliche Wirksamkeit bei der Behandlung von Gelenkblutungen zeigen.
Bei Pat. mit Hämophilie A und Inhibitoren, die nicht mit Emicizumab behandelt werden, können entweder APCC oder rFVIIa zur Behandlung von Blutungen eingesetzt werden. Bei Pat. mit Hämophilie B und Inhibitoren wird rFVIIa gegenüber APCC empfohlen, da letzteres FIX enthält und allergische Reaktionen verschlimmern kann.
Obwohl Bypass-Wirkstoffe prophylaktisch eingesetzt werden, ist ihre Wirksamkeit geringer als die der FVIII- oder FIX-Ersatztherapie bei Pat. ohne Inhibitoren und deutlich geringer als die von Emicizumab bei Pat. mit Inhibitoren [88- 100].
5.3.7.2.1Immuntoleranz-Induktion (ITI)
Inhibitoren können durch Induktion einer Immuntoleranz eliminiert werden. Die Immuntoleranztherapie erfordert häufige (in der Regel tägliche) Injektionen des FVIII oder des FIX über Monate bis Jahre hinweg. Die Immuntoleranztherapie ist bei etwa 50–70% der Pat. mit hochtitrigen Inhibitoren gegen FVIII wirksam, bei Inhibitoren gegen FIX ist sie jedoch weniger erfolgreich. Eine Behandlung von Pat. mit Inhibitoren sollte in Zentren erfolgen, die damit Erfahrung haben.
Behandlungsprotokolle
Hochdosis-Regime: 200 IE/kg täglich
Niedrigdosis-Regime: 50 IE/kg 3x wöchentlich
Erfolgsraten: bis zu 70% bei der Hämophilie A abhängig vom maximalen Hemmkörpertiter
Geringere Erfolgsaussichten einer ITI bei Hämophilie B aufgrund einer Anaphylaxie und/oder nephrotischem Syndrom bei 50% der Pat. mit Hämophilie B und Inhibitor
5.3.8Besonderheiten der Hämophilie im Kindesalter
Analog zu Erwachsenen können die Ziele der Hämophilietherapie im Kindesalter wie folgt zusammengefasst werden: Vermeidung von Blutungen („Zero Bleeds“), Vermeidung von Nebenwirkungen (z.B. Minimierung des Inhibitorrisikos), normale Lebensqualität und normale Teilhabe.
Allerdings weist die Therapie der Hämophilie im Kindesalter gegenüber der Versorgung von Erwachsenen eine Reihe von Besonderheiten auf. Während im Säuglingsalter Muskel- und Gelenkblutungen eine Rarität darstellen und Hämatome erst mit zunehmender Mobilität auftreten, besteht rund um die Geburt ein deutlich erhöhtes Risiko für intrakranielle Hämorrhagien. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen wird bei Kindern mit Hämophilie mit 1,5–8,2 % angegeben, wobei nahezu 80% bis zum Alter von 12 Monaten auftreten [101, 102]. Risikofaktoren sind das Vorliegen einer schweren Hämophilie, genetische Prädispositionen wie Nullmutationen, perinatale Komplikationen (vor allem vaginal-operative Entbindungen mit Vakuumextraktion oder Forceps), sowie Traumata im Säuglings- und Kleinkindalter [103- 106]. Intrakranielle Blutungen gehen mit einer Mortalität von bis zu 30 % einher, und neurologische Langzeitfolgen treten bei einem großen Teil der Überlebenden auf [105, 107]. Diese Daten unterstreichen die Notwendigkeit einer frühzeitigen Diagnosestellung und eines raschen Beginns einer prophylaktischen Therapie nach Geburt oder Diagnosestellung.
Bei ca. 30% der Pat. liegt eine Spontanmutation vor, allerdings ist auch bei den restlichen 70% wissen nicht, ob die Mutter eine Trägerin des defekten Gens ist, oder die Anamnese in Bezug auf eine Hämophilie bei Geburt ist häufig nicht bekannt, sodass eine frühe Prophylaxe nicht jedem Pat. möglich ist. Bei diesen Pat. wird die Diagnose erst später, meist mit Auftreten der ersten Hämatome oder Gelenkblutungen gestellt. In den größeren Registerstudien liegt der Diagnosezeitpunkt in der Regel zwischen 3,7 und 11,9 Lebensmonaten [4].
Bei bekannten Trägerinnen des defekten Gens bzw. bekannter Hämophilie beim Säugling muss in enger Absprache mit dem Hämophiliezentrum ein entsprechendes Management (Sonographie zum Ausschluss intrakranieller Blutung, Faktormessung zur Diagnosesicherung, Vorhaltung eines Faktor VIII oder IX Notfallfaktorkonzentrats) nach der Geburt durchgeführt werden. Bei schwerer Hämophilie A sollte bereits während der Schwangerschaft eine Beratung der Familie hinsichtlich der möglichen frühen Prophylaxe mit Emicizumab durchgeführt werden. Diese Prophylaxe kann unmittelbar nach der Geburt beginnen und könnte das Auftreten von Hirnblutungen in den ersten Lebensmonaten verhindern [53]. Unabhängig von der Prophylaxe soll der Familie ein entsprechendes Notfallpräparat bereitgestellt werden [37].
Die Indikation zur Prophylaxe im Kindesalter ist insbesondere durch die Prävention lebensbedrohlicher Blutungen und die langfristige Erhaltung der Gelenkgesundheit bestimmt. Bei schweren und mittelschweren Erkrankungen (<3%) sollte so früh wie möglich – vor der ersten Gelenkblutung - eine Prophylaxe begonnen werden. Zur Vermeidung einer Arthropathie aufgrund von Mikroblutungen ist eine Prophylaxe bei Pat. <5% aber auch bei Pat. mit schwerer klinischer Blutungsneigung trotz leichter Hämophilie indiziert. Standardtherapie für die Hämophilie B ist heutzutage die Verwendung eines halbwertzeit-verlängerten und für dieses Alter bereits zugelassenen Faktor IX Präparat (EHL), wobei nicht alle PEGylierten Produkte für Kinder < 12 Jahren zugelassen sind. Plasmatische Präparate oder gentechnisch hergestellte Präparate mit „Standard Halbwertszeit“ spielen nur mehr eine untergeordnete Rolle [108, 109].
Bei der Hämophilie A werden in einzelnen Zentren neben den halbwertszeitverlängerten Präparaten weiterhin auch plasmatische Faktorkonzentrate, aufgrund des möglicherweise reduzierten Hemmkörperrisiko eingesetzt [88]. In zunehmendem Ausmaß wird aber alternativ der bispezifische Antikörper Emicizumab zur Prophylaxe eingesetzt [49].
Die Auswahl des Präparates erfolgt individuell im Rahmen eines „Shared-Decision-Making Prozesses“ nach Aufklärung und Beratung der Eltern, in Abhängigkeit vom Alter, der klinischen Blutungsneigung, Risikosituationen, der Venensituation, der Familienanamnese, einer vorliegenden Hemmkörperanamnese und unter Einbeziehung der psycho-sozialen Situation der Familie. Ggf. muss im Verlauf eine bestehende Therapie bei vorliegender klinischer Blutungsneigung an die Situation angepasst oder umgestellt werden. Die Faktorenkonzentrate sind in der Regel (mit Ausnahme der Pegylierten EHL) für alle Altersgruppen und Schweregrade der Hämophilie zugelassen, während Emicizumab für die Prophylaxe der schweren Hämophilie A und moderaten Hämophilie A mit schwerem klinischen Blutungsphänotyp zugelassen ist [37, 109, 110].
Im Vergleich der unterschiedlichen Medikamente zeigt sich kein Hinweis auf eine signifikante Überlegenheit eines Medikaments in Bezug auf die Blutungsraten und des Gelenks-Outcomes. Bei einer Therapie mit Emicizumab ist weiterhin die zusätzliche Gabe von Faktorpräparaten bei Durchbruchblutungen oder chirurgischen Eingriffen notwendig.
Bei der Therapie mit Faktorenkonzentraten zeigt sich eine deutliche verkürzte Halbwertszeit, je jünger die Kinder sind. Dies muss bei Dosis und Substitutionsfrequenz beachtet werden.
Die größte psycho-soziale Belastung für Pat. und Familien ergibt sich aus der Notwendigkeit der Venenpunktion zur Faktorsubstitution. Die Anwendung Halbwertszeit-verlängerter Präparate bzw. eine subkutane Therapie maximal 1x/Woche führt hier zu einer deutlichen Entlastung [111].
Die Belastungssituation der Familien ist in den ersten Lebensjahren insgesamt hoch und erfordert umfassende Schulungsprogramme, psychosoziale Unterstützung und eine enge Anbindung an spezialisierte Hämophiliezentren. Eltern müssen frühzeitig in der Heimselbsttherapie, im Notfallmanagement und im Umgang mit Blutungen geschult werden. Kinder sollten altersgerecht in die Therapie eingebunden werden, um Autonomie und Krankheitsverständnis zu fördern. Für die Integration in Kindergarten und Schule sind individuelle Konzepte erforderlich, die sowohl die Unfallprävention als auch eine strukturierte Akutversorgung berücksichtigen.
Ein zentrales immunologisches Problem im Kindesalter ist die Hemmkörperentwicklung. Die Inzidenz für die schwere Hämophilie A liegt im Mittel bei 30% der PUPs, schwankend zwischen 16–45 % der PUPs, mit einem Gipfel in den ersten 20 Expositionstagen; für die schwere Hämophilie B bei 10%. Neben genetischen Faktoren spielen auch immunologische „danger signals“ wie Infektionen, operative Eingriffe und Traumata eine Rolle [90]. Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine kontinuierliche Prophylaxe mit niedriger Dosierung das Risiko gegenüber intermittierenden Hochdosisgaben verringern kann [112]. Für Emicizumab wurden bislang keine klinisch relevanten neutralisierenden Antikörper bei Kindern berichtet, dennoch ist die immunologische Langzeitsicherheit weiter zu evaluieren [53].
Gentherapeutische Verfahren mit Adeno-assoziierten Virus-(AAV)-Vektoren haben bei erwachsenen Pat. mit Hämophilie A und B vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Im Kindesalter sind diese Therapien bisher nicht zugelassen. Bei Kindern unter 12 Jahren führt zudem die hohe Proliferationsrate der Hepatozyten im Wachstumsalter zu einer Verdünnung der episomalen Vektor-DNA mit Verlust der transgenen Expression. Jugendliche, die von Hämophilie betroffen sind, stehen vor der Herausforderung, mit den physischen, emotionalen und sozialen Auswirkungen ihrer chronischen Erkrankung umzugehen. In Anbetracht der lebenslangen Bedeutung der Therapieentscheidung erfordert die Anwendung der Gentherapie im Rahmen von Zulassungsstudien und nach einer möglichen Zulassung in dieser Altersgruppe besondere Sorgfalt und besonderes Einfühlungsvermögen bei der Aufklärung und Betreuung.
5.4Prinzipien der Faktoren-Substitution für Operationen
Zur Prävention chirurgischer Blutungen sollte die Faktorkonzentration in den Normalbereich angehoben werden. Die Pharmakokinetik der Gerinnungsfaktoren ist entscheidend für die Dosis und Frequenz der Faktorgaben. Die Behandlung bestimmt sich nach der Art der Operation. Für große Operationen (z. B. Gelenkersatz) ist für 10–14 Tage eine Substitution der Gerinnungsfaktoren zu empfehlen. Eine generelle Thromboseprophylaxe in Abhängigkeit vom Eingriff wird nicht empfohlen. Diese sollte individuell nach den Patientenspezifischen Risikofaktoren in Erwägung gezogen werden [1]:
Präoperative Planung:
Multidisziplinäre Indikationsstellung und Planung
Koordination des Hämophiliezentrums
Hemmkörper-Screening vor der Operation
Bereitstellung eines Substitutionsplans für die Operation mit Dosis und Intervall der Faktorgabe und Laborkontrollen
Risiko-Nutzen-Abwägung einer postoperativen Thromboseprophylaxe
Perioperatives Vorgehen bei Pat. mit Emicizumab:
Kleinere Eingriffe erfordern möglicherweise keine zusätzliche Faktorgabe, ggf. Tranexamsäure bei einfachen Zahneingriffen
Große Operationen erfordern die zusätzliche Gabe von Faktor VIII oder Bypass-Substanzen (Präferenz rFVIIa)
Enge postoperative Überwachung ist essenziell (Cave: Monitoring der Faktor-VIII-Substitution nur über den chromogenen Faktor-VIII-Test mit bovinen Reagenzien möglich, da bei den einstufigen aPTT-basierten Gerinnungstesten eine Faktor VIII- Aktivität im oder oberhalb des Normbereichs unter Therapie mit Emicizumab zu erwarten ist)
APCC in Standarddosierungen vermeiden wegen des erhöhten Thromboserisikos
6[Kapitel nicht relevant]
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
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Reference:
Quellenangabe:
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