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Kolonkarzinom

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Kolonkarzinom

Stand: Januar 2016
Autoren: Ralf-Dieter Hofheinz, Dirk Arnold, Markus Borner, Gunnar Folprecht, Ullrich Graeven, Holger Hebart, Susanna Hegewisch-Becker, Thomas Meybier, Ron Pritzkuleit, Werner Scheithauer, Hans-Joachim Schmoll, Josef Thaler, Jürgen Weitz, Bernhard Wörmann

1Zusammenfassung

Das kolorektale Karzinom ist bei Frauen der zweit- und bei Männern der dritthäufigste maligne Tumor in den deutschsprachigen Ländern. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 70-75 Jahren. Personen mit genetischer Belastung können schon im frühen Erwachsenenalter erkranken.

Für die Früherkennung stehen nicht-invasive Untersuchungsverfahren auf Blut im Stuhl als Trigger für die Durchführung einer endoskopischen Untersuchung oder die direkte Durchführung einer flexiblen endoskopischen Untersuchung des Dickdarms zur Verfügung. Beide Verfahren senken die krebsspezifische Mortalität, in Deutschland wird die Vorsorge-Koloskopie bevorzugt empfohlen.

Die Prognose von Patienten mit Kolonkarzinom ist abhängig vom Krankheitsstadium bei Erstdiagnose und weiteren biologischen Risikofaktoren. Die Therapie orientiert sich an den Stadien. Bei lokal begrenztem Kolonkarzinom in den Stadien I-III steht die Operation an erster Stelle. In Stadium III und in Subgruppen des Stadiums II senkt eine adjuvante Chemotherapie das Rückfallrisiko.

Für die Mehrzahl von Patienten im Stadium IV hat die Therapie einen palliativen Anspruch mit Linderung von Symptomen und Verlängerung der Überlebenszeit. Bei einer Subgruppe von Patienten ist auch in dieser Situation eine Heilung möglich. Für die medikamentöse Therapie im Stadium IV stehen sehr unterschiedliche Substanzen aus dem Bereich der Zytostatika, der monoklonalen Antikörper und der gezielten Therapie zur Verfügung. Die optimale Kombination und Sequenz ist Gegenstand der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion.

Die Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der kolorektalen Karzinome haben in den vergangenen 10 Jahren zu einer kontinuierlichen Abnahme der Sterblichkeit geführt.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Die UICC definiert Rektumkarzinome als Tumore, deren aboraler Rand (Unterrand) bei der Messung mit dem starren Rektoskop 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie entfernt ist [1]. Die weiter proximal gelegenen Karzinome bis einschließlich der Ileozökalklappe werden als Kolonkarzinom definiert. Der ESMO Consensus schlägt eine neue Definition unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Messergebnisse in den bildgebenden Verfahren vor [2]. Empfehlungen zur Therapie von Patienten mit Lokalisation des Karzinoms im oberen Rektumdrittel finden sich in der Onkopedia Leitlinie Rektumkarzinom.

Histologisch liegt bei über 95 % der Patienten ein Adenokarzinom vor. Andere seltene Tumore im Kolon sind neuroendokrine Tumore, Lymphome, Sarkome oder Plattenepithelkarzinome.

Kolon- und Rektumkarzinom haben viele Gemeinsamkeiten in Ätiologie und Histologie. Sie unterscheiden sich allerdings in der präoperativen, der operativen und der adjuvanten Therapiestrategie. In den Onkopedia - Leitlinien werden diese getrennt behandelt. Thema dieser Leitlinie ist das Adenokarzinom des Kolons. Es macht in Deutschland 60-70% der kolorektalen Karzinome aus.

2.2Epidemiologie

In der Auswertung der deutschen Krebsregister werden alle Formen von Dickdarm - und Analkrebs zusammengefasst. Auf der Basis der für das Jahr 2010 veröffentlichten Daten werden in Deutschland für 2014 insgesamt 63.900 neue Erkrankungsfälle erwartet [3]. Darmkrebs liegt damit bei Frauen an zweiter Stelle, bei Männern an dritter Stelle in der Häufigkeit aller Krebserkrankungen. Inzidenz und Mortalität des Kolonkarzinoms in Deutschland seit 2003 sind in Abbildung 1 dargestellt. Aktuell sinken die altersstandardisierten Erkrankungsraten leicht, siehe Abbildung 2. Auch die absoluten Fallzahlen steigen trotz des demographischen Wandels mit Verschiebung der Altersstruktur der Bevölkerung nicht. Das mittlere Erkrankungsalter beim Darmkrebs liegt für Frauen bei 75, für Männer bei 71 Jahren, siehe Abbildung 3. Etwa 10% der Patienten erkranken vor dem 55. Lebensjahr.

Die Prognose von Patienten mit Kolonkarzinom verbessert sich seit dem Beginn der 1990er Jahre kontinuierlich. Innerhalb der letzten 10 Jahre sind die altersstandardisierten Sterberaten in Deutschland um 31% bei Männern und um 33% bei Frauen gesunken. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit kolorektalem Karzinom liegt bei 64%. Patienten mit Kolonkarzinom haben eine etwas bessere Prognose als Patienten mit Rektumkarzinom. Die absolute Differenz liegt bei 3% [4]. Diese epidemiologischen Daten stimmen mit jenen in Österreich und der Schweiz überein [56]. In Österreich ging die altersstandardisierte Neuerkrankungsrate in den letzten 10 Jahren um 25%, die Sterberate sogar um annähernd 30% zurück.

Abbildung 1: Inzidenz und Mortalität des Kolonkarzinoms in Deutschland (Neuerkrankungen / Todesfälle)  
Inzidenz und Mortalität des Kolonkarzinoms in Deutschland (Neuerkrankungen / Todesfälle)
Abbildung 2: Inzidenz und Mortalität des Kolonkarzinoms in Deutschland (europastandardisierte Rate ) 
Inzidenz und Mortalität des Kolonkarzinoms in Deutschland (europastandardisierte Rate )
Abbildung 3: Altersspezifische Inzidenzrate des Kolonkarzinoms in Deutschland 
Altersspezifische Inzidenzrate des Kolonkarzinoms in Deutschland

2.3Pathogenese

Das kolorektale Karzinom ist biologisch heterogen. Der „klassische“ Weg der Adenom-Karzinom-Sequenz ist molekularbiologisch mit primären Mutationen im APC-Gen und chromosomaler Instabilität assoziiert. Ein anderer Entstehungsweg geht über die sogenannten serratierten Adenome mit epigenetischen Promotor-(CpG)-Methylierungen und hoher Mikrosatelliten-Instabilität, daneben gibt es Mischformen. Innerhalb dieser Gruppen gibt es eine breite biologische Vielfalt, auch abhängig von der anatomischen Lokalisation innerhalb des Dickdarms.

2.4Risikofaktoren

Das Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht:

  • definierte genetische Krankheitsbilder (etwa 3% der Neuerkrankungen)

    • Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis (HNPCC, Lynch Syndrom [OMIM ID # 120435] [7] mit Mutationen in den Genen:

      • MSH2 (HNPCC1): etwa 60 % der Patienten

      • MLH1 (HNPCC2): etwa 30 % der Patienten

      • PMS1 (HNPCC3), PMS2 (HNPCC4), MSH6 (HNPCC5), TFGBR2 (HNPCC6), MLH3 (HNPCC7)

    • Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) mit Keimbahnmutationen innerhalb des APC Gens (1%) [OMIM ID # 175100] [7]

    • Attenuierte Familiäre Adenomatöse Polyposis (AAPC) mit Keimbahnmutationen im 5‘ Ende des APC Gens und komplettem Funktionsverlust [OMIM ID # 175100] [7]

    • Peutz - Jeghers - Syndrom mit Keimbahnmutationen im STK11 Gen

    • Cowden - Syndrom mit Keimbahnmutationen in PTEN Genen

  • anamestisch genetische Belastung

    • Erkrankung bei einem oder mehreren Verwandten ersten Grades vor dem 50. Lebensjahr

  • kolorektale Adenome als Vorläufer sporadischer Karzinome (Adenom-Karzinom-Sequenz)

  • chronisch entzündliche Darmerkrankungen

    • Colitis ulcerosa

    • Morbus Crohn

  • toxisch*

    • hoher Alkoholkonsum

    • Rauchen

  • Ernährung*

    • ballaststoffarm

    • fettreich

    • hoher Anteil an rotem Fleisch und verarbeiteten Wurstwaren

    • geringer Anteil an Gemüse

  • Lebensstil*

    • Adipositas

    • Bewegungsmangel

*Aufgrund methodischer Einschränkungen (Studiendesign, unterschiedliche Kultur- und Lebenskreise, Selbsteinstufung der Teilnehmer, multifaktorielles Geschehen u. a.) haben die Daten zu toxischen, Ernährungs- und Lebensstil-assoziierten Risikofaktoren nicht dieselbe Wertigkeit wie die Daten zu den anderen, oben aufgeführten Risikofaktoren.

3Vorbeugung und Früherkennung

3.1Vorbeugung

Die Empfehlungen zur Vorbeugung eines kolorektalen Karzinoms beziehen sich auf die bisher identifizierten erworbenen Risikofaktoren:

  • Abtragung von Adenomen

    • Die Abtragung von Adenomen ist eine Vorbeugungsmaßnahme durch die Entfernung von Vorläuferstufen des Karzinoms. Dieser Eingriff wird im Rahmen der endoskopischen Früherkennungsmaßnahmen vorgenommen.

  • Lebensgewohnheiten

    • Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Personen

    • regelmäßige, körperliche Bewegung

    • Verzicht auf exzessiven Alkoholkonsum

    • Verzicht auf Tabakkonsum

  • Ernährung

    • ballaststoffreich (30 g/Tag)

    • reich an Folsäure, Kalzium und Vitamin B6

    • vermehrter Konsum von Obst und Gemüse

    • rotes bzw. verarbeitetes Fleisch nicht täglich

Die umfangreichsten Daten für die medikamentöse Prävention liegen zu Acetylsalicylsäure (ASS) vor. Bei regelmäßigen Konsumenten von ASS in einer Dosis von ≥75 mg / Tag ist die Rate kolorektaler Karzinome um etwa die Hälfte niedriger als in Vergleichsgruppen [8]. Bei HNPCC Genträgern senkt die tägliche Einnahme von 300-600 mg ASS das kolorektale Karzinomrisiko um 37%, siehe Studienergebnisse kolorektales Karzinom.

Diese und zahlreiche weitere Studien zur Assoziation von kolorektalem Karzinom und bestimmten Formen oder Bestandteilen der Ernährung, zu Mikronährstoffen, Elektrolyten wie Kalzium oder Magnesium oder zu Medikamenten wie niedrigdosiertem ASS oder COX-2 Inhibitoren sind bisher nicht ausreichend validiert für eine spezifische positive Empfehlung zur Prävention [9].

3.2Früherkennung

3.2.1Bevölkerung (Screening)

Der in der Regel lange zeitliche Verlauf zwischen dem Auftreten von Polypen und ihrer malignen Transformation bietet die Chance zur Früherkennung und Vorbeugung. Die Untersuchung des Stuhls auf okkultes Blut mittels des Gujaktests (gFOBT) senkt die krebsspezifische Mortalität [9]. Sensitiver ist die immunchemische Untersuchung auf okkultes Blut (iFOBT), Sie wurde bisher nicht in prospektiv randomisierten Studien mit dem Endpunkt Mortalität validiert. Ein Multi-Test auf DNS Veränderungen und auf menschliches Hämoglobin führt zu einer weiteren Steigerung der Sensitivität aber auch der Rate falsch positiver Ergebnisse.

Die Sigmoidoskopie mit prophylaktischer Polypektomie senkt die krebsspezifische Mortalität [9]. Der Effekt ist stärker als der Effekt der Untersuchung des Stuhls auf okkultes Blut. Die totale Koloskopie steigert die Detektionsrate von Karzinomen und präkanzerösen Veränderungen, wurde aber bisher nicht prospektiv mit dem Endpunkt Mortalität validiert. Die Akzeptanz der Endoskopie ist deutlich geringer als die Akzeptanz nicht-invasiver Testverfahren. Die Gesamtmortalität wird durch das Screening nicht gesenkt.

Risiken des Screenings sind Belastungen und Komplikationen durch die Endoskopie insbesondere bei der Durchführung von Polypektomien, falsch negative Ergebnisse der Stuhluntersuchungen und Überdiagnostik bei Personen mit niedrigem Erkrankungsrisiko.

Aufgrund ihrer hohen Sensitivität und Spezifität wird die totale Koloskopie in Deutschland, Österreich und der Schweiz als Standardverfahren empfohlen. Die Empfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Darmkrebs-Screening* 

 

Untersuchung

Deutschland

Österreich

Digitale Rektale Untersuchung

jährlich ab dem 50. Lj.

jährlich ab dem 40. Lj.

Test auf okkultes Blut im Stuhl

(Guajak Test, FOBT)

jährlich zwischen dem 50. und 54. Lj.;

zweijährlich ab dem 55. Lj. als Alternative zur Koloskopie

jährlich ab dem 40. Lj.

Totale Koloskopie

ab dem 55. Lj.

Wiederholung nach 10 Jahren bei unauffälligem Befund**

ab dem 50. Lj. alle 5-7 Jahre

* in der Schweiz bestehen z. Zt. keine nationalen Empfehlungen
** Weitere, individuelle Vorgaben zur Wiederholung der Koloskopie werden vom Untersucher gegeben.

Eine ausführlichere Darstellung von Chancen und Risiken der Früherkennung beim kolorektalen Karzinom findet sich in der Wissensdatenbank, eine Auflistung der Ergebnisse randomisierter Studien unter Studienergebnisse kolorektales Karzinom.

3.2.2Risikogruppen

3.2.2.1Verwandte von Patienten mit kolorektalem Karzinom

Verwandte ersten Grades sollten in einem Alter koloskopiert werden, das 10 Jahre vor der Erkrankung des Patienten liegt, spätestens aber im Alter von 50 Jahren [910]. Diese Empfehlung gilt auch für Verwandte ersten Grades von Patienten, bei denen vor dem 50. Lebensjahr kolorektale Adenome diagnostiziert wurden. Bei unauffälligem Befund sollte die Koloskopie in dieser Risikogruppe spätestens nach 10 Jahren wiederholt werden.

3.2.2.2Hereditäre kolorektale Karzinome

Die Diagnostik soll entsprechend den Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen der Bundesärztekammer in Deutschland, jenen der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie & Hepatologie (ÖGGH) in Österreich bzw. den ESMO Guidelines [210] erfolgen. Die spezifische genetische Aberration bestimmt das Erkrankungsrisiko und ist Basis des individualisierten Früherkennungs- und Vorbeugungsplans.

3.2.2.3Colitis ulcerosa

Zur Prophylaxe kann Aminosalicylat eingesetzt werden. Die Empfehlungen zur Früherkennung richten sich nach der Ausdehnung der Kolitis und der Erkrankungszeit. Bei Patienten mit Pancolitis über > 8 Jahre oder mit einer linksseitigen Kolitis > 15 Jahre soll eine komplette Koloskopie mit Stufenbiopsien jährlich erfolgen. Bei Patienten mit high-grade Dysplasien ist die restaurative Proktokolektomie eine effektive prophylaktische Maßnahme.

3.2.2.4Morbus Crohn

Für diese Patienten kann zurzeit keine Empfehlung bezüglich Prophylaxe und Früherkennung gegeben werden.

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Charakteristische Frühsymptome fehlen. Die Beschwerden können folgendermaßen klassifiziert werden:

Lokale Symptome

  • Blut im Stuhl

  • Änderungen der Stuhlgewohnheiten

  • Schmerzen, Krämpfe

  • Ileus

Allgemeinsymptome

  • ungewollte Gewichtsabnahme

  • Leistungsknick

  • Symptome der Anämie: Blässe, verminderte Belastbarkeit, Tachykardie bei geringer Belastung

  • paraneoplastische Syndrome

Weitere Symptome aufgrund von Metastasen sind Ikterus und Leberinsuffizienz bei fortgeschrittener Lebermetastasierung, Husten und Dyspnoe bei pulmonaler und / oder pleuraler Metastasierung, seltener Knochenschmerzen bei Skelettmetastasen oder neurologische Symptome bei cerebraler Metastasierung.

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

5.2.1Erstdiagnose

Der erste Schritt ist die Bestätigung der klinischen und / oder bildgebenden Verdachtsdiagnose, gefolgt von der Ausbreitungsdiagnostik (Staging) bei gesicherter Diagnose, siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Diagnostik bei neu aufgetretenen Symptomen und zur Ausbreitungsdiagnostik (Staging) 

Diagnostik

Untersuchung

Anmerkung

neu aufgetretene Symptome

digitale rektale Untersuchung

komplette Koloskopie mit Biopsie

spätestens postoperativ, falls präoperativ nicht durchführbar

Rektoskopie / Sigmoidoskopie mit Biopsie

bei nicht durchführbarer Koloskopie

virtuelle Koloskopie

bei nicht durchführbarer Koloskopie

Ausbreitung / Therapieplanung

Sonographie Abdomen

Empfehlung S3 Leitlinie

CT Abdomen oder MRT Abdomen

zusätzlich empfohlen bei sonographischem V. a. Lebermetastasen oder bei nicht optimaler Beurteilbarkeit in der Sonographie

Röntgen Thorax in 2 Ebenen

in der S3 Leitlinie empfohlen [9]

CT Thorax

zusätzlich empfohlen

CEA

Die Positronenemissionstomographie (PET) gehört nicht zum Standard in der Primärdiagnostik des Kolonkarzinoms.

5.3Klassifikation

Die Klassifikation der Größe des Primärtumors und der Metastasierung erfolgt auf der Basis der TNM Kriterien. Die Einteilung der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) fasst diese Kriterien in Stadien zusammen, s. Tabelle 3.

Tabelle 3: Klassifikation der Tumorstadien (UICC) [1] 

Stadium

Primärtumor

Lymphknotenstatus

Fernmetastasen

0

Tis

N0

M0

I

T1, T2

N0

M0

IIA

T3

N0

M0

IIB

T4a

N0

M0

IIC

T4b

N0

M0

IIIA

T1 – 2

N1 (1-3 betroffene LK)

M0

T1

N2a (4-6 betroffene LK)

M0

IIIB

T3 – 4

N1 (1-3 betroffene LK)

M0

T2-3

N2a (4-6 betroffene LK)

M0

T1-2

N2b (≥ 7 betroffene LK)

M0

IIIC

T4a

N2a (4-6 betroffene LK)

M0

T3-T4a

N2b (≥ 7 betroffene LK)

M0

T4b

N1-2

M0

IVA

jedes T

jedes N

M1a (Fernmetastasen in einem Organ)

IVB

jedes T

jedes N

M1b (Fernmetastasen in einem Organ oder im Peritoneum)

5.4[Kapitel nicht relevant]

5.5[Kapitel nicht relevant]

5.6Allgemeinzustand und Komorbidität

Zur objektiven Erfassung des Allgemeinzustands wird die Verwendung von Instrumenten des Geriatrischen Assessment empfohlen, siehe Wissensdatenbank Geriatrisches Assessment. Besonders geeignet sind Tests zur Objektivierung von Mobilität und Komorbidität. Die Indikation zur Durchführung weiterer Tests orientiert sich am klinischen Eindruck und an der geplanten Behandlung. Studien zum prädiktiven Wert von Instrumenten des Geriatrischen Assessments für bestimmte Therapiemodalitäten liegen beim kolorektalen Karzinom bisher nicht vor.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Grundlage der Behandlungsempfehlung an den Patienten ist die qualitätsgesicherte Erhebung der relevanten Risikofaktoren [29]. Therapie - Algorithmen sind in Abbildung 4 und 5 dargestellt.

Abbildung 4: Therapiestruktur beim Kolonkarzinom 
Therapiestruktur beim Kolonkarzinom
1 RF – Risikofaktoren, siehe Kapitel 6.1.2
2 Beratung über möglichen Nutzen, ggf. unter Berücksichtigung des MSI Status
3 FP – Fluoropyrimidin: infusionales 5-FU/Folinsäure oder Capecitabin

6.1.1Stadium I

Der Therapieanspruch im Stadium I ist kurativ. Entscheidende Maßnahme ist die komplette, chirurgische Resektion des Primärtumors. Die einzelnen Elemente der radikalen chirurgischen Resektion beim Kolonkarzinom sind nicht durch randomisierte klinische Studien belegt. Sie beruhen auf großen retrospektiven Analysen und internationaler Konsensbildung [911]. Onkologische Grundsätze sind:

  • Entfernung des regionären Lymphabflussgebiets mit Entfernung von ≥12 Lymphknoten (totale mesokolische Exzision)

  • angemessener Sicherheitsabstand zum gesunden Gewebe

  • En – Bloc – Resektion von tumoradhärenten Organen

Als Regel für die Resektion gilt ein Abstand von mindestens 10 cm vom mikroskopischen Tumorrand, wobei die Ausdehnung der Darmresektion im Wesentlichen durch die Lymphadenektomie mit zentralem Absetzen der arteriellen Gefäße bedingt wird. Ziel der Lymphknotenanalyse ist die Vermeidung von lymphogenen Lokalrezidiven und die prognostisch und therapeutisch relevante Differenzierung der Stadien II und III. Mikrometastasen (Durchmesser <2 mm) gehen in die N - Klassifikation ein. Der Nachweis isolierter Tumorzellen ist kein Kriterium der N - Klassifikation.

Details des operativen Vorgehens sind in Kapitel 6.2.1 dargestellt.

Eine adjuvante medikamentöse Tumortherapie verbessert die Prognose nicht und ist nicht indiziert.

6.1.2Stadium II

Der Therapieanspruch im Stadium II ist kurativ. Eine Auswertung der GEKID Cancer Survival Working Group ergab für den Zeitraum von 2002-2006 eine relative, altersadaptierte 5-Jahres-Überlebensrate für die lokal begrenzten Stadien I+II von 89,5% [4]. Zentrales Element ist die komplette, chirurgische Resektion des Primärtumors. Die Lokalrezidivrate ist niedrig nach radikaler chirurgischer Resektion entsprechend den onkologischen Grundsätzen, siehe Kapitel 6.1.1. Details des operativen Vorgehens sind in Kapitel 6.2.1 dargestellt.

Im Stadium II führt die adjuvante medikamentöse, 5-FU haltige Tumortherapie zu einer Reduktion der Rezidivrate und zu einer Erhöhung der Überlebensrate nach 5 Jahren. Die Unterschiede zu den Beobachtungsgruppen liegen im Bereich von 3-5%, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom. Die MOSAIC-Studie zum Nutzen von Oxaliplatin zusätzlich zu 5-FU zeigte bei der Gesamtgruppe von Patienten im Stadium II keinen Überlebensgewinn und wird daher bei Patienten ohne klinische Risikofaktoren nicht empfohlen.

Bei Patienten sollte der potentielle Gewinn gegen die Chemotherapie-assoziierte Morbidität und die damit verbundene mögliche Beeinträchtigung der Lebensqualität abgewogen werden. Insbesondere bei Subgruppen von Patienten mit höherem Rezidivrisiko ist die adjuvante Chemotherapie empfehlenswert. Zu den diskutierten Risikofaktoren zählen:

  • T4 Stadium

  • Tumorperforation

  • intraoperativer Tumoreinriss

  • Operation unter Notfallbedingungen

  • weniger als 12 untersuchte Lymphknoten

  • histopathologisch dokumentierte Lymph- oder Blutgefäßinfiltration

Bei etwa 20 % der Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II ist eine sporadische Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) im Tumorgewebe nachweisbar. Dieser genetische Marker korreliert mit Lokalisation im rechten Kolon, schlechter histologischer Differenzierung und dem Subtyp des muzinösen Adenokarzinoms. Patienten mit Mikrosatelliten-Stabilität haben eine etwas bessere Prognose. Der potenzielle Gewinn einer adjuvanten Chemotherapie ist geringer als bei Patienten ohne MSI-Instabilität. Bei Patienten im Stadium II ohne Risikofaktoren kann das Fehlen einer Mikrosatelliten-Instabilität als Argument für, im Umkehrschluss der Nachweis einer Mikrosatelliten-Instabilität als Argument gegen eine adjuvante Chemotherapie herangezogen werden. Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien auf der Basis der Mikrosatelliten-Instabilität liegen nicht vor.

6.1.3Stadium III

Auch im Stadium ist der Therapieanspruch kurativ. Eine Auswertung der GEKID Cancer Survival Working Group ergab für den Zeitraum von 2002-2006 eine relative, altersadaptierte 5-Jahres-Überlebensrate für lokal fortgeschrittene Stadien von 65,4% [4]. An erster Stelle der Therapie steht die Operation. Die Lokalrezidivrate ist niedrig nach radikaler chirurgischer Resektion entsprechend den onkologischen Grundsätzen, siehe Kapitel 6.1.1. Details des operativen Vorgehens sind in Kapitel 6.2.1 dargestellt.

Im Stadium III führt die adjuvante medikamentöse Tumortherapie zu einer signifikanten Reduktion der Rezidivrate und zu einer signifikanten Erhöhung der Überlebensrate nach 5 Jahren. Biomarker haben keinen Einfluss auf die Empfehlung zur adjuvanten Therapie. Klinische Risikofaktoren, insbesondere Komorbidität und Alter, beeinflussen die Wahl der Medikamente und die Intensität der Behandlung. Die Daten der randomisierten klinischen Studien können folgendermaßen zusammengefasst werden, siehe auch Studienergebnisse Kolorektales Karzinom:

  • Die erste wirksame Substanz in der adjuvanten Therapie von Patienten mit Kolonkarzinom war 5-Fluorouracil.

  • Die Modulation des 5-FU Metabolismus durch Folinsäure steigert die Wirksamkeit.

  • Capecitabin ist mindestens so effektiv wie 5-FU/Folinsäure.

  • Die Kombination von 5-FU/Folinsäure mit Oxaliplatin führt zu einer weiteren Steigerung der Rate langfristig rezidivfreier Patienten und zu einer Erhöhung der Überlebensrate. Sie ist heute ein Therapiestandard.

  • Die Kombination Capecitabin/Oxaliplatin ist wirksamer als 5-FU/Folinsäure und ist eine Alternative zu 5-FU/Oxaliplatin-haltigen Protokollen.

  • Bei Patienten mit Kontraindikationen gegen Oxaliplatin wird die adjuvante Chemotherapie mit 5-FU/Folinsäure oder mit Capecitabin empfohlen. 5-FU wird als Langzeitinfusion gegeben, sogenanntes infusionales 5-FU, siehe Therapieprotokolle Kolorektales Karzinom.

  • Eine obere Altersbegrenzung existiert nicht. Es liegen jedoch nur wenige Daten für Patienten im Alter über 75 Jahre vor. Limitierend sind Komorbidität und eine mutmaßlich niedrige Lebenserwartung, unabhängig vom Kolonkarzinom.

  • Bei biologisch älteren Patienten sollte der Einsatz von Oxaliplatin in der adjuvanten Therapie kritisch geprüft werden.

Weitere Informationen zu den eingesetzten Medikamenten sind in Kapitel 6.2.2, in Therapieprotokolle und Zulassungsstatus zusammengefasst.

Zahlreiche weitere Substanzen aus der Gruppe der Zytostatika, der Immuntherapie oder der neueren monoklonalen Antikörper wurden und werden auch in der adjuvanten Situation evaluiert. Bisher hat sich für keine weitere Substanz ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Chemotherapie – Standard mit 5-FU/Folinsäure und Oxaliplatin gezeigt.

6.1.4Stadium IV

Das Therapieziel von Patienten im Stadium IV galt früher ausschließlich als palliativ. In den letzten 20 Jahren ist deutlich geworden, dass bei bis zu 25 % der Patienten mit synchron hepatisch metastasiertem, kolorektalem Karzinom ein kuratives Potential besteht [1213]. Ein kuratives Potential besteht auch bei Patienten mit hepatischem Rezidiv (s. Kapitel 6.1.4), siehe Abbildung 5.

Abbildung 5: Therapiestruktur im Stadium IV 
Therapiestruktur im Stadium IV
1 Doublet – Kombination von Fluoropyrimidin plus entweder Oxaliplatin oder Irinotecan
2 Triplet – Kombination von Fluoropyrimidin plus Oxaliplatin und Irinotecan
3 anti-EGFR AK – Antikörper gegen den EGF Rezeptor
3 BSC – Best Supportive Care

Die deutsche S3-Leitlinie zum kolorektalen Karzinom schlägt eine pragmatische Einteilung der Patienten im Stadium IV in drei Gruppen vor [9], orientiert an der primären Zielsetzung ihrer Therapie:

Gruppe 1:

  • primär technisch resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen

Gruppe 2:

  • Indikation für eine intensivierte systemische Therapie

    • potenziell resektable Leber- und / oder Lungenmetastasen, im Falle des Ansprechen auf die systemische Therapie

    • tumorbedingte Tumorsymptome, Organkomplikation oder rascher Progress

Gruppe 3:

  • multiple Metastasen

    • ohne Option für Resektion nach Metastasenrückbildung und/oder

    • ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder

    • schwere Komorbidität.

Der ESMO Konsensus unterteilt 4 Gruppen bei ähnlicher Konzeption [2].Diese Gruppeneinteilungen der Patienten geben eine pragmatische Orientierung, sind aber in ihren Kriterien nicht prospektiv validiert.

6.1.4.1Stadium IV mit resektablen Metastasen
6.1.4.1.1Resektabilität

Die krankheitsfreie Überlebensrate von Patienten mit resektablen Leber- oder Lungenmetastasen beträgt bis zu 50% nach 5 Jahren. Als Kriterium für die technische Resektabilität von Metastasen gilt das Erreichen einer R0 Situation.

Neben der technischen Frage der Resektabilität von Metastasen haben Kriterien der Tumorbiologie einen wesentlichen Einfluss auf die Rezidivrate. Bei Patienten mit Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms wurden verschiedene Modelle zur Berechnung und zur prognostischen Bewertung von Risikofaktoren entwickelt. Weit verbreitet ist die Anwendung der Kriterien nach Fong [14], siehe Tabelle 4. Sie beruhen auf Daten primär chirurgisch behandelter Patienten ohne perioperative medikamentöse Tumortherapie. Die Risiko-Score unterstützt eine Nutzen-Risiko-Abschätzung. Er ist kein statisches Instrument zur Festlegung von Kontraindikationen. Neuere retrospektive Analysen zeigen, dass diese Kriterien auch bei Resektion nach perioperativer Chemotherapie Gültigkeit besitzen [15].

Tabelle 4: Risiko – Score [14] 
  • nodal positives Karzinom bei Erstdiagnose

  • krankheitsfreies Intervall zwischen Resektion des Primärtumors und der Diagnose der Lebermetastasen < 12 Monate

  • > 1 Lebermetastase in der präoperativen Bildgebung

  • CEA präoperativ > 200 ng / ml

  • größter Metastasendurchmesser > 5 cm in der präoperativen Bildgebung

Jedem Risikofaktor wird ein Punkt gegeben, ein Score fasst dies zusammen:

Anzahl von Risikofaktoren

Rezidivrisiko

5-Jahres-Überlebensrate in % [1415]

0

niedrig

60 – 75

1 – 2

intermediär

40 – 45

3 – 5

hoch

15 – 30

Entscheidungen über die Resektabilität von Leber- und Lungenmetastasen sind die Aufgabe interdisziplinärer Tumorkonferenzen. Details zur Resektabilität und zur Operationstechnik sind in Kapitel 6.2.1.2 dargestellt.

6.1.4.1.2Resektion von Lebermetastasen

Die Resektion der Metastasen ist zentraler Bestandteil des kurativen Konzeptes. Eine einheitliche Festlegung von Kriterien für die Resektabilität von Lebermetastasen gibt es nicht. Folgende Bedingungen sollten erfüllt sein:

  • Ausschluss nicht resektabler, extrahepatischer Metastasen

  • > 30 % funktionsfähiges, residuales Lebergewebe postoperativ

  • ausreichender Sicherheitsabstand zu kritischen Lebergefäßen

  • keine hepatische Insuffizienz, keine Leberzirrhose Child B oder C

  • ECOG 0 – 2

  • keine schwere Komorbidität

Entscheidungen über die Resektabilität von Lebermetastasen sind die Aufgabe interdisziplinärer Tumorkonferenzen.

Standard bei der lokalen Therapie von Lebermetastasen ist die offene chirurgische Resektion mit oder ohne perioperative medikamentöse Tumortherapie. Alternative, weniger invasive, ablative Verfahren sind die Radiofrequenzablation, die Lasertherapie oder die stereotaktische Bestrahlung. Für diese Behandlungsformen liegen nur sehr wenige Daten zum Gesamt-Überleben vor. Vergleichende, randomisierte Studien zur onkologischen Gleichwertigkeit dieser Therapieansätze gibt es nicht. Sie werden bei kurativen Konzepten außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen.

6.1.4.1.3Resektion von Lungenmetastasen

Isolierte Lungenmetastasen sind seltener. Die Kriterien für die Resektabilität von Lungenmetastasen sind nicht eindeutig definiert. Folgende Bedingungen sollten erfüllt sein:

  • Ausschluss nicht resektabler, extrapulmonaler Metastasen

  • R0 Resektion möglich

  • ausreichendes pulmonales Residualvolumen postoperativ

  • ECOG 0 – 2

  • keine schwere Komorbidität

Entscheidungen über die Resektabilität von Lungenmetastasen sind die Aufgabe interdisziplinärer Tumorkonferenzen.

Standard bei der lokalen Therapie von Lungenmetastasen war die offene chirurgische Resektion. Eine Alternative sind minimal invasive Resektionen mittels Video – unterstützter Thorakoskopie, wobei hierbei der intraoperative Ausschluss okkulter Lungenmetastasen kritisch zu bewerten ist.

6.1.4.1.4Perioperative medikamentöse Tumortherapie

Indikation und optimale Behandlungsschemata der perioperativen medikamentösen Tumortherapie sind nach wie vor Gegenstand kontroverser Diskussionen und müssen im Einzelfall und unter Berücksichtigung der Tumorbiologie diskutiert werden.

Als medikamentöse Tumortherapie bei resektablen Lebermetastasen wird in den meisten Ländern, basierend auf den Daten der Phase III EORTC 40983 Intergroup Studie, die perioperative Therapie mit FOLFOX, jeweils 3 Monate prä- und postoperativ eingesetzt [12]. Diese Studie zeigte in der primären Intent-to-treat - Analyse eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens nach 3 Jahren um 7%, verfehlte aber das festgelegte statistische Signifikanzniveau. Bei den Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurde mit einer perioperativen Therapie das Rezidivrisiko in Relation zur alleinigen chirurgischen Resektion mit einer Hazard Ratio von 0,77 statistisch signifikant und absolut um 8.1% verbessert. Nach 5 Jahren lag die Rate überlebender Patienten um 3-4% höher als in der Kontrollgruppe, dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Wenn eine perioperative Chemotherapie nicht erfolgt/realisiert wird, sollte postoperativ eine Chemotherapie, gleichfalls präferenziell mit einem Fluoropyrimicin und Oxaliplatin erfolgen, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom.

6.1.4.2Konversionstherapie

Durch eine sogenannte Konversionstherapie kann die Gruppe der Patienten mit potentiell resektablen Metastasen vergrößert werden. Ziel dieser Therapie ist es, durch Verkleinerung (Downsizing) der Metastasen eine technische Resektabilität zu erreichen. Entsprechend werden Therapieprotokolle mit hohen Ansprechraten und qualitativ guter Remission empfohlen. Ergebnisse großer randomisierter Studien zur optimalen Medikamentenkombination in dieser Patientengruppe liegen nicht vor. In randomisierten und nicht-randomisierten Phase-II Studien wurden Zweifachkombinationen plus Antikörper oder Dreifachkombinationen ± Antikörpern aus der palliativen Situation eingesetzt, siehe Kapitel 6.1.4.3.1 Stadium IV palliative Therapie. In Studien mit unselektierten Patienten waren zwischen 5 und 25%, bei ausschließlicher Lebermetastasierung bis zu 40% der initial nicht resektablen Patienten sekundär resektabel. Empfohlen wird eine Therapiedauer von 2 bis 4, ggf. auch bis zu 6 Monaten, in Abhängigkeit vom Ansprechen. Nach Erreichen der technischen Operabilität sollte die Operation baldmöglichst erfolgen, nicht erst nach Erreichen der maximalen Remission. So kann eine Verstärkung der Lebertoxizität mit konsekutiver Steigerung der chirurgischen Morbidität vermieden werden. Bei einer Konversionstherapie wird alle 8-10 Wochen ein Restaging durchgeführt mit Diskussion der CT- oder MRT Bilder in der interdisziplinären Tumorkonferenz empfohlen. Die Operation sollte 4 Wochen nach Ende der medikamentösen Tumortherapie durchgeführt werden, bei Bevacizumab-haltiger Therapie nach 6 Wochen. Der Stellenwert einer Fortsetzung der Chemotherapie nach einer R0 oder R1 Resektion der Leberfiliae im Sinne einer Komplettierung der Chemotherapie über 6 Monate ist nicht gesichert ist und sollte im Einzelfall diskutiert werden. Wichtige Faktoren sind auch die Toxizität der bisherigen Therapie und die Komorbidität. Der zusätzliche Stellenwert lokal wirksamer Therapieverfahren bei R1 Resektion ist Gegenstand klinischer Studien.

6.1.4.3Palliative Therapie

Trotz effektiver Primärtherapie und Fortschritten in der adjuvanten Behandlung treten bei etwa 35-45% der Patienten Fernmetastasen auf. Die Rückfallrate ist am höchsten in den ersten beiden Jahren nach Erstdiagnose, nach mehr als 5 Jahren sind Rückfälle selten. Bei einer Subgruppe von Patienten ist auch in dieser Situation eine Heilung möglich, siehe Kapitel 6.2.1 und Kapitel 6.1.4.

Bei der Mehrzahl der Patienten im Stadium IV ist die Therapieintention palliativ. Sie entsprechen der Gruppe 3 der S3 Leitlinie, der Gruppe 4 des ESMO Consensus, siehe Kapitel 5.2 Palliative Therapie beinhaltet die Behandlung körperlicher und psychischer Beschwerden. Sie erfolgt interdisziplinär. Die Notwendigkeit und die Möglichkeiten supportiver Maßnahmen sollen frühzeitig und umfassend mit allen Betroffenen besprochen werden.

Die Auswahl der Therapiestrategie und der dafür günstigsten Medikamentenkombination werden durch zahlreiche Faktoren bestimmt. Entscheidend sind

  • mit dem Patienten festgelegte Behandlungsziele

  • bisheriger Verlauf der Erkrankung

  • Biologie der Erkrankung, z. B. RAS Mutationsstatus

  • vorherige Therapie, z. B. präoperative oder adjuvante Chemotherapie

  • therapiebedingte Faktoren, d. h. Toxizität, Lebensqualität

  • erkrankungsunabhängige Faktoren, wie das biologische Alter und Komorbidität

Biologische Testverfahren für die Auswahl der optimalen Therapie, z. B. Gensignaturen oder In-vitro Sensitivität, sind bisher nicht ausreichend prospektiv validiert. Auch das Monitoring mittels der Bestimmung zirkulierender Tumorzellen oder zirkulierender DNS ist kein Standardverfahren.

6.1.4.3.1Induktionschemotherapie

Die Ziele der Induktionstherapie sind abhängig vom Status der Erkrankung (siehe Kapitel 6.1.4) und von der Komorbidität. Der Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 5 dargestellt, die publizierten Ergebnisse randomisierter klinischer Studien sind in Studienergebnisse Kolorektales Karzinom zusammengestellt.

Bei Patienten, die aufgrund ihres Allgemeinzustands (keine schwere Komorbidität) eine intensive Chemotherapie erhalten können, kann diese durchgeführt werden als

  • Doublet (Zweifachkombination): Fluoropyrimidin (5-FU mit Folinsäure, oder Capecitabin) plus ein weiteres Zytostatikum (Irinotecan oder Oxaliplatin) oder

  • Triplet (Dreifachkombination): Fluoropyrimidin (5-FU mit Folinsäure, oder Capecitabin) plus Irinotecan und Oxaliplatin.

Anti-EGFR-Antikörper wurden in Kombination mit Doublet-Chemotherapie getestet, siehe Kapitel 6.1.4.3.1.1. Daten großer randomisierter Studie zur Triplet-Chemotherapie mit Cetuximab oder Panitumumab liegen nicht vor. In Kombination mit Bevacizumab führt die Triplet-Chemotherapie zu höheren Remissionsraten als ein Chemotherapie-Doublet + Bevacizumab [16]. Sie führte ebenfalls zu einem längeren progressionsfreien Überleben (PFÜ/PFS). Eine Verlängerung der Zeit bis zur Progression, damit ggf. zu Symptomatik und erneuter intensiver Therapie, ist auch für Patienten in eindeutig palliativer Indikation ein klinisch relevantes Therapieziel.

Das Zurückhalten/Reservieren von Medikamenten für eine eventuelle Zweitliniensequenz- oder Eskalationstherapie wird aufgrund des Verlusts von 25-30% Patienten pro Therapielinie und der sich mehrenden Daten eines Nutzens einer intensiven Induktionstherapie auch bei Patienten der Gruppe 3 (siehe Kapitel 6.1.4) nicht als Standard empfohlen.

Die Hinzunahme eines monoklonalen Antiköpers zur Kombinationschemotherapie steigerte in vielen Studien die Remissionsraten, das progressionsfreie Überleben, teilweise auch das Gesamtüberleben. Durch die Kombination von Chemotherapie und Antikörpern kann eine mediane progressionsfreie Überlebenszeit von etwa 10 Monaten und eine mediane Gesamtüberlebenszeit von etwa 30 Monaten erreicht werden [1718]. Aufgrund des Wirkmechanismus der Anti-EGFR-Antikörper orientiert sich die Wahl der Medikamente am RAS Mutationsstatus.

6.1.4.3.1.1RAS Wildtyp

Die intakte Signalübertragung über die RAS Moleküle ist Voraussetzung für die Wirksamkeit der Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab. Patienten mit Tumoren, in denen eine Mutation in einem der RAS-Gene nachgewiesen wurden, (d. h. KRAS Exon 2-4 und NRAS Exon 2-4), sollen nicht mit einem der Anti-EGFR-Antikörper (d. h. Cetuximab oder Panitumumab) behandelt werden.

Die Frage, ob bei Patienten mit RAS Wildtyp primär ein Anti-EGFR-Antikörper eingesetzt werden sollte, wurde in randomisierten Studien untersucht. Dabei wurde die Sequenz Doublet + Cetuximab versus Doublet + Bevacizumab in der Erstlinie einschließlich einem im Protokoll vorgesehenen Crossover zu dem jeweils anderen Antikörper bei Rezidiv/Refraktarität eingesetzt. In der ersten Studie [17] fand sich eine signifikant längere Überlebenszeit für die Sequenz Cetuximab in der Erstlinie, gefolgt von Bevacizumab in der Zweitlinie, mit einer Hazard Ratio von 0,7. In der zweiten Studie [18] fand sich dieser Unterschied nicht, allerdings liegen zu dieser Studie noch keine umfassenden Informationen vor. So wurden bislang noch die Daten der molekularbiologischen Testung aller relevanten RAS Mutationen vorgestellt, siehe auch Stellungnahme der AIO [18].

6.1.4.3.1.2RAS Mutationen

Bei Patienten mit definierten RAS Mutationen kann lediglich Bevacizumab als monoklonaler Antikörper eingesetzt werden. Eine Kombination der Chemotherapie mit Bevacizumab führte gegenüber einer alleinigen Chemotherapie zu signifikanten Verbesserungen der Remissionsraten und des progressionsfreien Überlebens, in einigen Studien auch der Gesamtüberlebenszeit, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom. Irinotecan und Oxaliplatin sind als Chemokombinationspartner zusammen mit Fluoropyrimidinen etwa äquieffektiv [1718]. Die Kombination mit einem Triplet (5-FU, Folinsäure, Irinotecan, Oxaliplatin) führt im Vergleich zu einem Doublet (5-FU, Folinsäure, Irinotecan) zu etwas höheren Remissionsraten und zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens [16].

6.1.4.3.2Erhaltungstherapie

Bei der Entscheidung über eine Erhaltungstherapie werden die mögliche Verlängerung der progressionsfreien und der Gesamtüberlebenszeit unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen gegen eine therapiefreie Zeit unter engmaschiger Beobachtung und Einleitung der erneuten Therapie bei Krankheitsprogress abgewogen.

In randomisierten Studien nach einer Doublet-Induktion mit Oxaliplatin plus Bevacizumab führte eine Erhaltungstherapie mit einem Fluoropyrimidin + Bevacizumab zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression im Vergleich mit einer watch-and-wait Strategie. Nach einer sechsmonatigen Induktionstherapie war indes durch eine Erhaltungstherapie keine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit nachzuweisen, während nach einer etwa 4,5-monatigen Induktionstherapie zumindest ein numerischer Überlebenszeitgewinn für eine Erhaltungstherapie auf der Basis von Fluoropyrimidinen und Bevacizumab nachweisbar war, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom. Die Monotherapie mit Bevacizumab als Erhaltung war ebenfalls wirksam, aber weniger stark als die Kombination mit einem Fluoropyrimidin, und wird nicht empfohlen. Patienten, die eine Therapieunterbrechung wünschen bzw. bei denen diese sinnvoll erscheint, kann demnach ohne signifikante Verschlechterung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach einer 6-monatigen Therapie zu einer Pause geraten werden. Auf die signifikant kürzere, progressionsfreie Überlebenszeit sollte hingewiesen werden. Engmaschige Verlaufskontrollen werden in dieser Situation empfohlen. Eine unmittelbare Re-Induktion nach erster Progression unter einer Erhaltungstherapie ist nur bei der Minderheit der Patienten durchführbar. Dennoch sollte die Re-Induktionstherapie im weiteren Gesamttherapieverlauf unbedingt berücksichtigt werden, siehe Kapitel 6.1.4.3.3.

Da in allen Studien Oxaliplatin-haltige Induktionstherapien untersucht wurden, ist unklar, ob die beschriebenen Ergebnisse auf eine Irinotecan-haltige Induktion übertragbar wären. Für Panitumumab und Cetuximab liegen bislang keine Daten aus randomisierten Phase-III Studie vor.

Eine ausführliche Darstellung und Würdigung der drei großen, randomisierten Studien zur Erhaltungstherapie findet sich in der Stellungnahme der AIO [18].

6.1.4.3.3Zweit-, Dritt- und Viertlinientherapie

Für Patienten, deren Tumorerkrankung nach einer Erstlinientherapie fortschreitet, wird die weitere Behandlung von der Vortherapie, vom Therapieziel und dem RAS Status bestimmt. Die Zweit, Dritt- oder Viertlinientherapie erfolgt individualisiert. Folgende Grundsätze sollten Beachtung finden:

  • Nach Therapie mit einer Irinotecan-basierten Erstlinientherapie sollte Oxaliplatin in Kombination mit einem Fluoropyrimidin eingesetzt werden.

  • Nach Vortherapie mit Oxaliplatin sollte Irinotecan mit einem Fluoropyrimidin kombiniert werden.

  • Sollte in der Erstlinientherapie eine Bevacizumab-freie Irinotecan-basierte Therapie gewählt worden sein, sollte in der Zweitlinientherapie FOLFOX+ Bevacizumab Einsatz finden.

  • Eine Fortführung von Bevacizumab über den Progress in der Erstlinientherapie hinaus führt zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamt-Überlebenszeit.

  • Patienten mit RAS Wildtyp, die in der Erstlinientherapie keinen EGFR Antikörper erhalten haben und für die Zweitlinientherapie einen Remissionsdruck aufweisen, sollten mit einer Kombination aus EGFR Antikörper plus Chemotherapie behandelt werden, siehe Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle. Das schließt auch einen Wechsel des Zytostatikums ein.

  • Cetuximab und Panitumumab sind bei Chemotherapie-refraktären Patienten äquieffektiv. Der Einsatz von Panitumumab nach Versagen von Cetuximab-basierten Schemata stellt keinen Therapiestandard dar, das gilt auch vice versa.

  • Für Patienten, die zuvor mit einer Oxaliplatin-basiertenTherapie behandelt wurden, kann eine FOLFIRI-Chemotherapie mit dem antiangiogenetisch wirksamen Aflibercept kombiniert werden. Dies führt zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit.

  • In der Zweitlinientherapie führt die Kombination des antiangiogenetisch wirksamen Antikörpers Ramucirumab mit FOLFIRI bei Patienten, die mit einer Oxaliplatin- und Bevacizumab-basierten Erstlinientherapie behandelt worden waren, zu einer Verlängerung der Überlebenszeit.

  • Bei Versagen aller etablierten Chemotherapien und monoklonalen Antikörper führen der orale Multikinase-Inhibitor Regorafenib oder das Fluoropyrimidin TAS 102 zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom.

Für alle Phasen der medikamentösen Tumortherapie gilt, dass das Auftreten unerwünschter Wirkungen regelmäßig, d. h. bei jedem Therapiezyklus, durch Anamnese, klinische Untersuchung und Laboranalysen überwacht werden sollte. Das Ansprechen auf die Medikamentöse Tumortherapie wird alle 2 bis 3 Monate mittels klinischer Untersuchung und gezielter, bildgebender Diagnostik kontrolliert.

6.1.4.3.4Resektion eines asymptomatischen Primärtumors

Ob in einer reinen Palliativsituation ein asymptomatischer Primärtumor reseziert werden sollte, ist bisher unklar. Mehrere Metaanalysen zeigen, dass die Entfernung eines asymptomatischen Primärtumors möglicherweise mit einer Prognoseverbesserung assoziiert ist, wobei diese Ergebnisse sehr wahrscheinlich durch Selektionsphänomene beeinflusst wurden. Der Einschluss von Patienten in laufende klinische Studien wird daher empfohlen (Synchronous-Studie, www.synchronous-trial.de).

6.1.4.3.5Lokale Therapie bei Oligometastasierung

Auch in der palliativen Situation kann eine lokale Therapie von Metastasen, vor allem von Lebermetastasen, sinnvoll sind. Entscheidungen über systemische versus lokale Maßnahmen und ggf. über Sequenz- bzw. Kombinationstherapien sind die Aufgabe interdisziplinärer Tumorkonferenzen.

Für die lokale Therapie von irresektablen Lebermetastasen sind unterschiedliche Verfahren vornehmlich in Fallserien beschrieben worden. Am besten evaluiert ist die intraarterielle Leberperfusion. Im Vergleich zur intravenösen Therapie mit 5-FU/Folinsäure führt sie zu höheren Remissionsraten, aber nicht zu einer Verlängerung der Überlebenszeit. Besser belegt ist die Wirkung der systemischen Chemotherapie [21].

Weitere Ansätze sind Radiofrequenzablation, Lasertherapie, stereotaktische Radiotherapie oder SIRT (selective internal radiation therapy). Randomisierte klinische Studien zum Vergleich dieser Methoden mit medikamentöser Tumortherapie liegen bislang kaum vor. Als ergänzende Maßnahmen zur systemischen Chemotherapie sind sie im Einzelfall zu prüfen. Die Indikationsstellung soll in der interdisziplinären Tumorkonferenz unter Berücksichtigung des Gesamttherapiekonzepts und der potentiellen, z. T. erheblichen Toxizität besprochen werden.

6.1.4.3.6Peritonealkarzinose

Die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit nachgewiesener Peritonealkarzinose ist signifikant schlechter als bei anderen Metastasenmanifestationen. Eine zytoreduktive chirurgische Intervention und hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) sollte außerhalb von klinischen Studien nur an spezialisierten Zentren bei selektionierten Patienten erwogen werden. Kriterien sind guter Allgemeinzustand, lokalisierte und ausschließlich peritoneale Metastasierung ohne Aszites, potenziell R0-Resektabilität. .

6.2Therapiemodalitäten

6.2.1Operation

6.2.1.1Primärtumor

Grundlage der Therapie des Kolonkarzinoms ist die radikale chirurgische Resektion. Die Qualität der Chirurgie hat einen unmittelbaren Einfluss auf das Langzeitüberleben der Patienten. Bezüglich der onkologischen Grundsätze der chirurgischen Therapie des Kolonkarzinoms siehe Kapitel 6.1. Art und Ausmaß der Resektion werden durch die Lokalisation, die versorgenden Gefäße und das hierdurch definierte Lymphabflussgebiet vorgegeben. Die Operationstechnik ist abhängig von der Lokalisation des Primärtumors, s. Tabelle 5.

Tabelle 5: Chirurgische Eingriffe  

Lokalisation

Operation

Zökum

Hemikolektomie rechts

Kolon ascendens

Hemikolektomie rechts

rechte Flexur

erweiterte Hemikolektomie rechts

Kolon transversum, proximal

erweiterte Hemikolektomie rechts

Kolon transversum, mittleres Drittel

Transversumresektion,

ggfs. erweiterte Hemikolektomie rechts

Kolon transversum, distal

erweiterte Hemikolektomie links

linke Flexur

erweiterte Hemikolektomie links

Kolon descendens

Hemikolektomie links

Sigma, proximal

Hemikolektomie links

Sigma, mittel und distal

onkologische Sigmaresektion

6.2.1.2Operativer Zugang

Die Operation kann bei entsprechender Expertise offen oder laparoskopisch durchgeführt werden. Vorteil der offenen Operation ist die kürzere Operationszeit. Vorteile der laparoskopischen Operation sind das kosmetische Ergebnis, der geringere Blutverlust und potenziell eine schnellere postoperative Regeneration. Die onkologischen Langzeitergebnisse der beiden Zugänge sind vermutlich gleich [20], siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom.

6.2.1.3Besondere Situationen

Besondere lokale Situationen sind Ileus, Tumorperforation, Darmperforation oder Infiltration in benachbarte Organe. Bei obstruktiv wachsenden Karzinomen kann die Operation zweizeitig mit Anlage eines passageren Anus praeter oder einzeitig mit subtotaler Kolektomie erfolgen. Bei Patienten mit hereditärer Erkrankung sind die Art der genetischen Belastung, Voroperationen und das Gesamtkonzept der Betreuung zu berücksichtigen.

6.2.2[Kapitel nicht relevant]

6.2.3Medikamentöse Tumortherapie - Substanzen

Die Ergebnisse von randomisierten klinischen Studien mit den einzelnen Substanzen und den Kombinationen sind in Studienergebnisse Kolorektales Karzinom zusammengefasst.

6.2.3.1Aflibercept

Aflibercept ist ein rekombinantes, antiangiogenetisch wirksames Fusionsprotein. In der Zulassungsstudie wurde bei Patienten, die zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Therapie behandelt worden waren, durch die Zugabe von Aflibercept zu FOLFIRI die Hazard Ratio signifikant verbessert. Das Gesamtüberleben wurde um 1,4 Monate verlängert, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom. Auch die progressionsfreie Überlebenszeit und die Ansprechrate waren im Aflibercept-Arm besser. Substanzspezifische Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 entsprechen denen antiangiogen wirksamer Substanzen: Hypertonie (+17,8%), Blutungen (+1,3%) (insbesondere Epistaxis), arterielle (+1,3%) und venöse Thrombembolien (+1,6%) sowie Proteinurie (+6,6%). Seltene kritische Komplikationen sind arterielle, thrombembolische Ereignisse und Perforationen im Gastrointestinaltrakt.

6.2.3.2Bevacizumab

Bevacizumab ist ein monoklonaler, antiangiogenetisch wirksamer Antikörper. In Kombination mit 5-FU / Folinsäure, Capecitabin, Irinotecan oder Oxaliplatin werden Remissionsraten um 50% und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erreicht. In Kombination mit Irinotecan und 5-FU Bolus-Protokollen wurde auch eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit erreicht. Bevacizumab ist sowohl in der Erstlinien- als auch in der Zweitlinientherapie effektiv. Eine Fortsetzung der Bevacizumab-Therapie über den Progress hinaus führte in zwei randomisierten klinischen Studien zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. In der größeren Studie wurde eine signifikante Verbesserung der Hazard Ratio auf 0,81 erreicht, im Median war die Gesamtüberlebenszeit um 1,4 Monate verlängert, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, waren Hypertonie und Proteinurie. Seltenere kritische Komplikationen sind arterielle thrombembolische Ereignisse und Perforationen im Gastrointestinaltrakt.

6.2.3.3Capecitabin

Basismedikament in der medikamentösen Tumortherapie von Patienten mit kolorektalem Karzinom ist 5-Fluorouracil. Capecitabin ist ein orales Fluoropyrimidin, das enzymatisch durch den Tumor zu 5-FU metabolisiert wird. In klinischen Vergleichsstudien war es mindestens so effektiv wie die 5-FU Bolus / Folinsäure Therapie. In der Monotherapie werden Remissionsraten bei bis zu 25%, in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin bei bis zu 45% der Patienten erzielt. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, waren Diarrhoe und Hand – Fuß – Syndrom.

6.2.3.4Cetuximab

Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den EGF Rezeptor. Die Remissionsrate als Monotherapie in der Zweitlinie liegt bei 8 %. In der Erstlinientherapie bei Patienten mit KRAS Wildtyp werden Remissionsraten von 55 – 65% erzielt, jeweils in Kombination mit 5-FU / Folinsäure und Irinotecan oder Oxaliplatin. Die progressionsfreie Überlebenszeit wird verlängert. Die Daten zum Gesamtüberleben sind uneinheitlich. Patienten mit definierten RAS Mutationen (KRAS Gene Exon 2-4, NRAS Gene Exon 2-4) haben keinen Nutzen von der Therapie und in einigen Chemotherapiekombinationen sogar einen Trend zu kürzerer Überlebenszeit. Da es Hinweise auf eine bislang nicht verstandene negative Interaktion mit Capecitabin und Bolus 5-FU Protokollen gibt, wird die Kombination von Cetuximab mit oralen Fluoropyrimidinen und Bolus 5-FU Protokollen nicht empfohlen, siehe auch Zulassung Kolorektales Karzinom. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in den Zulassungsstudien auftrat, waren eine akneförmige Dermatitis und Infusionsreaktionen. Eine prophylaktische Therapie der Akne-förmigen Dermatitis sollte mit Doxycylin oder Minocyclin erfolgen. Medikamente zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen sind Kortikosteroide und H1-Blocker. Die zweiwöchentliche Gabe (500 mg/m²) war der wöchentlichen Cetuximab-Gabe (400 / 250 mg/m²) in einer randomisierten Studie gleichwertig, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom.

6.2.3.55-Fluorouracil

5-Fluorouracil kommt in fast in allen Formen der medikamentösen Tumortherapie von Patienten mit kolorektalem Karzinom vor. Das beste Risiko-Nutzen-Verhältnis hat die intravenöse Dauerinfusion über 24 – 48 Stunden nach einer vorherigen Gabe von Folinsäure, die Remissionsraten betragen bis zu 30%. Schwere Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Stomatitis. Patienten mit funktionell relevanten Polymorphismen der Gene des 5-FU Abbaus haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen einschl. Neutropenie, neutropenischem Fieber, schwerer ulzeröser Mukosits u. a..

6.2.3.6Irinotecan

Irinotecan ist ein Topoisomerase I Inhibitor. In Kombination mit 5-FU / Folinsäure betragen die Remissionsraten 40 - 50%. Das progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit werden werden gegenüber einer Fluoropyrimidin-Therapie signifikant verlängert. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, waren Diarrhoe, Übelkeit / Erbrechen, Neutropenie und neutropenisches Fieber. Die Substanz kann wöchentlich, zwei- oder dreiwöchentlich appliziert werden.

6.2.3.7Mitomycin

Mitomycin ist ein zytostatisch wirkendes Antibiotikum. In Kombination mit 5-FU steigert es die Remissionsraten und verlängert die progressionsfreie Überlebenszeit. Schwere Nebenwirkung (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in auftraten, war Thrombozytopenie. Seltene kritische Komplikation sind ein hämolytisch-urämisches Syndrom und Lungenfibrose. . Mitomycin wurde in den vergangenen Jahren hauptsächlich in Kombination mit 5-FU Derivaten in der Chemotherapie-refraktären Situation eingesetzt. Die Ergebnisse in dieser Situation sind indes jüngeren Analysen zufolge kaum besser als Best Supportive Care, so dass der Einsatz dieser Substanz nicht mehr empfohlen wird.

6.2.3.8Oxaliplatin

Oxaliplatin ist ein Platinderivat. Es ist hoch wirksam in Kombination mit Fluoropyrimidinen (5-FU/Folinsäure, Capecitabin). In der Erstlinientherapie steigert es die Remissionsraten auf 40 - 60% und verlängert das progressionsfreie Überleben gegenüber 5-FU/FS. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, waren Übelkeit / Erbrechen, Diarrhoe, Mukositis und Polyneuropathie. Die intravenöse Gabe von Calcium und Magnesium kann das Polyneuropathie-Risiko nicht reduzieren.

6.2.3.9Panitumumab

Panitumumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den EGF Rezeptor. Bei Patienten mit KRAS Wildtyp – Tumoren lag die Remissionsrate in der Zweitlinientherapie bei 10% für die Monotherapie und bei 35% für die Kombination mit FOLFIRI nach Versagen von Oxaliplatin ± Bevacizumab. Das Ansprechen auf Panitumumab ist abhängig von Mutationen in den RAS Genen. In der Zulassungsstudie zeigte sich bei Patienten mit RAS Wildtyp eine statistisch signifikant längere Überlebenszeit für die Kombination Panitumumab / Chemotherapie gegenüber dem reinen Chemotherapiearm, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom. Bei Patienten, die bei Vorliegen einer Mutation in einem der RAS Gene mit Panitumumab behandelt worden waren, waren progressionsfreie und Gesamtüberlebenszeit schlechter. Schwere Nebenwirkung (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in den Zulassungsstudien auftrat, war eine akneiförmige Dermatitis. Eine prophylaktische Therapie der Akne-förmigen Dermatitis sollte mit Doxycylin oder Minocyclin erfolgen.

6.2.3.10Ramucirumab

Ramucirumab ist ein humaner IgG1-Antikörper, der spezifisch an den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor Rezeptor-2 (VEGFR2) bindet. Zugelassen ist er für die Zweitlinientherapie bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom im Rezidiv oder bei Refraktarität nach Therapie mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Bevacizumab wurde es einer Phase-III-Studie in Kombination mit FOLFIRI getestet. Die Hinzunahme von Ramucirumab führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit von 4,7 auf 5,7 Monate mit einem Hazard Ratio von 0,77 und zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit von 11,7 auf 13,3 Monate mit einem Hazard Ratio von 0,84, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die in der Zulassungsstudie bei mehr als 5% der mit Ramucirumab in der Kombinationstherapie behandelten Patienten und häufiger als in der Kontrollgruppe auftraten, waren Neutropenie (28%) und Hypertonie (11%). Fatigue (12%) und Diarrhoe (10%) waren nicht signifikant häufiger als in der Chemotherapie-Kontrolle. Informationen zum Zulassungsstatus sind in Kolorektales Karzinom Zulassung zusammengefasst.

6.2.3.11Regorafenib

Regorafenib ist ein oraler Multikinasehemmer, der die Aktivität multipler Proteinkinasen blockiert, u.a. solcher, die beteiligt sind an der Regulation der Tumorangiogenese, der Onkogenese sowie des Mikroenvironments beteiligt sind. Bei Patienten nach Versagen aller etablierten Chemotherapien wurde in zwei Phase-III Studien gezeigt, dass eine Regorafenib-Monotherapie im Vergleich mit Best Supportive Care die Gesamtüberlebenszeit statistisch signifikant in der Metaanalyse mit einer Hazard Ratio von 0,76 verbessert, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom. Regorafenib führt bei vielen Patienten zu Therapiebeginn zu symptomatischer Toxizität. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der mit Regorafenib behandelten Patienten in der Zulassungsstudie und signifikant häufiger im Therapie- als im Placebo-Arm auftraten, waren Fatigue (+6%), Diarrhoe (+4%), Hand-Fuß-Syndrom (+17%) und Hypertonie (+6%). Nebenwirkungen treten im Median nach 14 Tagen auf und erfordern daher zu Therapiebeginn ein engmaschiges Monitoring (z. B. wöchentlich) und ggf. eine konsequente Dosisreduktion. Informationen zum Zulassungsstatus sind in Kolorektales Karzinom Zulassung zusammengefasst.

6.2.3.12TAS-102

TAS-102 ist ein neues orales Zytostatikum. Es besteht aus Trifluridin, einem Thymidin-Analogon, und Tipiracilhydrochlorid, einem Thymidinphosphorylase-Inhibitor. Die zytotoxische Komponente ist Trifluridin, Tipiracil hemmt ihren raschen Abbau. In einer Phase-III-Studie an rezidivierten oder refraktären Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom nach mindestens zwei Standardchemotherapien führte TAS-102 zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit von 1,7 auf 2,0 Monate mit einem Hazard Ratio von 0,66 und zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit von 5,3 auf 7,0 Monate mit einem Hazard Ratio von 0,68, siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom. Die Remissionsrate lag bei 1,6%. TAS-102 wird über jeweils 5 Tage in zwei aufeinanderfolgenden Wochen eingenommen, gefolgt von 2 Wochen Pause. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der mit TAS-102 behandelten Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, waren Neutropenie (38%), Leukozytopenie (21%), febrile NeutropenieAnämie (18%) und Thrombozytopenie (5%). Febrile Neutropenie trat bei 4% der Patienten auf. Diese Komplikationen erfordern engmaschiges Monitoring des Blutbildes und ggf. eine Dosisreduktion. Informationen zum Zulassungsstatus sind in Kolorektales Karzinom Zulassung zusammengefasst.

7Rehabilitation

Operation, Strahlentherapie und systemische Therapie von Patienten mit Kolonkarzinom können zu Therapiefolgestörungen unterschiedlichen Schwergrades führen, die gezielte rehabilitative Maßnahmen im somatischen und psychosozialen Bereich erfordern. Ziele der Rehabilitation sind Schulung in der Stomaversorgung, Wiedererlangung der Kontinenz, Förderung von regelmäßiger physischer Aktivität, Ernährungsschulung, Umgang und Überwindung von Rezidivangst und anderen psychoonkologischen Störungen sowie die berufliche Wiedereingliederung.

Die Patienten sollen über die Möglichkeiten ambulanter und stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sowie weiterer Ansprüche, die sich aus dem Sozialrecht ergeben, frühzeitig informiert werden. Hinsichtlich der Rehabilitationsklinik sollen die Wünsche der Patienten berücksichtigt werden (§9 SGB IX). Dennoch sollte eine Empfehlung für eine Klinik mit onkologischem Schwerpunkt abgegeben werden, um einen optimalen Rehabilitationserfolg zu gewährleisten.

8Nachsorge

Die Nachsorge von Patienten mit kolorektalem Karzinom erfolgt strukturiert. Ziele der Nachsorge sind die frühzeitige Diagnose eines Rezidivs mit dem Ziel der Verlängerung der Überlebenszeit / Erhöhung der Heilungschance, die Erkennung von Nebenwirkungen der Therapie und Vorsorge. Bei Patienten mit kolorektalem Karzinom kann die intensive, strukturierte Nachsorge zu einer Verlängerung der Überlebenszeit führen [21], siehe Studienergebnisse Kolorektales Karzinom.

Nach Abschluss der Primärtherapie sind ggfs. folgende Untersuchungen erforderlich:

  • Koloskopie, falls präoperativ nicht durchgeführt

Die Nachsorge erfolgt stadien- und risikoadaptiert, siehe Tabelle 6.

Tabelle 6: Strukturierte Nachsorge  

Untersuchung

Monate

3

 

6

 

9

 

12

 

15

 

18

 

21

 

24

 

27

 

30

 

33

 

36

 

42

 

48

 

54

 

60

Anamnese,

körperliche Untersuchung

 

X

X

X

X

X

 

X

X

X

X

X

 

X

X

X

X

 

X

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Koloskopie

 

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X Empfehlungen in DeutschlandX Empfehlungen in ÖsterreichX Empfehlungen in der Schweiz

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10Aktive Studien

11Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz
Universitätsmedizin Mannheim
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
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Fax: 0621 383-2488
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Tv. Castro 3
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Prof. Dr. med. Markus Borner
Spitalzentrum Biel
Klinik für Onkologie
Vogelsang 84
CH-2501 Biel
Tel: 0041 32 324 3714
PD Dr. med. Gunnar Folprecht
Universitätsklinikum Carl-Gustav Carus der TU Dresden
Medizin Klinik und Poliklinik I
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel: 0351 4584794
Fax: 0351 4585312
PD Dr. med. Ullrich Graeven
Kliniken Maria Hilf, Mönchengladbach
Innere Medizin I
Klinik für Hämatologie, Onkologie
Viersener Str. 450
41063 Mönchengladbach
Tel: 02161 892-2201
Fax: 02161 892-2202
Prof. Dr. med. Holger Hebart
Stauferklinikum Schwäbisch Gmünd
Zentrum Innere Medizin
Wetzgauer Str. 85
73557 Mutlangen
Tel: 07171 7011302
Fax: 07171 7011309
Prof. Dr. med. Susanna Hegewisch-Becker
Onkologische Schwerpunktpraxis Hamburg Eppendorf
Eppendorfer Landstr. 42
20249 Hamburg
Tel: 040 4602001
Fax: 040 473547
Dr. med. Thomas Meybier
Klinik Bellevue Bad Soden-Salmünster
Fachklinik für onkologische Rehabilitation und Anschlußrehabilitation
Brüder-Grimm-Str. 20
63628 Bad Soden-Salmünster
Tel: 06056 72-107
Fax: 06056 72-150
Dr. Ron Pritzkuleit
Institut für Krebsepidemiologie
Krebsregister Schleswig-Holstein
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Tel: 0451 500-5446
Univ.-Prof. Dr. Werner Scheithauer
Medizinische Universität Wien
Klinik f.Innere Med. I
Abt.f.Onkologie
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Prof. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll
Martin-Luther-Universität
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin IV
Hämatologie/Onkologie
Ernst-Grube-Str. 40
06097 Halle
Tel: 0345 557-2606 oder -2924
Fax: 0345 557-2950
Prim. Univ.-Prof. Dr. Josef Thaler
Klinikum Kreuzschwestern Wels GmbH
IV. Interne Abteilung
Grieskirchnerstr. 42
A-4600 Wels
Tel: 0043 7242 415-3451
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Prof. Dr. med. Jürgen Weitz
Uniklinik Carl-Gustav-Carus Dresden
Klinik und Poliklinik
f. Viszeral-, Thorax- u. Gefäßchirurgie
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel: 0351 458-2742
Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Amb. Gesundheitszentrum der Charité
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin
Tel: 030 450553219

16Offenlegung potenzieller Interessenskonflikte

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinischen Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) sowie internationalen Empfehlungen