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Melanom

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Melanom

Stand: Oktober 2014
Autoren: Ulrich Keilholz, Peter Brossart, Andreas Mackensen, Christian Peschel, Ron Pritzkuleit, Dirk Schadendorf, Marc Schlaeppi, Bernhard Wörmann, Armin Gerger

1Zusammenfassung

Das Melanom gehört zu den malignen Erkrankungen mit der höchsten Steigerung der Inzidenz, sowohl absolut als auch altersstandardisiert. Der Wert von Früherkennungsmethoden wurde bisher nicht in randomisierten kontrollierten Studien etabliert. In Deutschland ist seit 2008 ein weltweit einzigartiges Programm zum Hautkrebs-Screening etabliert.

Die Prognose von Patienten mit Melanom ist abhängig vom Krankheitsstadium bei Erstdiagnose und weiteren biologischen Risikofaktoren. Die Therapie orientiert sich an den Stadien. Bei lokal begrenztem Melanom in den Stadien I-III steht die Operation an erster Stelle. In den Stadien IIB-IIIC kann eine adjuvante Therapie mit Interferon α das Rezidivrisiko senken.

Für die Mehrzahl von Patienten im Stadium IV hat die Therapie einen palliativen Anspruch mit Linderung von Symptomen und Verlängerung der Überlebenszeit. Bei einer Subgruppe von Patienten mit solitären Metastasen ist auch in dieser Situation eine Heilung möglich. Die palliative, medikamentöse Tumortherapie im Stadium IV orientiert sich an molekularbiologischen Faktoren. Bei Patienten mit BRAF-Mutationen stehen gezielt wirkende, orale Inhibitoren zur Verfügung. Immuntherapie ist bei allen, auch molekularbiologisch definierten Subgruppen wirksam. Die neuen systemischen Therapieoptionen haben zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit geführt.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

Das Melanom ist ein von Melanozyten ausgehender, bösartiger Tumor. Ganz überwiegend entsteht es in der Haut. Seltene Primärmanifestationen des Melanoms sind Uvea, Meningen oder die Schleimhäute, z. B. der Kopf-Hals-Region, des Gastrointestinal- oder des Genitaltraktes.

2.2Epidemiologie

Das Melanom gehört in Deutschland zu den malignen Erkrankungen mit der höchsten Inzidenzsteigerung. Für das Jahr 2014 werden 19.700 neue Erkrankungsfälle erwartet [1]. Die Inzidenz ist in westlichen Industrienationen seit den 1980ern kontinuierlich gestiegen, in Deutschland zusätzlich sprunghaft um etwa 20% bei Einführung der ärztlichen Früherkennungsuntersuchung zum Hautkrebs im Jahr 2008. In Österreich erkrankten 1.534 Menschen im Jahr 2011 an einem malignen Melanom der Haut, etwa zu gleichen Teilen Männer und Frauen [2]. Die zeitliche Entwicklung zeigt im vergangenen Jahrzehnt einen deutlichen Anstieg der Anzahl von Neuerkrankungen, siehe Abbildung 1. Die altersstandardisierte Neuerkrankungsrate stieg um 32% bei den Frauen und um 23% bei den Männern, siehe Abbildung 2.

Abbildung 1: Inzidenz und Mortalität des Melanoms in Deutschland (Neuerkrankungen/Todesfälle) 
Inzidenz und Mortalität des Melanoms in Deutschland (Neuerkrankungen/Todesfälle)
Abbildung 2: Inzidenz und Mortalität des Melanoms in Deutschland (europastandardisierte Rate) 
Inzidenz und Mortalität des Melanoms in Deutschland (europastandardisierte Rate)

Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Frauen bei 68, für Männer bei 70 Jahren, siehe Abbildung 3.

Abbildung 3: Altersspezifische Inzidenzrate des Melanoms in Deutschland (Frauen/Männer) 
Altersspezifische Inzidenzrate des Melanoms in Deutschland (Frauen/Männer)

Das mittlere Erkrankungsalter beim Melanom liegt für Frauen bei 59, für Männer bei 66 Jahren. Bei Frauen zwischen 20 und 30 Jahren ist das Melanom der häufigste, bei Männern der zweithäufigste maligne Tumor, siehe Leitlinie Heranwachsende und junge Erwachsene (AYA).

Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt in Deutschland bei 94% für Frauen und bei 89% für Männer [1]. Die Mortalität ist in den letzten 10-15 Jahren konstant. In Österreich nahm sie im gleichen Zeitraum um 10% bei den Männern und um 12% bei den Frauen zu [2].

2.3Pathogenese

Melanome gehen von Melanozyten aus. Die Pathogenese wird bestimmt durch ein Zusammenspiel genetischer Prädisposition [3] unterschiedlich hoher Penetranz (z. B. Mutationen von CDKN2A, CDK4), genetisch kontrolliertem Phänotyp (z. B. MC1R-Polymorphismen, helle Haut) und externen Faktoren (vor allem Exposition gegenüber ultravioletten Strahlen in der Kindheit). Klinisch ist das Melanom ein sehr heterogener Tumor. Das Spektrum der Verläufe reicht von Subtypen wie dem Lentigo-maligna-Melanom, das sich über Jahre aus einer persistierenden Lentigo maligna entwickelt, bis zu rasch progredienten Melanomen mit primär vertikal invasivem Wachstum und früher Neigung zur Metastasierung.

Diese Heterogenität wird zunehmend auch molekularbiologisch entschlüsselt und führt zur Identifikation definierter Signaltransduktionswege. Sie können klinischen Subtypen zugeordnet werden und sind in fortgeschrittenen Stadien bereits prädiktiv für Konzepte der medikamentösen Tumortherapie [4].

Formen wie das Aderhautmelanom oder Schleimhautmelanome unterscheiden sich auch biologisch von den Melanomen der Haut.

2.4Risikofaktoren

Das Risiko, an einem Melanom zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht:

  • genetisch / konstitutionell

    • heller Hauttyp als prädisponierender Faktor bei UV Exposition

    • multiple melanozytäre Naevi

    • positive Familienanamnese (≥2 Verwandte ersten Grades)

    • genetische Prädisposition (ältere Syndrom-Beschreibungen und neuere molekulargenetische Krankheitsdefinitionen können überlappen)

      • Familial Atypical Mole-Malignant Melanom (FAMMM), Synonym: B-K Mole Syndrom

      • Mutationen im CDKN2A Gen

        • p16INKA4[OMIM #600160]

        • p14ARF[OMIM #123829]

      • Mutationen im CDK4 Gen

      • hereditäres Retinoblastom mit Mutation im RB1Gen

      • BAP1 Mutation mit Prädisposition für Aderhautmelanom, Adenokarzinom der Lunge, Mesotheliom u. a. [OMIM ID #614327]

      • Xeroderma pigmentosum

  • erworben / toxisch

    • UV Exposition, vor allem im Kindes- und Jugendalter

    • melanozytäre Naevi: das Risiko für ein Melanom steigt mit der Anzahl der Naevi

    • Immunsuppression

    • nach maligner Erkrankung im Kindesalter (Hodgkin Lymphom, hereditäres Retinoblastom, Weichteilsarkom, Keimzelltumor) mit Bestrahlung oder Chemotherapie (Alkylanzien oder Mitose-Inhibitoren wie Vincristin / Vinblastin).

Weitere toxische, endokrine, metabolische, medikamentöse und andere Faktoren oder Erkrankungen wurden in Assoziation mit einer erhöhten Melanom-Inzidenz beschrieben. Ergebnisse methodisch hochwertiger Studien zur Bestätigung und zur Quantifizierung des relativen Risikos stehen aus.

3Vorbeugung und Früherkennung

3.1Vorbeugung

Entscheidende Maßnahme ist die Protektion vor UV Exposition, vor allem im Kindesalter. Durch regelmäßige Anwendung von Sonnenschutzmitteln in einer Risikopopulation konnte die Inzidenz der Melanome um 50% gesenkt werden, siehe Melanom Studienergebnisse. Medikamentöse Strategien zur Prophylaxe sind Gegenstand von Studien.

3.2Früherkennung

3.2.1Asymptomatische Personen (Screening)

Früherkennung von Hautkrebs gehört in Deutschland seit 2008 zu den Leistungen der gesetzlichen Krankenkassen. Sie besteht in

  • Inspektion der gesamten Haut durch geschulte Hausärzte oder Dermatologen, und Abklärung auffälliger Befunde durch Dermatologen zweijährlich ab dem 35. Lebensjahr.

Ziel des Hautkrebsscreenings zur Detektion von Melanomen ist die Senkung der Mortalität. Es gibt keine prospektiv randomisierten, klinischen Studien, die einen positiven Einfluss der Früherkennung von Hautkrebs auf die Mortalität zeigen, siehe Studienergebnisse Melanom. Das SCREEN-Projekt, eine Beobachtungsstudie aus Schleswig-Holstein, zeigte eine gesteigerte Inzidenz von Melanomen durch Früherkennung mit indirekten Hinweisen auf eine Senkung der krebsspezifischen Mortalität. Sie sind Grundlage des jetzigen, bundesweiten Früherkennungsprogramms. Im Vergleich zu anderen Krebsfrüherkennungsprogrammen sind die Risiken falsch positiver und falsch negativer Ergebnisse sowie von Überdiagnostik und Übertherapie als eher gering bzw. wenig schwerwiegend einzustufen. Das 2008 gestartete Früherkennungsprogramm in Deutschland ist weltweit einzigartig.

Eine ausführlichere Darstellung von Chancen und Risiken der Früherkennung beim Melanom findet sich in der Wissensdatenbank, eine Auflistung der Ergebnisse randomisierter Studien unter Studienergebnisse Melanom.

3.2.2Risikogruppen

Angehörige von genetisch belasteten Familien und Personen mit kongenitalen oder erworbenen dysplastischen Naevi haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Melanoms. Für Personen mit definierter genetischer Belastung wird eine intensivierte Früherkennung empfohlen, allerdings bisher ohne Daten klinischer Studien zum optimalen Datum der Erstuntersuchung und/oder zu den Intervallen.

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Charakteristisch sind stark pigmentierte Tumore, selten sind amelanotische oder gemischte Formen. Aus dem englischsprachigen Raum stammt die ABCD Formel zur Beschreibung verdächtiger Hautveränderungen, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Charakterisierung von Pigmentläsionen  

ABCD

Beschreibung

Deutsch

A

Asymmetry

Asymmetrie der Läsion

B

Border irregularities

unregelmäßige Begrenzung

C

Colour heterogeneity

unregelmäßige Farbe

D

Dynamics

Veränderung der Läsion im zeitlichen Verlauf

5Diagnose

5.1Diagnostik

5.1.1Erstdiagnose

5.1.1.1Lokalbefund

Erster Schritt der Diagnostik ist die Bestätigung des klinischen Verdachtsbefundes.

Tabelle 2: Diagnostik bei neu aufgetretenen Symptomen [5678] 

Untersuchung

Anmerkung

körperliche Untersuchung

  • weitere verdächtige pigmentierte Läsionen

  • Tumorsatelliten

  • In-Transit Metastasen

  • vergrößerte regionale Lymphknoten

  • Hinweis auf Fernmetastasen

Dermatoskopie (Auflichtmikroskopie)

  • Differenzialdiagnose von Pigmenttumoren

Biopsie

  • Exzisionsbiopsie

Weitere Methoden zur Untersuchung der Haut werden zur Früherkennung von Melanomen angeboten [5]. Hierzu gehören

  • sequenzielle digitale Dermatoskopie: kann die Früherkennung von Melanomen, die keine spezifischen dermatoskopischen Malignitätskriterien aufweisen, in der Verlaufskontrolle verbessern

  • Ganzkörperphotographie: Möglichkeit zur Früherkennung von Melanomen in Risikokollektiven, z. B. FAMMM – Familien

  • konfokale Laserscanningmikroskopie (CLSM): experimentell

  • Multiphotonenlasertomographie (MPT): experimentell

Die Anwendung dieser Methoden wird nicht routinemäßig empfohlen [5].

5.1.1.2Ausbreitung (Staging)

Die Ausbreitungsdiagnostik erfolgt Risiko- und Therapie-orientiert. Internationale Empfehlungen zum Staging sind nicht einheitlich [68]. Die aktuelle AWMF S3 Leitlinie empfiehlt ein stratifiziertes Vorgehen in Abhängigkeit vom histologischen Befund [5]. Empfehlungen zur Diagnostik bis Stadium IIB sind in Tabelle 3, für Patienten ab Stadium IIC in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 3: Ausbreitungsdiagnostik bei Erstdiagnose eines Melanoms bis Stadium IIB [5] 

Untersuchung

Anmerkung

Sonographie Lymphknoten

ab Stadium IB

Wächterlymphknotenbiopsie

indiziert bei

  • Tumordicke ≥1 mm

oder

  • Tumordicke 0,75 – 1mm und Ulzeration und / oder erhöhte Mitoserate und / oder Lebensalter < 40 Jahre

und

  • keine klinischen oder bildgebenden Hinweise auf lokoregionäre oder Fernmetastasen

Labor: S100

fakultativ ab Stadium IB

Weitere bildgebende Diagnostik ist bei asymptomatischen Patienten bis zum Stadium II B nicht indiziert. In einer aktuellen Metaanalyse zur Untersuchung der regionalen Lymphknoten war die Sonographie der Computertomographie überlegen [9].

Nach histologischer Sicherung eines Melanoms ≥Stadium IIC wird eine gezielte Ausbreitungsdiagnostik (Staging) (Tabelle 4) empfohlen. Metastasen können in fast jedem Organ auftreten. Die häufigsten Lokalisationen sind die regionalen Lymphknoten, Haut und Weichteile, Lunge, Knochen, Leber und ZNS.

Tabelle 4: Ausbreitungsdiagnostik bei Erstdiagnose eines Melanoms ab Stadium IIC 

Untersuchung

Anmerkung

Sonographie Lymphknoten

Methode der ersten Wahl

CT1 Thorax / Oberbauch mit Kontrastmittel

Methode der ersten Wahl

MRT2 Ganzkörper

empfohlene Alternative zu CT1, falls nicht durchführbar

Sonographie Oberbauch

Alternative zu CT1 und MRT2 zur Untersuchung der Leber, falls CT und MRT nicht durchführbar

Knochenszintigraphie

bei klinischem Verdacht und wenn Befund nicht durch bisherige Schnittbild-Diagnostik geklärt

MRT2 Schädel

Methode der ersten Wahl zur Diagnostik cerebraler Metastasen

Labor

  • Blutbild, Gerinnung

  • Leberparameter

  • Nierenparameter, Elektrolyte

  • Alkalische Phosphatase

  • S100B, LDH

1 CT – Computertomographie;
2 MRT – Magnetresonanztomographie

In einer aktuellen Metaanalyse zur Diagnostik von Fernmetastasen hatte das PET-CT die höchste Sensitivität (80%) und Spezifizität (87%), verglichen mit dem CT (Sensivität 51%, Spezifizität 69%) [9]. Eine Prognose-oder Therapie-relevante Überlegenheit des PET-CT gegenüber dem bisherigen Standard der bildgebenden Diagnostik wurde bisher nicht gezeigt.

5.2Klassifikation

5.2.1Subtypen

In der WHO Klassifikation werden 4 verschiedene Subtypen des Melanoms differenziert. Am häufigsten ist das superfiziell spreitende Melanom, siehe Tabelle 5.

Tabelle 5: Subtypen und Verteilung kutaner Melanome [10] 

Klassifikation

Abkürzung

superfiziell spreitend

SSM

nodulär

NM

Lentigo maligna

LMM

akral lentiginös

ALM

andere (unklassifizierbar, Mischformen)

5.2.2Stadien

Die Klassifikation erfolgt auf der Basis der TNM und der AJCC Kriterien von 2009 [11], siehe Tabelle 6.

Tabelle 6: Pathohistologische Klassifikation der Tumorstadien nach TNM und AJCC [11] 

Stadium

Primärtumor

Lymphknoten

Fernmetastasen

0

Tis (Melanoma in situ)

N0

M0

IA

T1a: ≤ 1,0 mm, ohne Ulzeration und < Mitoserate < 1/mm2

N0

M0

IB

T1b: ≤ 1,0 mm mit Ulzeration oder Mitoserate ≥1/mm2

T2a: 1,01 – 2,0 mm ohne Ulzeration

N0

M0

IIA

T2b: 1,01 – 2,0 mm mit Ulzeration

T3a: 2,01 – 4,0 mm ohne Ulzeration

N0

M0

IIB

T3b: 2,01 – 4,0 mm mit Ulzeration

T4a: >4 mm ohne Ulzeration

N0

M0

IIC

T4b: >4 mm mit Ulzeration

N0

M0

IIIA

T1-4a

N1a: 1 LK mit Mikrometastase

N2a: 2-3 LK mit Mikrometastasen

M0

IIIB

T1-4a

N1b: 1 LK mit Makrometastase

N2b: 2-3 LK mit Makrometastasen

M0

T1-4b

N1a: 1 LK mit Makrometastase

T1-4a/b

N2a: 2-3 LK mit Makrometastasen

N2c: in Transit - / Satelliten - Metastase ohne LK Befall

IIIC

T1-4b

N1b: 1 LK mit Makrometastase

N2b: 2-3 LK mit Makrometastasen

N2c: in Transit - / Satelliten - Metastase ohne LK Befall

M0

jedes T

N3: ≥4 LK, oder verbackene LK, oder Satelliten oder In-transit-Metastasen mit LK Beteiligung

IV

jedes T

jedes

M1a: Haut, subkutan oder Lymphknoten

M1b: Lunge

M1c: alle anderen Organmetastasen oder erhöhte LDH

5.3Prognostische Faktoren

Zahlreiche Faktoren korrelieren mit dem Metastasierungsrisiko und der Prognose. Die wichtigsten prognostischen Faktoren und der relative Einfluss auf die Überlebensraten sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Prognostische Faktoren 

Parameter

prognostisch günstig*

prognostisch ungünstig*

vertikale Dicke nach Breslow (am histologischen Präparat)

≤1 mm

>1,01 mm

histologisch erkennbare Ulzeration

ohne

mit

Nachweis von Mikrometastasierung in regionären Lymphknoten

negativ

positiv

Geschlecht

weiblich

männlich

Gefäßeinbruch

nein

ja

* 10 Jahres-Überlebensraten

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Behandlung erfolgt stadienabhängig. Aufgabe interdisziplinärer Tumorkonferenzen ist die kritische Abwägung der differenzialtherapeutischen Optionen als Basis der ärztlichen Empfehlung. Die umfassende Information des Patienten ist Voraussetzung für seine autonome Entscheidung. Ein Algorithmus für die Primärtherapie ist in Abbildung 4 dargestellt. Wenn immer möglich, sollen Patienten im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.

Abbildung 4: Algorithmus für die Primärtherapie 
Algorithmus für die Primärtherapie
kurative Therapie; palliative Therapie;

6.1.1Stadium IA

In Deutschland werden 60% der Patienten im Stadium IA diagnostiziert, auch in Österreich wird mehr als die Hälfte der Patienten in einem sehr frühen Tumorstadium entdeckt. Therapie der Wahl ist die Operation mit einem Sicherheitsabstand von 1 cm [5]. Weitergehende diagnostische Verfahren wie Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel Node) oder Schnittbildverfahren werden nicht empfohlen.

Die 10-Jahresüberlebensraten liegen bei 95% [11]. Es gibt keine Evidenz dafür, dass umfangreichere lokale Therapieverfahren wie Lymphknotendissektion und/oder Bestrahlung, oder eine adjuvante medikamentöse Therapie die Prognose der Patienten verbessern.

6.1.2Stadium IB - IIA

Therapie der Wahl ist die Operation. Bei Tumoren mit einer Dicke bis zu 2mm (T2a/b) wird ein Sicherheitsabstand von 1,0 cm, bei einer Dicke >2mm (T3a) ein Sicherheitsabstand von 2 cm empfohlen [5].

Bei Tumoren mit einer Dicke >1mm und bei kleineren Tumoren mit Risikofaktoren (Ulzeration, erhöhte Mitoserate) hat sich in den letzten Jahren die Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel Node) zur Stratifizierung des weiteren Vorgehens durchgesetzt. Bei negativem Wächterlymphknoten wird auf eine weitere Lymphonodektomie verzichtet.

Die 10-Jahresüberlebensraten liegen bei 85% im Stadium IB und bei 65-70% im Stadium IIA [11]. Es gibt keine Daten dafür, dass umfangreichere lokale Therapieverfahren wie Lymphonodektomie und/oder Bestrahlung und/oder adjuvante medikamentöse Therapie die Prognose der Patienten signifikant verbessern.

6.1.3Stadium IIB - IIC

Therapie der Wahl ist die Operation. Es wird ein Sicherheitsabstand von 2 cm empfohlen, siehe Melanom Studienergebnisse. Ebenfalls empfohlen wird eine Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel Node) zur Stratifizierung des weiteren Vorgehens. Bei negativem Wächterlymphknoten wird auf eine vollständige Lymphonodektomie verzichtet.

Die 10-Jahresüberlebensraten liegen im Stadium IIB bei 55-60%, und im Stadium IIC bei 40% [11].

Die adjuvante Therapie mit IFN alpha führte in einer Metaanalyse von 14 Studien mit insgesamt 8122 Patienten in den Stadien II und III zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien (Hazard Ratio 0,82) und des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,89) [12]. Die Überlegenheit einer bestimmten Dosierung oder Behandlungsdauer konnte dabei nicht gezeigt werden. Den Patienten sollte eine adjuvante IFN alpha Therapie angeboten werden, siehe Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle. Die Durchführbarkeit wird von der Toxizität bestimmt.

6.1.4Stadium III

Therapie der Wahl ist die Operation des Primärtumors mit Wächterlymphknotenbiopsie. Die 10-Jahresüberlebensraten liegen im Stadium IIIA bei 70-75%, und im Stadium IIIB bei 40-45% [11]. Die adjuvante Therapie mit IFN alpha führt in einer Metaanalyse von 14 Studien mit 8122 Patienten in den Stadien II und III zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien (Hazard Ratio 0,82) und des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,89) [12]. Die Überlegenheit einer bestimmten Dosierung oder Behandlungsdauer konnte dabei nicht gezeigt werden. In einer aktuellen Subgruppen-Analyse der EORTC Studien profitierten innerhalb des Stadiums III vor allem Patienten mit ulzeriertem Primärtumor im Stadium III-N1 [13].

Aktuell vorgestellte Ergebnisse einer Phase-III-Studie zum Wert von Ipilimumab in der adjuvanten Therapie von Melanom-Patienten im Stadium III ergaben eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens mit einem Hazard Ratio von 0,75 (p=0,0013), siehe Studienergebnisse Melanom. Allerdings brachen 52% der Patienten die Behandlung vorzeitig, vor allem aufgrund von Nebenwirkungen, ab. In dieser EORTC-Studie wurde eine Ipilimumab-Dosierung von 10mg/kg verwandt, für die Erstlinientherapie des metastasierten Melanoms ist Ipilimumab derzeit in der niedrigeren Dosierung von 3mg/kg zugelassen, siehe Kapitel 6. 2. 3. 9.

Patienten im Stadium III sollte derzeit eine adjuvante IFN alpha Therapie angeboten werden, siehe Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle. Die Durchführbarkeit wird von der Toxizität bestimmt. Ob auch Patienten im Stadium IIIB von einer adjuvanten IFN alpha Therapie profitieren, ist für diese Subgruppe nicht explizit gezeigt worden. Ipilimumab ist in dieser Indikation bisher nicht zugelassen.

6.1.5Stadium IV mit solitären Metastasen

Retrospektive Studien bei Patienten mit solitären pulmonalen, hepatischen oder cerebralen Metastasen zeigen überdurchschnittliche 5-Jahres-Überlebensraten nach vollständiger Resektion der Metastasen bzw. optimaler lokaler Therapie der Hirnmetastasen. Daten prospektiv randomisierter Studien im Vergleich oder in Kombination mit medikamentöser Tumortherapie liegen nicht vor.

Bei Patienten in dieser Erkrankungssituation soll in einer interdisziplinären Tumorkonferenz die Möglichkeit eines kurativen Therapieanspruchs durch radikale chirurgische Resektionen mit oder ohne Bestrahlung gegenüber einem palliativen Konzept abgewogen werden.

6.1.6Stadium IV mit multiplen Metastasen

Die Therapie im Stadium IV mit multiplen Metastasen ist palliativ, ändert sich aber aktuell durch die Zulassung neuer Medikamente. Früher gab es keine Substanz, für die in randomisierten Studien eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zum Kontrollarm gezeigt worden war. Seit 2010 wurden mit Ipilimumab, Vemurafenib, Dabrafenib und Trametinib vier neue Medikamente zur Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zugelassen, andere Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen erfolgreich in Phase II und III Studien getestet. Gleichzeitig wurde mit den CKIT Mutationen eine weitere Subgruppe von Patienten für molekular-gezielte Therapie identifiziert [14].

Empfehlungen zur bildgebenden Diagnostik im Stadium IV sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Für die Differenzialtherapie ist die molekularbiologische Analyse des Tumorgewebes erforderlich. Da der genetische Status zwischen Primärtumor und Metastasen variieren kann, sollte die molekularbiologische Untersuchung an metastatischem Gewebe erfolgen. Falls nicht möglich, kann Gewebe des Primärtumors verwendet werden. In Deutschland wird keine bestimmte Methode für die Analytik vorgeschrieben, sie soll aber an Institutionen mit ausreichender Erfahrung und hohem Qualitätsstandard (Zertifizierung und regelmäßige Teilnahme an Ringversuchen) durchgeführt werden.

Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung 5: Algorithmus für die Therapie von Patienten mit multiplen Metastasen 
Algorithmus für die Therapie von Patienten mit multiplen Metastasen
1BRAF Mutation – aktivierende Mutationen im BRAF Gen;
2CKIT Mutation – aktivierende Mutationen im CKIT Gen, am häufigsten in akral-lentiginösen und Schleimhautmelanomen;
3NR- keine Remission, PD – progrediente Erkrankung;
4 BSC – Best Supportive Care
6.1.6.1BRAF -Mutationen

Bei 40-50% der Melanom-Patienten sind Mutationen im BRAF Onkogen nachweisbar, bei etwa 95% als BRAF V600E oder V600K. Diese Mutationen führen zu Aktivierung der MEK Proteine (MEK1 und 2) und konsekutiv der MAP Kinasen. Bei bis zu 15% der Patienten ist der BRAF-Mutationsstatus diskrepant zwischen Primärtumor und Metastasen.

Zugelassen für die Erstlinientherapie sind die BRAF-Inhibitoren Dabrafenib und Vemurafenib sowie der MEK-Inhibitor Trametinib. Die Remissionsraten der BRAF-Inhibitoren liegen bei etwa 50%, die Remissionsraten des jeweiligen Dacarbazin-Kontrollarms bei 5-10%, siehe Melanom Studienergebnisse und Zulassungsstatus. Das progressionsfreie Überleben ist mit etwa 5 Monaten statistisch signifikant und klinisch relevant länger als unter Dacarbazin mit etwa 2 Monaten. In der Zulassungsstudie für Vemurafenib war die Gesamtüberlebenszeit signifikant verlängert, in der Dacarbazin-Studie nicht. In letzterer fand Crossover vom Placebo- in den Verum-Arm bei mehr als der Hälfte der Patienten statt, was die statistische Auswertbarkeit der Überlebenszeit erheblich beeinträchtigt. Die Remissionsrate von Trametinib liegt bei 22%, verglichen mit 8% im Chemotherapie-Kontrollarm mit Dacarbazin oder Paclitaxel. Das progressionsfreie Überleben war um 3,3 Monate gegenüber dem Kontrollarm verlängert.

Eine nicht lebensbedrohliche, aber beunruhigende Nebenwirkung von BRAF-Inhibitoren ist das Auftreten von Zweitneoplasien. In der Zulassungsstudie für Vemurafenib traten bei 18% der Patienten Plattenepithelkarzinome der Haut oder Keratoakanthome auf. BRAF-Inhibitoren können zum Progress anderer Malignome oder prämaligner Veränderungen, vor allem mit RAS Mutationen, führen.

Rezidive und Progress sind auf die relativ schnelle Entstehung von Resistenzen mit Reaktivierung des MAPK- (Synonym MEK-) Signalübertragungswegs verursacht. Es wird deshalb diskutiert, wie und mit welcher Sequenz längerfristige Krankheitskontrolle durch Kombination mit weiteren Kinase-Inhibitoren und/oder Immuntherapie erreicht werden kann. Die Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib steigert die Remissionsrate auf etwa 70%, das progressionsfreie Überleben auf etwa 9 Monate, siehe Melanom Studienergebnisse. Gleichzeitig wird das Risiko für kutane Zweitneoplasien deutlich vermindert. Trametinib ist nicht für die Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor zugelassen.

Eine weitere Option ist die Kombination oder die Sequenztherapie mit Ipilimumab. Zum jetzigen Zeitpunkt ist unklar, bei welchen Patienten und in welcher Sequenz die BRAF-Inhibitoren und Ipilimumab optimal bei Patienten mit BRAF-Mutationen eingesetzt werden [15].

6.1.6.2Immuntherapie

Das Melanom war über lange Jahre einer der wenigen soliden Tumoren, bei dem eine Form der Immuntherapie zum Behandlungsstandard gehörte. In der metastasierten Situation sind Interferon alpha (IFNα) und Interleukin-2 (IL-2) wirksam. Die Remissionsraten der Einzelsubstanzen liegen bei etwa 5%, in Kombination dieser Zytokine bei bis zu 20%. In Kombination mit Chemotherapie erzielen IFNα und/oder IL-2 Remissionsraten von über 40%. Die Immunchemotherapie ist mit erheblichen Nebenwirkungen belastet und verlängert die Gesamtüberlebenszeit nicht. Sie wird daher nicht mehr empfohlen.

Eine Besonderheit der IL-2 Therapie liegt darin, dass die kleine Zahl von Patienten mit einer kompletten Remission lange Überlebenszeiten hat. IL-2 und IFN alpha sind in Deutschland nicht für die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen. In den USA hat IL-2 eine Zulassung.

Ein neuer Ansatz der Immuntherapie ist der Einsatz monoklonaler Antikörper, die in die Regulation des Immunsystems eingreifen. In Phase III Studien getestet wurden die beiden Anti-CTLA4-Rezeptor-Antikörper Tremelimumab und Ipilimumab. Während ersterer im Vergleich zu Dacarbazin nicht zu einer Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit führte, wurde für Ipilimumab sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinientherapie ein positiver Effekt auf das Gesamtüberleben gezeigt, jeweils im Vergleich zu Dacarbazin, siehe Melanom Studienergebnisse. In der Erstlinientherapie wurde Ipilimumab in Kombination mit Dacarbazin getestet. Wegen der Toxizität von Dacarbazin bei nicht gesicherter Wirksamkeit empfehlen wir Ipilimumab als Monotherapie, entsprechend der europäischen Zulassung. Die EMA hat die Dosis von Ipilimumab auf 3mg/kg festgelegt, niedriger als die in der Zulassungsstudie eingesetzten 10mg/kg. Ipilimumab ist sowohl bei Patienten mit BRAF-Mutationen als auch mit BRAF-Wildtyp wirksam.

In Phase II Studien getestet wurden Anti-PD-L1 Antikörper. Sie blockieren die Interaktion zwischen PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) und dem inhibitorischen T-Zell Rezeptor PD-1. Die Remissionsraten bei Patienten mit Melanom liegen zwischen 17 und 28%.

6.1.6.3Chemotherapie

Als Standard gilt Dacarbazin (DTIC). Es wird seit den 1980er Jahren eingesetzt. Raten partieller und kompletter Remissionen liegen in den aktuelleren, randomisierten Studien bei 5-15%, die progressionsfreie Zeit bei 2-3 Monaten. Weitere Remission-induzierende Substanzen sind Fotemustin, Paclitaxel, Platinderivate, Temozolomid und Vinca-Alkaloide. Durch Kombinationstherapien werden Remissionsraten von bis zu 25% erzielt, siehe Melanom Studienergebnisse. Für kein Medikament und keine Kombination der Chemotherapie wurde eine Verbesserung der Überlebensraten gegenüber Dacarbazin gezeigt, weder in der Erst- noch in der Zweitlinientherapie. In Deutschland ist nur Dacarbazin für die Chemotherapie des Melanoms zugelassen.

6.1.6.4CKIT Mutationen

CKIT Mutationen werden bei etwa 1-5% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom beobachtet, gehäuft bei Primärlokalisation in den Schleimhäuten und den Akren. Der orale Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib wurde zuerst für Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie mit ABL/BCR Translokation, später für Patienten mit Gastrointestinalem Stromazelltumor und CKIT Mutation zugelassen. Beim fortgeschrittenem Melanom und CKIT Mutation (vor allem L576P oder K642E) führt die Therapie mit Imatinib in Phase II Studien bei über 50% der Patienten zu einer Krankheitskontrolle, siehe Melanom Studienergebnisse. In Studien getestet werden auch Dasatinib, Nilotinib und Sunitinib.

6.2Therapiemodalitäten

6.2.1Operation

6.2.1.1Primärtumor

Die Operation ist die Therapie der Wahl bei kurativem Anspruch. Standard zur Diagnosesicherung ist die Exzision der gesamten Läsion mit schmalem Randsaum und ausreichender Tiefe, gefolgt von einer Nachoperation in Abhängigkeit vom pathohistologischen Befund. Der empfohlene Sicherheitsabstand ist abhängig von der Tumordicke, siehe Tabelle 7.

Tabelle 8: Empfohlener Sicherheitsabstand der chirurgischen Exzision  

Tumordicke (mm)

empfohlener Sicherheitsabstand (cm)

In-situ-Melanome

0,5

≤ 1,01 – 2,0

1

>2,01

2

Es wird empfohlen, die Muskelfaszie zu konservieren. Der Sicherheitsabstand hat einen Einfluss auf das Lokalrezidivrisiko, nicht auf die Gesamtüberlebenszeit.

6.2.1.2Lymphknoten

Die elektive Lymphknotendissektion galt über lange Zeit als Standard in der operativen Versorgung von Patienten mit Melanom. Die elektive Lymphknotendissektion reduziert die Rate lokoregionärer Rezidive, verbessert aber die Gesamtüberlebensrate nicht, siehe Melanom Studienergebnisse. Die Lymphknotendissektion ist, abhängig von der jeweiligen Lokalisation des Primärtumors, mit einer signifikanten Langzeitmorbidität assoziiert.

Die Wächterlymphknotenbiopsie wird als Standard empfohlen ab einer Tumordicke von 1,0 mm und ohne Hinweis auf lokoregionale oder Fernmetastasen. Die Wächterlymphknoten-Technik ist nur begrenzt aussagekräftig bei voroperierten Patienten.

Bei Nachweis einer lymphogenen Metastasierung ohne Hinweis auf Fernmetastasen soll eine therapeutische Lymphadenektomie durchgeführt werden.

6.2.2Strahlentherapie

Bestrahlung ist eine effektive Therapie. In der Primärtherapie kann sie eine Alternative sein bei Patienten mit Lentigo maligna, bei denen eine vollständige Exzision nicht oder nur mit erheblichen Belastungen durchgeführt werden kann.

Die adjuvante Strahlentherapie der regionalen Lymphknoten nach Lymphonodektomie bei Patienten mit einem erhöhten Rezidivrisiko führte in einer randomisierten Studie zur signifikanten Reduktion von Rezidiven im lymphatischen Feld, siehe Melanom Studienergebnisse. Die rezidivfreie und die Gesamtüberlebenszeit wurden durch die adjuvante Strahlentherapie nicht verbessert.

Die Bestrahlung ist eine wirksame Maßnahme in der Symptom-orientierten Palliativtherapie, z. B. bei Hirnmetastasen, oder bei medikamentös nicht oder nicht ausreichend beherrschbaren Schmerzen.

6.2.3Medikamentöse Therapie

Die Ergebnisse von randomisierten klinischen Studien mit den einzelnen Substanzen und den Kombinationen sind in Studienergebnisse Melanom zusammengefasst.

6.2.3.1Carboplatin

Carboplatin ist ein Platinderivat. Es hat ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum als Cisplatin. Ergebnisse randomisierter Studien zur Wirksamkeit im Vergleich zu Cisplatin liegen nicht vor. In der Zweitlinientherapie erzielte die Kombination von Carboplatin mit Paclitaxel Remissionsraten von 11% und ein mittleres progressionsfreies Überleben von 4,1 Monaten. Spezifische schwere Nebenwirkungen sind Hämatotoxizität (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie), Übelkeit und Erbrechen, Neurotoxizität.

6.2.3.2Cisplatin

Cisplatin gehört zu den Platinderivate. Es ist als Einzelsubstanz aktiv, wird aber vor allem in Kombinationsregimen eingesetzt. Im DVP Regime (DTIC, Vindesin, Cisplatin) werden Remissionsraten von 31% erreicht. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) von Cisplatin sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität, Elektrolytverschiebungen und Kardiotoxizität.

6.2.3.3Dabrafenib

Dabrafenib ist ein oraler BRAF-Inhibitor. Er ist wirksam bei Patienten mit metastasiertem Melanom und aktivierenden BRAF-Mutationen. In einer randomisierten Studie zum Vergleich mit Dacarbazin erreichten 50% der Patienten eine Remission unter Dabrafenib. Dies führte zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens auf 5,1 Monate vs 2,7 Monate im Dacarbazin-Arm. Die Überlebenszeit war nicht erhöht, allerdings fand bei mehr als 50% der Patienten ein Crossover vom Dacarbazin- in den Dabrafenib-Arm statt. Zweittumoren der Haut (Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, Keratoakanthome, Melanom, Mykosis fungoides) traten bei 10% der Patienten auf. Weitere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten jeweils bei weniger als 5% der mit Dabrafenib behandelten Patienten in der Zulassungsstudie auf.

6.2.3.4Dacarbazin (DTIC)

Dacarbazin wird seit über 40 Jahren in der Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eingesetzt. Es gehört zu den Alkylanzien und wird intravenös appliziert. Die Remissionsraten der Erstlinientherapie in neueren Phase III Studien liegen bei 5-10%, die Raten der Krankheitsstabilisierung bei 30%. Die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit beträgt 1-3 Monate, die mittlere Gesamtüberlebenszeit 5-10 Monate. Kombinationstherapien wie das Dartmouth Regime (DTIC, BCNU, Cisplatin, Tamoxifen) erreichen Remissionsraten von bis zu 25%, verlängern aber die Gesamtüberlebenszeit nicht. Schwere Nebenwirkungen von Dacarbazin im Grad 3/4, die bei ≥5% der Patienten auftreten, sind Neutropenie (4-22%), Thrombozytopenie (6-8%) und Fatigue (5%).

6.2.3.5Fotemustin

Fotemustin ist ein Nitrosoharnstoff-Derivat und wird intravenös appliziert. Die Remissionsraten der Erstlinientherapie liegen in Phase III Studien bei 14%. Die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit beträgt 2 Monate, die Gesamtüberlebenszeit 6-10 Monate. Kombinationstherapien wie das Dartmouth Regime (DTIC, BCNU, Cisplatin, Tamoxifen) erreichen Remissionsraten von bis zu 25%, verlängern aber die Gesamtüberlebenszeit nicht. Schwere Nebenwirkungen von Fotemustin im Grad 3/4, die bei ≥5% der Patienten auftreten, sind Neutropenie (51%) und Thrombozytopenie (43%).

6.2.3.6Imatinib

Imatinib war der erste zugelassene, orale Tyrosinkinase-Inhibitor bei malignen Erkrankungen mit hoher Wirksamkeit bei der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML). In zwei Phase II Studien wurden insgesamt 71 Patienten mit CKIT Mutationen in Dosierung von 400 – 800 mg / Tag behandelt. Die Remissionsraten lagen bei 16 bzw. 23%. Schwere Nebenwirkungen im Grad 3/4, die bei ≥5% der Patienten auftreten, sind Neutropenie (20%) und Thrombozytopenie (9%) und Anämie (5%).

6.2.3.7Interferon alpha

Interferon alpha (IFNα) ist aktiv in der adjuvanten und in der palliativen Situation. In der adjuvanten Situation wurden unterschiedliche Dosierungen, Behandlungsdauern und Präparate verwandt, siehe Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle. In der metastasierten Situation sind die Monotherapie, die Kombination mit IL-2 und/oder mit Zytostatika aktiv. Die Remissionsraten der Monotherapie liegen zwischen 5 und 20%. Eine kleine Gruppe von Patienten erreicht unter IFNα eine lange progressionsfreie Überlebenszeit. Schwere Nebenwirkungen im Grad 3/4, die bei ≥5% der Patienten unter hochdosiertem IFNα auftreten, sind Allgemeinsymptome (Fieber, Schüttelfrost, Grippe-ähnliche Symptome, Fatigue, allgemeines Krankheitsgefühl) (64%), Myelosuppression (34%), Hepatoxizität (20%) und neurologische Symptome (33%). und Anämie (5%). Pegyliertes IFNα hat ein anderes Nebenwirkungsspektrum. Schwere Nebenwirkungen im Grad 3/4, die bei ≥5% der Patienten auftreten, sind Fatigue (16%) und Hepatotoxizität (11%). Eine besondere Nebenwirkung von Interferonα sind Depressionen. Sie treten sowohl unter nicht-pegyliertem als auch unter pegyliertem IFNα auf.

6.2.3.8Interleukin-2

Interleukin-2 ist ein aktives Zytokin in der palliativen Therapie. Es ist in Deutschland nicht zugelassen. Aufgrund der hohen Rate schwerer Nebenwirkungen wird Interleukin-2 in der Standardtherapie nicht empfohlen.

6.2.3.9Ipilimumab

Ipilimumab ist ein Medikament aus der Gruppe der monoklonalen Antikörper. Es blockt den inhibitorischen T Zell-Regulator CTLA-4 und verstärkt dadurch die autologe Immunantwort. Der Wert von Ipilimumab wurde in der Erst- und der Zweitlinientherapie des metastasierten Melanoms getestet. In der Zweitlinientherapie wurde eine Dosierung von 3mg/kg KG getestet. Die Remissionsraten lagen bei 10%, die Raten der Krankheitsstabilisierung bei 28,5%. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit war mit 10 Monaten signifikant und um 3,7 Monate länger als in der Vergleichsgruppe. In der Erstlinientherapie wurde die Kombination Ipilimumab/Dacarbazin versus Dacarbazin getestet. Die Dosierung von Ipilimumab betrug 10mg/kg KG. Die Raten der Krankheitsstabilisierung (CR+PR+SD) lagen in beiden Armen bei etwa 30%. Die Gesamtüberlebenszeit war mit 11,2 Monaten signifikant und um 2,1 Monate länger als bei Dacarbazin. Ipilimumab ist auch in der adjuvanten Therapie von Patienten im Stadium III effektiv und verbessert das krankheitsfreie Überleben signifikant, siehe Studienergebnisse Melanom. Schwere Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3/4) von Ipilimumab bei einer Dosierung von 10mg/kg KG, die bei ≥5% der Patienten auftreten, sind Fatigue (7%) und unterschiedliche Autoimmunphänomene (12%) z. B. Colitis (5%). Häufige Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Übelkeit. Seltene, schwere Nebenwirkung ist eine Hypophyseninsuffizienz. In der Studie zur adjuvanten Therapie brachen 52% der Patienten die Therapie, vor allem aufgrund von Nebenwirkungen, die Behandlung ab. Ipilimumab wurde von der EMA in einer Dosierung von 3 mg/kg KG für die Erst- und die Zweitlinientherapie zugelassen, obwohl diese Dosierung nicht in Phase-III-Studien zur Erstlinientherapie getestet worden war. Die unterschiedlichen Dosierungen und die Kombination mit Dacarbazin in der Zulassungsstudie zur Erstlinie haben in der frühen Nutzenbewertung des G-BA dazu geführt, dass für Ipilimumab in der Zweitlinientherapie ein beträchtlicher Zusatznutzen, in der Erstlinientherapie kein Zusatznutzen zuerkannt wurde. Diese Entscheidungen haben Einfluss auf die Preisfindung, nicht auf den Zulassungsstatus.

6.2.3.10Paclitaxel

Paclitaxel gehört zu den Taxanen. Die Remissionsraten in der Erstlinientherapie erreichen in Phase II Studien 11-16%. In Kombination mit Carboplatin bei vorbehandelten Patienten beträgt die Remissionsrate 11-12%. Eine Alternative ist nab-Paclitaxel. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Neutropenie, Neuropathie, Alopezie, Fatigue und allergische Reaktionen.

6.2.3.11Temozolomid

Temolozomid gehört zu den Alkylanzien. Es ist ein Prodrug, das im Serum zu Mitizolomid konvertiert wird, dem aktiven Metaboliten auch von Dacarbazin. Die Remissionsraten der Erstlinientherapie in Phase III Studien liegen zwischen 13-15%. Die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit beträgt etwa 2 Monate, die Gesamtüberlebenszeit 7-9 Monate. Temozolomid durchdringt anteilsmäßig die Blut-Hirn-Schranke und wird auch im ZNS zu Mitizolomid konvertiert. Temozolomid wird bei Patienten mit ZNS Metastasen eingesetzt. Resistenz wird vermittelt über angeborene oder erworbene Hochregulation der O6-Methylguanin-DNA Methyltransferase (MGMT), einem DNS Reparaturenzym. Schwere Nebenwirkungen Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten auftreten, sind Neutropenie (10-11%), Thrombozytopenie (11%) und Fatigue (3-6%).

6.2.3.12Trametinib

Trametinib ist ein oraler Inhibitor von MEK1 und 2 (Synonym MAP2K1 und 2 (Mitogen-Activated Protein Kinase)). Er ist wirksam bei Patienten mit metastasiertem Melanom und aktivierenden BRAF-Mutationen. In einer randomisierten Studie zum Vergleich mit Dacarbazin oder Paclitaxel erreichten 22% der Patienten eine Remission unter Trametinib. Dies führte auch zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens auf 4,8 Monate vs 1,5 Monate im Kontrollarm und zu einer signifikanten Erhöhung der Überlebensrate nach 6 Monaten. In Kombination mit Dabrafenib stieg die Remissionsrate auf 76%, das progressionsfreie Überleben auf 9,4 Monate. Die Rate von kutanen Plattenepithelkarzinomen als Zweitneoplasien war in der Kombination mit 7% vs 19% im Dabrafenib-Vergleichsarm deutlich niedriger. Für diese Kombinationstherapie ist Trametinib nicht zugelassen. Trametinib ist nicht wirksam nach Versagen von BRAF-Inhibitoren. Schwere Nebenwirkung Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, waren Hypertonie (12%) und Exanthem mit Akne-förmigen Veränderungen (Rash) (8%). Fatigue Grad 3 wurde von 4% der Patienten angegeben.

6.2.3.13Vemurafenib

Vemurafenib ist ein oraler BRAF-Inhibitor. Er ist wirksam bei Patienten mit metastasiertem Melanom und aktivierenden BRAF-Mutationen. In einer randomisierten Studie zum Vergleich mit Dacarbazin erreichten 48% der Patienten eine Remission unter Vemurafenib. Dies führte auch zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens auf 5,3 Monate vs 1,6 Monate im Dacarbazin-Arm und zu einer signifikanten Erhöhung der Überlebensrate nach 6 Monaten. Anders als Formen der Immuntherapie erzielt Vemurafenib keine Langzeitremissionen. Schwere Nebenwirkungen Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten auftreten, sind Plattenepithelkarzinom der Haut (Spinaliom) (12%), Keratoakanthom (6%) und Exanthem mit Akne-förmigen Veränderungen (Rash) (8%).

6.3Besondere Situationen

6.3.1Aderhautmelanom

Das Aderhautmelanom ist selten. Die Inzidenz liegt bei 5-6/1.000.000 Einwohner / Jahr. Verlauf und Therapie unterscheiden das Aderhautmelanom von anderen Formen des Melanoms. Die Krankheit tritt fast immer unilateral auf. Bei etwa der Hälfte der Patienten ist eine GNAQ Mutation, am häufigsten im Kodon 5, bei etwa einem Drittel der Patienten eine GNA11 Mutation nachweisbar. Letztere ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Weitere prognostische Faktoren sind die Tumordicke, Monosomie 3 und histologische Subtypen [16].

Therapieoptionen des Primärtumors sind Operation, i. e. die Enukleation, oder die Bestrahlung. Für die Strahlentherapie mittels 125I-Brachytherapie wurde Äquieffektivität mit der Operation bezüglich der Gesamtüberlebenszeit und dem krankheitsspezifischen Überleben gezeigt, siehe Studienergebnisse Melanom. Vorteil der Brachytherapie ist die Chance des Erhaltes der Sehfähigkeit. Für Formen der adjuvanten medikamentösen Therapie fehlt ein überzeugender Wirksamkeitsnachweis.

Häufigste Lokalisation von Metastasen ist die Leber (89%), gefolgt von Lunge, Knochenmark und Haut. Die vollständige Resektion isolierter Lebermetastasen ist mit einer überdurchschnittlichen Überlebenszeit assoziiert. Trotz adäquater präoperativer Bildgebung kann häufig intraoperativ zusätzliche, auch kleinherdige Disseminierung von Metastasen in der ganzen Leber erkannt werden.

DTIC und Temozolomid sind beim metastasierten Aderhautmelanom unwirksam. Als Behandlungsmöglichkeiten gelten die Fotemustin (systemisch oder als intrahepatische Infusion) oder die systemische Gabe der Kombination von Gemcitabin und Treosulfan. Auch die Embolisation oder Chemoembolisation (Cisplatin oder Melphalan) von Lebermetastasen mit einer Größe von über 2 cm wird mit gutem palliativem Erfolg eingesetzt. Metastasen mit einer Größe von unter 2 cm werden wegen der portalen Perfusion durch den arteriellen Weg der Embolisation nicht relevant erreicht.

7Rehabilitation

Operation, adjuvante und palliative medikamentöse Tumortherapie können bei Patienten mit Melanom zu Therapiefolgestörungen unterschiedlichen Schwergrades führen. Sie können durch gezielte rehabilitative Maßnahmen im somatischen und psychosozialen Bereich gelindert werden.

Die Patienten sollen über die Möglichkeiten ambulanter und stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sowie weiterer Ansprüche, die sich aus dem Sozialrecht ergeben, frühzeitig informiert werden. Hinsichtlich der Rehabilitationsklinik sollen die Wünsche der Patienten berücksichtigt werden (§9 SGB IX). Dennoch sollte eine Empfehlung für eine Klinik mit onkologischem Schwerpunkt abgegeben werden, um einen optimalen Rehabilitationserfolg zu gewährleisten.

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

8.1Nachsorge

Das Ziel der Nachsorge ist die Verbesserung der Prognose durch frühzeitige Erkennung eines Rezidivs in einem kurablen Stadium und durch die frühzeitige Erkennung von Zweitneoplasien der Haut. Randomisierte Studien zum Wert einer strukturierten Nachsorge in Bezug auf diese Ziele und einen internationalen Konsens gibt es nicht. Sinnvoll erscheint ein individualisiertes Konzept in Abhängigkeit vom Rezidivrisiko [17]. Die deutsche S3 Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“ von 2013 empfiehlt eine Nachsorge über 10 Jahre [5], siehe Tabelle 8. Darüber hinaus sollen Patienten zur Selbstuntersuchung angeleitet werden.

Tabelle 9: Strukturierte Nachsorge  

Jahr

Stadium

1-3

4-5

6-10

IA

6 monatlich

jährlich

Jährlich

IB – IIB

3 monatlich

6 monatlich

6-12 monatlich

IIC – IV (nach R0 Resektion)

3 monatlich

3 monatlich

6 monatlich

Als Elemente der Nachsorge werden in der S3 Leitlinie die körperliche Untersuchung sowie die Sonographie von Haut und Lymphknoten empfohlen. Eine Bestimmung von S100 ist fakultativ. Die Empfehlungen beruhen auf Expertenmeinung.

9Literatur

  1. Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland / Robert - Koch Institut: Krebs in Deutschland 2005 - 2006, Häufigkeiten und Trends: Malignes Melanom der Haut, 7. Auflage: 60 – 63, 2012

  2. Statistik Austria: http://www.statistik.at/web_de/statistiken/gesundheit/krebserkrankungen/haut/index.html

  3. Romano E, Schwartz GK, Chapman PB et al.: Treatment implications of the emerging molecular classification system for melanoma. Lancet Oncol 12:913-922, 2012. DOI: DOI:10.1016/S1470-2045(10)70274-6

  4. Udayakumar D, Mahato B, Gabree M et al.: Genetic determinants of cutaneous melanoma predisposition. Semin Cutan Med Surg 29:190-195, 2010. DOI:10.1016/j.sder.2010.06.002

  5. AWMF S3 - Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Version 1.1, 2013. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-024l_S3_Melanom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2013-02.pdf

  6. Garbe C, Peris K, Hauschild A et al.: Diagnosis and treatment of melanoma. European consensus-based guideline – Update 2012. Eur J Cancer 48:2375-2390, 2012. DOI:10.1016/j.ejca.2012.06.013

  7. Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M et al.: Cutaneous melanoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 23 Suppl 7: vii86-91, 2012. DOI:10.1093/annonc/mds229

  8. Coit DG, Thompson JA, Andtbacka R et al.: Melanoma 4.2014. J Natl Compr Canc Netw 12:621-629, 2014. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/melanoma.pdf

  9. Xing Y, Bronstein Y, Ross MI et al.: Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 103:129-142, 2011. DOI:10.1093/jnci/djq455

  10. Whiteman DC, Pavan WJ, Bastian BC: The melanomas: a synthesis of epidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological aspects, supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin. Pigment Cell Melanoma Res 24:879-897, 2011. DOI:10.1111/j.1755-148X.2011.00880.x

  11. Balch M, Gershenwald JE, Soong SJ et al.: Final version of 2009 AJCC melanoma staging classification. J Clin Oncol 27:6199-6206,2009. DOI:10.1200/JCO.2009.23.4799

  12. Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, Nitti D: Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 102:493-501, 2010. DOI:10.1093/jnci/djq009

  13. Eggermont A, Suciu S, Testori A et al.: Ulceration and stage are predictive of interferon efficacy in melanoma: results of the phase III adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991. Eur J Cancer 48:218-225, 2012. DOI:10.1016/j.ejca.2011.09.028

  14. Flaherty K, Sosman JA, Atkins MB: New options and new questions: how to select and sequence therapies for patients with metastatic melanoma. ASCO Educational Book: 524-531, 2012. http://www.asco.org/ASCOv2/Home/Education%20&%20Training/Educational%20Book/PDF%20Files/2012/zds00112000524.PDF

  15. Jang S, Atkins MB: Which drug, and when for patients with BRAF-mutant melanoma. Lancet Oncol 14:e60-69, 2013. DOI:10.1016/S1470-2045(12)70539-9

  16. Leyvraz S, Keilholz U: Ocular melanoma: What’s new? Curr Opin Oncol 24:162-169, 2012. DOI:10.1097/CCO.0b013e32834ff069

  17. Turner RM, Bell KJL, Morton RL et al.: Optimizing the frequency of follow-up visits for patients treated for localized primary cutaneous melanoma. J Clin Oncol 29:4641-4646, 2011. DOI:10.1200/JCO.2010.34.2956

10Aktive Studien

11Therapieprotokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Ulrich Keilholz
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charité Comprehensive Cancer Center
CCM, CC 10
Charitéplatz 1
10117 Berlin
Tel: 030 450-564222
Fax: 030 450-564999
Prof. Dr. med. Peter Brossart
Universitätsklinikum Bonn
Medizinische Klinik III
Onkologie und Hämatologie
Sigmund-Freud-Str. 25
53105 Bonn
Tel: 0228 287-22234
Fax: 0228 287-22635
Prof. Dr. med. Andreas Mackensen
Universitätsklinikum Erlangen
Medizinische Klinik 5
Hämatologie & Intern. Onkologie
Ulmenweg 18
91054 Erlangen
Tel: 09131 85-35955
Univ.-Prof. Dr. med. Christian Peschel
Technische Universität München
III. Med. Klinik und Poliklinik
SP Hämatologie u. Internistische Onkologie
Ismaninger Str. 22
81675 München
Tel: 089 4140-4111
Fax: 089 4140-4879
Dr. Ron Pritzkuleit
Institut für Krebsepidemiologie
Krebsregister Schleswig-Holstein
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Tel: 0451 500-5446
Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf
Universitätsklinikum Essen
Klinik für Dermatologie
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Tel: 0201 7234342
Dr. med. Marc Schlaeppi
Kantonsspital St. Gallen
Fachbereich Onkologie/Hämatologie
Rorschacherstr. 95
CH-9007 St. Gallen
Tel: 0041 71 4941067
Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Amb. Gesundheitszentrum der Charité
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin
Tel: 030 450553219
PD Dr. med. Armin Gerger
Landeskrankenhaus-Universitätsklinikum Graz
Klinische Abteilung Onkologie
Auenbrugger Platz 15
A- 8036 Graz
Tel: 0043 316 38580525

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen