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Morbus Waldenström (Lymphoplasmozytisches Lymphom)

ICD-10 C88.0
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Morbus Waldenström (Lymphoplasmozytisches Lymphom)

ICD-10 C88.0
Stand: Mai 2017
Autoren: Christian Buske, Dominik Heim, Michael Herold, Philipp Bernhard Staber, Martin Dreyling
Vorherige Autoren: Mathias J. Rummel

1Zusammenfassung

Der Morbus Waldenström, ist eine seltene Erkrankung. Die WHO klassifiziert sie als lymphoplasmozytisches Lymphom mit obligater Infiltration des Knochenmarks und monoklonaler IgM Gammopathie. Die klinische Symptomatik wird vor allem durch die Folgen der Infiltration des Knochenmarks mit Verdrängung der normalen Hämatopoese und durch die Hypersekretion von monoklonalem Immunglobulin M (IgM) bestimmt.

Der Morbus Waldenström gehört zu den indolenten Lymphomen. Der Verlauf ist langsam und chronisch. Die Therapie orientiert sich an der individuellen Symptomatik. Wirksam sind Zytostatika, monoklonale Anti-CD20-Antikörper und gezielte Medikamente. Bei Patienten mit Hyperviskositätssyndrom ist kurzfristig eine Plasmapherese indiziert.

Die Prognose von Patienten hat sich in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich verbessert.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

Die WHO klassifiziert den Morbus Waldenström als lymphoplasmozytisches Lymphom mit Infiltration des Knochenmarks und dem Nachweis von monoklonalem Immunglobulin M (IgM) im Serum. Beschrieben wurde das Krankheitsbild erstmals von dem schwedischen Internisten Jan Gösta Waldenström.

2.2Epidemiologie

Der Morbus Waldenström ist eine seltene Erkrankung. Sie macht 1-3% aller Non-Hodgkin Lymphome aus. Männer sind deutlich häufiger als Frauen betroffen. In den USA wurde die Inzidenz mit 3,4/1.000.000 Einwohner in der männlichen und mit 1,7/1.000.000 Einwohner in der weiblichen Bevölkerung berechnet [14]. Die Inzidenz bei Kaukasiern (Weißen) ist etwa doppelt so hoch wie bei der nicht-kaukasischen Bevölkerung. In Südengland wurde die Europa-standardisierte Inzidenzrate mit 7,3/1.000.000 Einwohner für Männer und mit 4,2/1.000.000 Einwohner für Frauen berechnet [10]. Das mediane Alter liegt bei 72-75 Jahren.

Die Prognose von Patienten mit Morbus Waldenström hat sich in den letzten 30 Jahren kontinuierlich verbessert. In einer aktuellen Auswertung der SEER-Datenbank der USA lag die 5- Jahres-Überlebensrate zwischen 1980 und 2010 bei 73%, für den Zeitraum zwischen 2001 und 2010 bei 78% [2]. Auch in Schweden lag die 5-Jahresüberlebensrate von zwischen 2001 und 2005 diagnostizierten Patienten bei 78% [6].

2.3Pathogenese

In den letzten Jahren wurden deutliche Fortschritte im Verständnis der Pathogenese des Morbus Waldenström erzielt. Eine wichtige Rolle spielt die Mutation MYD88L265P. Sie wird bei über 90% der Patienten mit Morbus Waldenström gefunden, auch bei einigen Personen mit IgM MGUS. Die Mutation triggert IRAK (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase) und BTK (Bruton’s Tyrosinkinase). Diese beiden Kinasen aktivieren NF-ΚB, einen onkogenen Faktor in der Entstehung maligner Lymphome. Eine weitere Rolle spielen Mutationen von CXCR-4 (Chemokine receptor type 4), die bei ca. 30% aller Patienten auftreten. Basierend auf den beiden Mutationen treten drei Genotypen auf (MYD88 mutiert mit oder ohne CXCR4 Mutation; MYD88 Wildtyp und CXCR4 Wildtyp). Die Genotypen scheinen nach ersten Daten einen Einfluss auf das Ansprechen der Patienten auf den BTK–Inhibitor Ibrutinib zu haben. Insbesondere Patienten mit MYD88 und CXCR4 Wildtyp weisen niedrigere Ansprechraten auf [111213].

Unklar sind die Rolle chronischer Immunstimulation durch Infektionen oder Autoimmunerkrankungen, und des Mikroenvironment auf Entstehung und Ausprägung des Morbus Waldenström.

2.4Risikofaktoren

Risikofaktoren können folgendermaßen geordnet werden:

genetisch:Verwandte ersten Grades von Patienten mit Morbus Waldenström haben ein 20-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Morbus Waldenström sowie ein 3- bis 5-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung anderer Non-Hodgkin Lymphome, einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines MGUS gegenüber der Normalbevölkerung. Die genetische Basis ist nicht entschlüsselt [5].

erworben Kohortenstudien zeigen eine erhöhte Rate von Infektionen oder Autoimmunphänomenen in der Anamnese.

MGUS Patienten mit einer IgM monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz haben ein erhöhtes Erkrankungsrisiko; zur Beurteilung des Transformationsrisikos siehe Onkopedia Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz.

3[Kapitel nicht relevant]

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Das Krankheitsbild wird bestimmt durch

  • Organinfiltration

    • Knochenmark: die Infiltration des Knochenmarks mit den klinischen Zeichen der hämatopoetischen Insuffizienz steht bei vielen Patienten im Vordergrund, vor allemeine normochrome und normozytäre Anämie; Leukozytopenie mit dominierender Neutropenie und Thrombozytopenie sind seltener so ausgeprägt, dass sie zur Erstdiagnose führen;

    • Infiltration anderer Organe: Splenomegalie und Hepatomegalie können auftreten, ebenso Lymphadenopathie; Manifestationen wie ‚bulky disease’ sind selten, ebenso Infiltration weiterer Organe wie Gastrointestinaltrakt, Lunge o.a.

  • IgM Sekretion

    • Hyperviskositätssyndrom: Das pentamere Immunglobulin M hat ein hohes Molekulargewicht und findet sich vorwiegend im Serum; die Hypersekretion beim Morbus Waldenström kann zu einem Hyperviskositätssyndrom mit Störungen der Blutgerinnung (sowohl Blutungsneigung als auch Thrombembolien), neurologischen Symptomen (u. a. Schwindel, Ataxie, Vigilanzstörungen), Augensymptomen (u. a. Sehstörungen, Visusverlust), kardialen Symptomen (u. a. Angina pectoris), aber auch anderen Organmanifestationen führen; bei Patienten mit einem IgM Spiegel <40g/L ist ein Hyperviskositätssyndrom selten;

    • Kryoglobulinäme: bei bis zu 20% der Patienten verhält sich das monoklonale IgM wie ein Kryoglobulin (Typ I). Symptome der Kryoglobulinämie treten bei weniger als 5% der Patienten auf. Charakteristisch ist vor allem das Raynaud Syndrom mit Durchblutungsstörungen in Kälte-exponierten Körperteilen, i.e. Akren (Finger, Zehen), Nase, Backen, Ohren.

    • Amyloidose: bei einem kleinen Teil der Patienten (<3%) entwickelt sich eine Leichtketten (AL)-Amyloidose, siehe Onkopedia Leichtketten (AL) – Amyloidose

    • Autoantikörper: Das monoklonale IgM kann autologe Antigene erkennen und zu klinisch symptomatischen Autoimmunphänomenen führen, u. a. autoimmunhämolytische Anämie (auch bedingt durch Kälte-Agglutinine) oder Neuropathie (z. B. durch anti-MAG (Myelin-associated Globulin)-Antikörper).

  • Allgemeinsymptome

    • B Symptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß)

5Diagnose

5.1Diagnose-Kriterien

Nach WHO ist der Morbus Waldenström durch die histopathologische Diagnose eines lymphoplasmozytischen Lymphoms (LPL) mit monoklonaler IgM Gammopathie und einer Infiltration des Knochenmarks durch das LPL definiert.

5.2Diagnostik

5.2.1Erstdiagnose

Die diagnostischen Schritte sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Diagnostik bei neu aufgetretenen Symptomen 

Untersuchung

Anmerkung

Anamnese

  • insbesondere von B-Symptomen

körperliche Untersuchung

  • einschl. neurologischer Untersuchung

  • bei Sehstörungen: Spiegelung des Augenhintergrunds

Labor

  • Differenzialblutbild, Retikulozyten

  • BSG, Elektrophorese, Gesamteiweiß

  • GOT, GPT, AP, γ-GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker

  • LDH, β²-Mikroglobulin

  • Quick-Wert, PTT

  • Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) im Serum, quantitativ

  • Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin

  • freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum quantitativ incl. Berechnung des Quotienten

  • 24 h-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweißausscheidung und zur Quantifizierung der Leichtkettenausscheidung

  • Oberflächenmarker durch FACS-Analyse (nur bei leukämischen Verlauf)

Knochenmarkaspirat und –biopsie

  • zur initialen Diagnosesicherung eines Morbus Waldenström obligat;

Molekulargenetik (MYD88L265P, CXCR4 Mutationsstatus)

  • nicht obligat, aber hilfreich bei unklarem Befund und zur Differenzierung zu anderen indolenten NHL

Bildgebung

  • Sonographie Abdomen (Milzgröße)

  • CT Thorax/Abdomen

Echokardiographie

  • bei klinischer Symptomatik

  • bei V. a. Amyloidose

5.2.2Verlaufskontrolle

Ein internationaler Konsensus hat Remissionskriterien für Patienten mit Morbus Waldenström festgelegt, siehe Tabelle 2. Es ist zu beachten, dass das Therapieansprechen beim Morbus Waldenström sehr verzögert sein kann und ‚bestes Ansprechen‘ nach Therapie Monate nach Beendigung der Behandlung auftreten kann.

Tabelle 2: Remissionskriterien beim Morbus Waldenström [9]  

Untersuchung

Anmerkung

Komplette Remission (CR)

  • kein Nachweis des monoklonalen IgM in der Immunfixation im Serum und

  • normaler IgM Spiegel im Serum und

  • komplette Rückbildung vergrößerter Lymphknoten und einer Splenomegalie, wenn vor Therapie vorhanden und

  • Knochenmarkaspirat und –biopsie normal

Sehr gute partielle Remission (VGPR)

  • Monoklonales IgM nachweisbar und

  • ≥ 90% Reduktion des IgM Spiegels im Serum, ausgehend vom Befund vor Therapie und

  • keine neuen Krankheitszeichen oder Symptome

Partielle Remission (PR)

  • Monoklonales IgM nachweisbar und

  • ≥ 50%, aber < 90% Reduktion des IgM Spiegels im Serum, ausgehend vom Befund vor Therapie und

  • Rückgang von Lymphadenopathie / Splenomegalie, wenn vor Therapie vorhanden und

  • keine neuen Krankheitszeichen oder Symptome

Minor Response (MR)

  • Monoklonales IgM nachweisbar und

  • ≥ 25%, aber < 50% Reduktion des IgM Spiegels im Serum, ausgehend vom Befund vor Therapie und

  • keine neuen Krankheitszeichen

Stabile Erkrankung (SD)

  • Monoklonales IgM nachweisbar und

  • < 25% Reduktion und <25% Anstieg des IgM Spiegels im Serum, ausgehend vom Befund vor Therapie und

  • keine neuen Krankheitszeichen

Progress (PD)

  • ≥ 25% Anstieg des IgM Spiegels im Serum, ausgehend vom niedrigsten Wert und/oder

  • Progress von krankheitsassoziierten Symptomen

5.3Klassifikation

Das Stadium beim Morbus Waldenström entspricht aufgrund des obligaten Knochenmarkbefalls per definitionem dem Stadium IV der Lymphomklassifikationen.

5.4Prognostische Faktoren

Für die Prognose entscheidend sind das Alter, die Höhe des β2-Mikroglobulins, Zytopenien und die Höhe der Gammopathie. Diese Parameter wurden im „International scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia“ (ISSWM) zusammengefasst (Tabelle 3). Dieser prognostische Index unterscheidet drei Risikogruppen voneinander, wobei die Hochrisiko-Patienten ein 5-Jahresüberleben von 36 % im Vergleich zu 87 % in der Niedrigrisikogruppe aufweisen (Tabelle 4). Diese Daten wurden vor Einführung der kombinierten Immunchemotherapie mit Rituximab erhoben.

Tabelle 3: International scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia (ISSWM) [8], Risikofaktoren 

•     Alter ≥ 65 Jahre

•     Hb1 ≤ 11,5 g/dl

•     Thrombozyten ≤ 100.000 / µl

•     β2M2 > 3 mg / l

•     IgM3 > 70 g / l

1 Hb - Hämoglobin; 2 β2M - beta 2 Mikroglobulin; 3 IgM - monoklonale Proteinkonzentration

Jedem Risikofaktor, außer dem Alter, wird ein Punkt gegeben. Ein Score fasst dies zusammen:

Tabelle 4: International scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia (ISSWM) [8], Risikoscore 

Anzahl von Risikofaktoren

Rezidivrisiko

5-Jahres-Überlebensrate in %

0 – 1 (außer Alter)

Niedrig

87

2 oder Alter ≥ 65 Jahre

Intermediär

68

≥ 3

Hoch

36

Derzeit sollte auf der Basis des ISSWM lediglich die Risikoeinschätzung, jedoch keine Therapieindikation gestellt werden.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Ein Therapie - Algorithmus für die Erstlinientherapie ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Algorithmus für die Primärtherapie 
Algorithmus für die Primärtherapie
kurative Intention; palliative Intention;AZ – Allgemeinzustand, * nicht geeignet für Immunchemotherapie;

6.1.1Erstdiagnose

6.1.1.1Abwartendes Verhalten

Morbus Waldenström ist eine chronische Erkrankung, für die bisher keine Heilungsmöglichkeit besteht. Es gibt keine Daten, dass eine frühzeitige Behandlung die Prognose der Patienten verbessert. Unter Abwägung von Nutzen und Risiken der Behandlung werden Patienten mit Morbus Waldenström nur beim Auftreten von krankheitsassoziierten Symptomen (B-Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, Einschränkung der Lebensqualität durch Lymphomprogression, Hyperviskositätssyndrom, IgM assoziierte Neuropathien) behandelt.

6.1.1.2Plasmapherese

Eine Plasmapheres ist die Therapie der Wahl bei Vorliegen eines Hyperviskositätssyndroms. Sie führt rasch zur Rückbildung der klinischen Symptomatik. Bei hohen IgM-Werten kann eine Plasmapherese auch zur Senkung des IgM-Plasmaspiegels diskutiert werden. Es gilt jedoch zu beachten, dass die Plasmapherese nur kurzzeitig wirkt und deshalb eine länger wirksame Anti-Lymphomtherapie nachgeschaltet werden muss.

6.1.1.3Systemische Therapie

Die Therapie des Morbus Waldenström richtet sich nach dem Allgemeinzustand bzw. nach eventuell vorhandenen Komorbiditäten des Patienten. Grundsätzlich ist zu beachten, dass die meisten Therapieempfehlungen zum Morbus Waldenström nicht auf den Ergebnissen großer randomisierter Studien basieren [1]. Die Mehrzahl der publizierten Daten stammt aus Beobachtungsstudien. Die bisher publizierten Daten randomisierter Studien haben den Wert einzelner Medikamente untersucht, siehe Studienergebnisse Morbus Waldenström. Wenn immer möglich, sollten die Patienten in klinische Studien eingeschlossen werden, siehe www.ecwm.eu.

6.1.1.4Chemotherapie + Rituximab

Standard für die Induktionstherapie bei ‚medically fit’ Patienten mit Morbus Waldenström ist die Kombinationstherapie mit Rituximab und einer Standardchemotherapie. Mögliche Kombinationsregime sind R–Bendamustin, DCR (Dexamethason, Cyclophosphamid, Rituximab), R-FC (Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid) und R-CHOP, siehe Therapieprotokolle Morbus Waldenström. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils sind R-Bendamustin und DCR (Dexamethason, Cyclophosphamid, Rituximab) Therapie der Wahl. R-FC verursacht zum Teil langanhaltende Zytopenien und wird nicht als Therapie der ersten Wahl angesehen.

6.1.1.5Rituximab-Monotherapie

Bei älteren komorbiden Patienten ist eine Rituximab-Monotherapie eine Alternative, allerdings ist die Ansprechrate (20 – 50 %) niedriger und das mediane progressionsfreie Intervall deutlich kürzer als nach einer kombinierten Immunchemotherapie [1]. Speziell ist zu beachten, dass das Ansprechen nach Rituximab verzögert mit einer medianen Zeit bis zum Ansprechen z.T. >4 Monate erfolgt, und es zu einem vorübergehenden IgM-Anstieg, dem sog. Flare-Phänomen, mit der Gefahr einer kritischen Hyperviskosität kommen kann. Bei hohen IgM Werten (über 50g/dl) sollte deshalb vor der Gabe von Rituximab durch Plasmapherese die IgM Konzentration im Serum gesenkt werden.

6.1.1.6Bortezomib

Bortezomib ist beim Morbus Waldenström eine hochwirksame Substanz. Bei subkutaner und wöchentlicher Applikation treten nur in geringem Grade Grad III/IV Neurotoxizitäten auf. In Kombination mit Rituximab werden Gesamtansprechraten von über 80% in der Erstlinientherapie erreicht [4]. Bortezomib ist besonders wirksam bei Patienten mit Morbus Waldenström, die durch ein hohes Paraprotein charakterisiert sind. Unter Bortezomib-Therapie wird eine Herpes-zoster-Prophylaxe empfohlen.

6.1.2Erhaltungstherapie

Eine Erhaltungstherapie ist beim Morbus Waldenström nicht etabliert, ihr Stellenwert wird derzeit in einer prospektiv randomisierten Studie überprüft.

6.1.3Rezidiv/Refraktarität

Die Therapiestruktur ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Algorithmus für die Therapie im Rezidiv oder bei Refraktärität 
Algorithmus für die Therapie im Rezidiv oder bei Refraktärität
kurative Intention; palliative Intention;

In Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie wird bei einer Remissionsdauer ≥24 Monaten nach initialer Therapie eine Wiederholung mit demselben Schema empfohlen, z. B. R-Bendamustin. Bei einer Remissionsdauer <24 Monate wird der eine alternative Therapie empfohlen, z. B. Dexamethason/Cyclophosphamid/Rituximab nach initialer Gabe von R-Bendamustin. Die Kombination Bortezomib/Rituximab ist auch im Rezidiv hochwirksam [4].

Bei klinisch aggressivem Verlauf ist die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) im Rezidiv bei jüngeren Patienten eine Therapieoption mit hoher Anti-Lymphomaktivität und akzeptabler Toxizität [7]. Eine neue Therapieoption ist der orale BTK – Inhibitor Ibrutinib, der als Monotherapie eine Ansprechrate bei rezidivierten/refraktären Patienten von 90% beim Morbus Waldenström erzielt [311]. Aufgrund dieser Daten wurde Ibrutinib für Patienten mit rezidiviertem Morbus Waldenström und für Patienten, die für eine Rituximab/Chemotherapie nicht geeignet sind, auch in der Erstlinie zugelassen. In Studien wird die Wirksamkeit von Ibrutinib in Kombination mit Rituximab im Rezidiv und in der Erstlinientherapie getestet (www.ecwm.eu).

6.2[Kapitel nicht relevant]

6.3Besondere Situationen

6.3.1Amyloidose

Die IgM-assoziierte Leichtketten Amyloidose ist eine seltene Komplikation des Morbus Waldenström. Größere Fallserien zur Wirksamkeit der beim Morbus Waldenström eingesetzen Therapien fehlen. Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation und Bortezomib-basierte Therapien stellen eine Therapieoption dar, ebenso Immunchemotherapien mit Rituximab.

7[Kapitel nicht relevant]

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

8.1Verlaufskontrolle

Die Verlaufskontrollen und die Nachsorge entsprechen denen des follikulären Lymphoms, wobei die Bestimmung des monoklonalen IgM als zusätzlicher Verlaufsparameter im Gegensatz zum follikulären Lymphom dient, siehe Onkopedia Follikuläres Lymphom.

9Literatur

  1. Buske C, Leblond V, Dimopoulos M et al.: Waldenström’s macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 24 (S6):vi155-vi159, 2013. DOI:10.1093/annonc/mdt298

  2. Castillo JJ, Olszewski AJ, Cronin AM et al.: Survival trends in Waldenstrom macroglobulinemia: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Blood 123:3999-4000, 2014. DOI:10.1182/blood-2014-05-574871

  3. Dimopoulos MA, Trotman J, Tedeschi A et al.: Ibrutinib for patients with rituximab-refractory Waldenström's macroglobulinaemia (iNNOVATE): an open-label substudy of an international, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 18:241-250, 2017. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30632-5

  4. Ghobrial IM, Hong F, Padmanabhan S et al.: Phase II trial of weekly bortezomib in combination with rituximab in relapsed or relapsed and refractory Waldenstrom macroglobulinemia. J Clin Oncol 28:1422-1428, 2010. DOI:10.1200/JCO.2009.25.3237

  5. Kristinsson, S.Y., M. Bjorkholm, L.R. Goldin, M.L. McMaster, I. Turesson, and O. Landgren. 2008. Risk of lymphoproliferative disorders among first-degree relatives of lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia patients: a population-based study in Sweden. Blood 112:3052-3056, DOI:10.1182/blood-2008-06-162768

  6. Kristinsson SY, Eloranta S, Dickmann PW et al.: Patterns of survival in lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia: a population-based study of 1,555 patients diagnosed in Sweden from 1980 to 2005. Am J Hematol 88:60-65, 2013. DOI:10.1002/ajh.23351

  7. Kyriakou C, Canals C,Sibon D et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in Waldenstrom macroglobulinemia: the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 28: 2227-2232, 2010. DOI:10.1200/JCO.2009.24.4905

  8. Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 113:4163-4170, 2009. DOI:10.1182/blood-2008-08-174961

  9. Owen RG, Kyle RA, Stone MJ et al.: Response assessment in Waldenstrom macroglobulinaemia: update from the VIth International Workshop. Br J Haematol 160:171-176, 2013. DOI:10.1111/bjh.12102

  10. Phekoo KJ, Jack RH, Davies E et al.: The incidence and survival of Waldenstrom's Macroglobulinaemia in South East England. Leuk Res 32:55-59, 2008. DOI:10.1016/j.leukres.2007.02.002

  11. Treon SP, Tripsas CK, Meid K et al.: Ibrutinib in previously treated Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med 372:1430-1440, 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1501548

  12. Treon SP, Xu L, and Hunter Z: MYD88 Mutations and Response to Ibrutinib in Waldenstrom's Macroglobulinemia. N Engl J Med 373:584-586, 2015. DOI:10.1056/NEJMc1506192

  13. Treon SP, Xu L, Yang G et al.: MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med 367:826-833, 2012. DOI:10.1056/NEJMoa1200710

  14. Wang H, Chen Y, Li F et al.: Temporal and geographic variations of Waldenstrom macroglobulinemia incidence: a large population-based study. Cancer 118:3793-3800, 2012. DOI:10.1002/cncr.26627

10[Kapitel nicht relevant]

11Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Christian Buske
Universitätsklinikum Ulm
Innere Medizin III
Inst. f. Experimentelle Tumorforschung
Albert-Einstein-Allee 11
89081 Ulm
Tel: 0731 50065801
Fax: 0731 50065802
PD Dr. med. Dominik Heim
Universitätsspital Basel
Hämatologie
CH-4031 Basel
Tel: +41 61 328 6311
Fax: +41 61 265 4450
Prof. Dr. med. Michael Herold
Helios Klinikum Erfurt GmbH
4. Medizinische Klinik
Hämatologie / internistische Onkologie
Nordhäuser Str. 74
99089 Erfurt
Tel: 0361 781-5298
Fax: 0361 781-5291
Ass.-Prof. Priv. Doz. DDr. Philipp Bernhard Staber
Medizinische Universität Wien
Klinische Abteilung für Hämatologie
und Hämostaseologie
AKH Wien
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
Tel: 0043 1 40400-44640
Fax: 0043 1 40400-40300
Prof. Dr. med. Martin Dreyling
Klinikum der Universität München
Med. Klinik und Poliklinik III Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel: 089 7095-2202
Fax: 089 7095-2201

16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen