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Pankreaskarzinom

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Pankreaskarzinom

Stand: August 2010
Autoren: Helmut Oettle, Volker Heinemann, Richard Herrmann, Bernhard Josef Wörmann

1Definition und Basisinformation

Über 95 % der Malignome des Pankreas sind duktale Adenokarzinome, entstanden durch maligne Transformation von Zellen des exokrinen Pankreas. Andere seltenere Malignome sind zystische Adenokarzinome und azinäre Tumore aus Sekret-produzierenden Parenchymzellen. Als Präkanzerosen des invasiven Pankreaskarzinoms gelten die muzinös-zystische Neoplasie (MCN), intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie (IPMN) und pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIN). Die Progression von Dysplasie zum Adenokarzinom ist biologisch durch die Akkumulation einer Vielzahl genetischer Aberrationen charakterisiert [1]. Thema dieses Kapitels ist das Adenokarzinom des Pankreas, auch als exokrines Pankreaskarzinom bezeichnet.

1.1Häufigkeit

In Deutschland wird die Zahl der Neuerkrankungen auf 14.000 / Jahr geschätzt. Malignome des Pankreas machen etwa 3 % aller Krebserkrankungen aus. Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei 69, für Frauen bei 76 Jahren [2]. Die Erkrankungsraten sind bei Männern unter 70 Jahren höher, insgesamt sind die Geschlechter vom Pankreaskarzinom etwa gleich betroffen. Aufgrund der schlechten Prognose ist das Pankreaskarzinom jedoch bei beiden Geschlechtern die vierthäufigste Krebstodesursache. Etwa 70 % der Karzinome entstehen im Pankreaskopf.

1.2Risikofaktoren

Erworbene Risikofaktoren [3] sind

  1. Rauchen

  2. Diabetes mellitus Typ 2

  3. chronische Pankreatitis

  4. Adipositas

Ein deutlich erhöhtes, genetisch bedingtes Erkrankungsrisiko haben Angehörige von Risiko-Familien oder Personen mit einer bekannten, genetischen Prädisposition [45]. Dazu gehören

  1. Familien mit mindestens zwei Verwandten ersten Grades mit Pankreaskarzinom (familiäres Pankreaskarzinom (FPC))

  2. FAMMMPC-Syndrom (familiäres atypisches multiples Muttermal- und Melanom-Pankreaskarzinom-Syndrom) mit Keimbahnmutationen im CDKN2A Gen (Synonyme: p16ink4a, MTS1)

  3. Peutz-Jeghers-Syndrom mit Keimbahnmutationen im STK11 Gen

  4. hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom mit Keimbahnmutationen im BRCA1 oder BRCA2 Gen

  5. familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)

  6. hereditäre Pankreatitis

  7. hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom (HNPCC) mit Keimbahnmutationen im APC Gen oder in Mismatchrepair Genen (hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2)

  8. Ataxia teleangiectasia mit Keimbahnmutationen im ATM Gen

2Vorbeugung und Früherkennung

2.1Vorbeugung

Eine spezifische Diät oder eine medikamentöse Therapie zur Reduktion des Pankreaskarzinomrisikos gibt es nicht [3]. Die allgemeinen Empfehlungen zur Vorbeugung beziehen sich auf die bisher identifizierten, erworbenen Risikofaktoren. Das heißt:

  1. Nicht-Rauchen

  2. Verzicht auf exzessiven Alkoholkonsum

  3. Übergewicht vermeiden

  4. regelmäßige, körperliche Bewegung

2.2Früherkennung

Es gibt bisher keine bildgebende oder laborchemische Untersuchung, die zu einer vermehrten Erkennung von Patienten in kurativen Stadien führt, die Mortalität des Pankreaskarzinoms senkt und für ein Screening asymptomatischer Personen geeignet ist.

3Klinisches Bild

Charakteristische Frühsymptome fehlen. Die Lokalisation des Karzinoms bestimmt die Symptomatik. Im Vordergrund der Beschwerden beim Pankreaskopfkarzinom stehen Schmerzen im Epigastrium z. T. mit Ausstrahlung in den Rücken, Gewichtsverlust, und Verschlussikterus mit dunkelgelbem bis braunem Urin, Gelbfärbung von Haut und Skleren, tastbar vergrößerter Gallenblase (Courvoisier-Zeichen) und Pruritus. Schmerzen und Gewichtsverlust sind auch Symptome von Karzinomen des Pankreaskorpus oder -schwanz. Weitere Krankheitszeichen können Diarrhoe und Steatorrhoe, Glukoseintoleranz sowie paraneoplastische Syndrome wie Thrombophilie einschl. der Thrombophlebitis migrans und die Panniculitis nodularis (Pfeifer-Weber-Christian-Syndrom) sein.

4Diagnose

4.1Diagnostik

Sorgfältige Anamnese und komplette körperliche Untersuchung sind Grundlage rationeller Diagnostik. Empfohlen wird eine Stufendiagnostik, siehe Tabelle 1 und 2.

Tabelle 1: Diagnostik bei neu aufgetretenen Symptomen 

Untersuchung

Empfehlung

Sonographie Oberbauch

Methode der ersten Wahl

Computertomographie Oberbauch mit Kontrastmittel

Ergänzung / Alternative

Magnetresonanztomographie Oberbauch

Ergänzung / Alternative

Endosonographie

Ergänzung / Alternative

CA 19-9 und CEA im peripheren Blut

Ergänzung

Biopsie mit Histologie oder Zytologie

entbehrlich vor kurativer Operation, obligat vor palliativer Therapie

Tabelle 2: Ausbreitungsdiagnostik 

Untersuchung

Empfehlung

Sonographie Abdomen

Methode der ersten Wahl

Computertomographie Oberbauch mit Kontrastmittel

vor geplanter Operation

Endosonographie der Pankreasregion

vor geplanter Operation

Röntgen Thorax

vor geplanter Operation

CA 19-9 und CEA im peripheren Blut

vor kausaler Therapie

Biopsie mit Histologie oder Zytologie

bei unklaren Raumforderungen mit V.a. Metastasierung

Magnetresonanztomographie Oberbauch

fakultativ

Positronenemissionstomographie

fakultativ

Laparoskopie

fakultativ

4.2Klassifikation

Die Klassifikation erfolgt auf der Basis der TNM Kriterien, die Stadieneinteilung nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC), s. Tabelle 3.

Tabelle 3: Klassifikation der Tumorstadien 

Stadium

Primärtumor

Lymphknotenstatus

Fernmetastasen

0

Tis

N0

M0

IA

T1

N0

M0

IB

T2

N0

M0

IIA

T3

N0

M0

IIB

T1-3

N1

M0

III

T4

alle N

M0

IV

alle T

alle N

M1

Grundlage der Behandlungsempfehlung an die Patienten ist die qualitätsgesicherte, histopathologische Aufarbeitung von Biopsie- und Operationspräparaten [6].

5Therapie

Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose wird eine resektable Erkrankung nur bei einer Minderheit der Patienten (15-20%) gefunden. Etwa 15-20% der Pankreaskarzinompatienten leiden an einem nicht-resektablen, nicht metastasierten Tumor (Locally Advanced Pancreatic Cancer (LAPC). Nach einer Tumorresektion und adjuvanter Systemtherapie können mediane Überlebenszeiten bis zu 2 Jahre erreicht werden. Patienten mit einer nicht resektablen, lokal fortgeschrittenen Erkrankung (15-20%) überleben im Median 9-11 Monate. Die Mehrzahl der Patienten (60-70 %) leidet jedoch an einer primär metastasierten Erkrankung und hat in Studien ein medianes Überleben, das mit 5 bis 8 Monaten sehr begrenzt ist. Als wichtige Prognosefaktoren bei Erstdiagnose gelten der Allgemeinzustand (Performance Status), Gewichtsverlust, Schmerzen, Tumormarker (CA19-9). Der Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Therapie-Algorithmus 
Therapie-Algorithmus
1AZ - Allgemeinzustand;2 ECOG - Score nach ECOG / WHO / Zubrod zur Klassifikation des Allgemeinzustands;3 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors;4 BSC - Best Supportive Care;5 lokal fortgeschritten, nicht metastasiert - siehe Kapitel 5.1.4 Lokal fortgeschrittene Stadien (Locally Advanced Pancreatic Cancer (LAPC))

5.1Lokal begrenzte Stadien

5.1.1Operation

Die radikale chirurgische Resektion ist die einzige kurative Option. Kriterien für die Indikation zur Operation sind die Resektabilität auf der Basis der präoperativen Diagnostik und die Komorbidität des Patienten [3]. Ziel der Operation ist die R0 Resektion. Angestrebte Resektionsgrenzen sind jeweils 10 mm am Pankreasgewebe, an den Gallengängen und an Magen bzw. Pylorus. Die Methode ist abhängig von der Lokalisation des Karzinoms. Bei Karzinomen im Pankreaskopf sind die radikale Operation mit Magenresektion und partieller Duodenopankreatektomie (klassischer Whipple) und die pyloruserhaltende Operation (pp-Whipple) gleichwertig. Bei Karzinomen im Pankreaskorpus werden eine totale Duodenopankreatektomie oder eine subtotale Pankreaslinksresektion, letztere auch bei Karzinomen im Pankreasschwanz durchgeführt.

Die Rate von R1 Resektionen schwankt erheblich in publizierten Studien und reicht von < 20 bis > 80 % [7]. Ursache ist vor allem eine nicht ausreichende Standardisierung der histopathologischen Klassifikation [8].

Eine präoperative Galleableitung mittels Stent ist nur bei Cholangitis oder bei Verzögerung der Operation, eine perioperative Antibiotikaprophylaxe bei allen Patienten indiziert [39]. Bei Nachweis von Fernmetastasen verbessert eine Resektion des Primärtumors die Prognose nicht.

5.1.2adjuvante Chemotherapie

Nach R0 Resektion des Primärtumors ist eine adjuvante Systemtherapie indiziert. Sie verlängert das krankheitsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit [9]. Kontraindikationen sind schlechter Allgemeinzustand oder Therapie-limitierende Komorbidität. Die adjuvante Systemtherapie soll innerhalb von 6 Wochen nach Operation begonnen und über 6 Monate durchgeführt werden. Die Wirksamkeit von Gemcitabin und von 5-Fluorouracil / Folinsäure ist vergleichbar [1012]. Aufgrund der etwas besseren Verträglichkeit und wöchentlicher 30 Minuten Infusion wird Gemcitabin bevorzugt gegeben. Informationen zum Zulassungsstatus sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Eine ausführlichere Tabelle mit den Ergebnissen der maßgeblichen, randomisierten klinischen Studien zur adjuvanten Systemtherapie findet sich unter Zusammenstellung von Studienergebnissen.

Tabelle 4: Zulassungsstatus für Medikamente der adjuvanten Systemtherapie 

Substanz

Zulassung

Anmerkungen

5-Fluorouracil (5-FU)

in Phase III Studien mit 5-FU wirksam Zulasung für fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Folinsäure (FA)

in Phase III Studien mit 5-FU wirksam

Gemcitabin

in Phase III Studien wirksam; Zulassung für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom bei gutem AZ

zugelassen nicht zugelassen

5.1.3weitere perioperative Therapieverfahren

Eine prä-, peri- oder postoperative alleinige Strahlentherapie oder eine Strahlentherapie in Kombination mit Systemtherapie ist außerhalb von Studien nicht indiziert. Auch eine lokoregionäre Systemtherapie gehört nicht zum Standard bei kurativer Intention.

5.1.4Lokal fortgeschrittene Stadien (Locally Advanced Pancreatic Cancer (LAPC))

Bisher gibt es keinen Konsens über die optimale Behandlung dieser Patienten [13]. Grundsätzlich sollte die Herstellung der Resektabilität des Tumors als wichtiges Behandlungsziel angestrebt werden. Eine Behandlungsstrategie beruht auf dem Prinzip einer Optimierung der Patientenselektion, s. Abbildung 2. Entsprechend werden LAPC Patienten zunächst einer Systemtherapie mit Gemcitabin (Induktionstherapie) zugeführt. Eine lokoregionäre Intensivierung der Behandlung durch eine Radiochemotherapie wird nur bei solchen Patienten durchgeführt, die im Verlauf der Induktionstherapie keine Fernmetastasierung entwickelten. Nach jedem Therapieschritt wird die Resektabilität des Tumors beurteilt.

Abbildung 2: Option für lokal fortgeschrittene Stadien 
Option für lokal fortgeschrittene Stadien
1SD - Stable Disease (stabile Erkrankung), PR - Partial Remission (partielle Remission), CR - Complete Remission (komplette Remission);2 CRT - kombinierte Chemoradiotherapie

5.1.5Fernmetastasen

Ein Algorithmus für die systemische Therapie ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 3: Algorithmus für die palliative Systemtherapie 
Algorithmus für die palliative Systemtherapie
1G - Gemcitabin, Er - Erlotinib, FOLFIRINOX - 5Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan, Oxaliplatin, FOLFOX - 5Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin;2 nur bei Patienten in gutem AZ

5.1.6Palliative Chemotherapie - Erstlinientherapie

Die Therapie in fortgeschrittenen Stadien ist palliativ. Chemotherapie führt zu einer Verlängerung der Überlebenszeit und zur Verbesserung der Lebensqualität [14]. Sie sollte bei Feststellung der Inoperabilität oder beim Nachweis von Metastasen begonnen werden. Standard ist die Therapie mit Gemcitabin [15]. Die Remissionsraten liegen in den meisten großen klinischen Studien zwischen 5 und 10 %. Auch Patienten, die Remissionskriterien nicht erfüllen, können klinisch profitieren. Die mittlere Überlebenszeit beträgt etwa 6 Monate. Eine Alternative ist die Therapie mit FOLFIRINOX, einer Kombination von Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan und Oxaliplatin. In einer aktuell vorgestellten, randomisierten Studie war die Überlebenszeit signifikant länger als unter einer Monotherapie mit Gemcitabin, siehe Studienergebnisse. Allerdings war auch die Rate schwerer Nebenwirkungen deutlich höher, so dass die Durchführung des FOLFIRINOX-Regimes nur in erfahrenen Zentren erfolgen sollte. Die Indikationsstellung sollte entsprechend den Kriterien der Studie erfolgen (ECOG 0-1, Bilirubin < 1,5 des oberen Normwertes, obere Altersgrenze 75 Jahre).

Eine Vielzahl von weiteren Substanzen wurde in Kombinationen mit Gemcitabin getestet, siehe Studienergebnisse. Dadurch können etwas höhere Remissionsraten und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erzielt werden. Eine Verlängerung der Überlebenszeit ist möglich, der zeitliche Gewinn ist aber gering. Erlotinib ist als einzige Kombinationssubstanz für die Erstlinientherapie zugelassen [16]. Patienten mit einem ‚Rash‘ unter Erlotinib haben eine höhere Chance für ein Ansprechen auf die Therapie.

Bei der Entscheidung für eine Kombinationstherapie sind die höheren Nebenwirkungsraten zu berücksichtigen. Die palliative Systemtherapie kann bis zum Progress oder bei sehr gutem Ansprechen als Intervalltherapie durchgeführt werden. Für Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (ECOG > 2, Karnofsky-Index < 70 %) ist der Nutzen einer Systemtherapie fraglich [17]. Informationen zum Zulassungsstatus sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Zulassungsstatus für Medikamente der palliativen Systemtherapie 

Substanz

Zulassung

Anmerkungen

Capecitabin

Wirkung in Phase III Studie mit Gemcitabin gezeigt

Cisplatin

Wirkung in Phase III Studie mit Gemcitabin gezeigt

Erlotinib

in Kombination mit Gemcitabin bei metastasiertem Pankreaskarzinom

5-Fluorouracil (5-FU)

bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom

Folinsäure (FA)

in Phase II Studien mit 5-FU eingesetzt

Gemcitabin

lokal fortgeschritten oder metastasiert

Irinotecan

Wirkung in Phase III Studie mit Gemcitabin gezeigt

Oxaliplatin

Wirkung in Phase III Studie mit Gemcitabin gezeigt; in Phase II Studien mit 5-FU / FA eingesetzt

zugelassen nicht zugelassen

5.1.7Palliative Chemotherapie - Zweitlinientherapie

In der Zweitlinientherapie ist die Kombination aus 5-FU/Folinsäure und Oxaliplatin einer alleinigen Behandlung mit 5-FU/FA überlegen [18]. Faktoren, die für den Einsatz einer Zweitlinientherapie sprechen, sind: guter Allgemeinzustand des Patienten und Patientenwunsch. Weitere Medikamente mit einer gewissen Wirksamkeit sind 5FU / FA, Capecitabin [19], Docetaxel, Irinotecan und Platin-Derivate [17], siehe Studienergebnisse.

5.1.8Palliative Therapie - symptomorientiert

Palliative Therapie beinhaltet die Behandlung körperlicher und psychischer Beschwerden. Sie erfolgt interdisziplinär. Die Notwendigkeit und die Möglichkeiten der Palliativtherapie sollen frühzeitig und umfassend mit allen Betroffenen besprochen werden. Die folgenden, spezifischen Symptome treten besonders häufig bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom auf.

5.1.8.1Schmerzen

Die systemische Schmerztherapie erfolgt auf der Basis des WHO Stufenschemas. Bei Schmerzen im Bereich des Primärtumors stehen auch lokale Therapiemaßnahmen zur Verfügung. Hierzu gehören die Strahlentherapie und neuroablative Verfahren wie die Coeliacusblockade. Die Wirksamkeit einer palliativen Schmerztherapie wird durch simultane Chemotherapie (Chemoradiotherapie) gesteigert.

5.1.8.2Gewichtsabnahme / Kachexie

Gewichtsabnahme ist ein sehr häufiges Symptom bei Patienten mit Pankreaskarzinom. Unterernährung kann die Überlebenszeit zusätzlich verkürzen [20]. Bei unzureichender enteraler Nahrungsaufnahme kann eine supplementäre oder totale parenterale Ernährung eingeleitet werden. Wenn die enterale Nahrungsaufnahme durch eine Magenausgangsstenose verhindert wird, kann auch eine operative Maßnahme (Gastroenterostomie) eingeleitet werden.

5.1.8.3Tumorbedingte Cholestase

Zur palliativen Therapie bei symptomatischer, tumorbedingter Cholestase stehen die endoskopische Technik mit Implantation eines Metall- oder Plastikstents, die perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD) und die chirurgische Intervention mit Anlage einer biliodigestiven Anamastose zur Verfügung. Die endoskopische Technik hat eine niedrigere Komplikationsrate als die Operation. Metallstents haben eine niedrigere Reokklusionsrate als Plastikstents. Die PTCD ist eine Alternative, wenn die Endoskopie nicht durchführbar ist.

5.1.8.4Peritonealkarzinose / Aszites

Peritonealkarzinose mit symptomatischem Aszites ist eine potentielle Komplikation in fortgeschrittenen Stadien. Therapie der Wahl ist die Punktion. In einer aktuellen Studie bei Patienten mit epithelialen Malignomen konnten die Punktionsintervalle durch Instillation des Antikörpers Catumaxomab signifikant verlängert werden, die Zahl der eingeschlossenen Patienten mit Pankreaskarzinom war allerdings klein [21].

5.1.8.5Nachsorge

Ein allgemeingültiges Nachsorgeprogramm gibt es nicht, da nicht systematisch untersucht. Das Rezidiv tritt häufig innerhalb des ersten Jahres auf. Eine Verlaufskontrolle mit Schnittbildverfahren erscheint deshalb sinnvoll. Allerdings fehlt auch nach Therapie in kurativer Intention der Nachweis, dass eine strukturierte Nachsorge im Sinne regelmäßiger Staginguntersuchungen zu einer Verbesserung des Überlebens führt. Ziel von Untersuchungen nach kurativer Therapie ist die Erkennung von Komplikationen und Spätfolgen. Bei Patienten nach Pankreasresektion gehören hierzu vor allem die Symptome exokriner und endokriner Pankreasinsuffizienz.

5.1.8.6Prognose

Die Prognose von Patienten mit exokrinem Pankreaskarzinom ist schlecht. Bei weniger als 20 % der Patienten ist eine chirurgische Resektion möglich. Auch nach R0 Resektion liegt die Überlebensrate nach 5 Jahren unter 10 %. Durch adjuvante Chemotherapie kann die Überlebensrate gesteigert werden. Die mittlere Überlebenszeit bei palliativer Therapie beträgt im Durchschnitt 6 Monate. Eine überdurchschnittliche Überlebenszeit haben Patienten in gutem AZ und Patienten, die auf eine systemische Therapie ansprechen.

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

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  3. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und der Deutschen Krebsgesellschaft: Exokrines Pankreaskarzinom 2006, 4. 2006 Version nicht mehr verfügbar, durch neue Leitlinie, Stand 2013 ersetzt: http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-010OLl_S3_Exokrines_Pankreaskarzinom_21112013.pdf

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10Aktive Studien

11Systemtherapie - Protokolle

12Studienergebnisse

13[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

PD Dr. med. Helmut Oettle
Praxis und Tagesklinik
Internistische Onkologie und
Hämatologie
Friedrichstr. 53
88045 Friedrichshafen
Tel: 07541 289 9560
Fax: 07541 289 95610
Prof. Dr. med. Volker Heinemann
Universität München, Klinikum Großhadern
III. Medizinische Klinik
Abteilung Hämatologie und Onkologie
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel: 089 7095-3019
Fax: 089 7095-8875
Prof. Dr. med. Richard Herrmann
Kantonsspital Basel
Klinik für Onkologie
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Tel: 0041 61 2655075
Fax: 0041 61 2655316
Prof. Dr. med. Bernhard Josef Wörmann
Amb. Gesundheitszentrum der Charité
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin
Tel: 030 450553219

16[Kapitel nicht relevant]