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Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

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Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Stand: Juni 2015
Autoren: Jörg Schubert, Peter Bettelheim, Tim Henrik Brümmendorf, Britta Höchsmann, Jens Panse, Alexander Röth, Hubert Schrezenmeier, Georg Stüssi

1Zusammenfassung

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene hämatologische Erkrankung mit sehr variabler klinischer Ausprägung. Charakteristisch sind eine intravasale Hämolyse, eine Thrombophilie mit der Neigung zu Thrombosen in typischer und atypischer Lokalisation sowie eine Zytopenie, die in ihrer Ausprägungsform von einer milden, subklinischen Zytopenie bis hin zu einer schweren Panzytopenie (aplastischer Anämie) reichen kann. Ursache der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie ist eine erworbene somatische Mutation im PIG-A-Gen auf der Ebene der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks.

Die Therapie erfolgt symptom-orientiert. Bei asymptomatischen Patienten wird eine abwartende Haltung empfohlen, ggf. mit prophylaktischer Antikoagulation. Bei symptomatischen Patienten führt die Behandlung mit dem monoklonalen humanisierten Antikörper Eculizumab, einem Komplementinhibitor, in Kombination mit supportiven Maßnahmen zur signifikanten Reduktion der Symptomatik und Morbidität. Im Vergleich zu rein supportiv behandelten historischen Patienten-Kontrollen ist die Überlebenszeit der symptomatischen PNH-Patienten unter Eculizumab heute deutlich verlängert.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

Bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) handelt es sich um eine seltene erworbene Erkrankung hämatopoetischer Stammzellen des Knochenmarkes. Die Erkrankung verläuft klinisch höchst variabel, charakteristisch sind eine intravasale Hämolyse, eine Thrombophilie, mit der Neigung zu Thrombosen in typischer und atypischer Lokalisation und eine Zytopenie, die in ihrer Ausprägungsform von einer milden, subklinischen Zytopenie bis hin zu einer schweren Panzytopenie reichen kann.

Die Geschichte der PNH reicht bis in 19. Jahrhundert zurück.

1882 Erstbeschreibung durch Strübing am Fall eines 29-jährigen Patienten, der sich mit Abgeschlagenheit, Bauchschmerzen und intravasaler Hämolyse, insbesondere nach körperlicher Anstrengung und Alkoholexzess bei ihm vorgestellt hatte [1]

1911 Marchiafava und Micheli berichten über die hämolytische Anämie mit Hämoglobinurie

1937 Einführung des Säurehämolysetests durch Ham [2]

1954 Nachweis der zentralen Rolle des Komplementsystems für die Pathophysiologie des PNH [3]

1985 Nachweis der Defizienz Komplement-regulierender Oberflächenmoleküle auf den pathologischen Zellen bei PNH [4]

1992 Nachweis des defekten Biosyntheseschritts als Grundlage für das Fehlen von GPI-verankerten Proteinen auf der Oberfläche GPI-defizienter Zellen [5]

1993 Nachweis einer somatischen Mutation im PIG-A-Gen von Blutzellen von Patienten mit PNH [6]

2007 Zulassung des ersten Medikamentes zur Blockade der intravasalen Hämolyse [43]

2013 Identifizierung einzelner Patienten mit PNH-Phänotyp, bei denen ein differentes Gen im GPI-Biosyntheseweg als Ursache identifiziert werden konnte [1113]

2014 Nachweis zusätzlicher somatischer Mutationen in Knochenmarkzellen der PNH-Patienten, die im Sinne einer klonalen Hierarchie angeordnet sind [14]

2.2Epidemiologie

Die PNH ist eine sehr seltene Erkrankung mit einer Prävalenz (im Hinblick auf den Nachweis eines signifikanten GPI- (PNH)-Klons) von ca. 16 Fällen/1 Million Einwohner und einer Inzidenz von ungefähr 1,3 Fällen/1 Million Einwohner (Daten aus Großbritannien / Frankreich). Für Prävalenz und Inzidenz der PNH in Deutschland liegen keine verlässlichen epidemiologischen Daten vor. Aufgrund Ihrer klinischen Heterogenität ist davon auszugehen, dass sie deutlich „unterdiagnostiziert“ wird [7].

2.3Pathogenese

Grundlage der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie sind eine oder mehrere erworbene somatische Mutation vorwiegend im X-chromosomalen PIG-A-Gen aber auch in Genen, deren Produkte am GPI-Biosyntheseweg beteiligt sind, in einer oder mehreren multipotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks [813]. Diese Mutationen führen zu einer fehlerhaften Biosynthese des so genannten Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers. Da die jeweilige Mutation erworben ist, sind nicht alle Stammzellen des Knochenmarks betroffen und es entsteht eine sogenannte Mosaiksituation. Als weiterer pathophysiologischer Mechanismus wird ein Selektionsprozess, z.B. eine immun-vermittelte Depletion GPI+, d.h. gesunder Stammzellen diskutiert, die zu einer konsekutiven, d.h. sekundären Anreicherung GPI-defizienter PNH-Stammzellen führt. Neuere Untersuchungen mittels „Next Generation Sequencing“ haben darüber hinaus ergeben, dass der Mechanismus der klonalen Expansion deutlich komplexer ist. So konnten in den meisten PNH-Patienten neben einer oder mehrerer PIG-A Mutationen weitere somatische Mutationen ähnlich wie bei Patienten mit MDS und AML gefunden werden. Untersuchungen zu der Verteilung dieser Mutationen in den einzelnen Klonen haben gezeigt, dass beim Bild einer hämolytischen PNH eine komplexe klonale Hierarchie vorliegt und die sonstigen somatischen Mutationen teilweise den PIG-A-Mutationen vorauszugehen scheinen [11]. Die Folge der charakteristischen GPI-Defizienz auf der Mehrzahl der peripheren Blutzellen ist ein Fehlen von sogenannten Komplement-inaktivierenden Proteinen, insbesondere auf der Oberfläche von Erythrozyten. Hier sind insbesondere CD55 der sogenannte „Decay accelerating factor (DAF)“ bzw. CD59, der „Membrane-Inhibitor of reactive lysis (MIRL)“ [11] zu nennen. Bei Komplementaktivierung sind somit die Erythrozyten aufgrund des konstitutiven Fehlens von Transmembran-verankerten Molekülen sensibel gegenüber der terminalen Komplement-vermittelten Lyse. Da nahezu alle PNH-spezifischen Symptome bei einem isolierten CD59-Defekt beschrieben sind, kommt hierbei dem CD59-Molekül die entscheidende Rolle zu [12].

3[Kapitel nicht relevant]

4Klinisches Bild

4.1Symptome

4.1.1Hämolyse und Hämoglobinurie

Obwohl zur klassischen Manifestation der PNH der dunkelbraune Morgenurin gehört, so ist dieses typische klinische Zeichen nur bei ca. 26% der PNH-Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nachweisbar. Viele PNH-Patienten haben keine klinisch augenscheinliche Hämoglobinurie oder allenfalls intermittierende Episoden, die keine Beziehung zum Tag/Nacht-Rhythmus aufweisen. Es besteht jedoch ein Zusammenhang zwischen auftretender Hämoglobinurie und der Größe des PNH-Klons, d. h. des Anteils der GPI-defizienten Zellen im peripheren Blut. Als klassische Charakteristika einer chronischen intravasalen hämolytischen Anämie sind Fatigue und Belastungsdyspnoe zu nennen. Hierbei ist das Ausmaß der Fatigue nicht streng linear mit dem Ausmaß der Anämie, dafür aber mit dem Ausmaß der Hämolyse sowie der Größe des PNH-Klons korreliert. Hier ist ursächlich eher an eine durch die intravasale Hämolyse bedingte verringerte NO-Bioverfügbarkeit zu denken.

4.1.2Thrombophilie

Thrombembolische Komplikationen stellen die klinisch relevanteste Komplikation für Patienten mit PNH dar und sind die Hauptursache für die erhöhte Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung [13]. Ungefähr 30 bis 50% der PNH-Patienten ohne spezifische Therapiemaßnahmen entwickeln Thrombosen, welche überwiegend das venöse System betreffen. Thrombembolische Komplikationen sind ursächlich für bis zu 67% aller PNH-assoziierten Todesfälle. Bei etwa einem Fünftel aller Patienten mit thrombembolischen Komplikationen waren diese vor der Diagnosestellung der PNH aufgetreten [1314]. Die Wahrscheinlichkeit eine Thrombose zu erleiden, korreliert möglicherweise auch mit der Größe des PNH-Klons, die bei den Granulozyten gemessen werden kann, und dem Vorhandensein der klassischen Symptome, d. h. Hämolyse und Hämoglobinurie. Als prädiktive Faktoren für ein bevorstehendes thrombembolisches Ereignis konnten bei asiatischen Patienten abdominelle und thorakale Schmerzen sowie Dyspnoe und Hämoglobinurie identifiziert werden [14]. Venöse Thrombosen in PNH Patienten treten in typischen und in atypischen Lokalisationen wie den abdominellen, insbesondere den hepatischen Venen oder Zerebralvenen auf.

  1. Das Budd Chiari-Syndrom (BCS) stellt eine typische Manifestation einer Thrombose bei PNH-Patienten dar [1516]. Klinische Symptome der Lebervenenthrombose sind Bauchschmerzen, Hepatomegalie, Ikterus, Aszitesbildung und Gewichtszunahme. Die Thrombose kann sowohl die kleinen als auch die großen Lebervenen betreffen. Verlauf und Prognose des BCS unterscheidet sich bei Patienten mit PNH nicht signifikant von Pat. ohne zugrundeliegende PNH [17].

  2. Zusätzlich zu Lebervenenthrombosen kommt es bei Patienten mit PNH auch zu einer erhöhten Rate von Portalvenenthrombosen, diese aber in deutlich geringerer Häufigkeit als BCS [18]. Hier stehen klinisch Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und eine Leberdysfunktion im Vordergrund.

  3. Eine ebenfalls hochgradig sensible anatomische Region für das Auftreten von venösen Thrombosen bei Patienten mit PNH stellen die Zerebralvenen, insbesondere die sagittalen Zerebralvenen und die Sinusse dar. Klinische Charakteristika sind Kopfschmerzen, welche mitunter mit fokalneurologischen Defiziten vergesellschaftet sind, dar.

  4. Neben den typischen und atypischen venösen Manifestationen der thrombembolischen Ereignisse treten diese auch arteriell auf und führen zu Gefäßverschlüssen an zerebralen, coronaren, viszeralen sowie auch retinalen Gefäßen mit entsprechender Klinik. Die Häufigkeit dieser arteriellen Verschlüsse wurde in einer koreanischen Kohorte mit 39% aller TE-Ereignisse beziffert [14]. Diese Zahl erscheint nach den Beobachtungen aus den anderen Kohorten weltweit jedoch verhältnismäßig hoch. Dennoch sollte an PNH auch bei arteriellen Ereignissen insbesondere bei nicht vorbestehender Gefäßerkrankung gedacht werden.

4.1.3Sekundäre aplastische Syndrome bzw. AA-PNH-Syndrom

Sowohl klinisch wie auch pathophysiologisch besteht ein enger Zusammenhang zwischen der aplastischen Anämie und der PNH:

  1. Das Risiko für die Entwicklung einer klinischen PNH liegt jedoch in Patienten mit einer erworbenen aplastischen Anämie bei ca. 15-25% [1920].

  2. Schon zum Diagnosezeitpunkt weisen >20% der Patienten mit aplastischer Anämie eine kleine oder moderate GPI-defiziente Population im Knochenmark auf [21].

  3. Je nach Studie entwickeln 10-20% der Patienten mit aplastischer Anämie, im Verlauf Ihrer Erkrankung eine manifeste PNH, häufig viele Jahre nach Abschluss einer immunsuppressiven Therapie [22].

  4. In ca. 20% der Patienten mit PNH findet sich bereits zum Diagnosezeitpunkt ein aberranter zytogenetischer Befund [23].

  5. Eine allogene Stammzelltransplantation kann das Risiko einer sekundären Entwicklung einer PNH in Patienten mit aplastischer Anämie verhindern.

Daraus folgt, dass sekundäre klonale Erkrankungen, d. h. PNH und MDS den natürlichen Verlauf der aplastischen Anämie kennzeichnen und Patienten mit PNH und/oder AA hinsichtlich der möglichen Entwicklung klonaler Erkrankungen monitoriert werden sollen (siehe Kapitel 8).

4.1.4Renale Manifestation

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion findet sich insgesamt bei zwei Drittel aller Patienten mit PNH, in 21% bereits in fortgeschrittenen Stadien [24]. Dabei ist eine reversible Nierenfunktionseinschränkung als Ausdruck eines Vasospasmus der Vasa afferentia von einer Nierenparenchymschädigung zu unterscheiden. Die reversible Nierenfunktionseinschränkung steht ebenso vermutlich ursächlich im Zusammenhang mit einem durch die intravasale Hämolyse gesteigertem Stickoxid (NO)-Katabolismus, der zu einer Deregulation von Endothelzellen und glatten Muskelzellen in der Gefäßwand und daraus resultierender Vaskulopathie / Vasospasmus führt. Sowohl Hämosiderinablagerungen in den proximalen Tubuli als auch mikrovaskuläre Thrombosen sind als Korrelat der Nierenparenchymschädigung bei Patienten mit PNH identifiziert worden. Klinisch dominierend ist eine gestörte Tubulusfunktion und eine allmählich abnehmende Kreatininclearance in der Mehrzahl der Patienten [25].

4.1.5Pulmonale Manifestation

Als klinisches Symptom bei Patienten mit hämolytischer PNH findet sich oft eine Dyspnoe, die nicht allein mit der Hämolyse-bedingten Anämie korreliert. Vielmehr resultiert aus der intravasalen Hämolyse ein erheblicher NO-Verbrauch, über den sich eine ausgeprägte pulmonale Hypertonie erklärt. Diese lässt sich einerseits erfassen durch eine deutliche Erhöhung des pro-BNP Wertes, der hier als Maßstab für die rechtsventrikuläre Dysfunktion eingesetzt worden ist [26]. In einer zweiten Publikation der gleichen Arbeitsgruppe wurden rechtsventrikuläre Funktionseinschränkungen per Herzecho oder Kardio-MRT bei 8 von 10 Patienten gemessen. Bei 4 von den 8 Patienten wurden in einer Perfusionsszintigraphie Perfusionsausfälle wie bei Thrombembolie gemessen, die anderen 4 Patienten hatten jedoch keine Hinweise auf ein thrombenbolisches Geschehen [27]. Somit ist das pathophysiologische Korrelat der pulmonalen Hypertonie einerseits ein rezidivierendes thromboembolisches Geschehen, andererseits auch eine direkte Wirkung des Hämolyse-bedingten NO-Verbrauchs.

4.1.6Unspezifische klinische Manifestationen

Im klinischen Vordergrund der Patienten mit PNH steht häufig die deutlich ausgeprägte Fatigue mit deutlicher Einschränkung der Lebensqualität. Diese ist typischerweise nicht proportional zum Ausmaß der Anämie sondern zum Ausmaß der Hämolyse. Zusätzlich treten intermittierend Ösophagusspasmen, Thoraxschmerzen, Übelkeit und Schluckbeschwerden auf, letzteres insbesondere im Zusammenhang mit hämolytischen Episoden. Männliche Patienten berichten mitunter auch über erektile Dysfunktion. Darüber hinaus treten moderate bis teilweise intensive Schmerzen, insbesondere Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und Bauchschmerzen in Zusammenhang mit hämolytischen Krisen auf. Diese Symptome sind durch Behandlung mit dem C5-Antikörper Eculizumab positiv beeinflussbar (s.u.) [26].

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

5.2.1Erstdiagnose

Die diagnostische Abklärung bei Verdacht auf PNH sollte folgende Schritte umfassen [28]:

  • Ausführliche Familienanamnese und Eigenanamnese zur Diskriminierung, ob von einer erworbenen Störung auszugehen ist oder Hinweise auf kongenitale Differentialdiagnosen (z.B. Membranopathien; Enzymopathien) vorliegen.

  • Eigenanamnese einschließlich gezielter Befragung zu PNH-typischen Symptomen (Anämie-Symptomatik, Fatigue, Dyspnoe, Urinverfärbung, rekurrente abdominelle Schmerzkrisen, Dysphagie, Kopfschmerzen, erektile Dysfunktion, thromboembolische Ereignisse, Blutungszeichen, Infekthäufung).

  • Körperliche Untersuchung (folgende Aspekte sollten besonders beachtet werden: Anämie-Zeichen, Ikterus, Hinweise für akute oder abgelaufene Thrombosen, Blutungszeichen, konstitutionelle Auffälligkeiten wie bei kongenitalen aplastischen Anämien (siehe dort), Splenomegalie).

  • Sonographische Untersuchung (Oberbauchsonographie einschließlich Farbdoppler) mit besonderer Beachtung folgender Aspekte: Leber- und Milzgröße; dopplersonographische Hinweise auf akute oder abgelaufene Lebervenen-, Pfortader-, Milzvenen- oder Mesenterialvenenthrombosen). Bei Verdacht auf akutes thrombotisches Ereignis ggf. auch Farbdoppler und Angiographie weiterer Stromgebiete (z.B. zerebrale Venen).

  • Laboruntersuchungen [282930]:

    • Blutbild mit Differentialblutbild und Retikulozytenzählung,
      Erythrozytenmorphologie (vor allem wichtig zum Ausschluss von Fragmentozyten in der differentialdiagnostischen Abgrenzung der PNH zur mikroangiopathischen Hämolysen).

    • Hämolyse-Parameter: obligat: LDH, Bilirubin gesamt, Bilirubin direkt; Haptoglobin, Harnstatus mit Nachweis von Hämoglobin. Fakultativ: Hämopexin, freies Hämoglobin im Serum; Hämosiderin im Urin.

    • Direkter monospezifische Antiglobulin-Test (DAT); Blutgruppe.

    • Durchflusszytometrische Analyse GPI-verankerter Proteine („PNH-Diagnostik“; siehe Tabelle 1)

    • Knochenmarkdiagnostik mit Zytologie, Zytogenetik und Histologie, wenn gleichzeitig eine Zytopenie eines solchen Ausmaßes besteht, dass der Verdacht auf eine PNH im Kontext einer anderen hämatologischen Erkrankung (v.a. aplastische Anämie; MDS) besteht.

Bei Nachweis signifikanter GPI-defizienter (PNH) Populationen soll das Untersuchungsprofil um folgende Parameter erweitert werden:

  • Knochenmarkdiagnostik mit Zytologie, Zytogenetik und Histologie (siehe oben)

  • Kreatinin, Kreatinin-Clearance

  • Eisen, Transferrin, Transferrinsättigung, Retikulozytenhämoglobin, bei Ferritin-Werten > 1.000 ng/ml weitere Abklärung von möglichen Organschäden durch Eisenüberladung (Echokardiographie, Blutzucker/Blutzuckertagesprofil; Schilddrüsenwerte, TSH; ggf. FerriScan oder Biomagnetometer).

  • Plasma-Spiegel von Folsäure und Vitamin B12

  • (Pro-)BNP im Serum zur Einschätzung der rechtsventrikulären Funktion

  • bei jungen Patienten mit Indikation zu Stammzelltransplantation: HLA-Typisierung Patient und Geschwister.

  • Bei stattgehabten thrombembolischen Ereignissen: Thrombophilie-Screening (Faktor V-Leiden; Prothrombin-Mutationen; Protein C, Protein S etc.; insbesondere bei positiver Familienanamnese).

  • Genetische Analysen (PIG-A Gen) zur Diagnosesicherung in der Routine-Diagnostik bei typischen Befundkonstellationen nicht erforderlich. Bei atypischen klinischen Manifestationen/atypischen durchflusszytometrischen Befunden kann genetische Diagnostik sinnvoll sein [313233]

Die Standardmethode zum Nachweis des PNH-typischen GPI-Anker-Defektes ist die durchflusszytometrische Untersuchung von Blutzellen (Minimum 2x2 Regel: 2 Zellreihen wie Granulozyten und Erythrozyten, jeweils untersucht mit je 2 separierbaren Reagenzien) [3034]. Die in Tabelle 1 genannten Konstellationen sollten Anlass für eine durchflusszytometrische Analyse der GPI-verankerten Proteine auf Blutzellen sein.

Tabelle 1: Indikationen für durchflusszytometrische Diagnostik der Expression GPI-verankerter Proteine [282930]  
  • Erworbene, Coombs-negative hämolytische Anämie (ohne Zeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie)

  • Intravasale Hämolyse (Haptoglobin nicht nachweisbar, Hämoglobinurie, erhöhtes freies Plasmahämoglobin)

  • Thrombosen, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

    • "Atypische" Lokalisation (Sinusvenenthrombose, Budd-Chiari-Syndrom, Mesenterial- oder Pfortader- oder Milzvenenthrombose, dermale Thrombosen)

    • Thrombosen (unabhängig von ihrer Lokalisation) bei Patienten mit Zeichen einer hämolytischen Anämie (LDH erhöht/Haptoglobin erniedrigt)

    • Thrombosen (unabhängig von ihrer Lokalisation) in Verbindung mit unklarer Zytopenie

    • Thrombosen (unabhängig von ihrer Lokalisation, auch arteriell) in Abwesenheit von Risikofaktoren

  • Patienten mit unklarer Eisenmangelanämie (nach sorgfältigem Ausschluss anderer Ursachen) in Verbindung mit Zeichen einer hämolytischen Anämie

  • Diagnose oder dringender Verdacht auf aplastische Anämie

  • Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (nur bei niedrigem WPSS)

  • Rezidiverend auftretende abdominelle Schmerzkrisen unklarer Genese oder Dysphagie, insbesondere bei gleichzeitigen Zeichen einer Hämolyse

Empfehlungen zu durchflusszytometrischen Verlaufskontrollen finden sich in Kapitel 8.

Einige relevante Aspekte, insbesondere auch Präanalytik, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Durchflusszytometrische Analyse GPI-verankerter Proteine [26343536]  

Kriterium

Anmerkungen

Material

peripheres Blut (bevorzugt EDTA-antikoaguliert).

(zur Routine-Diagnostik keine Untersuchung von Knochenmark (!), da die Interpretation wegen physiologischer Veränderungen der Expression GPI-verankerter Proteine im Rahmen der hämatopoietischen Differenzierung sehr schwierig ist).

Intervall zwischen Entnahme und Untersuchung

möglichst < 48 Stunden, maximal 72 Stunden

Bei Transportzeiten > 24 Stunden sollte die Probe gekühlt werden (+1 bis +10oC).

Untersuchte Zellreihen

mindestens Granulozyten und Erythrozyten;

Untersuchung von Retikulozyten kann relevante Zusatzinformation liefern. Untersuchung von Monozyten, Lymphozyten und Thrombozyten optional.

Pro Zellreihe sollten mindestens 2 verschiedene Marker (GPI-verankerte Proteine oder GPI-Anker selbst) untersucht werden. Die untersuchte Zellpopulation soll mit einem nicht-GPI-verankerten Marker identifiziert werden.

Befund

Im Befund sollten quantitative Angaben für die untersuchten Zellreihen ausgewiesen werden mit getrennter Angabe des Anteils von Zellen mit völlig fehlender Expression GPI-verankerter Proteine (PNH-Typ III-Zellen) und reduzierter Expression (PNH-Typ II-Zellen).

Sensitivität

bei Routineuntersuchungen soll ein Nachweis einer GPI-defizienten Population ab einem relativen Anteil von 1% möglich sein.

Zu methodischen Aspekten der Durchführung der Untersuchung wird auf Spezialliteratur verwiesen [343536]. Die Teilnahme an Ringversuchen zur durchflusszytometrischen PNH-Diagnostik welche in Deutschland seit 2011 erstmals angeboten werden, wird empfohlen.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Therapiestruktur ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Algorithmus für die Therapie von Patienten mit Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie 
Algorithmus für die Therapie von Patienten mit Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie
1w&w - abwartendes Verhalten;2 z. B. bei Größe des PNH-Klons >50% oder thrombophilen Risikofaktoren;3 Bei einmaliger hämolytischer Krise können Steroide kurzfristig eingesetzt werden. Die Dosis sollte jedoch rasch reduziert und ausgeschlichen werden.

6.1.1Supportive Therapie

6.1.1.1Allgemeines

Die folgenden Empfehlungen beziehen sich im Wesentlichen auf die Therapie der hämolytische PNH. Bzgl. der Behandlung der AA mit PNH-Klon siehe insbesondere auch Leitlinie aplastische Anämie.

Bei asymptomatischen Patienten (keine Hämolyse-bedingten thrombembolischen Ereignisse, abdominelle Schmerzkrisen, hämolytische Krisen, Nierenfunktionsstörung, Transfusionsbedürftigkeit oder pulmonale Hypertonie ect.) wird im Allgemeinen eine abwartende Haltung empfohlen. Dabei ist ggf. an eine prophylaktische Antikoagulation zu denken (siehe Kapitel 6.1.1.3).

  • Substitution von Erythrozytenkonzentraten (gewaschene Erythrozytenkonzentrate sind nicht notwendig) [37]

  • Gabe von Folsäure (1-5 mg/Tag p.o.) und ggf. auch Vitamin B12 (bei einem Mangel) aufgrund der kompensatorisch erheblich gesteigerten Erythropoese im Knochenmark

  • Orale Substitution von Eisen bei einem Mangel unter Kontrolle der Eisenspeicher (Ferritin, Transferrin-Sättigung, Retikulozytenhämoglobin), eine intravenöse Gabe von Eisen sollte vermieden werden, da hierdurch ein hämolytischen Schub ausgelöst werden kann. Im Rahmen einer Therapie mit Eculizumab wird durch die effektive Hemmung der intravasalen Hämolyse der chronische Eisenverlust durch die Hämoglobinurie bzw. Hämosiderinurie unterbunden. So sollte unter einer Therapie mit Eculizumab keine unkontrollierte Eisengabe erfolgen und bei einer möglichen Eisenüberladung [38] (insbesondere bei einem residuellen Transfusionsbedarf) ggf. eine Eisendepletion eingeleitet werden.

  • Bakterielle Infektionen sollten frühzeitig und konsequent antibiotisch therapiert werden, da diese zu einer Exazerbationen der PNH mit hämolytischen Krisen führen können [29]

  • Ausreichende Hydratation im Rahmen von krisenhaften Hämolysen

6.1.1.2Steroide
  • Empirische Therapie, ohne randomisierte Studien [394041]

  • Kurzfristige Steroidstoßtherapie (z.B. 1-2 mg Prednison/kg KG für mehrere Tage) kann unter Umständen Schwere und Dauer hämolytischer Krisen günstig beeinflussen

  • Dauertherapie mit Steroiden ist nicht empfohlen [29]

6.1.1.3Antikoagulation
  • Lebenslange Antikoagulation nach stattgehabter Thrombose. Trotz effektiver Antikoagulation besteht ein Rezidivrisiko für thromboembolische Ereignisse, somit ergibt sich daraus bei den meisten Patienten die Indikation für eine Therapie mit Eculizumab [42]

  • im Falle einer verstärkten hämolytischen Aktivität (z.B. im Kontext von Infektionen) könnte es sinnvoll sein, eine überlappende Antikoagulationsprophylaxe (z.B. mit einem NMH) durchzuführen .

  • Auch bei PNH-Patienten, die für eine längere Zeit in ihrer Mobilität eingeschränkt sind, ist bei manifester intravasaler Hämolyse die Einleitung einer Therapie mit Eculizumab zu bedenken, um das erhöhte Thrombophilierisiko trotz suffizienter Antikoagulation abzuwenden.

  • Therapie von Thrombosen an atypischer Lokalisation wie z.B. ein Budd-Chiari-Syndrom sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen, ggf. lokale oder systemischer Lysetherapie und akute Einleitung einer Therapie mit Eculizumab [43]

  • Auch eine primärprophylaktische Antikoagulation sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen eine Therapie mit Eculizumab nicht durchgeführt wird. Hierbei sind weitere thrombophile Risikofaktoren sowie Faktoren wie auch die PNH-Klongröße und einzubeziehen [44].

  • Sowohl Cumarine als auch Heparine können therapeutisch und prophylaktisch eingesetzt werden.

6.1.1.4Immunsuppressive Behandlung
  • Immunsuppressive Therapie ist zur alleinigen Behandlung der Hämolyseaktivität nicht indiziert, bzgl. der Therapie der aplastischen Anämie siehe Leitlinie aplastische Anämie. Vor Durchführung einer Therapie mit ATG bei fehlender Hämolyseaktivität wird in der Regel Eculizumab abgesetzt , da aufgrund der Aplasie keine Indikation besteht (keine oder nur geringe Anteil GPI-defizienter Erythrozyten) und Wirksamkeit von ATG eingeschränkt werden könnte (komplementvermittelte Zelllyse).

6.1.1.5Komplementinhibition durch Eculizumab

Seit 2007 ist in Deutschland ein Inhibitior des terminalen Komplementsystems zur Behandlung der Hämolyse bei PNH zugelassen. Der humanisierte monoklonale Antikörper Eculizumab (Soliris®) bindet den Komplementfaktor C5, verhindert dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b und blockiert damit die nachfolgende Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9. Im Rahmen der Therapie erfolgt 2 Wochen nach vorangegangener Meningokokken-Schutzimpfung die Gabe von 600 mg Eculizumab wöchentlich für 4 Wochen, gefolgt von 900 mg alle 2 Wochen über ca. 30 Minuten mit einer 60-minütigen Nachbeobachtung [4245464748]. Besondere Hinweise zur Indikation und zu den Nebenwirkungen von Eculizumab finden sich in Kapitel 6. 2. 3. 1.

6.1.2Potentiell kurative Therapie

6.1.2.1Allogene Stammzelltransplantation

Indikationen:

Eine Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation ergibt sich bei einer PNH im Kontext einer schweren aplastischen Anämie oder MDS, wenn sich aufgrund der aplastischen Anämie/des MDS alleine bereits eine Transplantationsindikation ergibt (siehe Therapieempfehlungen zur aplastischen Anämie).

Komplikationen wie sekundäres Knochenmarkversagen wie bei schwerer aplastischer Anämie, MDS oder der Übergang in eine akute Leukämie sowie rezidivierende thromboembolische Komplikationen trotz Thromboseprophylaxe oder Eculizumabtherapie können mögliche Situationen sein aus der sich eine Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation ergibt.

Problem:

  • Erhebliche Transplantations-assoziierte Morbidität und Mortalität durch die hohen Raten an Transplantatabstoßungen insbesondere nach konventioneller Konditionierung, Infektkomplikationen und GVHD (Langzeitüberlebensraten ca. 50%-60%) [56]

6.2Therapiemodalitäten

6.2.1[Kapitel nicht relevant]

6.2.2[Kapitel nicht relevant]

6.2.3Medikamentöse Therapie

6.2.3.1Eculizumab

Indikationen:

Der humanisierte monoklonale Antikörper Eculizumab bindet den Komplementfaktor C5. Eculizumab ist zur Behandlung von symptomatischen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie zugelassen. Das Medikament sollte vor allem bei Komplikationen wie Hämolyse-bedingtem Transfusionsbedarf (hier sollte die Hämolyse- von der Zytopenie-bedingten Anämie unterschieden werden [49]), nach stattgehabten thromboembolischen Ereignissen, PNH-assoziierter Niereninsuffizienz, abdominellen Schmerzkrisen oder anderen schwerwiegenden PNH-bedingten Symptomen [4250] eingesetzt werden. In einigen Fällen ist die Einschätzung eines Patienten als asymptomatischer PNH-Patient schwierig. Hier wird die Vorstellung in einem Zentrum mit besonderer Erfahrung in der Betreuung von PNH-Patienten empfohlen. Die Therapie mit Eculizumab erfolgt in der Regel als Langzeittherapie, da der zu Grunde liegende Zelldefekt, gemessen an der Klongröße, durch die Verabreichung des Antikörpers nicht beeinflusst wird [4750]. Zuvor symptomatische Patienten (siehe oben) können von einer Eculizumab - Langzeittherapie durch Reduktion krankheitsassoziierter Symptome und Komplikationen wie renale Funktionsstörungen und pulmonale Hypertonie profitieren. In einem retrospektiven Vergleich mit einer historischen Kontrollgruppe am gleichen Behandlungszentrum war die Überlebenszeit signifikant verbessert [51].

Risiken und Probleme:

  • Aufgrund der Hemmung der terminalen Komplementstrecke erhöhtes Risiko für eine Infektion mit kapselbildenden Bakterien insbesondere Meningokokken, entsprechend muss mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn eine Meningokokken-Schutzimpfung mit einem tetravalenten Konjugatimpfstoff durchgeführt werden (Wiederholung alle 3 Jahre; CAVE: Hohe Prävalenz der B Stämme in Europa, die bislang nicht durch die Impfung abgedeckt werden). Nach der Marktzulassung des Impfstoffes gegen Meningokokken der Gruppe B (Bexsero®) im Januar 2013 sollte aufgrund der Verteilung der Meningokokken-Subgruppen in Mitteleuropa eine zusätzliche Impfung der Patienten unter Eculizumab durchgeführt werden, obwohl eine generelle Empfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert-Koch-Institutes aufgrund fehlender klinischer Erfolgsdaten noch aussteht.

  • Bei Hinweisen auf eine Meningokokken-Infektion (z.B. Kopfschmerzen u.a. mit Übelkeit oder Erbrechen, Fieber, Nackensteifigkeit, Hautausschlag, Verwirrtheitszustand, Kreislaufinsuffizienz) umgehende ärztliche Abklärung im Rahmen des Risikoplans (Notfallausweis!). Weiterhin ist eine Stand-by-Prophylaxe mit 750 mg Ciprofloxacin bei Hinweisen auf eine Meningokokken-Infektion sinnvoll.

  • Unter Therapie mit Eculizumab sollten insbesondere regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, Retikulozyten, Hämolyseparameter (insbesondere LDH), Eisenparameter (insbesondere Ferritin), PNH-Klongröße, Folsäure, Vitamin B12 und monospezifischer Coombs-Test zum Nachweis von Komplementfaktoren auf der Erythrozytenoberfläche (C3d, ggf. auch C3c) als Hinweis auf eine extravasale Hämolyse erfolgen [515253].

  • Bei Hinweisen auf Durchbruchhämolysen unter Umständen Anpassung der Eculizumabdosis durch Verkürzung des Zeitintervalls auf 12 Tage [54]. Alternativ kann eine Erhöhung der Dosis z.B. auf 1200 mg Eculizumab alle 14±2 Tage oder gar mehr versucht werden. Dabei ist die Schwelle für die vollständige Blockade der Hämolyse bei jedem Patienten (Männer im Vergleich zu Frauen, Schwangere etc.) individuell zu bestimmen.

  • Elektive Operationen, Interventionen oder Impfungen sollten direkt nach der letzten Eculizumabgabe geplant werden. Bei etwaigen Durchbruchhämolysen sollte eine zusätzliche Gabe von Eculizumab erwogen werden. Unabhängig hiervon sollte perioperativ eine Thromboseprophylaxe z.B. durch ein niedermolekulares Heparin erfolgen.

  • Bei einem etwaigen Abbruch der Eculizumabtherapie sollten engmaschige Kontrollen von Blutbild und Hämolyseparameter zum Ausschluss schwerwiegender Hämolysen oder Hämolyse-assoziierter Komplikationen erfolgen [54].

6.3Besondere Situationen

6.3.1Schwangerschaft

Schwangerschaften bei PNH-Patientinnen sind mit einer hohen maternalen und fetalen Letalität verbunden (11,6 % bzw. 7,2 % [58]) und stellen in jedem Fall eine Hochrisiko-Schwangerschaft dar. In Fallberichten wurde über erfolgreiche Schwangerschaften unter Eculizumab berichtet ohne Hinweise auf Teratogenität bei jedoch kleiner Fallzahl [59]. Die bislang größte Fallzusammenstellung ist bislang noch nicht publiziert, jedoch bereits als Abstract verfügbar. Danach konnte gezeigt werden, dass es bei 70 Schwangerschaften unter laufender Therapie mit Eculizumab zu 62 Lebend-Geburten gekommen ist, was eine deutliche Verbesserung der Situation unter Eculizumab bedeutet [60]. Eine laufende Therapie mit Eculizumab sollte bei Diagnose einer Schwangerschaft nicht unterbrochen werden. Bei Schwangerschaftswunsch von PNH-Patientinnen sollte unter Abwägung aller Risiken und Komplikationen individuell eine Therapie mit Eculizumab erwogen werden. Ggf. muss aufgrund von Durchbruchhämolysen in der Schwangerschaft eine Dosisanpassung erfolgen (z.B. Erhaltungstherapie mit bis zu 900 mg wöchentlich).

7Rehabilitation

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

Zur Verlaufskontrolle des PNH-Klons sind durchflusszytometrischen Analysen geeignet. Empfehlungen zur Frequenz von Verlaufskontrollen der durchflusszytometrischen Analyse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Häufigkeit durchflusszytometrischer PNH-Untersuchungen [2829]  

Indikation

Diagnostik

bei V.a. hämolytische PNH

initiale Diagnostik gemäß Tabelle 1

bei Nachweis einer signifikanten GPI-defizienten Zellpopulation

während der ersten 2 Jahre nach Diagnose durchflusszytometrische Analyse im Abstand von sechs Monaten; danach jährlich, falls stabiler Verlauf

bei schwankendem Anteil GPI-defizienter Zellen oder bei deutlicher Änderung der klinischen Symptomatik

individuelle Anpassung der Untersuchungsintervalle

unter Eculizumab-Therapie

Wiederholung in jährlichen Abständen bzw. bei Änderungen der klinischen Symptomatik oder bei Therapieänderung

nach allogener Stammzelltransplantation bei PNH

bei positivem Empfängeranteil in der Chimärismusanalyse Kontrolle alle drei Monate, bis die GPI-defiziente Population nicht mehr nachweisbar ist, anschließend jährliche Remissionskontrollen. Im Intervall Untersuchung bei klinischem Verdacht auf Rezidiv

bei aplastischer Anämie

bei Diagnose und danach alle 12 Monate, falls keine Zeichen einer Hämolyse

9Literatur

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10Aktive Studien

Internationales PNH-Register

11Therapieprotokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Jörg Schubert
Elblandklinikum Riesa
Innere Medizin II
Hämatologie/Onkologie & Gastroenterologie
Weinbergstr. 8
01589 Riesa
Tel: 3525 75-3553
Prof. Dr. Peter Bettelheim
Krankenhaus der Elisabethinen Linz
Abteilung für Hämatologie,
internistische Onkologie und Stammzelltransplantation
Fadingerstr. 1
A-4020 Linz
Tel: 0043 732 7676-0
Univ.-Prof. Dr. med. Tim Henrik Brümmendorf
Universitätsklinikum Aachen
Medizinische Klinik IV
Hämatologie und Onkologie
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Tel: 0241 80-89805
Fax: 0241 80-82449
Dr. med. Britta Höchsmann
Universitätsklinik Ulm
Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik
Helmholtzstr. 10
89081 Ulm
Tel: 0731 150-560
Fax: 0731 150-500
Dr. med. Jens Panse
Universitätsklinikum Aachen
Klinik für Onkologie, Hämatologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation
RWTH Aachen
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Tel: 0241 80-89947
Fax: 0241 80-82449
PD Dr. med. Alexander Röth
Universitätsklinikum Essen
Klinik für Hämatologie
Westdeutsches Tumorzentrum
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Tel: 0201 723-84219
Fax: 0201 723-1716
Prof. Dr. med. Hubert Schrezenmeier
Universitätsklinikum Ulm
Institut f. klin. Transfusionsmedizin
Helmholtzstr. 10
89081 Ulm
Tel: 0731 150-550
Fax: 0731 150-500
PD Dr. med. Georg Stüssi
Servizio di Ematologia
Istituto oncologico della
Svizzera Italiana
Viale Ospedale
CH-6500 Bellinzona
Tel: 0041 91 8118778

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen

 

Name

Anstellung / Führungsposition

Beratung / Gutachten

Aktien/ Fonds

Patent / Urheberrecht/ Lizenz

Honorare

Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

Andere finanzielle Beziehungen

Bettelheim

Krankenhaus der Elisabethinen, Linz

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Alexion

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Brümmendorf

Universitätsklinikum Aachen

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Alexion

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Höchsmann

Universitätsklinikum Ulm

Alexion

Alexion

Alexion

Panse

Universitätsklinikum Aachen

Alexion

Alexion

Röth

Universitätsklinikum Essen

Alexion

-

-

Alexion

Alexion

-

Schrezenmeier

Universitätsklinikum Ulm

Alexion

-

-

Alexion

Alexion,

-

Schubert

Elblandklinikum Riesa

Alexion

Stüssi

Istituto oncologico della Svizzera Italiana

Alexion

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Alexion

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