Periphere T-Zell Lymphome
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Aktualisierung der Klassifikationen mit Integration ICC und neue WHO Klassifikation
Detaillierte Darstellung des Brustimplantat-assoziierten ALCL
Klare Empfehlung für die allogenen Stammzelltransplantation im Rezidiv
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1Zusammenfassung/Einführung
Periphere T-Zell Lymphome (PTCL) sind eine Gruppe aggressiv verlaufender Lymphome mit dem Phänotyp reifer post-thymischer T- oder NK-Zellen und mit primär nodalen oder extranodalen Manifestationen. PTCL machen in Europa insgesamt ca. 10-15% aller neu diagnostizierter Non-Hodgkin Lymphome (NHL) aus. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Der Anspruch der systemischen Primärtherapie ist kurativ. Bei den häufigeren Entitäten muss unter der typischen Erstlinientherapie in ca. 30% der Fälle mit einem primär refraktären Verlauf gerechnet werden. Das Ansprechen auf eine Folgetherapie ist oft schlecht. Aus diesen Gründen ist die Behandlung im Rahmen von klinischen Studien dringend zu empfehlen.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Neben der WHO-HAEM5 Klassifikation gibt es seit 2022 auch eine Internationale Consensus Klassifikation (ICC), die sich aber in weiten Teilen überlappen (Tabelle 1) und parallel benutzt werden. Prinzipiell werden die reifzelligen T- und NK-Zell-Lymphome von Vorläufer-T-Zell Neoplasien (T-LBL, T-ALL) sowie von den benignen Tumor-ähnlichen Läsionen mit T-Zell-Prädominanz (WHO) abgegrenzt [1, 2]. Innerhalb der reifzelligen T- und NK-Zell-Lymphome werden die primär leukämischen T- und NK-Zelllymphome, die primär kutanen T-Zelllymphome (z.B. Mycosis fungoides), sowie die weiteren extranodalen Formen, wie z.B. die intestinalen Formen unterschieden. Das hepatosplenische T-Zell Lymphom (HSTL), die anaplastischen großzelligen Lymphome (ALCL), die nodalen T-follikulären Helferzelllymphome (nTFH-Lymhome), die nicht weiter klassifizierbaren peripheren T-Zelllymphome (PTCL-NOS), die EBV-positiven NK/T-Zelllymphome sowie die EBV-positiven NK-Zelllymphoproliferationen und Lymphome des Kindesalters zeigen meist einen aggressiven Verlauf [2]. Die Entitäten treten mit nach Lebensalter und Geographie wechselnder Inzidenz auf, wobei in Europa die nTFH-Lymphome, das PTCL-NOS, sowie die ALK+ und ALK- ALCL die häufigsten Subtypen darstellen [3]. Für die primär leukämisch verlaufende T-Prolymphozytenleukämie (T-PLL) liegt eine eigene Onkopedia-Leitlinie vor (siehe Onkopedia T-Zell Prolymphozytenleukämie) und für primär kutanen T-Zell Lymphome sei auf die rezente Leitlinie der EORTC verwiesen [4].
2.2Epidemiologie
PTCL machen weltweit <10% aller neu diagnostizierten NHL aus und stellen in Europa und Nordamerika mit Inzidenzen von insgesamt <1/100.000 sehr seltene Lymphome dar. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (1,7:1), die Erkrankungswahrscheinlichkeit nimmt (Ausnahme: ALCL, ALK+) mit steigendem Lebensalter zu. Die Inzidenz der extranodalen NK/T-Zell Lymphome vom nasalen Typ (ENKTL) ist im asiatischen Raum am höchsten [5].
2.3Pathogenese und Änderungen der Klassifikation seit 2022
Unter den wesentlichen Änderungen in den beiden neuen Klassifikationen [6- 8] betrifft die für den Kliniker wichtigste Änderung das angioimmunoblastische T-Zell Lymphom (AITL) der alten WHO Klassifikation. Aktuell bilden 3 verwandte Entitäten die gemeinsame Gruppe der nTFH-Lymphome. Das nTFH-Lymphom wird nun als eine Kategorie betrachtet, die den angioimmunoblastischen, den follikulären und einen NOS Subtyp umfasst. Sie schließt per definitionem primäre kutane CD4+ T-Zell Lymphoproliferationen aus, die ebenfalls einen TFH-Phänotyp aufweisen. Zusätzlich zu einem TFH- Immunphänotyp und charakteristischen Genexpressionsprofilen zeichnen sich die nTFH-Lymphome durch Mutationen aus, die eine ihnen gemeinsame, Mehrschritt-Tumorgenese beschreiben [9]. Typisch sind eine epigenetische Dysregulation, sowie Mutationen in TET2 mit oder ohne DNMT3A Mutationen, die auch häufig in frühen hämatopoietischen Vorläuferzellen zu finden sind [10, 11]. Als second-hits gelten hotspot RHOAG17V Mutationen, die in bis zu 80% der Fälle auftreten [11, 12] und andere gain-of-function Mutationen im T-Zell Rezeptor (TZR) Signaltransduktionsweg (PLCG1, CD28, PIK3, CARD11) [12, 13]. Außerdem finden sich mit wechselnder Häufigkeit Fusionen, die jeweils SYK und ITK, CD28 und CTLA4, CD28 und ICOS, oder FYN und TRAF3IP2 betreffen [13, 14]. In etwa einem Drittel von nTFH-Lymphomen des AITL Typs finden sich IDH2R172 Mutationen, welche mit einer typischen clear-cell Morphologie korrelieren [15, 16]. Die den nTFH-Lymphomen gemeinsamen molekularen Veränderungen erklären teilweise ihr besseres Ansprechen auf bestimmte epigenetische Therapieansätze.
Unter den ALCL wurde das Brustimplantat-assoziierte anaplastische großzellige Lymphom (BIA-ALCL) als definitive Entität aufgenommen. Das BIA-ALCL ist ALK-negativ, trägt aber nicht die für das systemische ALK- ALCL typischen Gen-Rearrangements [17, 18]. Eher finden sich hier charakteristische epigenetische Mutationen und Mutationen im JAK/STAT Signalweg sowie typische chromosomale Imbalancen [19- 21].
Die Klassifikation und Definition der ENKTL bleibt gegenüber der vorherigen WHO-Klassifikation unverändert. Im Schema der ICC stellt das primär nodale EBV-positive T/NK-Zell Lymphom eine vorläufige Entität dar, das in der WHO-HAEM5 Klassifikation als nodales T- und NK-Zell Lymphom bezeichnet wird.
In der Gruppe der intestinalen T- und NK-Zell Neoplasien muss auf das indolente T-Zell Lymphom (WHO), welches in der ICC der indolenten klonalen T-Zell bzw. indolenten NK-Zell Lymphoproliferation des Gastrointestinaltrakts entspricht, hingewiesen werden.
Insgesamt bleibt festzuhalten, daß die molekulare Diagnostik bei den T-NHL vor allem diagnostische und prognostisches Wertigkeit besitzt, jedoch aktuell weniger als therapeutische Zielstrukturen dienen.
2.4Risikofaktoren
Eine längerfristige Immunsuppression ist generell mit einer erhöhten Inzidenz von NHL assoziiert, einschließlich der PTCL. Ein Beispiel ist das HSTL, bei dessen Auftreten in ca. 20% der Fälle eine vorbestehende, sich oft über längere Zeiträume erstreckende (oft iatrogene) Immunsuppression vorliegt.
Weiters dürfte eine HLA-vermittelte Suszeptibilität bestehen: Ca. 80-90% der EATL entstehen aus einer refraktären Zöliakie; Patienteninnen und Patienten (Pat.) mit Zöliakie haben ein 10- bis 20-fach erhöhtes Risiko für ein EATL. Spezifische genetische Polymorphismen als Risikofaktoren für PTCL wurden in genomweiten Assoziationsstudien bisher nicht beschrieben. Pat. mit adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) sind typischerweise sero-positiv für HTLV-I, weswegen die Prävention der vertikalen Übertragung von HTLV-I die Inzidenz dieser Entität senken könnte. Der pathogenetische Mechanismus der Assoziation von EBV-Infektion bzw. -Reaktivierung und dem Auftreten verschiedener Lymphome, wie z.B. dem ENKTL, ist unklar [2] .
3Vorbeugung und Früherkennung
Spezifische Empfehlungen zur Vorbeugung oder Früherkennung können aus den epidemiologischen Daten nicht abgeleitet werden. Bei der Vorbeugung bzw. Früherkennung des EATL sowie beim BIA-ALCL sollen die Vorgaben der Fachgesellschaften der DGVS (https://www.dgvs.de/) bzw. der AGO gelten (https://www.ago-online.de/).
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Wie bei den aggressiven B-Zell Lymphomen treten als Initialmanifestationen zumeist progrediente schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen auf. Die extranodalen Manifestationen finden sich bei den intestinalen T-Zelllymphomen wie EATL und MEITL im Gastrointestinaltrakt, bei ENKTL im HNO-Bereich, sowie bei den kutanen T-Zelllymphomen als kutane oder subkutane (Panniculitis-like T-Zell Lymphomen) Indurationen. Eine B-Symptomatik ist typisch. Eine Infektneigung, z.T. mit opportunistischen Erregern, findet sich gehäuft. Bei Pat. mit nTFH-Lymphom vom AITL Typ können eine (poly)klonale Hypergammaglobulinämie, eine Coombs-positive hämolytische Anämie oder EBV+ klonale B-Zellproliferationen bis hin zum diffus großzelligen B-Zell Lymphom vorliegen [2].
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Wenn immer möglich sollte eine Lymphknotenexstirpation bzw. eine ausreichend große Gewebeprobe entnommen werden, die neben einer histopathologischen Begutachtung auch Immunhistochemie und molekulare Untersuchungen ermöglicht.
Aufgrund ihrer Seltenheit und Heterogenität sollte die histologische Diagnose von PTCL von einem Hämatopathologen mit einschlägiger Expertise gestellt bzw. bestätigt werden [22]. Schwierigkeiten bereiten oft die zahlenmäßige Unterrepräsentation der neoplastischen T-/NK-Zellen oder die eher subtile Zerstörung der normalen Lymphknotenarchitektur, was eine Abgrenzung des malignen Prozesses zu anderen lymphoproliferativen Veränderungen erschwert. Darüber hinaus können bei PTCL auch Reed-Sternberg Zellen und/oder eine dominante B-Zell Expansion gefunden werden, was zur (Fehl-)Diagnose eines Hodgkin Lymphoms oder eines anderen B-Zell Lymphoms führen kann. Die oft geringe diagnostische Konkordanz zwischen Primär- und Referenzpathologie unterstreicht die Wichtigkeit einer Überprüfung der Diagnose durch ein hämatopathologisches Referenzzentrum [23]. Bei V.a. Rezidiv bzw. Progress wird die erneute histologische Sicherung empfohlen.
PTCL exprimieren in unterschiedlicher Stärke pan-T-Zell Antigene (CD2, CD3, CD5, CD7) TZR Strukturen (häufiger α/β als γ/δ) sowie Antigene, die bei T-Zellen unterschiedlicher Funktion gefunden werden (CD4, CD8). Die Untersuchung zur TFH Differenzierung ist wichtig, da ein TFH Phänotyp (Expression von mindestens zwei der Marker CD10, BCL6, PD1, ICOS, CXCL13) die Diagnose eines nTFH-Lymphoms bedingt und ein PTCL-NOS ausschließt [24] (Siehe auch Abbildung 1). Der Verlust oder eine sehr schwache Expression von T-Zell Antigenen und/oder das Auftreten von pathologischen Phänotypen, z.B. Zellen mit doppelter Positivität oder Negativität für CD4 und CD8, sind relativ häufig und können die Diagnose eines PTCL unterstützen. Ein Klonalitätsnachweis durch den Nachweis des Rearrangements von TZR Genen oder TRBC1/-2 Expression ist hilfreich. Weitere Methoden wie FISH oder PCR zum Nachweis etwaiger Fusionstranskripte und Panelsequenzierungen sind inzwischen Teil der Routineuntersuchungen [25]. Zum Nachweis von EBV bei ENKTL, aggressiver NK Zell Leukämie (ANKTL), einem Teil der PTCL-NOS, aber auch in Bystander-Zellen bei nTFH-Lymphomen, wird eine EBER-ISH empfohlen.
Das Vorliegen eines ALCL erfordert den Nachweis einer starken und homogenen Expression von CD30. Im ALCL, ALK+ ist der Nachweis einer ALK Translokation notwendig. Neben der häufigsten Translokation t(2;5) und dem resultierenden NPM::ALK Fusionsgen werden auch andere Fusionspartner von ALK, wie z.B. TMP3, TFG, CLTCL oder TRAF gefunden. Die Immunhistochemie ist eine sensitive Methode zum Nachweis des ALK Fusionsproteins; der Typ der Translokation entscheidet über die subzelluläre Lokalisation von ALK. Der fehlende ALK Nachweis definiert das ALCL, ALK-.
Die Ausbreitungsdiagnostik und Stadieneinteilung der T-Zell Lymphome erfolgt analog der aggressiven B-Zell Lymphome unter Berücksichtigung der Besonderheiten bestimmter Lokalisationen (z.B. MRT bei BIA-ALCL; Endoskopien bei EATL/MEITL). Eine KM Diagnostik (Aspirat, Biopsie) inkl. nachfolgender Durchflusszytometrie und Histochemie zur Immunphänotypisierung und ggf. molekularen Analysen ist empfohlen.
Zur primären bildgebenden Diagnostik ist eine PET/CT erforderlich. Eine MRT-Untersuchung des Schädels oder eine Lumbalpunktion werden bei klinischem Verdacht auf ZNS-Befall empfohlen. Das PET/CT besitzt gegenüber dem CT eine überlegene Sensitivität¸ insbesondere bei extranodalen nicht-kutanen Manifestationen. Ca. 10% der PTCL sind nicht oder niedrig FDG-PET avide. Die diagnostische PET/CT-Untersuchung entspricht internationalem Standard bei aggressiven Lymphomen und hat hohe prognostische Bedeutung im Rahmen der primären Stadienbestimmung sowie als Interim-PET/CT (iPET/CT) auch im Verlauf [26].
Für eine Risikostratifizierung und Abschätzung der Prognose wurden mehrere Scores beschrieben. Der auch beim B-Zell Lymphom gebräuchliche „International Prognostic Index“ (IPI) umfasst Alter über 60 Jahre, erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH), ECOG Performance-Status (PS) 2-4, Ann-Arbor Stadium ≥III und mehr als einen extranodalen Befall als ungünstige Faktoren. Der „Prognostic Index for T-Cell Lymphoma“ (PIT) erfasst Alter, PS, LDH und Knochenmarkbefall (KM). Der Score des „International peripheral T-cell Lymphoma Project“ (IPTCLP) beschreibt Alter, PS und erniedrigte Thrombozytenzahl als relevant und der modifizierte Prognoseindex für T-Zell Lymphome (mPIT) beinhaltet Alter, PS, LDH und den Ki-67-basierten Proliferationsindex [27]. Weltweit wird überwiegend der IPI verwendet. Die Relevanz von IPI, PIT und IPTCLP für die nachfolgende Therapiestrategie ist bei T-Zell Lymphomen unzureichend belegt. Für NK/T-Zell Lymphome wird häufig der PINK Score (prognostisch ungünstig: Alter >60 Jahre, regionale Lymphknoten, lokale Tumorinfiltration, erhöhte LDH, hohe Proliferationsrate, EBV-DNA ≥6,1 x 107 Kopien/ml) verwendet [28].
5.3Klassifikationen
WHO-HAEM5 Klassifikation von 2022 | Internationale Consensus Klassifikation (ICC) von 2022 |
|---|---|
Nodale Lymphome | |
Nodale Follikuläre Helfer T-Zell (TFH) Lymphome: Typ, Follikulärer Typ und NOS | Follikuläres Helfer T-Zell (TFH)Lymphom: Angioimmunoblastischer Typ, Follikulärer Typ und NOS |
ALK-positives anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK+ ALCL) | Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv (ALCL, ALK+) |
Peripheres T-Zell Lymphom, NOS (PTCL, NOS) | Peripheres T-Zell Lymphom, NOS (PTCL, NOS) |
EBV-positives nodales T-and NK-Zell Lymphom | Primäres nodales EBV+ T-Zell/NK-Zell Lymphom* |
Extranodale Neoplasien | |
Extranodales NK-/T-Zell Lymphom (ENKTL) | Extranodales NK-/T-Zell Lymphom, nasaler Typ (ENKTL) |
Enteropathie-assoziiertes T-Zell Lymphom (EATL) | Enteropathie-assoziiertes T-Zell Lymphom (EATL) und Typ 2 refraktäre Zöliakie |
Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell Lymphom (MEITL) | Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell Lymphom (MEITL) |
Intestinales T-Zell Lymphom, NOS | Intestinales T-Zell Lymphom, NOS |
Indolentes T-Zell Lymphom des GI-Trakts | Indolente T-Zell lymphoproliferative Störung des GI-Trakts |
Indolente NK-Zell lymphoproliferative Störung des GI-Trakts | Indolente NK-Zell lymphoproliferative Störung des GI-Trakts |
Hepatosplenisches T-Zell Lymphom (HSTL) | Hepatosplenisches T-Zell Lymphom (HSTL) |
Brustimplantat-assoziiertes anaplastisches großzelliges Lymphom (BIA-ALCL) | Brustimplantat-assoziiertes anaplastisches großzelliges Lymphom (BIA-ALCL) |
Kutane Neoplasien | |
Subkutanes Panniculitis-like T-Zell Lymphom (SPTCL) | Subkutanes Panniculitis-like T-Zell Lymphom (SPTCL) |
Mycosis fungoides (MF) | Mycosis fungoides (MF) |
Primär kutane CD30+ T-Zell lymphoproliferative Störungen (PCTPD) Lymphomatoide Papulose (LyP) Primäres kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (PCALCL) | Primär kutane CD30+ T-Zell lymphoproliferative Störungen (PCTPD) Lymphomatoide Papulose (LyP) Primäres kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (PCALCL) |
Primär kutanes γδ-T-Zell Lymphom (PCGDTCL) | Primär kutanes γδ-T-Zell Lymphom (PCGDTCL) |
Primär kutanes CD8+ aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell Lymphom (PCACETL) | Primär kutanes CD8+ aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell Lymphom (PCACETL) |
Primäre kutanes akrales CD8+ T-Zell Lymphom (PCATCL) | Primäre kutanes akrales CD8+ T-Zell Lymphom (PCATCL) |
Primär kutanes CD4+ kleine / mittelgroßzellige lymphoproliferative Störung der T-Zellen (PCSM-LPD) | Primär kutanes CD4+ kleine / mittelgroßzellige lymphoproliferative Störung der T-Zellen (PCSM-LPD) |
Primär kutanes peripheres T-Zell Lymphom, NOS | Nicht definiert |
Leukämische Varianten | |
T-Prolymphozyten Leukämie (T-PLL) | T-Zell Prolymphozyten Leukämie (T-PLL) |
T-Leukämie der großen granulierten Lymphozyten (T-LGL) | T-Zell Leukämie der großen granulierten Lymphozyten (T-LGL) |
NK-Leukämie der großen granulierten Lymphozyten (NK-LGL) | Chronische lymphoproliferative Störung von NK-Zellen (CLPD-NK)* |
Aggressive NK-Zell Leukämie (ANKL) | Aggressive NK-Zell Leukämie (ANKL) |
Adulte(s) T-Zell Leukämie / Lymphom (ATLL) | Adulte(s) T-Zell Leukämie / Lymphom (ATLL) |
Sézary-Syndrom (SS) | Sézary-Syndrom (SS) |
Pädiatrische EBV-assoziierte Erkrankungen | |
Systemisches EBV+ T-Zell Lymphom im Kindesalter (EBVT) | Systemisches EBV+ T-Zell Lymphom im Kindesalter (EBVT) |
Hydroa vacciniforme lymphoproliferative Störung (HV-LPD) | Hydroa vacciniforme lymphoproliferative Störung (HV-LPD), klassischer und systemischer Typ |
Schwere Allergie nach Moskito-Biss | Schwere Allergie nach Moskito-Biss |
Chronische aktive systemische EBV Erkrankung | Chronische aktive systemische EBV Erkrankung, (T-Zell und NK-Zell Phänotyp) |
Ohne Behandlung sind PTCL abgesehen von T-LGL, MF oder LyP und mit Ausnahme der nach der WHO Klassifikation abgegrenzten indolenten Verlaufsformen, rasch progredient und lebensbedrohlich [2, 29] (siehe auch Tabelle 1). Mittels systemischer Chemotherapie sind PTCL bei einem Teil der Pat. heilbar (5-Jahres Gesamtüberleben ca. 30% über alle Entitäten) [3]. Für Pat., bei denen aufgrund eingeschränkter Verträglichkeit eine volldosierte Systemtherapie nicht durchgeführt werden kann, können individuell angepasste Therapien in palliativer Intention sinnvoll sein.
Ein Therapiealgorithmus für die wesentlichen Entitäten, stratifiziert nach Histologie, erwarteter Therapietoleranz, sowie Sequenz (Erstlinientherapie, Zweitlinientherapie), ist in Abbildung 2 für die Gruppen der PTCL-NOS und nTFH-Lymphome gegenüber den ALCL, sowie gegenüber den ENKTL zusammengefasst.
Die Therapie der ENKTL (siehe Kapitel 5.3.1) unterscheidet sich grundsätzlich von der Therapie der häufigen nodalen Formen (PTCL, NOS, nTFH Lymphome, ALCL). Das HSTL bedarf auf Grund seines primär ungünstigen Verlaufs und der besonders häufigen Refraktärität gegenüber dem CHOP Protokoll besonders intensiver Therapie, wobei hier Induktionsregimes wie ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid), IVAC (Ifosfamid, Etoposid, Cytarabin) [30] oder ESHAP (Etoposid, Methylprednisolon, Cytarabin und Cisplatin) gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer (ASZT) oder - bei fehlender Chemosensitivität – einer allogenen Blutstammzelltransplantation (alloSZT) zum Einsatz kommen sollten (siehe auch Kapitel 5.5.3).
Weiters sei erwähnt, dass es bei der selteneren Konstellation von limitierten Stadien mit niedrigem IPI bei den häufigen nodalen Formen des PTCL (PTCL, NOS, nTFH Lymphome, ALCL) Registeranalysen existieren mit Ergebnissen zur kombinierten Behandlung mit verkürztem CHOP oder CHOP-ähnlichen Schemata und nachfolgend konsolidierender Strahlentherapie [31- 33]. Daten eines randomisierten Vergleichs dieses Vorgehens mit 6 Kurse von CHOP oder CHOP-ähnlichen Schemata liegen bisher nicht vor, trotzdem wird ein solches Vorgehen in der aktuellen ESMO-Leitlinie (LINK https://www.esmo.org/guidelines/esmo-clinical-practice-guideline-peripheral-t-cell-lymphomas) als Option gesehen.
Generell gilt aber nochmals festzuhalten, dass aufgrund der begrenzten Datenlage und der unbefriedigenden Behandlungsergebnisse eine Therapie von Pat. mit PTCL innerhalb von klinischen Studien dringend zu empfehlen ist. Weiters wenn lokal verfügbar, sollte jeder Pat. in einem Register erfasst werden, wobei für PTCL, T-PLL oder T/NK-LGL separate prospektive Register existieren (OSHO Studie #093 – OSHO Verein, DCLLSG Register - DCLLSG).
2 Als HD Therapie in erster Remission (CR1 oder PR1) wird eine HD mit autologer SZT empfohlen. In CR2 oder PR2 sollte für Geeignete die allogener SZT angestrebt werden, die autologe SZT nur bei Chemotherapie-sensitiver Erkrankung.
3 BV bei noch BV-naiven Pat., bei BV-refraktären Pat. intensive Chemotherapie zu erwägen.
4 Bei NK/T Risiko Score [34] Low risk Pat. im Stadium I oder stark reduzierter Belastbarkeit kann eine alleinige Radiotherapie erwogen werden.
5 Die Wahl der Chemotherapie erfolgt nach individueller Belastbarkeit, insbesondere bei reduzierter Belastbarkeit sind Therapieprotokolle wie P-GEMOX als “Chemotherapie-Strahlentherapie-Chemotherapie („Sandwich“) oder „Zwei-Drittel DeVIC im Kombination mit Radiotherapie empfohlen. Bei voller Belastbarkeit sind intensivere Protokolle wie mSMILE erste Wahl – für Details siehe Leitlinientext.
6 Involved field Bestrahlung: Einsatz nach individueller Entscheidung. Hinsichtlich der generellen Rolle und bzgl. des Zeitpunktes im Kontext einer autologen Transplantation gibt es keine gesicherten Evidenzen. Im Falle einer autologen Transplantation ist die Bestrahlung vor oder nach der Transplantation möglich.
7 Die Wahl der Chemotherapie erfolgt nach individueller Belastbarkeit, die Protokolle AspMetDex oder P-GEMOX werden bei reduzierter Belastbarkeit präferiert – für Details siehe Leitlinientext.
5.3.1Primärtherapie
5.3.1.1Nodale PTCL außer ALCL (nTFH-Lymphome, PTCL-NOS)
Insgesamt sind in dieser Gruppe der häufigsten nodalen PTCL Stadien- bzw. IPI-abhängig 5-Jahres Gesamtüberlebensraten (OS) von 30-50% zu erwarten; etwa 30% der Pat. haben einen primär refraktären Verlauf. Diese Zahlen aus retrospektiven und prospektiven Analysen haben sich über die letzten 30 Jahre nicht wesentlich verbessert [3, 35].
Es liegen gute Daten zur Behandlung mit CHOP oder CHOP-ähnlichen Schemata vor. Bisher zeigte sich keine Überlegenheit anderer Regime, wie etwa für eine primär Platin-basierte Chemotherapie (GEM-P: Gemcitabin, Cisplatin, Prednisolon) [36].
Basierend auf Phase-II Studien und retrospektiven Analysen wird in einigen Zentren bei geeigneten Pat. unter 60 Jahren CHOP um Etoposid ergänzt (CHOEP) [37- 40]. Für Pat., die auf die Primärtherapie gut ansprechen (CR bzw. gute PR), wird eine primär konsolidierende Hochdosischemotherapie mit ASZT empfohlen, wodurch in mehreren Phase-II Studien ein langfristiges Gesamtüberleben von ca. 50% gezeigt wurde.
Retrospektive Registerstudien bestätigten die Behandlungsergebnisse konsolidierender HD-Therapie auf diesem Niveau [39- 42]. Einschränkend ist zu erwähnen, dass in autologen Transplantationsstudien 30-40% der Pat. wegen eines primär refraktären Verlaufes einer solchen Therapie nicht zugeführt werden konnten und dass nicht alle Analysen die Rolle einer konsolidierenden ASZT bestätigten [43].
Kombinationen von klassischer Chemotherapie wie CHOP oder DA-EPOCH mit weiteren Substanzen erbrachten insgesamt keine Effektivitätsvorteile. In zwei randomisierten internationalen Phase-III Studien (ACT1 und ACT2) konnte kein PFS oder OS Vorteil für die Kombination von CHOP mit Alemtuzumab gefunden werden [44]. Auch in einer randomisierten Phase-III Studie mit 421 Pat. zeigte die Kombination von CHOP mit Romidepsin keine signifikant höheren Gesamtansprechen (ORR Romidepsin-CHOP 63% vs. CHOP 60%) und PFS (12.0 vs. 10.2 Monate) [45]; lediglich in der Subgruppe der nTFH-Lymphome zeigte sich in der Langzeit-Analyse ein Vorteil für die Kombinationstherapie.
Die kleinen Fallzahlen für PTCL-NOS und nTFH-Lymphome erlauben keine validen Aussagen zum Stellenwert von Brentuximab Vedotin (BV) in der Primärtherapie dieser meist nur partiell CD30-positiven non-ALCL PTCL, sodass die EMA (anders als die FDA) eine Zulassung für BV in Kombination mit CHP in der Erstlinie ausschließlich für ALCL (ALK+ und ALK-) erteilt hat.
Insgesamt 50 der 226 (22%) Pat. mit ALCL, ALK- bzw. PTCL, NOS, die in der ECHELON-2 Studie BV-CHP als Erstlinientherapie erhalten hatten, konnten nach Ermessen des Studienzentrums weiterführend eine konsolidierende ASZT erhalten. Es zeigte sich im PFS ein Vorteil für die konsolidierende ASZT, wobei einschränkend auch hier die kleine Fallzahl zu nennen ist [46].
Zur systematischen Beurteilung des Stellenwertes einer konsolidierenden ASZT gegenüber einer alloSZT wurde die randomisierte AATT-Studie durchgeführt. Die 18- bis 60-jährigen Pat. mit nodalen PTCL (ausgeschlossen ALCL, ALK+ mit IPI <2) die im Rahmen der Studie nach CHOP und DHAP eine CR, PR oder SD erreicht hatten, wurden randomisiert mit ASZT oder alloSZT weiterbehandelt. Es zeigte sich kein signifikanter Vorteil für eine alloSZT im primären Endpunkt des Ereignis-freies Überlebens (EFS), PFS oder OS. Ein relevanter Graft-versus-Lymphoma Effekt der alloSZT wurde durch die höhere Transplantations-assoziierte Mortalität neutralisiert. Die alloSZT sollte somit primär refraktären und rezidivierenden Pat. vorbehalten bleiben [47].
Trotz Effektivität der Strahlentherapie in palliativ intendierten Therapiesituationen liegen bezüglich einer konsolidierenden Strahlentherapie im Rahmen der Primärbehandlung von PTCL bisher nur Daten aus retrospektiven Analysen bzw. Phase-II Studienergebnisse vor [31-33, 48, 49]. Bei kleiner Fallzahl belegen die Studien eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle. Die Studie von Zang et al. konnte sogar einen deutlichen Überlebensvorteil nach konsolidierender Radiotherapie zeigen [49]. Basierend auf diesen Daten kann zur Vermeidung von Lokalrezidiven die konsolidierende Strahlentherapie von PTCL in frühen Stadien erwogen werden.
5.3.1.2Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL, ALK- und ALK+)
Die 5-Jahres Überlebensraten der in der Regel jüngeren Pat. mit ALCL, ALK+ liegen deutlich über denen des ALCL, ALK- Subtyps (70% vs. 49% in der CHOP-Ära). Für Pat. mit ALCL, ALK+ wurden mit 6xCHOEP in Studien der DSHNHL bzw. mit ACVBP-basierten Protokollen (Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vindesin, Bleomycin, Prednison) in Studien der GELA für jüngere (<60 Jahre) Pat. ein Gesamtüberlebensraten nach 5 Jahren von 90% erreicht [37]. Allerdings zeigten Daten einer retrospektiven Analyse, dass ein hoher IPI von >2 auch bei ALCL, ALK+ mit einem ungünstigen Verlauf assoziiert ist. In einer weiteren Analyse waren ein erhöhtes β2-Mikroglobulin und Alter >45 Jahre mit einer schlechteren Prognose assoziiert, wohingegen der ALK-Status keinen Einfluss hatte [50]. Aus diesem Grunde sollte auch bei Pat. mit ALCL, ALK+ mit IPI >2 eine konsolidierende ASZT in der Erstlinie durchgeführt werden. Hingegen bei ALCL Pat. mit negativem ALK-Status wird die konsolidierende ASZT unabhängig vom IPI empfohlen.
BV-CHP ist seit 2021 neuer Standard der Primärtherapie der ALCL. In der internationalen ECHELON-2 Phase-III Studie mit 452 Pat. mit CD30-positiven PTCL (75% ALCL (69% ALK- und 31% ALK+)) und einem Altersmedian von 58 Jahren (45-67 Jahre) wurde zwischen BV plus CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednisolon) und einer CHOP-Therapie randomisiert [51], wobei CD30 Positivität mit mehr als 10% der Tumorzellen definiert wurde. In der Studie zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die BV-CHP Kombination. Sowohl die CR-Rate (68% versus 56%) als auch das mediane PFS als primärer Endpunkt der Studie (49 Monate gegenüber 21 Monate) waren im BV-CHP-Arm signifikant verbessert. Im 5-Jahres Update wurde die Überlegenheit des BV-Arms für ALCL bestätigt: das PFS lag bei 61% im BV+CHP-Arm gegenüber 48% im CHOP-Arm; das 5-Jahres OS 70% versus 61% zugunsten des BV-CHP-Arms [51].
Daten zum Vergleich mit dem in Deutschland für geeignete Pat. häufig eingesetzten CHOEP-Regime liegen nicht vor. Vorläufige Daten zu BV-CHEP zeigen dessen gute Verträglichkeit und hohe Effektivität [52]. Unbeantwortet bleibt auch die Frage nach dem Vorteil von BV-CHP auch bei ALCL, ALK+ mit IPI <2.
Da ALCL mit einem Anteil von 15% aller pädiatrischen Lymphome auch häufig bei Kindern und jungen Erwachsenen auftreten, wurden in der pädiatrischen Onkologie umfangreiche Erfahrungen zur Risiko-adaptierten Therapie des ALCL gesammelt, sodass bei jungen Pat. das Vorgehen im Rahmen von AYA (Adolescent and Young Adult) Konzepten interdisziplinär festgelegt werden sollte.
Die Stellung der Strahlentherapie im Behandlungskonzept der ALCL, ALK+ ist unzureichend definiert. Ergebnisse der GELA-Studien haben gezeigt, dass Pat. mit Residualtumor nach Chemotherapie von einer adjuvanten Radiotherapie profitieren [53]. Die Indikation ist wie bei anderen PTCL dem Einzelfall anzupassen (siehe auch Abbildung 2).
5.3.1.3Extranodale NK/T-Zell Lymphome vom nasalen Typ (ENKTL)
Die meisten Erfahrungen in der Therapie der ENKTL liegen besonders aus asiatischen Registeranalysen und Studien vor. In den lokal begrenzten Stadien I/II ist die Kombination aus Systemtherapie und Bestrahlung das zentrale Modul der Therapie mit kurativem Anspruch; wobei beim ENKTL die CHOP-basierte Therapie auf Grund fehlender Wirksamkeit keine wesentliche Rolle spielt (Abbildung 2). Zur Prognoseeinschätzung stehen mehrere Modelle zur Verfügung, z.B.: der PINK-E Score verwendet Alter über 60, Stadium 3 oder 4, nicht-nasale Erkrankung, messbare EBV-DNA peripher und systemischer Lymphknotenbefall [28].
Es existieren eine Vielzahl an verschiedenen wirksamen Kombinationstherapien: zum Beispiel können durch eine Kombination der Bestrahlung mit 50 – 56 Gy in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie (3xDeVIC) Gesamtüberlebensraten von 78-86% mit 77% CR und einem 2-Jahres OS von 78% erreicht werden [54].
Andere Kombinationen von Bestrahlung und Chemotherapie (z.B. konkomitant oder als „Sandwich“ Chemotherapie-Strahlentherapie-Chemotherapie) sind modified SMILE (mSMILE mit peg-Asparaginase, Methotrexat, Ifosfamid, Dexamethason, Etoposid), LVP (L-Asparaginase, Vincristin, Prednisolon), ESA (Peg-Asparaginase, Etoposid, Dexamethason) oder P-GEMOX (Peg-Asparaginase, Gemcitabin, Oxaliplatin) bzw. ein um ein Drittel reduziertes „Zwei-Drittel DeVIC“ (Dexamethason, Etoposid, Ifosfamid und Carboplatin) [55, 56].
Die individuelle Wahl der Systemtherapie sollte individuell nach Belastbarkeit des Pat. und nach Erfahrung des jeweiligen Behandlungszentrums entschieden werden, wobei vor allem P-GEMOX oder „Zwei-Drittel DeVIC“ für Pat. mit reduzierter Belastbarkeit geeignet sein könnten.
Die Bestrahlung sollte zur besseren Schonung der umliegenden Strukturen als IMRT geplant werden. Bestrahlungsdosen von <50 Gy sind mit einer höheren Lokalrezidivrate assoziiert [57- 59], wobei bei Pat. mit eingeschränkter Belastbarkeit oder ohne Risikofaktoren auch eine alleinige Strahlentherapie erwogen werden kann [34, 60, 61].
Bei Pat. mit fortgeschrittener Erkrankung (Stadien III/IV) haben sich Asparaginase-basierte intensive Protokolle wie SMILE (Asparaginase, Methotrexat, Ifosfamid, Dexamethason, Etoposid) oder mSMILE mit pegylierter Asparaginase [62] als effektiv erwiesen.
Für Pat., die für eine intensive Therapie nicht geeignet erscheinen, werden reduzierte Protokolle wie P-GEMOX, dosis-reduziertes mSMILE, Asparaginase, Methotrexat, Dexamethason (AspaMetDex) oder DDPG (Dexamethason, Cisplatin, Gemcitabin, Peg-Asparaginase) empfohlen.
Eine lokale Strahlentherapie sollte insbesondere bei Pat. mit residueller Tumorlast nach initialer Chemotherapie erwogen werden. Das Gesamtüberleben in einer retrospektiven Studie war nach konsolidierender Strahlenbehandlung der Vergleichskohorte deutlich überlegen (2-year OS 81.5 vs 40.2) [63, 64]. Die Ergebnisse konventioneller Therapie können durch den Einsatz einer konsolidierenden HD-Therapie mit ASZT deutlich verbessert werden. Nach einer SMILE Chemotherapie zeigte dieses Konzept bei Pat. mit ENKTL im Stadium IV in einer kleinen Studie eine Gesamtansprechrate von 59% (16/27) mit 9 CR. Das Gesamtüberleben war bei den Pat., die einer ASZT zugeführt werden konnten, signifikant besser, wobei das mediane Gesamtüberleben 11 Monate betrug [61].
5.3.2Rezidivtherapie
Im Rezidiv stehen für Pat., die einer intensivierten Chemotherapie zugeführt werden können, Platin-haltige Kombinationen wie ICE, DHAP oder, falls eine intensive Therapie nicht sinnvoll ist, Bendamustin oder Gemcitabin mit oder Oxaliplatin- oder zur Verfügung. Die Zweitlinientherapie hat für den Großteil der Pat. jedoch palliativen Charakter, sofern keine autologe oder allogene SZT folgt.
Für rezidivierte und refraktäre (r/r) nicht-kutane PTCL bestehen außer für BV keine EMA-Zulassungen für spezifische (zielgerichtete) Substanzen. Da die Gesamtansprech- und CR-Raten vieler untersuchten Moleküle in r/r PTCL bei 25-30% oder darunter lagen [65- 70] und damit vergleichbar mit denjenigen von Gemcitabin, Lenalidomid oder Bendamustin waren, bleibt in Europa eine Salvage-Chemotherapie mit einem der genannten Zytostatika oder einer Zytostatikakombination gefolgt von ASZT oder alloSZT, je nachdem ob letztere bereits erfolgt ist, die Therapie der Wahl [71].
Große Meta-Analysen und internationale Register legen nahe, dass bei r/r PTCL eine Monotherapie mit einer neuen zielgerichteten Substanz einer konventionellen (Poly-)Chemotherapie zumindest nicht unterlegen, bei einigen Subtypen, wie den nTFH-Lymphomen, ggf. sogar überlegen ist [72, 73]. Daher sollten r/r PTCL, wenn immer möglich, in klinische Therapiestudien zu neuen Substanzen mit ermutigenden Phase-I/II Daten eingeschlossen werden.
Für Pat. mit r/r ALK- und ALK+ ALCL steht BV als zugelassene Substanz zur Verfügung. In der Zulassungsstudie lag die Ansprechrate bei 86%, die CR Rate bei 57% und die mittlere Remissionsdauer bei 13 Monaten. Die Hauptnebenwirkungen waren Myelosuppression und Polyneuropathie [74]. Für den Therapieansatz mit ALK-Inhibitoren bei ALCL, ALK+ liegen Ergebnisse aus kleineren Studien mit Crizotinib, Alectinib, Brigatinib und Ceritinib vor. Crizotinib zeigte dabei im Rezidiv eine ORR von 83% (58% CR). Das 2-Jahres PFS und OS betrugen 65% bzw. 66%. Alectinib, ein Zweitgenerationen ALK-Inhibitor mit guter ZNS-Penetration, erreichte in einer ebenfalls kleinen Phase-II-Studie bei jungen Pat. (medianes Alter 19,5 Jahre) eine ORR von 80% mit 1-Jahres PFS und OS von 58% bzw. 70. Für diese Substanzen bestehen keine Zulassungen durch die EMA [75- 79].
Für Pat. mit nTFH-Lymphom im Rezidiv verglich die ORACLE Studie orales Azacitidin mit einem Standardarm, wobei hier Gemcitabin, Romidepsin oder Bendamustin verfügbar waren. Trotz eines numerischen Vorteils in PFS und OS für die orale Azacitidin-Therapie erreichte das PFS als primärer Endpunkt der Studie keine statistische Signifkanz [80]. Neuere Analysen zeigen gerade bei Pat. mit nTFH-Lymphom, dass zielgerichtete Therapien, teilweise in Kombination miteinander, z.B. Romidepsin und Azacitidin hohe Ansprechraten erreichen [81, 82].
Wenn Pat. mit einer Rezidivtherapie eine CR oder gute PR erreichen, kann, wenn nicht bereits in der Erstlinie konsolidierend erfolgt, eine ASZT erwogen werden (2-Jahres-PFS 49%). Bei (Chemo)therapie-refraktären Pat. sind die Ergebnisse der ASZT mit ca. 20% Langzeitüberleben jedoch unbefriedigend. Daher sollte, wenn möglich in dieser Situation eine alloSZT angestrebt werden [83].
5.3.2.1Stellenwert der alloSZT im Rezidiv und Refraktärität
In retrospektiven, teilweise vor mehr als 10 Jahren publizierten Studien zur alloSZT bei Pat. mit r/ r PTCL wurde ein Langzeitüberleben von 40-60% beschrieben. In der bisher größten, einer retrospektiven EBMT-Auswertung, lagen, im Wesentlichen abhängig vom Remissionsstatus vor alloSZT, das 2-Jahres-PFS und -OS für Pat. mit PTCL-NOS, nTFH-Lymphomen, ALCL, ALK- bei 35-65% bzw. 40-69% [83].
Das 7-Jahres Follow-up der prospektiven AATT-Studie zeigt, dass auch primär refraktäre Pat. und Pat. mit Rezidiv nach ASZT erfolgreich allo-transplantiert werden können, wenn sie durch eine vorherige Salvagetherapie eine CR, PR, oder SD erreichen. Das Langzeitüberleben dieser Pat. war mit 61% nicht schlechter als das von Pat., die im Rahmen der Studie primär (konsolidierend) allogen transplantiert wurden (7-Jahres OS 55%). Das insgesamt überdurchschnittlich gute OS der in AATT behandelten 103 Pat. (58% nach einer medianen Beobachtungszeit von 7 Jahren) erklärt sich größtenteils dadurch, dass im Gegensatz zu anderen Berichten mehr als 50% aller StudienPat. primär oder sekundär allogen transplantiert werden konnten [84]. Die konsequente Anwendung einer nicht-myeloablativen Konditionierung und frühzeitige Suche nach einem haplo-identen Spender sollte die Ergebnisse in Zukunft weiter verbessern können [85, 86]. Zu weiteren Details der aktuellen Indikationen zur alloSZT, den optimalen Vorrausetzungen und den empfohlenen Modalitäten sei auf den entsprechenden EBMT Konsensus verwiesen [87- 93] [109].
Zusammenfassend zeigen neuere retrospektive und prospektive Studien, dass Pat. mit r/r PTCL-NOS, nTFH-Lymphom und ALCL, ALK- nach alloSZT ein Langzeitüberleben von >60% erreichen. Damit stellt die alloSZT die einzige Behandlungsoption dar, die einem bedeutenden Teil dieser Pat. ein Langeitüberleben ermöglicht. Demzufolge sollte bei allen Pat. mit diesen Subtypen im Rezidiv oder mit primär refraktärer Erkrankung, die für eine alloSZT in Frage kommen, umgehend eine Spendersuche eingeleitet werden. Wegen des inhärent aggressiveren und refraktäreren Verlaufs sollte bei Pat. mit EATL und HSTL eine Spendersuche und die Vorbereitungen für die alloSZT schon bei Diagnose beginnen
5.4[Kapitel nicht relevant]
5.5Besondere Situationen
5.5.1Enteropathie-assoziiertes T-Zell Lymphom (EATL) und Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell Lymphom (MEITL)
Das EATL zeigt unter CHOP-basierter Therapie einen sehr ungünstigen Verlauf. Eine im historischen Vergleich deutliche Verbesserung mit einem 5-Jahres OS von 60% (n=26) wurde durch ein intensiviertes Protokoll mit einem Kurs CHOP, gefolgt von 3 Kursen IVE/MTX (Ifosfamid, Vincristin, Etoposid und Methotrexat) und anschließender ASZT erreicht [94]. Für Pat. mit MEITL liegen nur begrenzte retrospektive Daten mit ungünstigem Verlauf nach alleiniger Resektion oder Resektion mit anschließender Chemotherapie vor. In der Erstlinientherapie können Platin-basierte Protokolle (ICE, DHAP) oder CHOEP eingesetzt werden und nach Erreichen einer CR oder PR sollte bei individueller Eignung eine ASZT oder eine alloSZT erfolgen.
5.5.2Brustimplantat-assoziiertes ALCL (BIA-ALCL)
Das 1997 erstmals beschriebene und 2022 in der 5. WHO-Klassifikation als eigenständige Entität aufgeführte BIA-ALCL stellt eine seltene Form der PTCL dar [95]. 2011 und 2016 veröffentlichte die FDA Sicherheitswarnungen bezüglich des Risikos der Entstehung von BIA-ALCL bei Frauen mit Brustimplantaten [96, 97].
Im Jahr 2017 wurden erste Behandlungsrichtlinien veröffentlicht [98]. Das BIA-ALCL tritt vor allem bei texturierten Implantaten auf. Das Erkrankungsrisiko variiert je nach Literatur zwischen 1:1000 und 1:50.000. In einer prospektiven Kohortenstudie bei Mammakarzinompatientinnen lag das Risiko für BIA-ALCL für bestimmte texturierte Implantate bei 1 von 355 Patientinnen [99].
Das BIA-ALCL zeigt sich oft durch einen verzögerten periprothetischen Erguss und Brustasymmetrie, meist sieben bis neun Jahre nach Implantation. Seltener treten solide Raumforderungen, Lymphknotenschwellungen oder Hautinfiltrationen auf. Der Verlauf ist meist langsam und die Prognose überwiegend gut. In fortgeschrittenen Stadien können ein Lymphknotenbefall und seltener Manifestationen extralymphatischer Organe oder KM auftreten [100].
Für die Diagnostik aus Ergüssen ist ein ausreichendes Flüssigkeitsvolumen (mindestens 50 ml) erforderlich. Eine systematische und mehrfache Entnahme von Gewebeproben aus der Narbenkapsel kann notwendig sein, um eine frühe invasive Erkrankung oder Tumorbildung festzustellen, was die Prognose beeinflusst [101].
Eine Zweitmeinung in Spezialzentren wird bei unklaren Befunden empfohlen. Bei Erstdiagnose eines BIA-ALCLs muss eine Meldung an das BfArM (https://tinyurl.com/scl8l9b/) erfolgen. Das Staging erfolgt in Analogie zu den anderen Subentitäten mittels PET/CT.
Aufgrund der Seltenheit gibt es keine standardisierte Behandlung. Bei frühen Stadien wird eine vollständige Entfernung des Implantats, der Kapsel und eventueller weiterer Manifestationen angestrebt. Eine Brustrekonstruktion kann mit autologem Gewebe oder nicht-texturierten Implantaten erfolgen. Die Entfernung des kontralateralen Implantats kann in Betracht gezogen werden, da bei etwa 5 % der Pat. mit BIA-ALCL eine gleichzeitige oder spätere bilaterale Brustbeteiligung festgestellt wurde [102, 103].
Bei lokalem Rückfall ist oft eine erneute chirurgische Exzision ohne systemische Therapie ausreichend. Bei unvollständiger chirurgischer Entfernung und Resterkrankung wird meist eine additive Strahlentherapie empfohlen. Bei fortgeschrittenem BIA-ALCL (Ann Arbor Stadium III-IV – siehe Tabelle 2) wird eine Systemtherapie, eventuell gefolgt von einer konsolidierenden ASZT, empfohlen. Daten zu systemischen Therapien stammen überwiegend aus Studien zu sALCL. BV zeigte in Einzelberichten vielversprechende Wirkung analog zu den Ergebnissen der ECHELON-2-Studie bei sALCL [99, 104].
Tumorausmaß (T) | T1 | T2 | T3 | T4 |
begrenzt auf das Serom oder Zellen auf der Luminalseite der Kapsel | frühe Kapselinvasion | Zellaggregate oder | Lymphomausdehnung über die Kapsel hinaus | |
Lymphknoten (L) | N0 | N1 | N2 |
|
Keine befallenen Lymphknoten | ein regionaler Lymphknoten positiv | mehrere regionale Lymphknoten positiv |
| |
Metastasen (M) | M0 | M1 |
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|
keine Metastasierung | Metastasierung in andere Organe |
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| |
| ||||
Staging: | Häufigkeit: |
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IA | T(1)N(0)M(0) | 35,6% |
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IB | T(2)N(0)M(0) | 11,5% |
|
|
IC | T(3)N(0)M(0) | 13,8% |
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IIA | T(4)N(0)M(0) | 25,3% |
|
|
IIB | T(1-3)N(1)M(0) | 4,6% |
|
|
III | T(4)N(1-2)M(0) | 9,2% |
|
|
IV | T(jedes)N(jedes)M(1) | 0,0% |
|
|
5.5.3Hepatosplenisches T-Zell Lymphom (HSTL)
Das HSTL ist sehr selten. Das mediane Pat.alter bei Diagnose liegt zwischen 40 und 60 Jahren. Die Erkrankung manifestiert sich typischerweise durch eine maligne Infiltration der Sinusoide der Leber, der roten Pulpa der Milz und des KM. Es wird eine Häufung bei männlichen Pat. und nach immunsuppressiven Therapien vor Diagnosestellung berichtet.
CHOP-basierte Therapien führen zu unbefriedigenden Behandlungsergebnissen. Langzeitüberlebende sind nach intensiven Induktionstherapien wie ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid), IVAC (Ifosfamid, Etoposid, Cytarabin) oder ESHAP (Etoposid, Methylprednisolon, Cytarabin und Cisplatin) gefolgt von einer konsolidierenden Hochdosistherapie mit ASZT oder alloSZT beschrieben. Daher sollte, wenn immer möglich, nach Erreichen einer Remission (prognostisch besser als prä-transplant SD) eine ASZT oder besser eine alloSZT angeschlossen werden. Eine retrospektive Analyse von EBMT-Daten ergab ein 3-Jahres PFS bzw. OS von 51% bzw. 55% nach alloSZT [87, 106].
5.5.4Lymphom-assoziierte Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Das Syndrom der Hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH), klinisch gekennzeichnet durch Fieber, Splenomegalie, Zytopenien und stark erhöhtem Ferritin (Scores in der Onkopedia-Leitlinie Hämophagozytische Lymphohistiozytose wird durch eine schwere immunologische Dysregulation verursacht. Die häufigste Ursache der sekundären HLH bei Erwachsenen sind Tumore, insbesondere aggressive Lymphome und unter diesen die PTCL, wie das primär kutane γδ-T-Zell Lymphom und das HSTL. Die Therapie dieser HLH besteht in der zeitnahen Behandlung des zugrundeliegenden Lymphoms.
6Rehabilitation
Die Rehabilitation nach Therapie der PTCL folgt den Standards, die für die aggressiven B-Zell Lymphome etabliert sind.
7Verlaufskontrolle und Nachsorge
Nach PET/CT in der primären Stadienbestimmung hat die Interim-PET/CT nach 2 oder 3 Kursen der Erstlinientherapie hohe Bedeutung für die Beurteilung des Therapieansprechens und ist Grundlage zukünftiger Studien.
Darüber hinaus wird 6-8 Wochen nach Abschluss der initialen Systemtherapie eine PET/CT empfohlen, um die Voraussetzungen für eine konsolidierende HD-Therapie mit ASZT bei Erreichen einer CR, bzw. die Indikation zur alloSCT bei refraktärer Erkrankung oder – in individuellen Fällen - die Indikation zur ISRT (Involved-Site-Radiotherapie) bei lokalisiertem PET-positivem Restbefund festzustellen, entsprechend dem internationalem Standard [107, 108]. Bei primärem Knochenmarkbefall sowie prinzipiell bei den HSTL sollte die CR mittels Knochenmarkspunktion bestätigt werden.
Bei einer CR ist in der weiteren Nachsorge eine bildgebende Diagnostik mittel CT oder PET/CT nur bei klinisch symptomatischen Pat. empfohlen. Klinische Kontrollen sollten alle 3 Monate im ersten Jahr, alle 6 Monate im zweiten Jahr und danach mindestens jährlich erfolgen. Ansonsten folgen die Evaluation des Therapieansprechens und die Nachsorge den Standards für die aggressiven B-Zell Lymphome.
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
11Therapieprotokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Kompetenznetz maligne Lymphome (KML):
http://www.lymphome.de/
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
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Reference:
Quellenangabe:
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