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Periphere T-Zell Lymphome

ICD10: C84.-
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Periphere T-Zell Lymphome

ICD10: C84.-
Stand: März 2016
Autoren: Georg Hopfinger, Fatime Krasniqi, Peter Reimer, Norbert Schmitz, Gerald Wulf

1Zusammenfassung

Unter dem Begriff der Peripheren T-Zell Lymphome (PTCL) werden klinisch meist aggressiv verlaufende Neoplasien ausgehend von reifen T-Zellen zusammengefasst. PTCL machen weniger als < 10% aller neu diagnostizierten Non-Hodgkin Lymphome aus. Der Therapieanspruch ist primär kurativ, wobei aktuell Protokolle für Patienten mit PTCL/NOS und AITL, Patienten mit extranodalen NK/T-Zell Lymphomen, sowie Patienten ALCL unterschieden werden.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

Unter dem Begriff periphere T-Zell Lymphome (PTCL) werden die klinisch meist aggressiv verlaufenden nodalen und extranodalen Lymphome mit dem Phänotyp reifer post-thymischer NK- und T-Zellen zusammengefasst. Nach der WHO-Klassifikation von 2008 sind sie von unreifen T-Zell Neoplasien (lymphoblastisches T-NHL, T-ALL), sowie den primär kutanen (CTCL, Mycosis fungoides u.a.) und den primär leukämisch verlaufenden reifen T/NK-Zell Neoplasien (T-PLL, T-LGL) abzugrenzen [1]. Innerhalb der PTCL können histologische Subtypen mit nach Lebensalter und Geographie wechselnder Inzidenz unterschieden werden, wobei in Europa das PTCL ohne weitere Spezifizierung (PTCL, NOS), das angioimmunoblastische T-Zell Lymphom (AITL), sowie die großzelligen anaplastischen Lymphome (ALCL) die häufigsten Erscheinungsformen darstellen [2, 3, 4], siehe auch Tabelle 1.

2.2Epidemiologie

PTCL machen weltweit < 10 % aller neu diagnostizierten NHL aus [6] und stellen in Europa und Nordamerika mit Inzidenzen von jeweils <1 in 100 000 Menschen pro Jahr sehr seltene Lymphome dar [2, 4, 6, 7]. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (1,7:1), die Erkrankungswahrscheinlichkeit nimmt – mit Ausnahme des ALCL - mit dem Lebensalter zu [6]. Die Inzidenz der extranodalen NK/T-Zell Lymphome vom nasalen Typ ist hingegen im asiatischen Raum am höchsten [4, 6].

2.3Pathogenese

Diagnostisch relevant ist der Nachweis unterschiedlicher Mutationen, die eine bessere Unterscheidung von Subentitäten ermöglichen können. Bei AITL wurden neben „loss of function“-Mutationen von TP53, kETV6, CCND3, und EP300 „gain of-function“-Mutationen in JAK2 und STAT3 identifiziert [8]. Bei PTCL mit follikulären T-Helfer-Typ und AITL, nicht jedoch bei ALCL, kann eine TET2 Mutation nachgewiesen werden [9, 10, 11, 12]. Auf funktioneller Ebene ist TET2 an der Transkription durch DNA-Methylierung beteiligt, weswegen hypomethylierende Substanzen bei PTCL mit TET2-Mutationen wirksam sein könnten. Ferner ist eine Unterscheidung in bis zu 98% mittels Microarray-Technik zwischen AITL, ALK-negativem ALCL und PTCL, NOS möglich, was bei der Erstellung einer korrekten Diagnose hilfreich sein kann [13]. Auch bei der prognostischen Einschätzung kommt der Molekularbiologie eine bedeutende Rolle zu, wobei der Nachweis der reziproken Translokationen des Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Gens auf 2p23 mit dem Fusionspartner Nucleophosmin (NPM) auf Chromosom 5 ist besonders relevant ist. Die resultierende Translokation t(2;5)(p23;q35) bzw. das NPM-ALK Fusionsgen können mittels PCR und/oder spezifischen Antikörpern nachgewiesen werden und ermögliche die Unterscheidung in die prognostisch unterschiedlichen Subentitäten ALK-positives und ALK-negatives ALCL [14]. Desweiteren werden bei ALK-negativem ALCL in ca. 30% DUSP22 Mutationen gefunden, die mit einer günstigeren Prognose vergesellschaftet sind [15].

Aus klinischer Sicht interessant ist der Nachweis des Transmembranrezeptor CD30, welcher auf aktivierten T- und B-Zellen exprimiert wird. Eine starke CD30-Expression ist typischerweise beim Hodgkin-Lymphom und dem ALCL nachweisbar, weswegen der gegen CD30 gerichtete Antikörper Brentuximab-Vedotin hier besonders wirksam ist und als Rezidivtherapie zugelassen ist. Bei anderen PTCL Subtypen ist die CD30-Expression in der Immunhistochemie (ICH) [16] oder Durchflusszytometrie [17] sehr heterogen. Interessanterweise ist jedoch die Stärke der CD30-Expression bei PTCL nicht eindeutig mit dem Ansprechen auf Brentuximab-Vedotin korreliert und auch bei CD30 negativen Fälle wurde ein Ansprechen beobachtet [18]. Möglicherweise können durch Kombination von ICH und Nachweis von CD30 mRNA die Detektionssicherheit verbessert werden [19].

2.4Risikofaktoren

Eine längerfristige Immunsuppression ist generell mit einem vermehrten Auftreten von Non-Hodgkin-Lymphomen einschließlich der PTCL verbunden [6]. Ein Beispiel ist das hepatosplenische T-Zell Lymphom, das in ca. 20% der Fälle bei Patienten mit vorbestehender Immunsuppression gefunden wird [20]. Für das Auftreten eines Enteropathie-assoziierten T-Zell Lymphoms (EATL) stellt eine vorbestehende Zöliakie einen Risikofaktor dar, wobei der mit Zöliakie in 80-90 % assoziierte EATL Typ 1 typischerweise CD56-negativ sowie eine Deletion des langen Arms von Chromosom 16q- und Zugewinn an Chromosom 9q zu finden ist. Beim CD56-positiven EATL Typ 2 besteht keine Assoziation mit der Zöliakie [21, 22]. In genomweiten Assoziationsstudien wurden bisher keine etwaigen immungenetischen Mechanismen beschrieben, eine Ausnahme stellt der Polymorphismus im TNF-Gen mit erhöhter Suszeptibilität für das Auftreten von Mycosis fungoides dar [23]. Patienten mit ATLL sind typischerweise HTLV-I seropositiv, weswegen die Prävention der vertikalen Übertragung von HTLV-I die Lymphom-Inzidenz senken könnte [24]. Im Gegensatz dazu ist der pathogenetische Mechanismus einer Assoziation von EBV-Reaktivierung und dem Auftreten verschiedenen Lymphome wie z.B. NK/T-Zell Lymphomen unklar [25].

3Vorbeugung und Früherkennung

Spezifische Empfehlungen zur Vorbeugung oder Früherkennung können aus den epidemiologischen Daten nicht abgeleitet werden.

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Wie bei den aggressiven B-Zell Lymphomen treten als Initialmanifestation zumeist progrediente schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen, bei den EATL insbesondere im Gastrointestinaltrakt, bei den extranodalen NK/T-Zell Lymphomen im HNO-Bereich, sowie bei den Panniculitis-like T-Zell Lymphomen als subkutane Indurationen auf. Eine B-Symptomatik ist typisch. Eine Infektneigung, z.T. mit opportunistischen Erregern findet sich gehäuft [26]. Bei Patienten mit AITL liegen häufig charakteristische, serologische Befunde vor, die als dysregulierte humorale Immunreaktion interpretiert werden, wie z. B. polyklonale Hypergammaglobulinämie oder Coombs-positive hämolytische Anämie [27].

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

5.2.1Erstdiagnose

Aufgrund ihres seltenen Auftretens und der ausgeprägten histologischen Heterogenität ist eine eingehende immunhistopathologische Diagnostik mit referenzpathologischer Beurteilung für die Therapiesteuerung unumgänglich [28]. Oftmals ist der Klonalitätsnachweis der pathologischen T-Zellen hilfreich. Daneben wurden eine Reihe von immunologischen und molekularen Markern zur Sicherung der Diagnose und Festlegung des Subtyps etabliert [2, 29]. Bei V.a. das Vorliegen eines ALCL ist der Nachweis der Expression von CD30 sowie die Bestimmung des Mutationsstatus für die Translokation t(2;5) mit Detektion des NPM-ALK Fusionsgens essentiell. Bei pädiatrischen Patienten konnte gezeigt werden, dass neben der Suche nach NPM-ALK Transkripten im Blut oder Knochenmark (RT-PCR) die Bestimmung von ALK Antikörpertitern in Plasma einen hohen prognostischen Wert besitzen [30]. Die Ausbreitungsdiagnostik und Stadieneinteilung der T-Zell Lymphome erfolgt analog zu aggressiven B-Zell Lymphomen, siehe Onkopedia Diffuses Großzelliges B-Zell-Lymphom. Eine Knochenmarkdiagnostik (Aspiration und Biopsie) inkl. Durchflusszytometrie zur Immunphänotypisierung ist obligat. An bildgebender Diagnostik sind eine CT von Hals, Thorax und Abdomen erforderlich. Eine CT oder MRT-Untersuchung des Schädels oder eine Lumbalpunktion werden nur bei klinischem Verdacht empfohlen. Das PET besitzt bei extranodalen nicht-kutanen Manifestationen, insbesondere im GI-Trakt, eine der CT überlegene Sensitivität. So können beim Staging von PTCL mittels FDG-PET häufig zusätzliche Manifestationen gefunden werden [31, 32]. Für eine Risikostratifizierung stehen mehrere Möglichkeiten zu Verfügung, wobei in der klinischen Praxis der für aggressive B-Zell Lymphome entwickelte Internationale Prognostische Index (IPI) in der Regel ausreicht. Alter über 60 Jahre, eine erhöhte LDH, ein Performance-Status 3-4, Stadium ≥ III und mehr als ein extranodaler Befall gehen in die Abschätzung des individuellen Risikos ein [33]. Es stehen auch weitere Risikoscores wie z.B. der “Prognostic Index for T-Cell Lymphoma” (PIT) [34] zur Verfügung, wobei eine Überlegenheit gegenüber dem Standard-IPI nicht klar belegt ist.

5.3Klassifikation

Die PTCL entsprechend der WHO Klassifikation sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: PTCL und NK-Neoplasien nach WHO-Klassifikation 2008 

Bezeichnung

Abkürzung

T-Prolymphozyten Leukämie

T-PLL

T-Zell große granuläre Lymphozytenleukämie

T-LGL

Chronische lymphoproliferative Störungen der NK-Zellen

Aggressive NK-Zell Leukämie

EBV-positive T-Zell lymphoproliferative Störungen in der Kindheit

Systemische EBV-positive T-Zell lymphoproliferative Erkrankung im Kindesalter

Hydroavacciniformia-like Lymphom

Adulte(s) T-Zell Leukämie/Lymphom

ATLL

Extranodales NK/T-Zell Lymphom, nasaler Typ

NT/TCL

Enteropathie-assoziiertes T-Zell Lymphom

EATL

Hepatosplenisches T-Zell Lymphom

HSTL

Subkutanes panniculitis-like T-Zell –Lymphom

SPTCL

Mycosis fungoides

MF

Sézary Syndrom

SS

Primär kutane CD30-positive T-Zell lymphoproliferative Erkrankungen

Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom

Lymphomatoide Papulose

 

c-ALCL

Primär kutane periphere T-Zell Lymphome, seltene Subtypen

Primär kutanes gamma/delta T-Zell Lymphom

Primär kutanes CD8+ aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell Lymphom

Primär kutanes CD4+ klein/mittelgroßzelliges T-Zell Lymphom

Peripheres T-Zell Lymphom, nicht weiter spezifiziert

PTCL, NOS

Angioimmunoblastisches T-Zell Lymphom

AITL

Anaplastisch großzelliges Lymphom (ALCL), ALK-positiv

ALCL, ALK+

Anaplastisch großzelliges Lymphom (ALCL), ALK-negativ

ALCL, ALK-

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die PTCL sind als aggressive Lymphome ohne Behandlung rasch progredient, indolente Verlaufsformen des AITL stellen Ausnahmen dar [35]. Mittels systemischer Chemotherapie sind die PTCL bei einem Teil der Patienten heilbar. Für Patienten, bei denen aufgrund eingeschränkter Verträglichkeit eine volldosierte Systemtherapie nicht durchgeführt werden kann, können angepasste Therapien in palliativer Intention sinnvoll sein.

Ein Therapiealgorithmus, stratifiziert nach Histologie, Therapieverträglichkeit, sowie Erkrankungssituation (Erstlinientherapie, Zweitlinientherapie) ist in Abbildung 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Therapiealgorithmus bei peripheren T-Zell Lymphomen 
Therapiealgorithmus bei peripheren T-Zell Lymphomen
kurative Therapie; palliative Therapie;
1 HD: bei primärer Chemosensitivität (CR1 oder PR1) autologe Stammzelltransplantation (ASZT) als Option;
2 Therapie-Eignung entsprechend lokaler Richtlinien;
3 NK/T Risiko Score [44] Low-risk: Ann Arbor I, keine Tumorinvasion ≤60 Jahre, keine erhöhte LDH, ECOG PS: 0-1;
4 bei PD oder primär refraktärer Erkrankung wird bei Patienten die für eine Hochdosistherapie geeignet erscheinen, eine intensive Chemotherapie empfohlen. Bei Patienten die für keine Hochdosistherapie geeignet erscheinen, soll eine individuelle Therapie erwogen werden, da dazu keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung existieren.
5 Für Patienten die für eine HD als geeignet eingestuft wurden, wird als primäre Therapie CHOEP (CHOP+Etoposid)14 oder CHOEP12 empfohlen. Für Patienten die für eine HD als nicht geeignet eingestuft wurden, wird eine primäre Therapie mit CHOP14 oder CHOP21 empfohlen, in individuellen Fällen kann auch CHOEP 14 oder CHOEP 12 erwogen werden.
6 Als HD Therapie in erster Remission( CR1 od PR1) wird eine ASCT empfohlen, für eine allogene SZT gibt es derzeit keine unterstützenden Daten. Eine HD in CR2 oder PR2 kann mit ASZT oder allogener SZT durchgeführt werden

Die Therapie des extranodalen NK/T-Zell Lymphomen, der ATLL und des ALCL unterscheidet sich grundsätzlich von der Therapie des PTCL, NOS und des AITL. Andere T-Zell Lymphome wie das hepatosplenische T-Zell Lymphom bedürfen auf Grund ihres äußerst ungünstigen Verlaufs einer besonders aggressive Therapie, wobei hier intensive Induktionsregime wie ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) oder IVAC (Ifosfamid, Etoposid, Cytarabin) [36] oder ESHAP (Etoposid, Methylprednisolon, Cytarabin und Cisplatin) gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT) [37] besonders wirksam erscheinen. Wegen der bislang sehr spärlichen Datenlage und der unbefriedigenden Behandlungsergebnisse ist eine Therapie von Patienten mit PTCL innerhalb von Studien zu empfehlen.Der Unterschied zwischen der klassischen Haarzell-Leukämie und der Variante liegt vor allem im Ansprechen auf die Therapie und in der Prognose. Die Klassifikation ist nicht prädiktiv für die Standard-Erstlinientherapie.

6.1.1Primärtherapie

6.1.1.1PTCL (AITL, PTCL, NOS)

Für die häufigsten Entitäten wie PTCL, NOS und AITL liegen zahlreiche Daten zur Behandlung mit CHOP-basierten Schemata vor; allerdings fehlen vergleichende prospektive Studien mit CHOP und CHOP-verwandten Chemotherapieprotokollen. Insgesamt sind Stadien- bzw. IPI-abhängig 5-Jahres Gesamtüberlebensraten von lediglich 30-50 % zu erwarten [33]. Basierend auf Phase II Studien und retrospektiven Analysen wird für geeignete Patienten zumeist CHOP ergänzt um Etoposid (CHOEP) in der Primärtherapie eingesetzt [38, 39].

Als besonderes Problem erscheint eine unter Initialtherapien bis zu 40% primär progrediente Lymphomerkrankung. Für Patienten, die jedoch auf die Primärtherapie gut ansprechen (CR bzw. gute PR), wird eine konsolidierenden Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) empfohlen, da in mehreren Phase II Studien ein Gesamtüberleben nach 5 Jahren von ca. 50% gezeigt werden konnte [40]. Die beiden größten Studien zur autologen Transplantation scheinen die guten Ergebnisse einer konsolidierenden ASZT zu bestätigen. In der deutschen Studie wurden 83 Patienten zunächst mit 6 Zyklen CHOP behandelt, 71% der Patienten sprachen an (CR oder PR), 66% der Patienten konnten der geplanten ASZT zugeführt werden. Nach Mobilisierung entweder mit Dexa-BEAM (Dexamethason, BCNU, Etoposid, Cytarabin und Melphalan) oder ESHAP und Konditionierung mit hochdosiertem Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung wurde ein 3-Jahres DFS von 53% und 3-Jahres OS von 48% beobachtet [41]. In einer Studie der Nordic Lymphoma Group wurden 166 Patienten mit 6 Zyklen CHOEP-14 behandelt, wobei Patienten über 60 Jahre CHOP ohne Etoposid erhielten. Die ORR für die ganze Kohorte lag bei 82%. Eine Subgruppenanalysen zeigte besonders bei Patienten mit ALK-negativem ALCL ein besseres 5-Jahres OS von 70% bzw. ein PFS von 61% verglichen mit AILT (OS 52%, PFS 49%) und PTCL, NOS (OS 47%, PFS 38%) [42].

Zusammenfassend ist für geeignete Patienten eine Hochdosistherapie nach Ansprechen auf die Primärtherapie (mindestens PR) zu empfehlen. Prospektive Studien zum Stellenwert der Transplantation als Teil der Primärtherapie liegen allerdings nicht vor.

Ob die Erweiterung der Initialtherapie mit CHO(E)P um weitere Substanzen, z. B. Alemtuzumab, Romidepsin oder Pralatrexat zu einer Steigerung der primären Ansprechrate führt, wird derzeit in mehreren Phase III Studien getestet. Der Einsatz dieser oder anderer Substanzen in der Primärtherapie außerhalb klinischer Studien ist aktuell nicht gerechtfertigt. Die Ergebnisse einer Interimanalyse der AATT-Studie, die randomisiert den Stellenwert einer konsolidierenden autologen bzw. allogenen Stammzelltransplantation (allo SZT) geprüft hat, wurden kürzlich präsentiert [43]. Da jedoch kein Benefit für eine alloSZT in erster CR gezeigt werden konnte, sollte diese Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung vorbehalten bleiben bzw. innerhalb klinischer Studien erfolgen.

6.1.1.2Extranodale NK/T-Zell Lymphome vom nasalen Typ

Erfahrungen in der Therapie von extranodalen NK/T-Zell Lymphomen vom nasalen Typ liegen besonders aus asiatischen Registeranalysen und Studien vor. In den lokal begrenzten Stadien I und II ist die Bestrahlung das zentrale Modul der Therapie mit kurativem Anspruch. Im Stadium I ohne Risikofaktoren scheint die alleinige Strahlentherapie ausreichend zu sein [44], während im Stadium I mit Risikofaktoren (Alter >60 Jahre, regionale LK, lokale Tumorinfiltration, erhöhte LDH, hohe Proliferationsrate, EBV-DNA ≥6,1x107 Kopien/ml) und Stadium II durch eine Kombination der Bestrahlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie Gesamtüberlebensraten (OS) von 78-86% erreicht werden können [45]. Für die Kombination der Bestrahlung mit einer Chemotherapie stehen entsprechende Therapieprotokolle (2/3 DeVIC: Dexamethason, Etoposid, Ifosfamid und Carboplatin) zur Verfügung [46, 47]. In den fortgeschrittenen Stadien der extranodalen NK/T-Zell Lymphome vom nasalen Typ sind die Ergebnisse der Systemtherapie durch CHOP mit 5-Jahres Überlebensraten um 20% unbefriedigend, so dass CHOP bzw. Anthrazyklin-haltige Schemata nicht mehr zur Anwendung kommen sollten und durch Protokolle wie SMILE (Asparaginase, Methotrexat, Ifosfamid, Dexamethason und Etoposid) [46, 47] oder VIPD (Etoposid, Ifosfamid, Cisplatin und Dexamethason) [48] zur Anwendung kommen sollten. Desweiteren können die Ergebnisse durch den Einsatz einer konsolidierenden ASCT oder allo SCT deutlich verbessert werden [47, 49].

6.1.1.3Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)

Das Vorliegen des ALK-Fusionsproteins (ALK+) besitzt beim ALCL hohe prognostische Bedeutung, da die 5-Jahres Überlebensrate des ALCL, ALK+ deutlich über der des ALK-negativen Subtyps liegt (70 vs. 49%) [50].

Für Patienten mit ALK+ ALCL wurden mit 6 Kursen CHOEP in Studien der DSHNHL bzw. mit ACVBP-basierten Protokollen in Studien der GELA für jüngere Patienten Gesamtüberlebensraten nach 5 Jahren von 90 % erreicht [33, 51], so dass bei gutem Therapieansprechen für Patienten mit ALK-positivem ALCL eine konsolidierende Hochdosistherapie in der Primärtherapie nicht notwendig erscheint.

Bei ALK-negativen ALCL ist die Prognose unter CHOP bzw. CHOEP als Primärtherapie ungünstiger, so dass eine konsolidierende Hochdosistherapie und ASCT in Betracht gezogen werden sollte. Im Rahmen einer Phase II Studie der Nordic Lymphoma Group wurde für Patienten mit ALK-negativen ALCL durch eine Therapie mit 6 Kursen CHOEP-14, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit BEAM und ASCT eine 5-Jahres Gesamtüberlebensrate von 70 % erreicht [42].

Aufgrund der hohen Expression von CD30 auf den Lymphomzellen steht für Patienten mit rezidivierten und refraktären ALCLs seit 2012 die Therapie mit dem Anti-CD30 Immunkonjugat Brentuximab Vedotin zur Verfügung. Die Gesamtansprechrate ist bei in der Regel guter Verträglichkeit hoch, so dass diese Substanz auch für ein sog. Bridging bis zur ASZT oder alloSZT sinnvoll eingesetzt werden kann [52]. Ob Brentuximab Vedotin in Kombination mit Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednison das Vincristin in der Primärbehandlung des ALCL ersetzen kann, wird derzeit in einer internationalen Phase III Studie (6-8 x CHOP-21 versus 6-8 x CHP plus Brentuximab Vedotin) geprüft.

Da ALCL mit einem Anteil von 15% aller pädiatrischen Lymphome auch bei Kindern und jungen Erwachsenen auftreten, wurden in der pädiatrischen Onkologie umfangreiche Erfahrungen zur Risiko-adaptierten Therapie des ALCL gesammelt [30], so dass bei entsprechend jungen Patienten das Vorgehen im Rahmen von AYA (adolescent and young adult)-Konzepten interdisziplinär festgelegt werden sollte.

6.1.2Rezidivtherapie

Im Rezidiv stehen für Patienten, die einer intensivierten Chemotherapie zugeführt werden können, Platin-haltige zytostatische Kombinationen wie ICE und DHAP analog zu dem Vorgehen bei den DLBCL zur Verfügung [53, 54, 55].

Auf Basis von Phase II Studien sind in den USA, nicht jedoch in Europa die HDAC-Inhibitoren Romidepsin [56, 57] und Belinostat [58], sowie der Inhibitor der Thymidilatsynthese Pralatrexat [59] beim rezidivierten/refraktären PTCL zugelassen. Für ALK+ ALCL zeigte die Anwendung von des ALK-Tyrosinkinase-Inhibitors Crizotinib Wirksamkeit im Rezidiv [60, 61]. Weitere Studien sind aktiviert. Allerdings kann es nach Absetzen der Medikation zu Wiederauftreten der Erkrankung kommen [62]. Mit diesen Substanzen vergleichbare Ansprechraten von 25-30% wiesen in kleinen Phase-II-Studien und Fallserien auch Gemcitabin [63], Bendamustin [64] und Lenalidomid [65, 66] auf.

Unabhängig von der gewählten Zweitlinientherapie hat diese für den Großteil der Patienten lediglich palliativen Charakter, ein langfristiges Überleben kann in aller Regel nur durch eine konsolidierende Stammzelltransplantation erzielt werden [54]. Insbesondere durch die alloSZT wurden in mehreren retrospektiven [67, 68, 69, 70, 71, 72] und prospektiven Studien [73, 74] für Patienten mit rezidivierter bzw. refraktärer Erkrankung 3-Jahres Gesamtüberlebensraten von 40% bis 60% erreicht, so dass diese Option für geeignete Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem PTCL unbedingt in Betracht gezogen werden sollte.

6.2[Kapitel nicht relevant]

6.3Besondere Situationen

6.3.1Enteropathie-assoziertes T-Zell Lymphom (EATL)

Das Enteropathie-assoziierte T-Zell Lymphom (Typ-1) nimmt aufgrund seiner Genese aus vorbestehender Zöliakie und einer unter CHOP-basierter Therapie sehr ungünstigen Prognose eine Sonderrolle ein.22,75,76 Eine im historischen Vergleich deutliche Verbesserung mit 5-Jahres OS von 60 % (n= 26) wurde durch ein intensiviertes Protokoll mit Einsatz von einem Kursus CHOP, gefolgt von 3 Kursen IVE/MTX (Ifosfamid, Vincristin, Etoposid und Methotrexat) und anschließender ASCT erreicht.77

6.3.2Brustimplantat-assoziiertes ALCL

Etwa ab 1997 wurde über das Auftreten von ALCL im Weichgewebe der Brust nach Einsetzen von Implantaten berichtet, und unter dem Begriff Brustimplantat-assoziiertes ALCL (BIA-ALCL) analysiert [78, 79, 80, 81, 82]. Diese Form des ALCL wurde überwiegend in der Kapsel des Implantats oder in perikapsulären Seromen ohne ausgedehnte Weichteilinfiltrationen der Brust gefunden. Die Inzidenz ist mit ca. 1 in 1 Million pro Jahr nach Einsetzen des Brustimplantats niedrig; die überwiegende Zahl der BIA-ALCL war ALK-negativ. Das diagnostische und therapeutische Vorgehen basierend auf retrospektiven Daten, wurde in einer Konsensuskonferenz [83] diskutiert und umfasst bisher die gezielte diagnostische Abklärung (Punktion mit Zytologie, ggf. Biopsie, Bildgebung) bei Auftreten von Seromen >12 Monate nach Einsetzen von Implantaten, sowie bei positiver Zytologie die Entfernung des Implantats und der Kapsel mit anschließenden Verlaufskontrollen. Bei Kapsel-überschreitenden Manifestationen ist eine systemische Chemotherapie analog dem Vorgehen bei ALK-negativen ALCL zu erwägen, siehe auch Wissensdatenbank Anaplastische großzellige Lymphome bei Frauen mit Brustimplantaten.

6.3.3Lymphom-assoziierte Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Das Syndrom der Hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH), klinisch gekennzeichnet durch Fieber, Splenomegalie, Zytopenien und mikroskopisch durch den Nachweis einer Hämophagozytose charakterisiert, wird durch eine schwere immunologische Dysregulation verursacht und kann neben einer familiären primären Form bei pädiatrischen Patienten auch bei Erwachsenen sekundär, assoziiert mit Infekten, Autoimmunerkrankungen oder Tumorerkrankungen auftreten. Es wurde hierzu eine amerikanische Website für Ärzte und Betroffene eingerichtet [84]. Die häufigste Ursache der sekundären HLH bei Erwachsenen sind Tumorerkrankungen, insbesondere aggressive Lymphome und unter diesen die PTCL wie das gamma/delta-T-Zell Lymphom [85, 86, 87]. In der diagnostischen Abklärung eines HLH bei einem erwachsenen Patienten sollte daher ein Lymphom, insbesondere ein PTCL, in Betracht gezogen werden. Ausführliche Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie finden sich unter Onkopedia Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH).

7Rehabilitation

Die Rehabilitation nach Therapie der PTCL folgt den Standards, die für die aggressiven B-Zell Lymphome etabliert sind.

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

8.1Verlaufskontrolle

Üblicherweise erfolgt die Kontrolle des Therapieerfolges ca. 6 - 8 Wochen nach Therapieende mittels konventioneller CT. In Analogie zu anderen aggressiven Lymphomen ist auch ein PET/CT möglich, allerdings fehlt hierfür die gesetzliche Grundlage, da diese Untersuchung in Deutschland im Leistungskatalog der Krankenversicherung für Non-Hodgkin Lymphom-Patienten nicht enthalten ist. Im follow-up wird eine bildgebende Diagnostik mittel CT nur bei klinisch symptomatischen Patienten empfohlen, klinische Kontrollen sind alle 3 Monate im ersten Jahr, alle 6 Monate im zweiten Jahr, danach mindestens jährlich empfohlen. 88

Bei den extranodalen NK/T-Zell Lymphomen vom nasalen Typ liegt regelhaft eine EBV-Reaktivierung mit mittels PCR im Blut messbarer Zahl von Virusgenomen vor.89,90 Die EBV-PCR ist als Verlaufsparameter des Therapieansprechens nutzbar.91 Ansonsten folgen die Evaluation des Therapieansprechens und die Nachsorge den Standards, die für die aggressiven B-Zell Lymphome etabliert sind.

9Literatur

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10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

Dr. med. Georg Hopfinger
Medizinische Universität Wien
Univ. Klinik für Innere Medizin I
Abt. für Knochenmarktransplantation
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
Dr. med. Fatime Krasniqi
Universitätsspital Basel
Onkologie
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Prof. Dr. med. Peter Reimer
Ev. Krankenhaus Essen-Werden
Klinik für Hämatologie, Internistische
Onkologie und Stammzelltransplantation
Pattbergstr. 1-3
45239 Essen
Tel: 0201 4089-27001
Fax: 0201 4089-27000
Prof. Dr. med. Norbert Schmitz
ASKLEPIOS Klinik Hamburg-St. Georg
Hämatologie u. Stammzelltransplantation
Lohmühlenstr. 5
20099 Hamburg
Tel: 040 181885-2005
Fax: 040 188085-4226
Prof. Dr. Gerald Wulf
Universitätsklinikum Göttingen
Abteilung Hämatologie/Onkologie
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Tel: 0551 39-6303

16Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen

 

Name

Anstellung / Führungsposition

Beratung / Gutachten

Aktien/ Fonds

Patent / Urheberrecht/ Lizenz

Honorare

Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

Andere finanzielle Beziehungen

Hopfinger

Medizinische Universität Wien

Takeda Pharma-ceutical

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Krasniqi

Universitätsspital Basel

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Reimer

Evangelisches Krankenhaus Essen-Werden

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Schmitz

Asklepios-Klinik St. Georg, Hamburg

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Wulf

Universitätsmedizin Göttingen

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