Pleuramesotheliom

Bei Auftreten von neuen, vor allem einseitigen Pleuraergüssen soll im Rahmen der ätiologischen Abklärung differentialdiagnostisch an die Diagnose eines Pleuramesothelioms gedacht werden. Bei in Summe 2263 Pat. mit einseitigen Pleuraergüssen wurde bei knapp einem Viertel innerhalb eines Jahres ein Mesotheliom diagnostiziert [36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43]. Anhand von Anamnese, klinischer Symptomatik und mit radiologischen Verfahren allein kann die Diagnose eines Pleuramesothelioms nicht mit ausreichender Sicherheit bestätigt oder ausgeschlossen werden. Deshalb soll bei bestehendem Verdacht auf ein Pleuramesotheliom eine histologische Abklärung zur suffizienten Diagnosestellung angestrebt werden. Aufgrund der relativ geringen Inzidenz von Pleuramesotheliomen sollten Diagnostik und Therapieplanung von Pleuramesotheliomen an einem auf diese Erkrankung spezialisierten Zentrum erfolgen. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines Pleuramesothelioms soll neben der klinischen Anamnese auch eine Berufsanamnese der/des Pat. als auch des Ehepartners erfolgen, um eine mögliche Asbestexposition zu erfassen.

Neben der körperlichen Untersuchung sollte initial zumindest eine einfache Sonographie der Pleura im Sitzen oder ein Röntgen-Thorax zur Pleuraerguss-Suche erfolgen. Es ist jedoch insbesondere vor der Durchführung eines Röntgen-Thorax bei dem Stellen der rechtfertigenden Indikation zu beachten, dass in aller Regel Folgeuntersuchungen notwendig werden dürften. Dazu gehören sensitivere Verfahren wie z.B. ein CT-Thorax mit Kontrastmittel [44, 45] oder ein FAPI-PET/CT [46]. Ein Pleuraerguss soll, bei gleichzeitigem Verdacht auf das Vorliegen eines Pleuramesothelioms, mittels Videoassistierter-Thorakoskopie (VATS) mit Pleurabiopsie abgeklärt werden, um eine suffiziente histologische Diagnose zu ermöglichen [47]. Ebenso soll bei klinischem und/oder radiologischem Verdacht auf das mögliche Vorliegen eines Pleuramesothelioms auch ohne Vorliegen eines Pleuraerguss eine histologische Abklärung mittels VATS angestrebt werden. Wichtig bei der Durchführung der Biopsie ist eine Mitnahme des subpleuralen Fettgewebes zum Beweis der Invasivität. Wenn möglich, sollten Biopsien an verschiedenen Orten erfolgen. Der uniportale operative Zugangsweg sollte nach Möglichkeit auf die Höhe einer späteren Thorakotomie zur Vermeidung von Implantationsmetastasen gelegt werden. Bei Pat. mit histologisch gesicherter Diagnose eines Pleuramesothelioms kann vor einer geplanten kurativ intendierten chirurgischen Therapie ein (FAPI) PET-CT erfolgen [48, 49, 50]. Falls ein PET-CT nicht durchgeführt werden kann, soll ergänzend zum CT-Thorax ein CT-Abdomen erfolgen, jeweils mit Kontrastmittel falls möglich. Eine kontralaterale VATS oder eine Laparoskopie soll bei radiologischem Verdacht auf einen kontralateralen oder peritonealen Befall bei klinischer Konsequenz erwogen werden. Zur Abklärung einer Infiltration der Thoraxwand -besonders Rippen oder Wirbelkörper- oder zur Beurteilung auf das Vorliegen einer transmuralen Zwerchfellinfiltration, kann bei therapeutischer Konsequenz ein MRT des Thorax erfolgen. Vor einer geplanten kurativ intendierten chirurgischen Therapie sollte ein invasives Lymphknotenstaging mittels endobronchialem Ultraschall (EBUS) oder falls erforderlich Mediastinoskopie erfolgen [51, 52].

Abbildung 3 fasst das Vorgehen zur Diagnostik bei Verdacht auf Pleuramesotheliom zusammen.

Die histopathologische Diagnose eines Pleuramesothelioms sollte histologisch an einer repräsentativen Tumorprobe gestellt werden und ist der rein zytologisch gestellten Diagnose, z.B. aus einem Pleuraerguss, klar überlegen. Immunhistochemisch sollten zur differentialdiagnostischen Abgrenzung gegen ein Adenokarzinom der Lunge die Mesotheliommarker Calretinin, Mesothelin, Cytokeratin 5/6, Wilmstumor 1 (WT-1) und D-240 bestimmt werden. Ebenso sollten die Adenokarzinommarker TTF1, CEA, Ber-EP4 evaluiert werden zur Differentialdiagnose gegenüber einem Adenokarzinom [53]. Der histologische Subtyp des Mesothelioms soll angegeben werden, ebenso wie eine Aussage zur Sicherheit der Diagnose nach den Kriterien des Europäischen Mesotheliom-Panels [https://www.pathologie-bochum.de/mesotheliom-panel.html].

Molekularpathologische Analysen, die bei anderen Tumorarten, wie z.B. dem NSCLC, fest in der prätherapeutischen Routinediagnostik etabliert sind, sind beim Pleuramesotheliom bisher noch nicht in der Routinediagnostik verfügbar.

In der prospektiven Registerstudie des NCT/DKTK‑MASTER‑Programms [54] wurde bei Pat. mit pleuralem und peritonealem Mesotheliom eine umfassende genomische und transkriptomische Charakterisierung durchgeführt. Es zeigte sich eine hohe Prävalenz wiederkehrender Veränderungen in klassischen Tumorsuppressorgenen (u. a. BAP1, CDKN2A, NF2, SETD2, TP53) sowie in Genen der homologen Rekombination (HR), häufig mit Nachweis einer HR‑Defizienzsignatur. Auf dieser Grundlage konnten in einem molekularen Tumorboard in einem Großteil der Fälle potenziell zielgerichtete oder immunonkologische Therapiestrategien identifiziert und bei einem Teil der Betroffenen mit klinisch relevantem Nutzen umgesetzt werden. Die Daten unterstreichen die zentrale Rolle der Pathologie bei der Integration molekularer Hochdurchsatzverfahren (Whole‑Exome-/Whole‑Genome‑Sequenzierung, RNA‑Sequenzierung) in die Diagnostik des Mesothelioms.

Weitere klinische und präklinische Studien sind jedoch notwendig, um den Stellenwert einer molekularpathologischen Untersuchung beim Pleuramesotheliom weiter zu evaluieren und ggf. mit einer geregelten Kostenerstattung fest in den klinischen Diagnoseprozess zu integrieren. In Einzelfällen kann eine molekularpathologische Untersuchung zum Beispiel durch Studieneinschluss oder im Rahmen eines genehmigten Off-Label-Einsatzes angestrebt werden. Dies wäre vor allem dann der Fall, wenn eine therapeutische Option in Abhängigkeit von dem molekularpathologischen Befund zur Verfügung steht. Zum Zeitpunkt der Überarbeitung dieser Leitlinie (September 2026) ist jedoch eine Molekularpathologie in der klinischen Routine zumindest im GKV-Bereich nicht erstattungsfähig und es sind keine von einem off-label-use unabhängigen zugelassenen therapeutischen Optionen vom Befund einer Molekularpathologie abhängig.

Der systemischen Therapie kommt bei der Behandlung des Pleuramesothelioms eine besondere Bedeutung zu, da eine Komplettresektion des Tumors auch in lokalisierten Stadien praktisch nicht erreicht werden kann, so dass die Therapie der systemischen Mikrometastasierung für eine möglichst optimale Langzeitprognose relevant ist.

Der erste Nachweis bzgl. der Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bestehend aus Cisplatin und Pemetrexed mit im Median 6 Zyklen erfolgte in einer Phase-III-Studie bei nicht-resezierbaren Pat. durch Vogelzang et al. mit einer Verbesserung des Gesamtüberlebens von 12,1 vs. 9,3 Monaten (HR: 0,77; p-Wert = 0,02) sowie des progressionsfreien Überlebens von 5,1 vs. 3,9 Monaten (p-Wert = 0,001) und einer Ansprechrate von 41,3% vs. 16,7% (p-Wert < 0,0001) [58]. Seitdem ist die neoadjuvante oder adjuvante Applikation von 4 Zyklen Cisplatin und Pemetrexed ein empirisch klinisch anerkannter Standard.

Falls Kontraindikationen gegen Cisplatin und/oder Pemetrexed vorliegen, kann Pemetrexed z.B. durch Vinorelbin oder Gemcitabin ersetzt werden und bei klaren Kontraindikationen gegenüber Cisplatin dieses ggf. durch Carboplatin ausgetauscht werden [59, 60, 61].

Ziel der chirurgischen Resektion ist die makroskopisch komplette Entfernung des Tumors im Sinne einer maximal möglichen Zytoreduktion. Die Indikation zur chirurgischen Resektion sollte für sehr sorgfältig selektierte Pat. an einem erfahrenen Zentrum gestellt werden. Es sollen nur Pat. mit einem epitheloiden Subtyp ohne Lymphknotenbefall mit einem guten Allgemeinzustand (ECOG 0-1), (sehr) frühem Krankheitsstadium ohne signifikante Komorbiditäten für einen multimodalen Ansatz, bestehend aus chirurgischer Resektion, begleitet von neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie, ausgewählt werden.

In der britischen multizentrischen Phase‑III‑Studie MARS 2 [62] wurden Pat. mit resektablem Pleuramesotheliom nach zwei Zyklen Induktionschemotherapie mit Platin/Pemetrexed randomisiert, eine (erweiterte) Pleurektomie/Dekortikation mit anschließender Chemotherapie oder eine alleinige Fortführung der Chemotherapie zu erhalten. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben ab Randomisierung. Das Gesamtüberleben war im Operationsarm signifikant schlechter (medianes Gesamtüberleben 19,3 vs. 24,8 Monate; negativer Unterschied in der restricted mean survival time nach 2 Jahren 1,9 Monate; p=0,019). Im Operationsarm traten deutlich mehr schwere unerwünschte Ereignisse (Grad ≥3) und postoperative Komplikationen auf. Die perioperative Morbidität und Mortalität waren höher als im Chemotherapie‑Arm, und die Lebensqualität war kurzfristig im Operationsarm beeinträchtigt, ohne Vorteil im weiteren Verlauf.

Das pragmatische Design mit Einbindung zahlreicher Zentren unterschiedlicher chirurgischer Erfahrung führte zu erheblicher Heterogenität in OP‑Qualität und perioperativer Versorgung. Die Patientenselektion war suboptimal, mit einem relevanten Anteil nicht‑epithelioider oder nachträglich biphasisch klassifizierter Tumoren sowie lokal fortgeschrittenen (teilweise metastasierten) Stadien und Pat., die unter der neoadjuvanten Therapie einen Progress erlitten hatten. Für diese Patientengruppen wird traditionell kaum Nutzen von einer chirurgischen Therapie erwartet. In Kommentaren wird betont, dass die Ergebnisse gegen eine routinemäßige radikale chirurgische Zytoreduktion in unselektierten Kollektiven sprechen, aber nicht als generelle Kontraindikation für Operationen bei hochselektierten Pat. in erfahrenen Zentren interpretiert werden sollten. Die Autoren/-innen der Leitlinie werten die Ergebnisse der MARS 2-Studie so, dass daraus aufgrund der dargelegten Kritikpunkte keine generelle Kontraindikation gegen eine Operation abgeleitet werden kann [63]. Jedoch unterstreicht die Studie die Bedeutung einer strengen Patientenselektion für ein Konzept mit operativem Vorgehen [63].

Als chirurgisches Verfahren der Wahl soll heute die erweiterte Pleurektomie/Dekortikation ((e)P/D) zur Anwendung kommen, d.h. die komplette Entfernung der parietalen und viszeralen Pleura unter Erhalt des Lungenparenchyms, ggf. erweitert durch Zwerchfell- und/oder Perikard-Resektion. Der Erhalt des Zwerchfells führt zu geringeren postoperativen Komplikationen, verbesserter postoperativer Lebensqualität sowie Verkürzung von OP-Zeit und Krankenhausaufenthalt ohne Reduzierung des Gesamtüberlebens [64, 65]. Das Verfahren der Extrapleuralen Pneumonektomie (EPP) ist als obsolet anzusehen, auch unter Berücksichtigung der oben genannten MARS 2-Studie.

Die histologische Sicherung und das Staging sollen erfolgen wie in Kapitel 5.1 beschrieben. Pat. in einem guten Allgemeinzustand (ECOG 0), die an einem epitheloiden Mesotheliom im lokalisierten Stadium I-IIIA erkrankt sind, kann bei ausreichender pulmonaler Funktionalität eine (e)PD, entweder nach neoadjuvanter Chemotherapie oder primär und gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed, angeboten werden.

In diesem Zusammenhang sollte darauf hingewiesen werden, dass die neoadjuvante Chemotherapie von 4 Zyklen Platinkombination meist deutlich besser appliziert werden kann als eine adjuvante Therapie nach (e)P/D, bei der meist die Dosisdichte aufgrund von postoperativen Einschränkungen reduziert werden muss. Andererseits ist zu bedenken, dass die postoperative Erholungszeit nach erfolgter neoadjuvanter Chemotherapie in der Regel deutlich verlängert ist.

Auf Grundlage der verfügbaren Studiendaten kann keine Evidenz für eine generelle Bevorzugung einer neoadjuvanten gegenüber einer adjuvanten Chemotherapie abgeleitet werden. Eine randomisierte Phase-II-Studie der EORTC [66]; EORTC-1205) erbrachte keinen Nachweis eines klinischen Vorteils einer der beiden Behandlungssequenzen. Die Wahl des Zeitpunkts der systemischen Therapie sollte daher individuell im interdisziplinären Tumorboard unter Berücksichtigung der Pat.-präferenzen erfolgen.

Das Therapieziel der Kombination aus chirurgischer Zytoreduktion und Systemtherapie ist die möglichst lange Krankheitskontrolle bei guter Lebensqualität. Ein formell kurativer Therapieansatz mit einer radikalen (R0) Tumorresektion ist bei einem malignen Pleuramesotheliom praktisch nicht möglich. In Einzelfällen können lange progressionsfreie Verläufe >10 Jahre erreicht werden, im Langzeitverlauf kommt es jedoch praktisch immer zu einem, meist lokalen, Rezidiv. Abhängig von Lokalisation und Ausdehnung des Rezidivs können dann ggf. erneut lokaltherapeutische Ansätze in Kombination mit einer Systemtherapie angeboten werden.

Das therapeutische Konzept sollte in einer interdisziplinären Konferenz in einer mit der Therapie von Pleuramesotheliomen erfahrenen Einrichtung erfolgen, idealerweise in einem DKG-zertifizierten Lungenkrebszentrum mit Mesotheliom-Einheit.

Immuncheckpoint-Inhibitoren sind bisher für die neoadjuvante oder adjuvante Situation nicht zugelassen. In einer Phase‑II‑Studie [67] wurde bei Pat. mit resektablem, epitheloiden Pleuramesotheliom der perioperative Einsatz von Nivolumab allein oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab untersucht. Ziel war es, die Durchführbarkeit und Sicherheit einer neoadjuvanten und adjuvanten Immuncheckpoint‑Blockade im Zusammenhang mit der geplanten Resektion zu evaluieren. Die dualen primäre Endpunkte waren „Machbarkeit“ (u.a. Anteil der Pat., die die geplante Operation erhielten) und Sicherheit. Die Behandlung erwies sich als durchführbar, mit einem hohen Anteil tatsächlich durchgeführter Operationen (über 80% in beiden Armen). Im Nivolumab-Arm betrug bei den Pat., die die Operation erhalten hatten, das mediane krankheitsfreie Überleben 9,6 Monate und das mediane Gesamtüberleben 19,3 Monate. Im Nivolumab + Ipilimumab - Arm betrug für die operierten Pat. das mediane krankheitsfreie Überleben 19,8 und das mediane Gesamtüberleben 28,6 Monate. Die beobachteten Nebenwirkungen umfassten das typische Spektrum immunvermittelter Toxizitäten von Nivolumab und Ipilimumab, einschließlich Grad‑3/-4‑Ereignissen, waren aber im perioperativen Setting insgesamt handhabbar, ohne exzessive perioperative Mortalität. Als zentrale Limitationen sind das nicht randomisierte Phase‑II‑Design, die begrenzte Fallzahl und das Fehlen eines Vergleichsarms ohne Immuntherapie zu nennen. Die Studie ist daher primär als Machbarkeits‑ und Hypothesengenerierungsstudie zu interpretieren. Aussagen zu einem tatsächlichen Überlebensvorteil gegenüber etablierten multimodalen Konzepten sind bislang nicht möglich.

In der nicht-resezierbaren Situation und/oder bei Vorliegen einer nicht-epitheloiden Histologie ist eine Therapie bestehend aus der Kombination der Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab als der aktuelle Erstlinienstandard anzusehen. Die Checkpoint-Inhibitorkombination zeigte in der randomisierten Phase-III-Studie CheckMate743 bei Pat. mit nicht-epitheloider Histologie im Vergleich zu Cisplatin/Carboplatin und Pemetrexed eine signifikante Überlegenheit im Gesamtüberleben mit Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit um 9,3 Monate (18,1 vs. 8,8 Monate; HR: 0,46)) [68]. Bei Pat. mit epitheloider Histologie war das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Pemetrexed tendenziell, aber nicht statistisch signifikant, besser und betrug 18,7 Monate im Checkpoint-Inhibitor-Arm und 16,5 Monate im Chemotherapie-Arm (HR: 0,86). Für das gesamte Pat.-kollektiv war das mittlere Gesamtüberleben mit 18,1 vs. 14,1 (HR: 0,74; p-Wert = 0,002) Monaten im Immuntherapie-Arm ebenfalls länger als im Chemotherapie-Arm. Unabhängig vom histologischen Subtyp profitierten in einer retrospektiven Subgruppenanalyse Pat. mit einer PD-L1 Expression von ≥ 1% auf der Tumoroberfläche (TPS) stärker von der Immuntherapiekombination als Pat. mit einer PD-L1-Expression von < 1% TPS (PD-L1 ≥ 1% TPS: mittleres Gesamtüberleben 18,0 vs. 13,3 Monate (HR: 0,69); PD-L1 <1% TPS: mittleres Gesamtüberleben 17,3 vs. 16,5 Monate (HR: 0,94)). Aufgrund des retrospektiven Charakters der Subgruppenanalyse und der geringen Fallzahl wird eine Therapieentscheidung ausschließlich aufgrund des PD-L1-Status nicht empfohlen. Jedoch ist in der Schweiz die Expression von PD-L1 teilweise für die Zulassung von Nivolumab und Ipilimumab relevant (s.u.). Das mediane progressionsfreie Überleben war beim gesamten Patientenkollektiv in beiden Studienarmen vergleichbar (6,8 Monate im Immuntherapie-Arm und 7,2 Monate im Chemotherapie-Arm (HR: 1,00)). Allerdings kam es in den ersten 6 Monaten im Checkpoint-Inhibitor-Arm häufiger zum Progress als im Chemotherapie-Arm [68]. Die mediane Dauer des Therapieansprechens betrug im gesamten Patientenkollektiv 11,0 Monate im Checkpoint-Inhibitor-Arm und 6,7 Monate im Chemotherapie-Arm, so dass Pat. von einem Ansprechen auf die Checkpoint-Inhibitortherapie länger profitierten. In beiden Studienarmen war die objektive Ansprechrate vergleichbar mit 40% im Checkpoint-Inhibitor-Arm und 43% im Chemotherapie-Arm.

In der CheckMate 743-Studie zeigten sich im Checkpoint-Inhibitor-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm eine bessere Kontrolle von den krankheitsassoziierten Symptomen Anorexie (HR: 0,51), Fatigue (HR: 0,43), Schmerz (0,55), Dyspnoe (HR: 0,75) und Husten (HR: 0,78) und eine bessere generelle Lebensqualität, gemessen in den standardisierten Fragebögen LCSS-Meso ASBI (HR: 0,52) und LCSS-Meso 3-IGI (HR: 0,61) [68, 69]. Da die Studie den primären Endpunkt (Verbesserung des Gesamtüberlebens in der gesamten Studienpopulation) erreichte, Pat. von der Möglichkeit eines länger anhaltenden Therapieansprechens profitieren können und die Symptomkontrolle und Lebensqualität im Checkpoint-Inhibitor-Arm vorteilhafter war, kann eine Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab als mögliche Therapieoption für beide histologische Subtypen erwogen werden.

In einer retrospektiven multizentrischen Register-Analyse, die an 12 deutschen Krebszentren durchgeführt wurde, zeigte die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab bei potentiell studiengeeigneten Pat. vergleichbare Ergebnisse wie in der CheckMate 743-Studie, jedoch fielen in dem Gesamtstudienkollektiv die Ergebnisse schlechter aus [60]. Besonders interessant war der Befund, dass Pat. mit (niedriggradigen) immunvermittelten Nebenwirkungen ein besseres Ergebnis zeigten [70].

In der Schweiz ist die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab bei nicht-epitheloider Histologie unabhängig von dem PD-L1 Status zugelassen, bei der epitheloiden Histologie jedoch nur für eine PD-L1 Expression von TPS: ≥1%. In der klinischen Praxis in der Schweiz ist im Falle einer epitheloiden Histologie mit einer negativen Expression von PD-L1 die Stellung eines Antrages auf Kostenübernahme für eine Therapie mit Bevacizumab (in Kombination mit Platin und Pemetrexed) ein gängiges Verfahren. Die Bewilligung eines solchen Antrages durch die SUVA ist in der Schweiz relativ hoch. Bzgl. Daten zu Bevacizumab sei auf den folgenden Teil dieses Kapitels sowie auf Kapitel 6.4.1.1 verwiesen.

Bei Pat. mit einem hohen Therapie- und Remissionsdruck und epitheloider Histologie sollte jedoch aufgrund der oben dargestellten Daten eine Therapie mit Cisplatin und Pemetrexed weiterhin als Therapiestandard eingesetzt werden [68]. Auch sollen Pat. mit einer Kontraindikation gegen eine Checkpoint-Inhibitortherapie ebenfalls Cisplatin und Pemetrexed, falls hiergegen keine Kontraindikationen vorliegen, als Erstlinientherapie erhalten [68].

In der randomisierten Phase‑III‑Studie IND.227 [71] wurde bei zuvor unbehandelten Pat. mit fortgeschrittenem Pleuramesotheliom die Kombination aus Pembrolizumab und platinbasierter Pemetrexed‑Chemotherapie mit einer alleinigen Platin- + Pemetrexed‑Therapie verglichen. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Unter Pembrolizumab‑Kombination zeigte sich ein Überlebensvorteil (medianes Gesamtüberleben 17,3 vs. 16,1 Monate; Hazard Ratio 0,79; p=0,0324; jedoch hat die Hazard Ratio nicht die Threshold der Signifikanz getroffen) sowie eine höhere 3‑Jahres‑Überlebensrate (25% vs. 17%). Der Überlebensvorteil war vor allem in der Gruppe der nicht-epitheloiden Mesotheliome messbar (mOS 12,3 vs. 8,2 Monate zu Gunsten für den Pembrolizumab-Arm; HR: 0,57). Für die Gruppe der epitheloiden Mesotheliome betrug das mittlere Gesamtüberleben im Chemotherapiearm 18,2 Monate verglichen mit 19,8 Monaten im Pembrolizumab-Arm (HR: 0,89). Somit ist der Überlebensvorteil des gesamten Patientenkollektivs im Pembrolizumab-Arm vorrangig auf den Vorteil in der Gruppe der nicht-epitheloiden Mesotheliome zurückzuführen. Grad‑3/-4‑Nebenwirkungen und therapiebedingte Hospitalisierungen traten im Pembrolizumab‑Arm häufiger auf als unter alleiniger Chemotherapie. Vereinzelt wurden therapiebedingte Todesfälle berichtet. Das Toxizitätsprofil entsprach der bekannten Kombination aus platinbasierter Chemotherapie und PD‑1‑Blockade mit hämatologischen Toxizitäten und immunvermittelten Ereignissen. Aufgrund des klaren Überlebensvorteils für die Gruppe der nicht-epitheloiden Mesotheliome erfolgte in Deutschland eine Zulassung für Pembrolizumab in Kombination mit Platin und Pemetrexed für Pat., die an einem nicht-epitheloiden Mesotheliom erkrankt sind. Bei einer Betrachtung der Gesamtüberlebensdaten für die epitheloide und nicht-epitheloide Histologie fällt auf, dass die doppelte Checkpoint-Inhibierung in der Checkmate 743-Studie (Nivolumab + Ipilimumab) für beide Histologien vergleichbare Ergebnisse zeigte (nicht-epitheloid/epitheloid 18,1/18,7 Monate). In der IND.227 Studie war der Arm mit dem Pembrolizumab im medianen Gesamtüberleben numerisch für die epitheloide Histologie erkennbar besser als für die nicht-epitheloide Histologie (19,8 vs. 12,3 Monate). Dies zeigt, dass möglicherweise die Mono-Checkpoint-Inhibierung beim nicht-epitheloiden Mesotheliom die geringe Wirksamkeit der Chemotherapie in dieser Patientengruppe nicht kompensieren kann. Aus diesem Grund wird bei der nicht-epitheloiden Histologie primär den Einsatz von Nivolumab und Ipilimumab im Rahmen der bestehenden Zulassung empfohlen. Falls Kontraindikationen gegen Ipilimumab, aber nicht gegen einen PD-1-Inhibitor vorliegen sollten, sollte eine Therapie mit Platin, Pemetrexed und Pembrolizumab erwogen werden.

Der gegen PD-L1 gerichtete Checkpoint-Inhibitor Durvalumab wurde in der offenen, multizentrischen Phase‑III‑Studie DREAM3R [72] beim Pleuramesotheliom evaluiert. In der DREAM3R-Studie wurden Pat. mit unbehandeltem, fortgeschrittenem Pleuramesotheliom in der Erstlinie randomisiert, Durvalumab in Kombination mit Platin/Pemetrexed oder eine alleinige Platin-/Pemetrexed‑Chemotherapie zu erhalten. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Studie wurde aufgrund langsamer Rekrutierung vorzeitig mit deutlich unterplanter Fallzahl beendet. Es zeigten sich numerische Vorteile zugunsten der Durvalumab‑Kombination beim medianen Gesamtüberleben, medianen progressionsfreien Überleben und objektiven Ansprechraten (medianes Gesamtüberleben 21 vs. 18 Monate, HR 0,92, medianes progressionsfreies Überleben 8 vs. 7 Monate, HR 0,7, objektive Ansprechrate 58% vs. 35%), die jedoch für das mediane Gesamt- und progressionsfreie Überleben statistisch nicht signifikant waren. Das Nebenwirkungsprofil entsprach dem einer Kombination aus Platin/Pemetrexed‑Chemotherapie und PD‑L1‑Inhibition mit erwarteten hämatologischen und immunvermittelten Toxizitäten. Schwerwiegende therapiebezogene unerwünschte Ereignisse waren im Kombinationsarm häufiger als unter alleiniger Chemotherapie, blieben aber insgesamt beherrschbar. Die Hauptlimitation der Studie ist die vorzeitige Beendigung mit deutlich geringerer Patientenzahl als geplant, wodurch die statistische Power zur sicheren Beurteilung eines Überlebensvorteils erheblich eingeschränkt ist. Zudem ist das offene Design anfällig für Verzerrungen bei der Bewertung von Endpunkten und nachfolgenden Therapien, und die während der Laufzeit sich verändernde Standardtherapie (Einführung von Ipilimumab/Nivolumab) erschwert die Interpretation im Kontext aktueller Behandlungsalgorithmen. Durvalumab ist zum Zeitpunkt der Leitlinienverfassung (September 2026) in Deutschland beim Pleuramesotheliom nicht zugelassen

Der ebenfalls gegen PD-L1 gerichtete Antikörper Atezolizumab wurde in der BEAT-meso Studie [73] beim Pleuramesotheliom evaluiert. In dieser randomisierten Phase‑III‑Studie BEAT‑meso wurde bei fortgeschrittenem Pleuramesotheliom eine Erstlinientherapie mit Carboplatin/Pemetrexed und Bevacizumab mit oder ohne Atezolizumab untersucht. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht (medianes Gesamtüberleben 20,5 vs. 18,1 Monate; HR 0,84; p=0,14), während das progressionsfreie Überleben im Atezolizumab‑Arm signifikant länger war (9,2 vs. 7,6 Monate; HR 0,72; p=0,0021). In explorativen Analysen zeigte sich ein ausgeprägter OS‑Vorteil für die nicht‑epithelioide Histologie (OS‑HR 0,51), nicht jedoch für epithelioide Tumoren (OS‑HR 1,01). Grad‑≥3‑Nebenwirkungen waren im Atezolizumab‑Arm häufiger (55% vs. 47%), wobei das Toxizitätsprofil das einer intensivierten Chemo‑Anti‑VEGF‑Immuntherapie widerspiegelte. Die Lebensqualität blieb insgesamt vergleichbar zwischen den Armen. Da der primäre Endpunkt Gesamtüberleben nicht erreicht wurde, kann das Regime, bei fehlender Zulassung, nicht als Therapieoption für die Gesamtpopulation oder die nicht-epitheloide Subgruppe empfohlen werden. Die post hoc identifizierte Subgruppen‑Überlegenheit bei nicht‑epithelioiden Tumoren ist explorativ und bedarf prospektiver Bestätigung. Die Komplexität und Kosten einer Dreifachkombination (Chemotherapie+Bevacizumab+Atezolizumab) stehen einem nur begrenzten zusätzlichen Nutzen gegenüber.

Die eVOLVE-Mesostudie (Phase III) evaluiert den bispezifischen Antikörper Volrustomig (anti PD-1 und anti CTLA-4) in Kombination mit Platin und Pemetrexed bei unbehandelten Pleuramesotheliomen gegen eine Therapie nach „Investigator’s Choice“ (wahlweise Nivolumab und Ipilimumab oder Platin und Pemetrexed). Hier bleibt die Auswertung der Studie und die endgültigen Ergebnisse abzuwarten (NCT06097728).

Pegargiminase (auch ADI-PEG 20) ist ein enzymbasierter Wirkstoff, der spezifisch Arginin im Körper abbaut. Er wird zur Behandlung von Tumoren eingesetzt, denen das Enzym Argininosuccinat-Synthetase 1 (ASS1) fehlt, da diese Krebszellen auf externe Argininzufuhr angewiesen sind, um zu überleben. Er wurde in der ATOMIC-Meso Studie beim Pleuramesotheliom untersucht. Die ATOMIC‑Meso-Studie [74] ist eine Phase‑II/III‑Studie bei chemonaiven Pat. mit nicht-epithelioidem Pleuramesotheliom, in der eine argininverarmende Therapie mit Pegargiminase (ADI‑PEG20) plus Pemetrexed/Platin gegen Placebo plus Pemetrexed/Platin geprüft wurde. Primärer Endpunkt der Phase‑III‑Komponente war das Gesamtüberleben. Die Kombination mit Pegargiminase führte zu einer signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (9,3 vs. 7,7 Monate; HR 0,71; p=0,02) und des progressionsfreien Überlebens (6,2 vs. 5,6 Monate; HR 0,65; p=0,02). Im Pegargiminase‑Arm wurde eine höhere Rate an Grad‑3/-4‑Nebenwirkungen beobachtet. Das Spektrum umfasste insbesondere hämatologische Toxizitäten und häufige therapieassoziierte Ereignisse, die einer engmaschigen Überwachung bedürfen. Der Überlebensgewinn ist quantitativ begrenzt und bislang nicht in eine breite Zulassung überführt worden, was die praktische Verfügbarkeit einschränkt. Die Studie ist auf nicht-epithelioide Histologien beschränkt. Eine Übertragbarkeit auf epithelioide Tumoren ist daher nicht gegeben. Biomarker‑gesteuerte Selektion (z.B. ASS1‑Status) ist zwar biologisch plausibel, in der Routine aber noch nicht flächendeckend implementiert. Zum Zeitpunkt der Leitlinienaktualisierung (September 2026) ist Pegargiminase weder in der EU, der Schweiz, Großbritannien oder Nordamerika zugelassen. Bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA ist ein Antrag auf Zulassung gestellt, der zum Zeitpunkt der Leitlinienaktualisierung noch nicht beschieden ist. Die Europäische Arzneimittelangetur (EMA) hat frühzeitig eine Einordnung des Wirkstoffs als Arzneimittel für seltene Leiden (orphan designation) vorgenommen [75].

Bei Pat. mit sehr signifikanten Komorbiditäten, einem sehr stark reduziertem Allgemeinzustand oder Ablehnung der Therapie durch die Pat. kann es im Rahmen einer gemeinsamen, individuellen Entscheidung von Pat. und Therapeut/-in angemessen sein, keine aktive Tumortherapie durchzuführen, sondern lediglich ein rein palliatives Konzept des „Best Supportive Care“ zu verfolgen. Dies ist jedoch immer eine individuelle Entscheidung, für die aufgrund mangelnder randomisierter Daten keine allgemeingültigen Empfehlungen gegeben werden können.

Zum Zeitpunkt dieser Leitlinienverfassung existieren keine ausgewerteten randomisierten Phase-II- oder -III-Studien zu Therapieoptionen nach einem Progress unter einer Erstlinientherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Für Pat., die als Erstlinientherapie in der nicht-operablen Krankheitssituation keine Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab erhalten haben, sollte aufgrund der Daten der CheckMate743 Studie [69], bei Fehlen von Kontraindikationen, eine Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab im Rahmen eines „Off-Label-Use“ erwogen werden. Für die Sicherung der Kostenübernahme ist ein Antrag beim Kostenträger erforderlich.

Bei Progress während/nach einer Therapie mit Ipilimumab und Nivolumab sollte eine Therapie mit Cisplatin und Pemetrexed für bis zu sechs Zyklen appliziert werden, für die in der Erstlinientherapie ein mögliches Gesamtüberleben von 12,1 Monaten beschrieben ist [58], siehe Kapitel 6.1.1. Eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed zeigte in einer randomisierten Phase-II-Studie (CALGB 30901) keinen klinisch relevanten oder statistisch signifikanten Vorteil im progressionsfreien oder im Gesamtüberleben [76] und kann aktuell nicht empfohlen werden. Eine Switch-Erhaltungstherapie (Switch Maintenance) mit Gemcitabin nach einer Erstlinientherapie mit Platin und Pemetrexed zeigte im Vergleich zu Best Supportive Care eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens von 3,2 auf 6,2 Monate (HR: 0,44; p-Wert <0,0001) [77]. Die Daten für eine generelle Empfehlung einer Switch-Erhaltungstherapie mit Gemcitabin sind jedoch nicht belastbar genug.

Eine Re-Exposition mit Pemetrexed beim Progress zeigte bei Pat. mit einem Therapieansprechen von mindestens 6 Monaten auf eine Erstlinientherapie mit Platin und Pemetrexed in einer multizentrischen retrospektiven Analyse eine Krankheitskontrollrate von 66% mit einer Reduktion von Schmerzen bei 43% der Pat., einer Zeitdauer bis zum Progress von 5,1 Monaten und einem Gesamtüberleben von 13,6 Monaten [78]. Eine andere multizentrische, retrospektive Analyse [74] zeigte für mit Pemetrexed vorbehandelte Pat. bei einer erneuten Therapie mit Pemetrexed eine Krankheitskontrollrate von 70,7%, ein progressionsfreies Überleben von 6,2 Monaten und ein Gesamtüberleben von 10,6 Monaten. Im Rahmen dieser retrospektiven Analyse erhielten mit Pemetrexed vorbehandelte Pat. ebenfalls eine Zweitlinientherapie, bestehend aus Pemetrexed und einem Platinderivat [79]. Die Patientengruppe, die mit Platin und Pemetrexed re-therapiert worden war, erreichte im Vergleich zu den mit Pemetrexed als Einzelsubstanz behandelten Pat. ein längeres medianes Gesamtüberleben (13,4 vs. 4,2 Monaten; p-Wert <0,001) und ein längeres medianes progressionsfreies Überleben (6,4 vs. 2,4 Monate; p = 0,003).

Eine Fallserie mit vier Pat., die mit Platin und Pemetrexed in der Erstlinientherapie behandelt worden waren, beschrieb für diese Pat. im Rahmen einer Re-Therapie mit Platin und Pemetrexed eine partielle Remission und dreimal eine stabile Erkrankung [80].

Eine andere Fallserie beschrieb an vier vergleichbaren Pat. im Falle eines Ansprechens auf die Re-Therapie mit Platin und Pemetrexed ein progressionsfreies Überleben von 5,0 und 8,2 Monaten [81]. Eine einarmige Beobachtungsstudie zeigte an 31 Pat., die u.a. mit Platin und Pemetrexed (16 Pat.) re-behandelt worden waren (zweite oder höhere Therapielinie), ein medianes Gesamtüberleben von 10,5 Monaten und ein medianes progressionsfreies Überleben von 3,8 Monaten [81]. Die Dauer des progressionsfreien und Gesamtüberlebens korrelierte mit der Dauer des Ansprechens auf die Erstlinientherapie mit Platin und Pemetrexed [82].

Somit kann bei Pat., die auf eine Therapie mit Platin und Pemetrexed eine Ansprech- oder Krankheitsstabilisierungsdauer von mindestens 6 Monaten erreicht hatten, bei einem Progress eine Re-Exposition von Pemetrexed als Monosubstanz oder in Kombination mit einem Platinderivat durchgeführt werden. Hierbei sollte die Entscheidung, ob die Behandlung als Mono- oder Kombinationstherapie durchgeführt wird, von dem Vorliegen von Nebenwirkungen aus der vorherigen Therapielinie, z. B. Polyneuropathie oder Hypakusis, sowie von Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand der Pat. abhängig gemacht werden.

Bei Pat., die unter einer Therapie mit Platin und Pemetrexed ein Therapieansprechen oder eine Krankheitsstabilisierung mit einer Dauer von weniger als 6 Monaten erreicht haben, oder die aufgrund von Kontraindikationen keine Therapie mit Pemetrexed erhalten können, sollte eine Therapie mit Vinorelbin oder Gemcitabin als Monotherapie oder in Kombination durchgeführt werden [83, 84, 85, 86, 87, 88]. Der Vor- oder Nachteil einer Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Monotherapie ist nicht durch randomisierte Daten belegt.

In der randomisierten Phase-II-Studie VIM erbrachte orales Vinorelbin und aktive Symptomkontrolle im Vergleich zu aktiver Symptomkontrolle einen statistisch signifikanten Vorteil des progressionsfreien Überlebens von 4,2 versus 2,8 Monaten [HR 0,60; p = 0.002)] [87].

Für Vinorelbin ist in zwei retrospektiven Analysen in der zweiten oder höheren Therapielinie ein medianes progressionsfreies Überleben von 1,7 und 2,3 Monaten beschrieben und ein medianes Gesamtüberleben von 5,4 und 6,2 Monaten dokumentiert worden [83, 84].

Eine Monotherapie mit Gemcitabin in der zweiten oder weiter fortgeschrittenen Therapielinie erbrachte in einer retrospektiven Analyse ein progressionsfreies Überleben von 1,6 Monaten und ein mittleres Gesamtüberleben von 4,9 Monaten [78].

Die randomisierte Phase-II-Studie RAMES verglich in der Zweitlinientherapie Gemcitabin plus Placebo mit einer Therapie bestehend aus Gemcitabin und dem anti-VEGFR2-Antikörper Ramucirumab [85]. In dieser Studie betrug das mediane Gesamtüberleben für Gemcitabin und Placebo 7,5 Monate im Vergleich zu 13,8 Monaten im Gemcitabin- und Ramucirumab-Studienarm (HR: 0,71; p = 0,028). Im Gemcitabin/Ramucirumab-Studienarm betrug das mediane progressionsfreie Überleben 8,3 Monate verglichen mit 6,6 Monaten im Gemcitabin/Placebo-Studienarm (HR: 0,79; p = 0,12).

Zum Zeitpunkt dieser Leitlinienaktualisierung (September 2026) besteht allerdings keine Zulassung für Ramucirumab beim Pleuramesotheliom in Deutschland, Österreich oder der Schweiz (Off-Label-Use).

Die randomisierte Phase-III-Studie ETOP9-15 (PROMISE-Meso trial) verglich einen Chemotherapie-Arm, in dem entweder eine Therapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin (Auswahl durch die Prüfärzte) verabreicht wurde, mit dem PD-1 Inhibitor Pembrolizumab [87]. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug im Gemcitabin- oder Vinorelbin-Arm 3,4 Monate verglichen mit 2,5 Monaten im Pembrolizumab-Arm (HR: 1,06; p = 0,76). Im Gemcitabin- oder Vinorelbin-Arm wurde ein medianes Gesamtüberleben von 12,4 Monaten verglichen mit 10,7 Monaten im Pembrolizumab-Arm (HR: 1,12; p = 0,59) berichtet.

In der einarmigen Phase‑II‑Studie PEMMELA [89] wurde die Kombination aus Pembrolizumab und dem Multi-Tyrosinkinaseinhibitor Lenvatinib bei Pat. mit pleuralem Mesotheliom untersucht, die nach platinbasierter Pemetrexed‑Chemotherapie progredient waren und keine vorangegangene Immuntherapie erhalten hatten. Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate nach modifizierten RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Es wurde eine hohe Ansprechrate von 58% (lokale Bewertung; 45% im unabhängigen Review) bei insgesamt 38 auswertbaren Pat. beobachtet. Die Kombination war mit erheblicher Toxizität assoziiert: Häufige Grad‑≥3‑Nebenwirkungen wie Hypertonie (21%), Anorexie und Lymphopenie (je 11%) sowie ein therapiebedingter Todesfall durch Myokardinfarkt. In 76% der Pat. war mindestens eine Dosisreduktion oder Unterbrechung von Lenvatinib erforderlich, was die begrenzte Verträglichkeit unterstreicht. Das einarmige Design ohne Kontrollgruppe erlaubt keine definitive Aussage zur Überlegenheit gegenüber Standard‑Zweitlinientherapien. Die Studienpopulation ist klein und selektioniert (ein Zentrum, ECOG 0–1, keine vorherige Immuntherapie), sodass die Übertragbarkeit insbesondere auf das heutige Checkpoint-Inhibitor‑vortherapierte Setting eingeschränkt ist. Die ausgeprägte Toxizität schränkt den Einsatz insbesondere bei älteren und vorerkrankten Pat. ein.

Für die Anthrazykline Doxorubicin und Epirubicin sind Wirksamkeiten beim Pleuramesotheliom in der nicht-resezierbaren Situation beschrieben [89, 90, 91, 92]. Aufgrund von wirksameren Substanzen mit einer besseren Studienlage werden Doxorubicin oder Epirubicin heute, wenn überhaupt, im klinischen Alltag erst in fortgeschrittener Therapiesituation nach Versagen von Checkpoint-Inhibitoren, Platinderivaten mit Pemetrexed, Gemcitabin und Vinorelbin als Monotherapie verabreicht.

Doxorubicin zeigte in zwei Phase-III-Studien in der Erstlinientherapie ein medianes Gesamtüberleben von 8,2 und 10 Monaten [80, 82]. Epirubicin zeigte in zwei einarmigen Phase-II-Studien in der Erstlinientherapie ein medianes Gesamtüberleben von 7,5 und 10 Monaten sowie eine Ansprechrate von 5% und 15% [93, 94].

Aufgrund der begrenzten Wirksamkeit der Therapieoptionen in der Zweit- und späteren Therapielinie beim Pleuramesotheliom wird generell der Einschluss der Pat. in klinische Studien empfohlen.

Vinorelbin ist ein Vincaalkaloid und kann in der Zweitliniensituation oder in einer späteren Therapielinie als Monotherapie oder in Kombination Gemcitabin appliziert werden, siehe Kapitel 6.1.3. Vinorelbin kann als Monotherapie in der Zweit- und höheren Therapielinie ein medianes Gesamtüberleben von 5,4-12,4 Monaten erreichen [64, 65, 67, 68], siehe Kapitel 6.1.3. Häufige Nebenwirkungen von Vinorelbin sind Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie und Polyneuropathie.