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Respiratorische Virus – Infektionen bei Krebspatienten

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Respiratorische Virus – Infektionen bei Krebspatienten

Stand: Oktober 2018
Autoren: Marie von Lilienfeld-Toal, Annemarie Berger, Maximilian Christopeit, Marcus Hentrich, Claus Peter Heussel, Jana Kalkreuth, Michael Klein, Matthias Kochanek, Olaf Penack, Elke Hauf, Christina Rieger, Gerda Silling, Maria J. G. T. Vehreschild, Thomas Weber, Hans-Heinrich Wolf, Nicola Lehners, Enrico Schalk, Karin Mayer, Andrew J. Ullmann, Georg Maschmeyer

1Zusammenfassung

Ambulant erworbene Virusinfektionen der Atemwege (Community-acquired respiratory tract infections (CRVs) können bei Krebspatienten zu schweren Krankheitsbildern führen. Dies erfordert Maßnahmen zur schnellen Diagnose und zum effektiven Management.

Die Leitlinie ‚Community acquired respiratory virus infections in cancer patients - Guideline on diagnosis and management by the Infectious Diseases Working Party of the German Society for haematology and Medical Oncology’ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Diagnostik und Therapie dieser Patienten erstellt [1]. Grundlagen der Empfehlungen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.

2Grundlagen

Die Leitlinien beruhen auf einer systematischen Literaturrecherche und einer einheitlichen Bewertung der Empfehlungsstärke (Tabelle 1) und Qualität der Evidenz (Tabelle 2) nach den Kategorien der European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID).

Tabelle 1: Stärke der Empfehlung in Leitlinien der AGIHO 

Klassifikation, Grad

Definition

A

Starke Empfehlung

B

Moderate Empfehlung

C

Schwache Empfehlung

D

Empfehlung gegen den Einsatz

Tabelle 2: Qualität der Evidenz in Leitlinien der AGIHO 

Klassifikation, Grad

Definition

I

  • Ergebnisse aus ≥ 1 gut geplanten, randomisierten klinischen Studie

II

  • Ergebnisse aus ≥ 1 gut geplanten klinischen Studie, ohne Randomisation;

  • aus Kohorten- oder Fall-Kontrollstudien (möglichst aus > 1 Zentrum);

  • dramatische Ergebnisse aus nicht - kontrollierten Studien

III

  • Basierend auf Meinungen angesehener Experten, auf klinischer Erfahrung, auf deskriptiven Fallstudien oder auf Berichten von Expertengruppen

Tabelle 3: Qualität der Evidenz in Leitlinien der AGIHO 

Index

(nur für Evidenzqualität Grad II, siehe Tabelle 2)

Definition

r

Metaanalyse oder systematische Übersicht kontrollierter, randomisierter Studien

t

Evidenztransfer, d. h. Ergebnisse unterschiedlicher Patientenkohorten oder von Patienten mit ähnlichem Immunstatus

h

Vergleichsgruppe ist eine historische Kontrolle.

u

nicht-kontrollierte klinische Studie

a

Abstract, publiziert bei einem internationalen Treffen

2.1Definition

Infektionen durch ambulant erworbene Virusinfektionen der Atemwege (Community-acquired respiratory tract infections (CRVs) können zu unterschiedlichen Krankheitsbildern führen. Unterschieden werden:

  • Infektionen der oberen Atemwege (Upper Respiratory Tract Infection, URTI)

    • typische Symptome sind Husten, Auswurf, Halsentzündung und/oder Kurzatmigkeit

  • Grippe-ähnliche Erkrankung (Influenza-like Infection, ILI)

    • typische Symptome sind plötzliches Auftreten von Fieber, allgemeines Unwohlsein, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen oder mindestens ein Symptom von Infektionen der oberen Atemwege: Husten, Halsentzündung und/oder Kurzatmigkeit

  • Infektionen der unteren Atemwege (Lower Respiratory Tract Infection, LRTI)

    • klinischer oder radiologischer Nachweis einer Pneumonie

Zur Sicherung der viralen Genese ist der Virusnachweis in Abstrichen, aus Flüssigkeit von Spülungen des Nasen-Rachenraums oder einer bronchoalveolären Lavage erforderlich.

2.2Epidemiologie

Einige CRV-ähnliche Infektionen wie Influenza oder Infektionen mit dem Respiratory Syncytial Virus (RSV) unterliegen saisonalen Schwankungen, die meisten dieser Infektionen treten in den Wintermonaten auf. Andere Erreger wie Rhinoviren oder Parainfluenza verursachen jahreszeitlich unabhängige Infektionen. Zielgerichtete Diagnostik und angemessenes, klinisches Management ist bei allen symptomatischen Patienten unabhängig von der Jahreszeit erforderlich.

CRV-Infektionen können den Krankheitsverlauf bei Krebspatienten in unterschiedlicher Weise beeinflussen. Häufig führen sie zu einer Verzögerung der spezifischen, z. B. systemischen Krebstherapie. Lebensbedrohliche Verläufe sind bei Infektionen der oberen Atemwege selten. Die meisten Todesfälle treten bei Infektionen der unteren Atemwege auf. Die Mortalität hängt von dem jeweiligen Virus ab. Sie kann bei Influenza- oder RSV-Infektionen bei bis zu 25% liegen. Diese Daten sind allerdings vorsichtig zu bewerten, weil möglicherweise ungünstige Verläufe und Beobachtungen bei hochgradig immunsupprimierten Patienten z. B. nach Stammzelltransplantation häufiger publiziert werden. Bei etwa 30% der CRV-Infektionen treten Ko-Infektionen mit Bakterien, Pilzen oder anderen Viren auf. Vor allem bakterielle und fungale Ko-Infektionen haben entscheidenden Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung.

Weitere negative Risikofaktoren bei CRV-Infektionen sind

  • maligne hämatologische Grunderkrankung

  • Immunsuppression: Steroide, Graft-versus-Host Erkrankung, Zytopenie

  • niedrige Immunglobulin-Werte

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

Bei Krebspatienten mit charakteristischen Symptomen einer CRV-Infektion sollte eine gezielte Diagnostik eingeleitet werden. Empfehlungen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Diagnostik bei Krebspatienten mit Symptomen einer CRV-Infektion 

Fragestellung / Ziel

Untersuchung

Empfehlung und Evidenz [2]

Nachweis eines viralen Erregers

Abstriche aus Nase / Rachen oder aus Flüssigkeit von Spülungen des Nasen-Rachenraums oder einer bronchoalveolären Lavage (BAL)

A-II

 

 

Untersuchung mittels DNA/RNA Amplifikation (Nucleic acid amplification techniques, NAT)

A-II

Nachweis eines viralen Erregers und Diagnose der Virusinfektion

Serologie

D-III

Nachweis einer Infektion der unteren Atemwege (LTRI)

CT Thorax

A-II

Nachweis einer Infektion der unteren Atemwege (LTRI)

Röntgen Thorax

D-II

6Therapie

6.1Therapiestruktur

6.1.1Infektionskontrolle

Angesichts des Risikos von lokalen Virusepidemien mit fatalen Konsequenzen besteht die wichtigste Maßnahme in der Infektionskontrolle. Maßnahmen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Kontrolle der Ausbreitung von CRV-Infektionen 

Maßnahme

Empfehlung und Evidenz [2]

Hände-Hygiene

A-IIt

Gesichtsmaske

B-IIt

Isolierung (Kontakt-Isolierung)

A-III

6.1.2Supportive Maßnahmen und Management

Es gibt keine belastbare Evidenz zur Wirksamkeit gängiger Maßnahmen, einschl. Hausmitteln, auf den Infektionsverlauf bei Krebspatienten. Das betrifft Vitamin C, Echinacea, Knoblauch, Zink, Inhalationen mit Luftbefeuchtern, chinesische Kräuter u. a. Auch Schmerzmittel oder nicht-steroidale Antiphlogistika haben nur wenig Einfluss auf Schwere und Dauer des Krankheitsverlaufs. Allerdings gibt es Hinweise auf einen beträchtlichen Placebo-Effekt dieser Maßnahmen. Sie können eingesetzt werden, solange kein Hinweis auf eine möglicherweise schädliche Wirkung vorliegt. Allgemeine Maßnahmen mit Bezug zur jeweiligen Grundkrankheit sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Kontrolle der Ausbreitung von CRV-Infektionen 

Risikogruppe

Viruserkrankung / Virusnachweis

Ziel

Maßnahme

Empfehlung und Evidenz [2]

Allogene SZT

Nachweis von CRV

Prävention der Virusinfektion; Verbesserung der Überlebensrate

Verschiebung der Konditionierung

A-II

Alle andere Chemotherapien

Nachweis von CRV

Prävention der Virusinfektion; Verbesserung der Überlebensrate

Verschiebung der Chemotherapie, wenn möglich

C-III

Allogene SZT

Pneumonie (LRTI) und Nachweis von Adenoviren

Prävention der Virusinfektion; Verkürzung der Infektionsdauer

Reduktion der Immunsuppression

A-II

Allogene SZT

Pneumonie (LRTI) und Nachweis von CRV

Prävention der Virusinfektion; Verkürzung der Infektionsdauer

Reduktion der Immunsuppression

A-IIt

Allogene SZT

Infektion der oberen Atemwege (URTI) und Nachweis von CRV

Prävention der Virusinfektion; Verkürzung der Infektionsdauer

Reduktion der Immunsuppression

C-III

Immunsuppression

Nachweis von CRV

Reduktion der Morbidität

Steroide >2mg/kg KG

D-III

Allogene SZT

Nachweis von RSV

Prävention der Pneumonie (LRTI); Verbesserung der Überlebensrate

IVIG

B-III

Allogene SZT

Nachweis von Influenza, PIV, hMPV

Prävention der Pneumonie (LRTI); Verbesserung der Überlebensrate

IVIG

C-III

Abkürzungen: CRV – Ambulant erworbene Virusinfektionen der Atemwege; hMPV - humaner Metapneumovirus; IVIG intravenous immunoglobulins; LRTI – Infektion der unteren Atemwege; PIV – Parainfluenza Virus; RSV - Respiratory Syncytial Virus; SZT – Stammzelltransplantation; URTI – Infektion der unteren Atemwege (Pneumonie);

6.1.3Antivirale Therapie

Die Empfehlungen für spezifische Arzneimittel sind in Abbildung 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Antivirale Therapie bei respiratorischen Virus-Infektionen von Krebspatienten  
Antivirale Therapie bei respiratorischen Virus-Infektionen von Krebspatienten
6.1.3.1Influenza

Traditionell wurden bei als therapiepflichtig eingestuften Patienten Amantidin oder Rimantadin eingesetzt. Die Resistenzraten sind inzwischen so hoch, dass diese Arzneimittel nicht mehr empfehlen werden, siehe Tabelle 7. Als Arzneimittel der Wahl gelten Neuraminidase-Inhibitor unter Abwägung von Wirksamkeit und Nebenwirkungen. Sie sind sowohl für die Therapie als auch für die Prophylaxe geeignet [3].

Tabelle 7: Antivirale Therapie bei Influenza, PSV, Parainfluenza und Adenoviren 

Risikogruppe

Viruserkrankung / Virusnachweis

Ziel

Arzneimittel

Empfehlung und Evidenz [2]

Immunsuppression

Influenza

Prävention der Virusinfektion; Verkürzung der Krankheitsdauer

Oseltamivir

B-II

Immunsuppression

Influenza

Prävention der Virusinfektion; Verkürzung der Krankheitsdauer

Zanamivir

B-II

Immunsuppression

RSV

Verhinderung von LTRI (Pneumonie), Verbesserung der Überlebensrate

Ribaravin

B-II

Immunsuppression

Parainfluenza

Verhinderung von LTRI (Pneumonie), Verbesserung der Überlebensrate

Ribaravin

C-III

Adenovirus-assoziierte Pneumonitis

Adenoviren

Heilung

Cidofovir

B-II

Abkürzungen: LRTI – Infektion der unteren Atemwege; RSV - Respiratory Syncytial Virus;

Allerdings liegen bisher kaum Daten für die Wirksamkeit dieser Arzneimittel bei Krebspatienten vor. Studien wurden fast ausschließlich bei Transplantationspatienten durchgeführt. Deswegen können keine allgemeingültigen Empfehlungen für oder gegen den Einsatz spezifischer Arzneimittel bei Krebspatienten gegeben werden. Es sollten lokale Protokolle zum Umgang mit Influenza, die mit den lokalen Infektiologen abgestimmt sind, Anwendung finden. Dazu gehören:

  • Indikationen zur Therapie

  • Indikationen zur Prophylaxe/Post-Expositionsprophylaxe

  • Dosierung.

Bei der Erstellung dieser Protokolle gilt es zu beachten, dass Krebspatienten deutlich länger brauchen, bis die Befunde aus respiratorischen Materialien negativ geworden sind, was eine längere Dauer der Behandlung und Hygiene-Maßnahmen in diesem spezifischen Setting rechtfertigt, in der Regel bis zum negativen Befund.

6.1.3.2Respiratory Syncytial Virus (RSV)

RSV-Infektionen werden in der Regel mit intravenösem Immunglobulin und Ribavirin behandelt. Der monoklonale Antikörper Palivizumab ist in Europa nur für Kinder zugelassen. Sein Zusatznutzen gegenüber Immunglobulinen ist nicht sicher belegt.

6.1.3.3Parainfluenza (PIV)

Die Erfahrungen mit antiviraler Therapie, vor allem Ribavirin, ist begrenzt. Die Wirksamkeit ist nicht sicher belegt, möglicherweise auch aufgrund späten Behandlungsbeginns und aufgrund relevanter, bakterieller Koinfektionen. Dennoch kann ein Therapieversuch mit Ribavirin gerechtfertigt sein.

6.1.3.4Adenovirus

Eine antivirale Therapie mit Cidofovir ist bei immunsupprimierten Patienten mit Infektionen der unteren Atemwege (Pneumonie) gerechtfertigt. Experimentelle Ansätze bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation sind Infusionen von Spenderlymphozyten (DLI) oder der adaptive Transfer von spezifischen T-Zellen.

6.1.3.5Humaner Metapneumovirus (hMPV), Rhinovirus, Coronavirus und andere

Die kausale Therapie mit Ribavirin hat bei diesen Virusinfektionen keine überzeugenden Ergebnisse erzielt. Deswegen können keine allgemeingültigen Empfehlungen für oder gegen den Einsatz spezifischer Arzneimittel bei Infektionen mit diesen Viren bei Krebspatienten gegeben werden.

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. von Lilienfeld-Toal M, Berger A, Christopeit M et al.: Community acquired respiratory virus infections in cancer patients - Guideline on diagnosis and management by the Infectious Diseases Working Party of the German Society for haematology and Medical Oncology . Eur J Cancer 67:200-212, 2016. DOI:10.1016/j.ejca.2016.08.015#

  2. Maschmeyer G et al.:Onkopedia-Leitlinie Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, 2018

  3. http://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/I/Influenza/IPV/IPV_Node.html

10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal
Universitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin II
Hämatologie und Intern. Onkologie
Am Klinikum 1
07747 Jena
Tel: 03641 9-3244568
Fax: 03641 9-324202
Annemarie Berger
PD Dr. med. habil. Maximilian Christopeit
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Interdisziplinäre Klinik für Stammzelltransplantation
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Prof. Dr. med. Marcus Hentrich
Rotkreuzklinikum München gGmbH
III. Medizinische Abteilung -
Hämatologie und Onkologie
Nymphenburger Str. 163
80634 München
Tel: 089 1303-39250
Fax: 089 1303-394335
Claus Peter Heussel
Jana Kalkreuth
Dr. med. Michael Klein
Prosper-Hospital Recklinghausen
Akademisches Lehrkrankenhaus der
Ruhr-Universität Bochum
Medizinische Klinik I
Mühlenstr. 27
45659 Recklinghausen
Tel: 02361 542681
Fax: 02361 542696
PD Dr. med. Matthias Kochanek
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
Internistischen Intensivstation
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Tel: 0221 478-86329
Fax: 0221 478-87241
PD Dr. med. Olaf Penack
Charité - Universitätsmedizin Berlin
CVK: Campus Virchow-Klinikum
CC 14: Tumormedizin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Tel: 030 450653192
Fax: 030 450553914
Dr. med. Elke Hauf
Klinikum rechts der Isar
III. Medizinische Klinik
Ismaninger Str. 22
81675 München
Tel: 089 4140-6317
Fax: 089 4141-6057
Prof. Dr. med. Christina Rieger
Medizinische Gemeinschaftspraxis
Schillerstr. 15
82110 Germering
Tel: 089 842910
Fax: 089 8404915
Dr. med. Gerda Silling
Uniklinik Aachen
Medizinische Klinik IV
Klinik für Haematologie, Onkologie
und Stammzelltransplantation
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Tel: 0241 80-36997
Prof. Dr. med. Maria J. G. T. Vehreschild
Universitätsklinikum Frankfurt
Medizinische Klinik II
Infektiologie
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Tel: 069 6301-7680
Fax: 069 6301-5712
Dr. med. Thomas Weber
Universitätsklinikum Halle
Klinik für Innere Medizin IV
Onkologie und Hämatologie
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle (Saale)
Tel: 0345 557-7285
Fax: 0345 557-7247
Dr. med. Hans-Heinrich Wolf
Südharzklinikum
Klinik für Innere Medizin III
Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie
Dr.-Robert-Koch-Str. 39
99734 Nordhausen
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Fax: 03631 41-2373
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Dr. med. Enrico Schalk
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Fax: 0391 67-290315
Dr. med. Karin Mayer
Uniklinik Bonn
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Sigmund-Freund-Str. 25
53105 Bonn
Tel: 0228 287-17231
Fax: 0228 287-22632
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Universitätsklinik Würzburg
Julius-Maximilians-Universität
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Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
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Fax: 0931 201-640115
Prof. Dr. med. Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann
Zentrum für Innere Medizin
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Palliativmedizin
Charlottenstr. 72
14467 Potsdam
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Fax: 0331 2413-6005

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten