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Sepsis bei neutropenischen Patienten

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Sepsis bei neutropenischen Patienten

Stand: April 2019

Autoren

Autoren: Matthias Kochanek, Enrico Schalk, Michael von Bergwelt-Baildon, Karin Beutel, Dieter Buchheidt, Marcus Hentrich, Michael Kiehl, Tobias Liebregts, Marie von Lilienfeld-Toal, Annika-Yanina Claßen, Sibylle Mellinghoff, Olaf Penack, Boris Böll, Christiane Piepel für die Arbeitsgemeinschaft Infektionen (AGIHO) der DGHO und die Arbeitsgruppe iCHOP von DGHO und DGIIN
Vorherige Autoren: Stefan Aebi, Maximilian Christopeit, Carolin Krämer, Helmut Ostermann, Olaf Penack, Mark Reinwald, Hans-Jürgen Salwender, Martin Schmidt-Hieber, Thomas Weber

1Zusammenfassung

Sepsis und septischer Schock gehören zu den führenden Todesursachen bei Patienten* mit Chemotherapie-induzierter Neutropenie. Entscheidend sind Wahrnehmung der charakteristischen Symptome und rasches Handeln. Das optimale Management kann sich bei neutropenen und nicht-neutropenen Patienten unterscheiden.

Die Leitlinie ‚Management der Sepsis bei neutropenischen Patienten‘ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Diagnostik und Therapie dieser Patienten erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.

* Die in diesem Text verwendeten Genderbegriffe vertreten alle Geschlechtsformen.

2Grundlagen

Die Leitlinien beruhen auf einer systematischen Literaturrecherche und einer einheitlichen Bewertung der Empfehlungsstärke (Tabelle 1), Qualität der Evidenz (Tabelle 2) und Index für Evidenzqualität Grad II (Tabelle 3) in Leitlinien der AGIHO nach den Kategorien der European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID).

Tabelle 1: Stärke der Empfehlung in Leitlinien der AGIHO 

Klassifikation, Grad

Definition

A

Starke Empfehlung

B

Moderate Empfehlung

C

Schwache Empfehlung

D

Empfehlung gegen den Einsatz

Tabelle 2: Qualität der Evidenz in Leitlinien der AGIHO 

Klassifikation, Grad

Definition

I

  • Ergebnisse aus ≥ 1 gut geplanten, randomisierten klinischen Studie

II

  • Ergebnisse aus ≥ 1 gut geplanten klinischen Studie, ohne Randomisation;

  • aus Kohorten- oder Fall-Kontrollstudien (möglichst aus > 1 Zentrum);

  • dramatische Ergebnisse aus nicht - kontrollierten Studien

III

  • Basierend auf Meinungen angesehener Experten, auf klinischer Erfahrung, auf deskriptiven Fallstudien oder auf Berichten von Expertengruppen

Tabelle 3: Index für Evidenzqualität Grad II in Leitlinien der AGIHO 

Index

(nur für Evidenzqualität Grad II, siehe Tabelle 2)

Definition

R

Metaanalyse oder systematische Übersicht kontrollierter, randomisierter Studien

T

Evidenztransfer, d. h. Ergebnisse unterschiedlicher Patientenkohorten oder von Patienten mit ähnlichem Immunstatus

h

Vergleichsgruppe ist eine historische Kontrolle.

u

nicht-kontrollierte klinische Studie

2.1Definition und Basisinformation

Die formale Definition einer Sepsis ist Gegenstand intensiver Diskussionen. Wir schlagen die Orientierung an den Kriterien der internationalen Konsensuskonferenz 2016 vor [3]. Graphisch sind Kriterien zur Definition von Sepsis und septischem Schock in Abbildung 1 und Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 1: Definition von Sepsis und septischem Schock 
Definition von Sepsis und septischem Schock
Abbildung 2: Diagramm zur Diagnose von Sepsis und septischem Schock 
Diagramm zur Diagnose von Sepsis und septischem Schock

2.2Epidemiologie

Ergebnisse systematischer Untersuchungen über die Inzidenz der neutropenischen Sepsis bei Krebspatienten liegen nicht vor. Publizierte Raten von Sepsis und septischem Schock bei neutropenischen Patienten reichen von 7 – 45%.

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

Die Empfehlungen zur Diagnostik im Rahmen einer Sepsis sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Empfehlungen zur Diagnostik bei Sepsis und septischem Schock 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass sich Sepsis und septischer Schock bei neutropenischen und nicht-neutropenischen Patienten unterscheiden [4].

A-III

Neutropenische Patienten mit Infektionszeichen sollen täglich auf Symptome einer Sepsis untersucht werden.

A-III

Biomarker können die Diagnose von bakteriellen / mykotischen Infektionen unterstützen, aber eine Infektion aber weder bestätigen noch ausschließen.

B-IIu – B-III

Modifizierte Multiplex-PCR-Tests können eingesetzt werden, um die Diagnose einer zur Sepsis führenden Infektion zu unterstützen.

C-IIu

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Therapie bei Sepsis in Neutropenie ist komplex. Die Therapiestruktur ist in Abbildung 3 dargestellt. Die Empfehlungen zu den verschiedenen Therapieinhalten sind in den nachfolgenden Tabellen 5 - 24 zusammengefasst.

Abbildung 3: Therapie von Sepsis und septischem Schock 
Therapie von Sepsis und septischem Schock

6.1.1Reanimation

Tabelle 5: Empfehlungen zur Einleitung von Reanimationsmaßnahmen 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

6.1.2Screening auf Sepsis und Aufnahme auf der intensivmedizinischen Einheit

Tabelle 6: Empfehlungen zum Umgang mit neutropenischen Patienten und zur Aufnahme auf eine intensivmedizinische Einheit (ICU)  

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Vor Aufnahme auf die intensivmedizinische Einheit (ICU) sollen die Behandlungsziele identifiziert und die Prognose geklärt werden. Patienten sollen nicht gegen ihren Willen auf die Intensivstation aufgenommen werden.

A-III

Neutropenische Patienten mit Infektionszeichen sollen täglich auf Symptome einer Sepsis untersucht werden.

A-III

Eine strukturierte Checkliste für die Diagnose ist nicht möglich. Der behandelnde Arzt* muss täglich klinisch entscheiden, ob der Patient eine Sepsis hat.

A-III

Empfohlen werden ein Warnsystem anhand eines Risikoscores und die frühzeitige Information des intensivmedizinischen Teams.

A-IIh,t

In unklaren klinischen Situationen, soll ein neutropenischer Patient frühzeitig auf eine intensivmedizinische Einheit aufgenommen werden. Neutropenie soll bei onkologischen Patienten als Triage-Kriterium gewertet werden.

A-IIr

Bei kritisch kranken, neutropenischen Patienten mit Indikation zur intensivmedizinischen Behandlung soll die Aufnahme auf die intensivmedizinische Einheit nicht verzögert werden.

A-IIt

Wenn ein Patient auf die intensivmedizinische Einheit aufgenommen, werden tägliche Konsultationen zwischen Onkologen und Intensivmedizinern zur Therapieplanung und Umsetzung von Behandlungskonzepten empfohlen.

A-IIt

* Die in diesem Text verwendeten Genderbegriffe vertreten alle Geschlechtsformen.

6.1.3Antimikrobielle Therapie

Tabelle 7: Empfehlungen zur antimikrobiellen Therapie 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Empirische antimikrobielle Therapie mit Pseudomonas-wirksamen Breitspektrum-Antibiotika soll bei neutropenischen Patienten mit Sepsis sofort begonnen werden.

A-IIr,t

Empfohlen werden Piperacillin/Tazobactam oder Meropenem oder Imipenem/Cilastatin.

A-III

Bei neutropenischen Patienten im septischen Schock soll die Kombination mit einem Aminoglykosid in Betracht gezogen werden.

B-III

Bei Stabilisierung des Patienten oder bei Nachweis ß-Laktam-sensitiver Erreger wird ein Absetzen der Aminoglykoside empfohlen.

A-III

Bei erhöhtem Risiko für eine invasive Pilzinfektion und/oder für eine unkontrollierte kardiopulmonale Instabilität soll eine antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden.

A-III

6.1.4Infektionsquellen

Tabelle 8: Empfehlungen zum Umgang mit möglichen Infektionsquellen 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass sich der Umgang mit möglichen Infektionsquellen bei neutropenischen und nicht-neutropenischen Patienten unterscheiden [4].

A-III

Die Abklärung möglicher Infektionsquellen soll so früh wie möglich erfolgen, z. B. durch einen chirurgischen Eingriff oder eine CT-gesteuerte Punktion.

A-IIt

Wenn möglich, sollen alle intravaskulären Systeme bei Verdacht auf eine Infektion entfernt werden.

A-IIt

6.1.5Flüssigkeitssubstitution

Tabelle 9: Empfehlungen zur Flüssigkeitssubstitution 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass sich die Flüssigkeitssubstitution bei neutropenischen und nicht-neutropenischen Patienten unterscheidet [4].

A-III

Für die intravenöse Flüssigkeitssubstitution soll balancierte Vollelektrolytlösungen verwendet werden.

A-IIt

6.1.6Vasoaktive Substanzen (Katecholamine)

Tabelle 10: Empfehlungen zur Flüssigkeitssubstitution 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

6.1.7Kortikosteroide

Tabelle 11: Empfehlungen zur Therapie mit Kortikosteroiden 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

Über die Fortsetzung einer Kortisontherapie soll individuell entschieden werden.

A-III

6.1.8Blutprodukte

Tabelle 12: Empfehlungen zur Transfusion von Blutprodukten 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

Erythrozytentransfusion

Wir empfehlen die Transfusion von Erythrozyten bei Erwachsenen erst, wenn die Hämoglobinkonzentration <7,0 g/dL (4,3 mmol/L) sinkt, außer bei besonderen Umständen wie Myokardischämie, schwere Hypoxie oder akute Blutung.

Erythrozytentransfusionen sollen nicht bei einer Hämoglobinkonzentration >7,0 g/dL (4.3 mml/L) gegeben werden, wenn keine besonderen Umstände vorliegen.

D-IIt

Granulozytentransfusion

Es gibt Daten mit niedrigerem Evidenzlevel, dass neutropenische Patienten nicht von Granulozytentransfusionen in Bezug auf die Rückbildung der Infektion profitieren.

C-III

Thrombozytentransfusion

Für die Gabe von Thrombozytentransfusionen gilt die Standardschwelle von Thrombozyten ≤10 x 109/L, wenn keine anderen Risikofaktoren vorliegen.

Vor einer Intervention mit erhöhtem Blutungsrisiko soll bei neutropenischen, septischen Patienten individuell über den Einsatz prophylaktischer Thrombozytentransfusionen entschieden werden.

BI-IIr,t

 

 

A-III

6.1.9Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Tabelle 13: Empfehlungen zur Therapie mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Der routinemäßige Einsatz von G-CSF in Ergänzung der Standardtherapie von Sepsis und septischen Schock wird bei neutropenischen Patienten nicht empfohlen.

DI-IIr

 

Die G-CSF-induzierte Erholung der neutrophilen Granulozyten nach einer Neutropenie beinhaltet das Risiko einer Verschlechterung der respiratorischen Funktion mit akuter Lungenschädigung oder ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome).

A-III

6.1.10Intravenöse Immunglobuline

Tabelle 14: Empfehlungen zur intravenösen Gabe von Immunglobulinen (IVIG) 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt nur Daten mit marginaler Evidenz zur Unterstützung der Gabe intravenöser Immunglobuline bei Sepsis oder septischem Schock neutropenischer Patienten.

C-IIr,t

 

6.1.11Blutwäsche

Tabelle 15: Empfehlungen zur Blutwäsche (Blood purification)  

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Die Zytokinadsorption kann bei neutropenischen Patienten mit Sepsis oder septischem Schock nicht empfohlen werden.

DIIt – III

6.1.12Antikoagulation

Tabelle 16: Empfehlungen zur Antikoagulation 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Studien, die den Einsatz von Heparin bei neutropenischen Patienten mit Sepsis oder septischem Schock unterstützen.

D-III

 

Es gibt unzureichende Evidenz zum Einsatz einer Antithrombin-Substitution bei kritisch kranken Patienten einschl. der Subgruppe von Patienten mit Sepsis und disseminierter intravasaler Gerinnung.

D-IIr,t

6.1.13Mechanische Beatmung

Tabelle 17: Empfehlungen zur mechanischen Beatmung 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

Nicht-invasive Beatmung soll nicht bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz und einem PaO2/FiO2 <150mmHg eingesetzt werden.

D-II t

 

Nicht-invasive Beatmung führt gegenüber der ausschließlichen Gabe von Sauerstoff nicht zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens.

A-IIr,t

Die nasale High –Flow –Sauerstofftherapie führt gegenüber der Standard-Sauerstofftherapie nicht zur Reduktion der Intubationsrate oder zur Verbesserung des Gesamtüberlebens. Sie kann in besonderen Situationen eingesetzt werden.

A-IIt

Eine aufrechte Position wird bei Patienten mit schwerem ARDS empfohlen.

B-IIr,t

6.1.14Sedierung und Analgesie

Tabelle 18: Empfehlungen zur Sedierung und zur Analgesie 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

Empfohlen wird eine Strategie zur Ganzkörper-Physiotherapie mit Unterbrechung der Sedierung, mit körperlicher Bewegung und Beschäftigungstherapie, bereits in den ersten Tagen der intensivmedizinischen Behandlung.

A-III

Für die Entwöhnung werden standardisierte Protokolle empfohlen.

A-IIr,t

6.1.15Blutzuckerkontrolle

Tabelle 19: Empfehlungen zur Sedierung und zur Analgesie 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

6.1.16Nierenfunktion und Nierenersatztherapie

Tabelle 20: Empfehlungen zum Management von Nierenversagen und Nierenersatztherapie 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

6.1.17Bicarbonate

Tabelle 21: Empfehlungen zur Sedierung und zur Analgesie 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

6.1.18Prophylaxe venöser Thrombembolien

Tabelle 22: Empfehlungen zur pharmakologischen Prophylaxe venöser Thrombembolien 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Wir empfehlen die pharmakologische Prophylaxe venöser Thrombembolien mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin, wenn keine Kontraindikationen vorliegen.

A-IIr,t

6.1.19Stressulkus-Prophylaxe

Tabelle 23: Empfehlungen zur Prophylaxe von Stress-Ulcera 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

6.1.20Ernährung

Tabelle 24: Empfehlungen zur Ernährung 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Es gibt keine Evidenz, dass septische, neutropenische Patienten anders als septische, nicht-neutropenische Patienten behandelt werden sollen [4].

A-III

Bei Patienten mit schwerer neutropenischer Enterokolitis, schweren viralen oder bakteriellen gastrointestinalen Infektionen oder schwerer gastrointestinaler Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) sollte die enterale Ernährung pausiert oder – zumindest- mit Vorsicht durchgeführt werden.

A-III

Eine begleitende, durch die Tumorerkrankung bedingte Kachexie soll nicht zur Hyperalimentation führen.

A-III

Enterale Ernährung wird gegenüber parenteraler Ernährung wegen der niedrigeren Infektionsrate bevorzugt.

B-IIt

6.1.21Behandlungsziele und Organisation

Tabelle 25: Empfehlungen zur Festlegung von Behandlungszielen und zur Organisation der intensivmedizinischen Betreuung neutropenischer Patienten 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Behandlungsziele, kurz- und langfristige Prognose der intensivmedizinischen Behandlung sollen mit dem Patienten und den Angehörigen vor Aufnahme auf eine intensivmedizinische Einheit diskutiert werden.

A-III

Eine vollumfängliche, intensivmedizinische Behandlung soll allen kritisch kranken Krebspatienten angeboten werden, wenn das Langzeitüberleben nach der intensivmedizinischen Behandlung mit der allgemeinen Prognose der malignen Grundkrankheit übereinstimmt.

A-IIu

Es wird empfohlen, Behandlungsziele und Prognose unmittelbar nach der Aufnahme auf die intensivmedizinische Einheit mit dem Patienten und den Angehörigen zu diskutieren.

A-III

Zwischen Intensivmedizinern und Onkologen soll ein täglicher Austausch stattfinden.

A-III

Therapieziele und Prognose sollen täglich reevaluiert und mit den Angehörigen kommuniziert werden.

A-III

Für ein besseres Verständnis und die gemeinsame Festlegung der Therapieziele sollen dem Personal der intensivmedizinischen Einheit und den Angehörigen Unterstützung angeboten werden, z. B. schriftliche Informationen, strukturierte Kommunikation, palliativmedizinische Beratung, ethische Beratung, oder die Durchführung strukturierter Familienkonferenzen durch das Team der intensivmedizinischen Einheit.

B-III

Zu jedem Zeitpunkt sollen alle Themen mit dem gesamten Team der intensivmedizinischen Einheit kommuniziert werden. Unterschiedliche Auffassungen zu den Behandlungszielen sollen identifiziert und im Team diskutiert werden.

A-III

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Kochanek et al.: Management of sepsis in neutropenic patients: 2018 guidelines from the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO). Ann Hematol Feb 22, 2019. DOI:10.1007/s00277-014-2086-0 DOI:10.1007/s00277-019-03622-0

  2. Maschmeyer G et al.: Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, 2018;

  3. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW et al.: The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA 315:801–810, 2016.  https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

  4. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W et al.: Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 43:304–377, 2017.  https://doi.org/10.1007/s00134-017-4683-6

10Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Autoren

PD Dr. med. Matthias Kochanek
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
Internistischen Intensivstation
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Tel: 0221 478-86329
Fax: 0221 478-87241
Dr. med. Enrico Schalk
Universitätsklinikum Magdeburg
Klinik für Hämatologie/Onkologie
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg
Tel: 0391 67-13429
Fax: 0391 67-290315
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Michael von Bergwelt-Baildon
Klinikum Großhadern
der Ludwig-Maximilians-Universität München
Medizinische Klinik III, Hämatologie/Onkologie
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel: 089 4400 – 75551
Fax: 089 4400 – 75550
Dr. med. Karin Beutel
Städtisches Klinikum München
Klinik u. Poliklinik f. Kinder- u. Jugendmedizin,
Kinderklinik München Schwabing
Parzivalstr. 16
80804 München
Tel: 089 3068-2293
Prof. Dr. med. Dieter Buchheidt
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Medizinische Fakultät Mannheim
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
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Fax: 0621 383-4201
Prof. Dr. med. Marcus Hentrich
Rotkreuzklinikum München gGmbH
III. Medizinische Abteilung -
Hämatologie und Onkologie
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Fax: 089 1303-394335
Prof. Dr. med. Michael Kiehl
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Dr. med. Tobias Liebregts
Universitätsklinikum Essen
Klinik für Knochenmarktransplantation
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Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal
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Klinik für Innere Medizin II
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07747 Jena
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Fax: 03641 9-324202
Dr. med. Annika-Yanina Claßen
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
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Herderstr. 52-54
50931 Köln
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Fax: 0221 478-85504
Dr. med. Sibylle Mellinghoff
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Klinik I für Innere Medizin
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PD Dr. med. Olaf Penack
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CVK: Campus Virchow-Klinikum
CC 14: Tumormedizin
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13353 Berlin
Tel: 030 450653192
Fax: 030 450553914
PD Dr. med. Boris Böll
Universitätsklinikum Köln
Medizinische Klinik I
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Tel: 0221 47885160
Dr. med. Christiane Piepel
Klinikum Bremen-Mitte
St.-Jürgen-Str. 1
28205 Bremen

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten