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Sepsis bei neutropenischen Patienten

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Sepsis bei neutropenischen Patienten

Stand: August 2014
Autoren: Olaf Penack, Carolin Krämer, Dieter Buchheidt, Maximilian Christopeit, Michael Kiehl, Marie von Lilienfeld-Toal, Marcus Hentrich, Mark Reinwald, Hans-Jürgen Salwender, Enrico Schalk, Martin Schmidt-Hieber, Thomas Weber, Helmut Ostermann für die Arbeitsgemeinschaft Infektionen (AGIHO) der DGHO

1Zusammenfassung

Sepsis ist die führende Todesursache neutropenischer Patienten. Das Krankheitsbild ist hochakut. Die frühzeitige Einleitung kausaler und unterstützender Therapiemaßnahmen kann die Mortalität senken.

Die Leitlinie ‚Management der Sepsis bei neutropenischen Patienten‘ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Diagnostik und Therapie dieser Patienten erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

Eine umfassende Definition der Sepsis ist angesichts des breiten Reaktionsspektrums auf unterschiedliche Infektionserreger schwierig. Kriterien der Sepsis sind in Tabelle 1, Kriterien von schwerer Sepsis und septischem Schock in Tabelle 2 zusammengefasst. Das Kriterium der Neutropenie ist bei diesen Patienten nicht anwendbar.

Tabelle 1: Diagnostische Kriterien der Sepsis 

Kategorie

Parameter

allgemein

  • Fieber (Kerntemperatur > 38,3° C)

  • Hypothermie (Kerntemperatur < 36,0° C)

  • Herzfrequenz > 90 Schläge / min oder> 2 SD über dem altersentsprechenden Normwert

  • Tachypnoe:> 30 Atemzüge / min

  • Psychische Veränderungen

  • Signifikante Ödeme oder positive Flüssigkeitsbilanz (> 20 ml / kg über 24 h)

  • Hyperglykämie (Plasma-Glukose> 110 mg / dl oder 7,7 mM / l) bei Patienten ohne Diabetes mellitus

entzündlich

  • C reaktives Protein oder Procalcitonin im Plasma > 2 SD über dem Normwert

hämodynamisch

  • Arterielle Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg, mittlerer arterieller Druck < 70 oder systolischer Blutdruckabfall > 40 mmHg bei Erwachsenen)

  • Gemischt-venöse Sauerstoffsättigung > 70%

  • Cardiac-Index (Herzzeitvolumen) > 3,5 l / min / m2

Organdysfunktion

  • Arterielle Hypoxämie (PaO2/FIO2 < 300)

  • Akute Oligurie (Urinausscheidung <0,5 ml / kg / h für mindestens 2 h)

  • Kreatinin-Anstieg ≥ 0,5 mg / dl

  • Gerinnungsstörungen (INR > 1,5 oder aPTT > 60 s)

  • Ileus (fehlende Darmgeräusche)

  • Hyperbilirubinämie (Plasma-Gesamt-Bilirubin > 4 mg / dl oder 70 mmol / l)

Gewebeperfusion

  • Laktat > 3 mmol / l

  • Verminderte Kapillarfüllung oder Marmorierung der Haut

SD – Standabweichung (Standard Deviation)
Tabelle 2: Diagnostische Kriterien von schwerer Sepsis und septischem Schock  

Kategorie

Parameter

Schwere Sepsis

  • Sepsis mit neuen Zeichen der Organdysfunktion oder ein Rückgang der Organperfusion (Laktatazidose, Oligurie (< 30 ml / h oder < 0,5 ml / kg / h), Hypotonie (< 90 mm Hg oder Abnahme von > 40 mm Hg), psychische Veränderungen

Septischer Schock

  • Schwere Sepsis und Hypotonie trotz adäquater Flüssigkeitstherapie und Ausschluss anderer Gründe einer Hypotonie

2.2Epidemiologie

Ergebnisse systematischer Untersuchungen über die Inzidenz der neutropenischen Sepsis bei Krebspatienten liegen nicht vor. Bei Patienten mit soliden Tumoren liegt die Inzidenz einer febrilen Neutropenie bei 10-40%, bei hämatologischen Neoplasien bei bis zu 80%. Es kann angenommen werden, dass >50% der Patienten mit febriler Neutropenie oder Bakteriämie eine Sepsis entwickeln. Eine schwere Sepsis kann bei 20-30%, ein septischer Schock bei 5-10% der Patienten auftreten. Es ist davon auszugehen, dass die zunehmende Zahl älterer Patienten mit intensiver Therapie zu einer Steigerung der Sepsisfrequenz führen wird.

2.3Pathogenese

Das Krankheitsbild der Sepsis und des septischen Schocks entsteht aus der komplexen und variablen Reaktion des Körpers auf infektiöse Erreger. Die spezifische Ausprägung wird bestimmt durch den Erreger (Menge, Pathogenität) und den Wirt, d. h. durch den Patienten. Bei der neutropenischen Sepsis onkologischer Patienten findet diese Reaktion auf dem Hintergrund des erworbenen, transienten Immundefektes statt. Dazu kommen andere Faktoren wie genetische Charakteristika (innate immunity) und Komorbidität. Schematisch kann die entzündliche Reaktion in proinflammatorische Faktoren mit dem Ziel der Elimination des Erregers und antiinflammatorische Faktoren mit dem Ziel der Begrenzung oder Reparatur von Gewebsschäden unterschieden werden [3].

Typische Erreger der bakteriellen Sepsis bei neutropenischen Patienten sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

Tabelle 3: Typische Erreger der Sepsis bei neutropenen Patienten 

Quelle

Erreger

unbekannt

Koagulase-negative Staphylokokken, Escherichia coli, Enterococcus species

Lunge

Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken) Viridans (alpha-hämolysierende) Streptokokken, Acinetobacter species

Abdomen

Escherichia coli, P. aeruginosa, Clostridium spp., Enterococcus spp., Klebsiella species

Urogenitaltrakt

Escherichia coli, Klebsiella species, Pseudomonas aeruginosa

Weichteilgewebe

Staphylococcus aureus, alpha-haemolytic streptococci

Zentrale Venenkatheter

Koagulase-negative Staphylokokken, Coryneform bacteria, Propionibacterium species, Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Stenotrophomonas maltiphilia

2.4Risikofaktoren

Es gibt nur wenige Daten zu Risikofaktoren bei neutropenischen Patienten. Folgende Parameter wurden beschrieben:

  • Erhöhtes Risiko für Bakteriämie

    • Neutrophile < 0,5 G/L

    • Akute Myeloische Leukämie

    • Längerer Krankheitsaufenthalt

    • Hickman-Katheter

    • Vorbehandlung mit Antibiotika, Chemotherapie oder Operation

  • Erhöhtes Risiko für schwere Sepsis

    • Hypophosphatämie (<0,8 mmol/L)

    • Hypoproteinämie (<62 g/L)

    • Pulmonale Infektion

    • Tachypnoe

    • Procalcitonin erhöht (≥1,5 ng/mL)

    • Laktat erhöht

    • Bikarbonat erniedrigt (≤17 mmol/L)

    • ATIII (<70%) oder Faktor VIIa (<0,8 ng/mL) erniedrigt

    • Niedriger MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) Risiko-Score (<21)

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

Blutkulturen sind der Goldstandard der mikrobiologischen Diagnostik. Sie sollten standardisiert sein (Volumen, Abnahme-Set, Häufigkeit, Verarbeitung, Interpretation, Befundung). Obwohl bei fast allen Episoden febriler Neutropenie eine infektiöse Ursache angenommen wird, sind Blutkulturen bei weniger als 30% der Fieberepisoden positiv.

Die Epidemiologie gram-positiver versus gram-negativer Bakteriämien ist regional unterschiedlich. In Deutschland dominieren (>50%) gram-positive Erreger. Kenntnisse der regionalen Verteilung sind essenziell für die Wahl der initialen, empirischen Antibiotikatherapie. PCR-basierte Methoden zum Nachweis bakterieller oder mykotischer DNS sind noch nicht in größeren, prospektiven Studien validiert. Sie spielen aber eine entscheidende Rolle in der Differenzierung viraler Erreger bei schwer immunsupprimierten Patienten.

5.3[Kapitel nicht relevant]

5.4Prognostische Faktoren

Zahlreiche Faktoren beeinflussen den klinischen Verlauf und die Mortalität. Sie sind prognostisch relevant, aber nicht prädiktiv für spezifische Therapiemaßnahmen.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Bei Sepsis in Neutropenie ist sofort eine empirische, antimikrobielle Therapie einzuleiten. Die weiteren Elemente der supportiven Therapie orientieren sich am individuellen Krankheitsverlauf. Die Therapiestruktur ist in Abbildung 1 dargestellt. Die Empfehlungen zu den verschiedenen Therapieinhalten sind in den nachfolgenden Tabellen 4 – 13 zusammengefasst.

Abbildung 1: Therapie bei Sepsis in Neutropenie 
Therapie bei Sepsis in Neutropenie
kurative Therapie; HGF – hämatopoetische Wachstumsfaktoren

6.1.1Antimikrobielle Therapie

Tabelle 4: Empfehlungen zur antimikrobiellen Therapie 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Initiale Behandlung mit

  • Meropenem oder

  • Imipenem/Cilastin oder

  • Piperacillin/Tazobactam

A-III

Bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischen Schock kann die antibiotische Therapie mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.

B-III

6.1.2Therapie der kardiovaskulären Insuffizienz

Tabelle 5: Empfehlungen zur Therapie der kardiovaskulären Insuffizienz 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Albumin-haltige Lösungen können bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock eingesetzt werden.

C-II

Der Vasotonus soll mit Noradrenalin angehoben werden.

B-II

Wenn im Rahmen der Sepsis trotz adäquater Volumensubstitution eine myokardiale Funktionseinschränkung mit niedriger kardialer Auswurfleistung auftritt, sollte eine Behandlung mit Dobutamin durchgeführt werden.

A-II

6.1.3Therapie der respiratorischen Insuffizienz

Tabelle 6: Empfehlungen zur Therapie der kardiovaskulären Insuffizienz 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Nicht-invasive positive Druckbeatmung (CPAP oder BIPAP) sollte bei Patienten ohne Hypotonie oder Bewusstseinseinschränkung bevorzugt werden.

A-II

Die nicht-invasive Beatmung sollte frühzeitig begonnen werden, noch bevor sich eine schwere Hypoxämie entwickelt.

B-II

6.1.4Management der Niereninsuffizienz

Tabelle 7: Empfehlungen zur Therapie der Niereninsuffizienz 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Intermittierende Hämodialyse und kontinuierliche Nierenersatztherapien sind gleichwertig.

B-I

Zu höherfrequenten Nierenersatztherapien können keine gesicherten Empfehlungen gegeben werden.

C-I

Niedrig-dosiertes Dopamin (low-dose dopamine) wird nicht zum Schutz der Nierenfunktion empfohlen.

E-I

6.1.5Ernährung und Kontrolle metabolischer Funktionen

Tabelle 8: Empfehlungen zur Ernährung und zur Kontrolle metabolischer Funktionen 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Die orale sollte der parenteralen Nahrungsaufnahme vorgezogen werden.

B-II

Während der Frühphase der Sepsis sollte die Kalorienzufuhr nicht mehr als 20-25 kcal/kg des Idealgewichtes (IBW) betragen.

D-III

In der Erholungsphase der Sepsis sollte die Kalorienzufuhr 25-30 kcal/kg IBW betragen.

B-III

Die generelle Gabe von Arginin, ώ-3-Fettsäuren und/oder Kombinationsprodukten wird bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock nicht empfohlen.

D-II

Die Substitution von Glutamin wird bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock nicht empfohlen.

E-I

Zum Einsatz von Selen sind weitere klinische Studien zur adäquaten Dosierung und zur Behandlungsdauer erforderlich, bevor Behandlungsempfehlungen gegeben werden können.

D-I

Ein Blutzuckereinstellung mit dem Ziel der Erreichung von Normalwerten (80-120 mg/dl (4.4-6.6 mmol/L)) wird nicht empfohlen.

E-I

Die Blutzuckerwerte bei Patienten mit Sepsis in Neutropenie sollten ≤ 180 mg/dl (9.9 mmol/L) liegen.

B-III

Starke Schwankungen der Blutzuckerwerte sollten bei septischen Patienten vermieden werden, da sie mit einer erhöhten Letalität assoziiert sind.

B-III

6.1.6Glukokortikoide

Tabelle 9: Empfehlungen zur Therapie mit Glukokortikoiden 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Hochdosierte Glukokortikoide sollten bei septischen Patienten nicht verwendet werden.

E-I

Die routinemäßige Gabe unterstützender Hydrocortisongaben wird bei neutropenischen Patienten mit Sepsis nicht empfohlen.

D-I

Niedrigdosierte Glukokortikoide können eingesetzt werden bei Patienten mit unzureichender Kreislaufstabilisierung trotz angemessener Flüssigkeitssubstitution und Gabe von Vasopressoren.

B-II

6.1.7Therapie mit Gerinnungshemmern

Tabelle 10: Empfehlungen zur Therapie mit Gerinnungshemmern 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Zum Einsatz von niedrigdosiertem Heparin (500 IU/Stunde über 7 Tage) sind weitere klinische Studien erforderlich, bevor eine Empfehlung gegeben werden kann.

C-I

Die routinemäßige Gabe von Antithrombin wird bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock in Neutropenie nicht empfohlen.

D-I

Antithrombin kann bei Verbrauchskoagulopathie (DIC) im Rahmen der Sepsis eingesetzt werden.

B-II

6.1.8Zytokine und hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Tabelle 11: Empfehlungen zur Therapie mit Zytokinen und hämatopoietischen Wachstumsfaktoren 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Die routinemäßige Gabe von G-CSF oder GM-CSF wird bei Sepsis in Neutropenie nicht empfohlen.

D-I

6.1.9Immunglobuline

Tabelle 12: Empfehlungen zur Therapie mit Immunglobulinen 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Mit moderater Evidenzstärke wird die Behandlung der Sepsis mit Immunglobulinen empfohlen.

B-II

6.1.10Transfusionen

Tabelle 13: Empfehlungen zur Gabe von Transfusionen 

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Während der Sepsis wird die Triggerschwelle für die Substitution von Thrombozyten oft auf einen höheren Wert gesetzt ( 20.000/µL statt 10.000/µL).

B-III

Als Triggerschwelle für die Substitution von Erythrozyten wird ein Wert von <9 g/dL empfohlen.

B-III

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Penack O et al.: Management of sepsis in neutropenic patients: 2014 Updated Guidelines from the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO). Ann Hematol 93:1083-1095, 2014. DOI:10.1007/s00277-014-2086-0

  2. Maschmeyer G et al.: Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, 2014

  3. Angus DC, van der Poll T: Sepsis and septic shock. N Engl J Med 369:840-851, 2013. DOI:10.1056/NEJMra1208623

10Aktive Studien

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

PD Dr. med. Olaf Penack
Charité - Universitätsmedizin Berlin
CVK: Campus Virchow-Klinikum
CC 14: Tumormedizin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Tel: 030 450653192
Fax: 030 450553914
Dr. med. Carolin Krämer
Universitätsklinikum Aachen
Klinik für Onkologie, Hämatologie
und Stammzelltransplantation
Pauwelstr. 30
52074 Aachen
Tel: 0241 8035648
Fax: 0241 8082137
Prof. Dr. med. Dieter Buchheidt
Klinikum Mannheim GmbH
Medizinische Fakultät Mannheim
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Tel: 0621 383-4110
Fax: 0621 383-4201
PD Dr. med. habil. Maximilian Christopeit
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Interdisziplinäre Klinik für Stammzelltransplantation
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Prof. Dr. med. Michael Kiehl
Klinikum Frankfurt (Oder) GmbH
Medizinische Klinik I
Müllroser Chaussee 7
15236 Frankfurt (Oder)
Tel: 0335 548-4600
Fax: 0335 548-4602
Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal
Universitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin II
Abt: Hämatologie und Intern. Onkologie
Erlanger Allee 101
07747 Jena
Tel: 03641 9-324201
Fax: 03641 9-324202
PD Dr. med. Marcus Hentrich
Rotkreuzklinikum München gGmbH
III. Medizinische Abteilung -
Hämatologie und Onkologie
Nymphenburger Str. 163
80634 München
Tel: 089 1303-39250
Fax: 089 1303-394335
Dr. Mark Reinwald
Vivantes Klinikum Neukölln
Hämatologie, Onkologie und
Palliativmedizin
Rudower Str. 48
12351 Berlin
Dr. med. Hans-Jürgen Salwender
Asklepios Klinik Hamburg-Altona
II. Medizinische Abteilung
Hämatologie / Stammzelltransplantation
Paul-Ehrlich-Str. 1
22763 Hamburg
Tel: 040 181881-1211
Fax: 040 181881-4904
Dr. med. Enrico Schalk
Universitätsklinikum Magdeburg
Klinik für Hämatologie/Onkologie
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg
Tel: 0391 67-13429
Fax: 0391 67-290315
PD Dr. med. Martin Schmidt-Hieber
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Tumorimmunologie
Schwanebecker Chaussee 50
13125 Berlin
Tel: 030 9401-12186
Dr. med. Thomas Weber
Universitätsklinikum Halle
Klinik für Innere Medizin IV
Onkologie und Hämatologie
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle (Saale)
Tel: 0345 557-7285
Fax: 0345 557-7247
Prof. Dr. med. Helmut Ostermann
Klinikum der Universität München-Großhadern
Medizinische Klinik und Poliklinik III
Abt. Hämatologie / Onkologie
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel: 089 44-76038
Fax: 089 7095-6039

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen