Speicheldrüsenkarzinome

Primäre Speicheldrüsenkarzinome sind epitheliale Malignome der großen und kleinen Speicheldrüsen im oberen Aerodigestivtrakt. Speicheldrüsenkarzinome werden nach der Lokalisation (Gl. parotis, Gl. submandibularis, Gl. sublingualis, kleine Speicheldrüsen) und nach der Histologie differenziert. Davon sind sekundäre Speicheldrüsenkarzinome als Metastasten von Karzinomen anderen Ursprungs abzugrenzen; dies ist insbesondere wichtig, wenn in der Gl. parotis histologisch ein Plattenepithelkarzinom nachgewiesen wird [1].

Speicheldrüsenkarzinome machen weniger als 6% der bösartigen Neubildungen im Kopf-Hals-Bereich aus, die gemäß der WHO-Klassifikation von Kopf-Hals-Tumoren von 2017 weiter in über 24 histologische Subtypen unterteilt werden (mehr Details unter Kapitel 5.2.2 Histologie) [2]. Damit sind Speicheldrüsenkarzinome eine heterogene Gruppe von Kopf-Hals-Tumoren [3]. Speicheldrüsenkarzinome sind zudem seltene Tumoren mit einer Inzidenz von 0,5-2 Pat. pro 100.000 Menschen pro Jahr [4]. Etwa 20% aller Speicheldrüsentumoren sind maligne. Je kleiner die betroffene Speicheldrüse, desto höher ist das Risiko, dass es sich um einen bösartigen Tumor handelt: nahezu 100% der Tumoren der Gl. sublingualis sind maligne und etwa 60% der kleinen Speicheldrüsen. Die Prävalenz ist am höchsten in der 4.-5. Lebensdekade, mit weltweit keiner eindeutigen Geschlechts-Dominanz; manche histologischen Subtypen zeigen leichte Geschlechtsunterschiede [5- 7]. Etwa 2% der Karzinome kommen bei Kindern bis 10 Jahren vor und etwa 16% der Pat. sind jünger als 30 Jahre [8, 9].

Nach den meisten nationalen populationsbezogenen Studien ist keine relevante Veränderung der Inzidenz in den letzten Jahren nachgewiesen worden, außer für die USA; dort wird von einer steigenden Inzidenz berichtet, ohne dass die Ursachen benannt werden können [6]. Auf der interaktiven Internet-basierten Plattform Global Cancer Observatory, in die unter anderem die GLOBOCAN-Daten einfließen, wird eine Zunahme der Speicheldrüsenkarzinome in Deutschland von 1 Patient pro 100.000 Menschen pro Jahr in 2022 auf 1,22 Pat. pro 100.000 Menschen pro Jahr in 2045 prognostiziert [10]. In den genannten Studien und Statistiken wird allenfalls eine Abgrenzung zwischen Karzinomen der Gl. parotis (ICD: C07) und allen anderen Karzinomen (ICD: C08) getroffen. Eine detailliertere Analyse der Landeskrebsregisterdaten von Nordrheinwestfalen für 2009-2018 sah keine Änderungen der Inzidenz über die vergangenen Jahre [6]. In dieser Untersuchung wurden alle Plattenepithelkarzinome wegen der Problematik der Abgrenzung zwischen primären und sekundären Karzinomen ausgeklammert. In Thüringen (unter Einschluss der Plattenepithelkarzinome) konnte in den Jahren 1996 bis 2011 ein Anstieg von Speicheldrüsenkarzinomen für viele histologische Typen festgestellt werden [5]. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass sich die Inzidenz des kutanen Plattenepithelkarzinoms in Deutschland seit den 2000er Jahre in etwa verdoppelt hat [11]. Es ist somit zu vermuten, dass auch sekundäre Plattenepithelkarzinome in der Gl. parotis in diesem Zeitraum zugenommen haben, d.h. Metastasen in die Gl. parotis von Tumoren anderer Lokalisation wurden von primären Tumoren der Gl. parotis nicht unterschieden. Diese Ungenauigkeit ist auch zu berücksichtigen, wenn man die aktuellen Daten des Robert-Koch-Instituts (RKI) betrachtet, da hier sämtliche (primäre und sekundäre) Speicheldrüsenkarzinome zusammen betrachtet werden (Abbildung 1). Man sieht in Deutschland zwischen 1999 und 2019 einen deutlichen Anstieg der Malignome in der Gl. parotis bei Männern und einen leichten Anstieg bei Frauen. Es ist zu vermuten, dass dieser Anstieg bei Männern nicht auf primäre Speicheldrüsenkarzinome zurückzuführen ist, sondern auf sekundäre Tumoren, vor allem durch Metastasen von Plattenepithelkarzinomen der Haut. Für alle anderen Lokalisationen sieht man in den RKI-Daten für beide Geschlechter keine Veränderungen. An Tumoren in der Gl. parotis erkrankten 2019 in Deutschland 365 Frauen und 566 Männer. In den anderen Lokalisationen erkrankten 102 Frauen und 159 Männer. Die Sterbefälle in Deutschland sind auch in Abbildung 1 zu sehen. Die zunehmende Inzidenz der Speicheldrüsentumoren spiegelt sich in der Anzahl der Sterbefälle wider. 2019 starben 103 Frauen und 188 Männer an einem Parotiskarzinom. An Speicheldrüsenkarzinomen anderer Lokalisation starben 34 Frauen und 35 Männer. Da insbesondere Speicheldrüsenkarzinome der kleinen Speicheldrüsen nicht immer als Speicheldrüsenkarzinome, sondern stattdessen auch als Kopf-Hals-Tumoren der entsprechenden Lokalisation registriert werden, ist hier eine Unterschätzung der Fallzahlen zu vermuten.

*(Datenbankabfrage beim Zentrum für Krebsregisterdaten; Zugriff: 15.01.2024). Wie im Text beschrieben, sind methodische Ungenauigkeiten bei der Interpretation der Zahlen zu berücksichtigen.

Das RKI veröffentlicht in seinem Bericht „Krebs in Deutschland für 2019/2020“ wie zuvor auch nur summarisch die Überlebensraten von Pat. mit Speicheldrüsenkarzinomen (Abbildung 2). Hiernach lag die 5-Jahres-Überlebensrate 2019/2020 bei 76% bei Frauen und bei 58% bei Männern [12]. In Nordrhein-Westfallen lag die durchschnittliche relative 5-Jahres-Überlebensrate für alle Pat. zwischen 2009 und 2018 bei 69% [6]. In Thüringen lag die 5-Jahres- und die 10-Jahres-Überlebensrate zwischen 1999 und 2011 bei 60,1% und 48,2%. [5]. Die wichtigsten prognostischen Faktoren sind die TNM-Klassifikation, der histologische Typ und das Tumor-Grading. Karzinome der kleinen Speicheldrüsen werden nur selten isoliert in populationsbezogenen Untersuchungen betrachtet. Es werden für Karzinome der kleinen Speicheldrüsen 5-Jahres-Überlebensraten von 76-86% angegeben [13]. Die Risikofaktoren für ein schlechteres Überleben unterscheiden sich nicht im Vergleich zu Karzinomen der großen Speicheldrüsen.

Die Pathogenese ist unklar. Derzeit werden zwei Konzepte diskutiert: Das histogenetische Konzept geht davon aus, dass sich die histologisch sehr unterschiedlichen Tumortypen (siehe Kapitel 5.2.2 Histologie) aus den verschiedenen Zelltypen des Speicheldrüsengewebes entwickeln. So sollen sich aus den Basalzellen oder den azinären Zellen der Drüsenacini oder der Drüsengangabschnitte durch pathologische Replikation die verschiedenen Tumoren bilden [14]. Nach dem morphogenetischen Konzept entstehen die Tumoren aus Stammzellen in der Drüse und eine differenzierte pathologische Genexpression unter Einfluss der Umgebung und epigenetische Veränderungen lassen die verschiedenen Tumortypen entstehen [14, 15].

Ionisierende Strahlen sind der einzige sicher erfasste Risikofaktor [16]. Dies kann eine vorherige Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich sein. Die Exposition gegenüber radioaktiven Substanzen ist wahrscheinlich ein weiterer Risikofaktor. Ebenso scheint eine Assoziation mit Berufen in der gummi-herstellenden Industrie, Haar- und Kosmetik-Gewerbe sowie Getreide-/Gemüseanbau zu bestehen [16- 18]. Das lymphoepitheliale Karzinom tritt gehäuft bei Pat. mit AIDS auf und die Tumoren können Epstein-Barr-Virus (EBV) Bestandteile beinhalten [19, 20]. Die ätiologische Rolle der HIV- oder EBV-Infektion ist nicht geklärt. Die genannten Faktoren sind jedoch nur für einen sehr geringen Anteil der Tumoren verantwortlich. Bei den meisten Fällen ist keine Ursache zu erkennen. Das Alter ist ein assoziierter Faktor: Die Inzidenz nimmt nach dem 50-60 Lebensjahr deutlich zu.

Es gibt keine allgemeinen Empfehlungen zur Vorbeugung.

Derzeit gibt es keine spezifischen Screening-Instrumente für die Früherkennung von Speicheldrüsenkarzinomen. Pat., die wegen einer anderen Tumorerkrankung eine Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich erhalten haben, sollten bei Veränderungen an den Speicheldrüsen diese untersuchen lassen.

Neben der ausführlichen Anamnese gehört die Kombination aus Inspektion, Palpation und Spiegeluntersuchung zum diagnostischen Standard. Darüber hinaus sollten wie bei allen Kopf-Hals-Tumoren Performance Status, Ernährungszustand, Psychosozialanamnese, der Zahnstatus und eine Beurteilung der Sprach- und Schluckfunktion erhoben werden. Bei Pat. über 65 Jahren wird zusätzlich ein geriatrisches Assessment empfohlen [23]. Das weitere Vorgehen richtet sich nach der Lokalisation des Speicheldrüsentumors. Eine Übersicht gibt Tabelle 1. Bei Pat. mit Fazialisparese erfolgt eine Klassifikation der Ausdehnung (Grading) und eine elektrophysiologische Untersuchung zur Objektivierung der Schwere der Schädigung [24].

Ergibt die histopathologische Untersuchung eines Tumors der Gl. parotis ein Plattenepithelkarzinom, so muss eine Primärtumorsuche erfolgen. Ein primäres Plattenepithelkarzinom der Gl. parotis ist extrem selten und ist eine Ausschlussdiagnose [25]. Da kutane Plattenepithelkarzinome die häufigste Primärtumor-Lokalisation darstellen, erfolgt eine sorgfältige Untersuchung der Körperoberfläche und eine Anamnese auf entfernte Hauttumoren. Liegen Risikofaktoren für ein Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom vor (siehe Onkopedia-Leitlinie Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome), sollte eine Panendoskopie erwogen werden.

Die chirurgische Entfernung eines Speicheldrüsenkarzinoms mit tumorfreien Resektionsrändern ist die kurative Therapie der Wahl. Die Tumorresektion erfolgt en-bloc mit bestenfalls 2 cm Sicherheitsabstand [42]. Im Falle von Tumoren der Gl. submandibularis umfasst die Resektion zumindest die gesamte Drüse. Bei Parotis-Malignomen ist der konservative Standard die totale Parotidektomie (Parotidektomie Level I bis IV nach der European Salivary Gland Society (ESGS) Klassifikation) [26, 43]. Nach bislang ausschließlich kleinen monozentrischen Fallserien reicht möglicherweise eine laterale Parotidektomie (Parotidektomie Level I/II nach ESGS Klassifikation) bei kleinen low-grade Tumoren (T1/T2) bei Einhalten der Resektionsgrenzen aus [44]. Die Abwägung gegenüber einer totalen Parotidektomie zur Diagnostik der intraparotideal gelegenen Lymphknoten und Entscheidungshilfe zur Einleitung einer adjuvanten Bestrahlung sollte mit den Pat. besprochen werden. Häufig steht allerdings das Grading erst nach der Operation mit Vorliegen der endgültigen Histologie fest. Überschreitet der Tumor die Organgrenzen, so ist eine erweiterte Chirurgie notwendig, so ggf. auch mit rekonstruktiver Chirurgie mit Lappenplastiken.

Manche Speicheldrüsentumore, insbesondere der Gl. parotis, stellen sich erst durch die histopathologische Begutachtung des Resektats als Speicheldrüsenkarzinome heraus. Diese wurden also zuvor unter dem Verdacht eines gutartigen Tumors operiert. Wenn in derartigen Fällen lediglich eine Parotidektomie einzelner Level erfolgte, ist eine Revisionsoperation zur Komplettierung der totalen Parotidektomie (Level I bis IVI nach ESGS) zu empfehlen, außer es handelte sich um einen T1/T2 Tumor nach oben genannten Kriterien. Hierbei ist anzumerken, dass eine Revisionsoperation, wenn bereits bei der Primäroperation eine Darstellung des N. facialis erfolgte, möglichst zeitnah zu erfolgen hat, da der N. facialis ansonsten in Narben deutlich erschwert zu identifizieren ist und die Gefahr der postoperativen Fazialisparese deutlich ansteigt.

Wenn präoperativ eine normale Fazialis-Funktion besteht und der Nervus facialis auch während der Operation nicht tumorinfiltriert erscheint, wird der N. facialis erhalten. Daher ist die Operation mit Lupenbrille oder Operationsmikroskop sowie mit Fazialismonitoring zu empfehlen. Die Resektion des Nervs, also mehr Radikalität, erbringt keinen onkologischen Vorteil im Hinblick auf das Überleben, verschlechtert aber erheblich die Lebensqualität des Pat. [45]. Wenn der N. facialis infiltriert ist, erfolgt eine radikale Parotidektomie mit Resektion der tumorinfiltrierten Nervenanteile. Auf diese Weise wird in vielen Fällen eine einzeitige Nervenrekonstruktion mit Nerveninterponaten ermöglicht [46]. Die Nervenrekonstruktion direkt im Anschluss an die Tumorresektion ergibt funktionell bessere Ergebnisse als ein zweizeitiges Vorgehen. Die Notwendigkeit einer postoperativen Radiotherapie ist kein Grund, eine einzeitige Rekonstruktion nicht vorzunehmen. Ist keine Nervenrekonstruktion möglich, nicht sinnvoll wegen einer Lebenserwartung < 1 Jahr oder vom Pat. nicht gewünscht, können andere Maßnahmen (dynamischer Muskeltransfer, statische Zügelung) ein- oder zweizeitig erfolgen. Da die Protektion des Auges funktionell sehr wichtig ist, ist die Implantation eines Oberlidgewichts zur Rehabilitation des Augenschlusses bei Fazialisresektion ohne oder mit Nervenrekonstruktion zu empfehlen [47].

Speicheldrüsenkarzinome weisen in 10-40% Halslymphknotenmetastasen auf [48]. Eine kurative Neck dissection sollte bei allen Pat. mit klinischem oder radiologischem Nachweis von cervikalen Metastasen erfolgen [49]. Es gibt keinen Standard für die Ausdehnung der kurativen Neck dissection. Diese sollte abhängig von der Primärtumorlokalisation die Level II bis IV oder I bis IV oder I bis V umfassen. Umstritten ist der Einbezug des Levels V, und ob dieser nicht auch durch eine adjuvante Radiotherapie adäquat elektiv behandelt werden kann.

Prophylaktisch sollte eine elektive Neck dissection bei Pat. mit Speicheldrüsenkarzinomen der großen Speicheldrüsen im Stadium III/IV und bei high-grade (z.B. Speicheldrüsenkarzinom NOS, Plattenepithelkarzinom, undifferenzierte Karzinome, hochgradiges Mukoepidermoidkarzinom und Karzinom ex pleomorphem Adenom) erfolgen [50]. Dies gilt auch für das adenoidzystische Karzinom obwohl dieser Tumortyp eher hämatogen metastasiert. Die Neck dissection liefert weitere wichtige prognostische Informationen wie beispielsweise das Vorliegen einer extrakapsulären Aussaat, die mit einer schlechteren Prognose einhergeht. Die elektive Neck dissection sollte bei Tumoren der Gl. parotis die Halslevel II und III und bei Tumoren der anderen großen und kleinen Speicheldrüsen die Halslevel I bis III umfassen. Generell ist aber eine elektive Neck dissection bei Tumoren der kleinen Speicheldrüsen umstritten [51].

Die postoperative Radiotherapie ist bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Risikofaktoren indiziert [52]: fortgeschrittenes T-Stadium (T3/T4), high-grade Tumor, knappe oder positive Resektionsränder (R+), Vorliegen von Lymphknotenmetastasen, N+, Perineuralscheideninfiltration (Pn1), Lymphgefäß-oder Blutgefäßinvasion [L1, V1]) [53, 54]. Somit ist bei frühen Tumoren T1/T2 ohne cervikale Metastasierung oder einen weiteren der genannten Risikofaktoren eine alleinige Operation ausreichend [54]. Eine Sonderstellung nimmt das adenoidzystische Karzinom ein: Hier ist selbst bei T1/T2-Tumoren, bei vollständiger Resektion (R0) und insbesondere bei einer perineuraler Invasion, eine adjuvante Radiotherapie indiziert [55].

Eine postoperative Radiotherapie kann durchgeführt werden bei intermediate-grade Tumoren mit knappem Resektionsrand (1-3 mm) [56- 58].

Bei der Zielvolumendefinition unterscheidet man zwischen high-risk clinical target volume (CTV) und elektivem CTV. Das Zielvolumen soll anhand von präoperativer Bildgebung, histopathologischen Befund, OP-Bericht, Bestrahlungsplanungs-CT mit i.v. Kontrastmittel definiert werden. Bei postoperativem Resttumor soll eine MRT-Bildgebung für die Bestrahlungsplanung erfolgen. Ins high-risk CTV werden die ehemalige Primärtumorregion, die Ausdehnung der befallenen Speicheldrüse, die Resektionshöhle und befallene Lymphknotenlevel eingeschlossen.

Das elektive CTV enthält Areale mit möglicher mikroskopischer Ausbreitung, u.a. elektive Lymphabflussgebiete oder im Falle einer Perineuralscheideninfiltration den Verlauf der entsprechenden Nervenbahnen bis zur Schädelbasis. Bei Parotiskarzinomen mit Befall des tiefen Lappens wird auch die Fossa infratemporalis und der parapharyngeale Raum einbezogen [59- 61].

Eine elektive Lymphabflussbestrahlung erfolgt bei T3/4 Tumoren, high-grade Tumoren und vorhandenem Lymphknotenbefall. Bei Lymphknotenbefall soll mindestens das nächste Lymphknotenlevel mitbestrahlt werden. In der Regel werden die elektiven Lymphabflussgebiete ipsilateral bestrahlt. Bei Malignomen der Parotis und multiplen Lymphknotenfiliae mit extrakapsulärem Wachstum kann eine bilaterale Bestrahlung der Lymphabflussgebiete erfolgen [62]. Bei Malignomen der Gl. submandibularis und der kleinen Speicheldrüsen sollte bei Vorliegen einer Mittellinieninfiltration oder bei mindestens 2 der folgenden Risikofaktoren: pT3/4, Vorliegen von Lymphknotenmetastasen, extrakapsuläres Wachstum, Lymphgefäß- oder Gefäßinvasion eine bilaterale Bestrahlung der Lymphabflussgebiete erfolgen. Im Falle einer cN0-Situation kann beim Azinuszellkarzinom und beim low/intermediate grade adenoidzystischen Karzinom auf die Bestrahlung der elektiven Lymphabflussgebiete verzichtet werden [63, 64].

Die jeweiligen Planungszielvolumina (PTV) resultieren aus den CTVs unter Berücksichtigung der individuellen Lagerungsunsicherheit (in der Regel 3-7 mm Expansion des CTV).

Im high-risk CTV soll normofraktioniert eine Dosis von mindestens 60 Gy appliziert werden und im Falle eines knappen/positiven Resektionsrandes und/oder Perineuralscheideninfiltration mindestens eine Dosis von 64-66 Gy [65- 68]. Im elektiven CTV wird normofraktioniert eine Dosis von 50 Gy appliziert.

Hochkonformale Bestrahlungstechniken (VMAT, IMRT) sind heute Standard. Beim adenoidzystischen Karzinom und bestehendem Resttumor postoperativ kann eine Schwerionentherapie sinnvoll sein [65].

Eine zusätzliche Chemotherapie als postoperative Radiochemotherapie hat bislang in retrospektiven Analysen keine Vorteile gegenüber einer postoperativen Radiotherapie gezeigt [69- 71]. Allerdings gibt es Hinweise, dass durch die kombinierte Cisplatin-haltige Radiochemotherapie die lokale Tumorkontrolle, v.a. bei adenoidzystischen Karzinomen gebessert werden könnte [72, 73]. Die Ergebnisse der prospektiv randomisierten Studien (RTOG 1008, NCT01220583 und GORTEC 2016-02, NCT02998385) sind ausstehend. Diese Studien untersuchen eine alleinige Radiotherapie in der adjuvanten Situation bzw. in der GORTEC-Studie auch definitiven Situation versus einer kombinierten Cisplatin-haltigen Radiochemotherapie. In der adjuvanten Situation kann daher in Einzelfällen eine simultane Cisplatin-basierte Radiochemotherapie erfolgen.

Aktuell gibt es keine prospektiven Studien zur adjuvanten Systemtherapie. Es gibt retrospektive Daten, die im Falle einer Her2/neu-Expression DAKO3+ einen Überlebensvorteil durch eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab nach erfolgter Operation und Radiotherapie zeigen [74]. Zudem könnte nach einer retrospektiven Analyse eine Androgen-Deprivationstherapie mit Bicalutamid oder mit einem LH-RH-Agonisten (Goserelin, Triptorelin) als Monotherapie oder in Kombination bei einem Androgenrezeptor-positivem Speichelgangkarzinom im Stadium IVa adjuvant nach postoperativer Radiotherapie gegeben über 1-5 Jahre einen Vorteil gegenüber einer alleinigen Radiotherapie ergeben [75]. Es fehlt aber bislang an Evidenz für den Vorteil gezeigt in prospektiven klinischen Studien.

Bei inoperablen Karzinomen, z. B. Fällen mit Beteiligung der Schädelbasis, oder pat.-bezogener Kontraindikation für eine Operation ist eine definitive Radiotherapie indiziert.

Bei der Zielvolumendefinition unterscheidet man zwischen high-risk CTV und elektivem CTV. Das Zielvolumen soll basierend auf prätherapeutischer Untersuchung und Bildgebung, histopathologischem Befund, einem Bestrahlungsplanungs-CT mit i.v. Kontrastmittel und einem MRT definiert werden. Das high-risk CTV soll den makroskopischen Primärtumor, die komplette Speicheldrüse sowie, falls vorhanden, Lymphknotenmetastasen, enthalten. Das elektive CTV enthält Areale mit möglicher mikroskopischer Ausbreitung, u.a. elektive Lymphabflussgebiete oder den Verlauf der entsprechenden Nervenbahnen bis zur Schädelbasis [59, 60].

Eine elektive Lymphabflussbestrahlung erfolgt bei T3/4 Tumoren, high-grade Tumoren, Adenokarzinomen und Mukoepidermoidkarzinomen und vorhandenem Lymphknotenbefall. Bei Lymphknotenbefall soll mindestens das nächste Lymphknotenlevel mitbestrahlt werden. In der Regel werden die elektiven Lymphabflussgebiete ipsilateral bestrahlt. Bei Malignomen der Gl. submandibularis und der kleinen Speicheldrüsen sollte bei Vorliegen einer Mittellinieninfiltration oder bei Vorliegen der Risikofaktoren cT3/4 und Vorliegen von Lymphknotenmetastasen eine bilaterale Bestrahlung der Lymphabflussgebiete erfolgen [64].

Die jeweiligen Planungszielvolumina (PTV) resultieren aus den CTVs unter Berücksichtigung der individuellen Lagerungsunsicherheit (in der Regel 3-7 mm Expansion des CTV). Im high-risk CTV soll normofraktioniert eine Dosis von mindestens 72 Gy appliziert [76, 77]. Im elektiven CTV wird normofraktioniert eine Dosis von 50 Gy appliziert. Hochkonformale Bestrahlungstechniken (VMAT, IMRT) sind heute Standard.

Da viele Speicheldrüsenkarzinome langsam wachsen, besteht eine relative Strahlenresistenz, vor allem beim adenoidzystischen Karzinom. Daher sind für Speicheldrüsenkarzinome Strahlungsqualitäten mit hohen linearen Energieübertragungseigenschaften von Interesse, wie z. B. Kohlenstoffionen, neuerdings auch in Kombination mit einer Protonentherapie [78]. Zur Partikeltherapie von Speicheldrüsenkarzinomen liegen nur Daten zu ausgewählten Fällen in überwiegend retrospektiven Kohorten vor [79]. Die Partikeltherapie soll daher als mögliche Alternative zur Bestrahlung mit Photonen evaluiert werden sofern eine bessere Dosisapplikation in der Nähe kritischer Risikoorgane zu erreichen ist.

Eine definitive Radiochemotherapie kann erwogen werden. Klare Kriterien für den Einsatz einer definitiven Radiochemotherapie im Vergleich zu einer definitiven Radiotherapie gibt es nicht [73, 80]. Auch für die Auswahl des Chemotherapeutikums gibt es keinen Standard. Zumeist wird eine Cisplatin-basierte Therapie verwendet, basierend auf den Daten zu den häufigen Kopf-Hals-Tumoren [81, 78, 79].

Es gibt keinen Standard für die Therapie von nicht-kurativ behandelbaren Speicheldrüsenkarzinomen. Die Seltenheit und Heterogenität von Speicheldrüsenkarzinomen erschweren die Durchführung groß angelegter Studien zur Systemtherapie. Dementsprechend liegen keine großen Phase-III-Studiendaten in der rezidivierenden oder fernmetastasierten Therapiesituation vor. Somit basieren die Empfehlungen zur Systemtherapie vorwiegend auf Ergebnissen von Phase-II-Studien bzw. auf Ergebnissen molekular stratifizierter Basket-Studien. Es laufen derzeit eine Reihe von weiteren Phase-II-Studien zu neuen Substanzen (Übersicht in: [15, 82, 83]). Für den Großteil der hier aufgeführten Therapien besteht keine Zulassung zum Einsatz bei Speicheldrüsenkarzinomen. Es wird daher empfohlen, vor einer Gabe das Einverständnis der Krankenkasse der Pat. einzuholen.

Der Krankheitsverlauf in der metastasierten Situation ist variabel und ein relevanter Anteil an Pat. bleibt über lange Zeit asymptomatisch. Dementsprechend ist in ausgewählten Fällen (geringe Tumorlast, stabile Erkrankung, keine Symptomatik) eine watch-and-wait Strategie gerechtfertigt. Insbesondere adenoidzystische Karzinome (v.a. mit isoliert pulmonalem Metastasierungsmuster), myoepitheliale Karzinome und Azinuszellkarzinome können über längere Zeit eine lediglich geringe Wachstumstendenz aufweisen [84- 86]. Dies gilt auch für eine Zweitlinientherapie nach Erstlinientherapie.

Eine Systemtherapie in Anlehnung an die Therapieprotokolle bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals Bereichs ist nicht empfehlenswert, da Pat. mit Speicheldrüsenkarzinomen in den zugrundeliegenden Studien ausgeschlossen waren [87]. Zudem spielt der Einsatz von Checkpointinhibitoren - anders als bei den häufigen Kopf-Hals-Tumoren - bei Speicheldrüsenkarzinomen bislang keine entscheidende Rolle. Die immunonkologischen Ansätze mit Checkpointinhibitoren waren bei Speicheldrüsenkarzinomen bislang in den meisten Fällen nicht überzeugend [88, 89].

Bei Pat. mit hoher Tumorlast und Krankheitsdynamik kann eine Systemtherapie mit einem Chemotherapeutikum oder mehreren Chemotherapeutika angezeigt sein. Im indirekten Vergleich weisen Kombinationschemotherapien gegenüber einer Monochemotherapie höhere Ansprechraten auf. Es werden vor allem platin-basierte Chemotherapie (Cisplatin, Carboplatin) Regime eingesetzt mit Dosierungen, die abgeleitet sind von den Therapieprinzipien der Systemtherapie bei den häufigen Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen, so auch in Kombination mit Cyclophosphamid und Doxorubicin (CAP-Schema), Platindoublette mit Taxanen (nicht beim adenoidzystischen Karzinom) oder mit Vinorelbin. Die Ansprechraten liegen bei 20-60% [90, 91]. Die Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel kommt auch beim metastasierten Speichelgangkarzinom zum Einsatz [92]. Die Extrapolation der Behandlungsschemata von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen auf Speicheldrüsenkarzinome sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen und der jeweilige Subtyp des Speicheldrüsenkarzinoms berücksichtigt werden. Beispielsweise ist die Aktivität von Paclitaxel bei adenoidzystische Karzinomen sehr limitiert und daher die Anwendung nicht empfohlen [93]. Im Falle eines reduzierten Allgemeinzustandes stellen Monochemotherapien mit Vinorelbin, Cisplatin oder Epirubicin mögliche Therapieoptionen dar [90, 94, 95].

Beim sekretorischen Speicheldrüsenkarzinoms ist in >95% der Fälle eine ETV6-NTRK3-Genfusion nachweisbar. Aus der Genfusion resultiert eine übermäßige Tyrosinkinase-Aktivität. Das macht eine zielgerichtete Therapie möglich. Die beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren Entrectinib und Larotrectinib sind für die Behandlung von NTRK-positiven Tumoren zugelassen und zeigen eine gute Wirkung beim sekretorischen Speicheldrüsenkarzinom [96, 97]. Entrectinib erzielte in einem Kollektiv NTRK-Genfusions-positiver Tumorpat. eine Ansprechrate von 57%. In der Subgruppe der 7 Pat. mit sekretorischem Karzinom wurde eine Ansprechrate von 86% berichtet [97]. Eine immunhistochemische TRK-Expression korreliert mit NTRK1- und NTRK2-Fusionen, obwohl die Spezifität im Falle von Speicheldrüsenkarzinomen gegenüber anderen soliden Tumoren niedriger zu sein scheint. Vor Behandlungsbeginn mit einem NTRK-Inhibitor ist eine RNA-basierte Bestätigung der Genfusion notwendig [98].

Bei HER2-positiven Tumoren sollte eine anti-HER2-Therapie evaluiert werden. Bis zu 30% der Mukoepidermoidkarzinome und 40% der Speichelgangkarzinome weisen eine HER2-Überexpression auf. Phase-II-Studien zeigen in diesem Setting sehr hohe Ansprechraten auf HER2-Blockade, z. B. mit Docetaxel plus Trastuzumab (Ansprechrate bis 70%) oder Ado-Trastuzumab Emtansine nach Trastuzumab-Versagen [99- 101]. Die Kombination aus Trastuzumab und Pertuzumab stellt eine potentielle Option dar bei Pat. mit einer Kontraindikation für eine Taxan-Therapie. Gemäß einer Subgruppenanalyse einer Basket-Studie betrug die Ansprechrate unter Trastuzumab und Pertuzumab 60% [102]. Eine neue potentielle Therapieoption stellt das Antikörper-Chemotherapie-Konjugat (ADC) Trastuzumab-Deruxtecan dar. In einem HER2-positiven Pat.-kollektiv ohne weitere Therapiealternativen konnte eine Ansprechrate von 37% erzielt werden [103]. Unter den 19 eingeschlossenen Pat. mit HER2-positivem Speicheldrüsenkarzinom betrug die Ansprechrate 42%. Mittlerweile erfolgte in den USA eine tumoragnostische Zulassung von Trastuzumab-Deruxtecan bei HER2-positiven (IHC3+; immunhistochemisch 3-fach positiv) Tumorerkrankungen ohne zufriedenstellende Therapiealternativen. Die Entscheidung bezüglich Indikationserweiterung durch die Europäische Zulassungsbehörde bleibt abzuwarten.

RET-Genfusionen stellen einen seltenen Treiber beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom oder Tumoren des Gastrointestinaltrakts dar. Bei Speichelgangkarzinomen und sekretorischen Karzinomen sind die entsprechenden Fusionen in einem kleinen, aber relevanten Anteil beschrieben. In einer Tumor-agnostischen Phase-I/II-Studie wurde der selektive RET Kinase-Inhibitor Selpercatinib untersucht. Unter den vier eingeschlossenen Pat. mit Speicheldrüsenkarzinomen betrug die Ansprechrate 50% [104].

In einer groß angelegten molekularen Profilierungsstudie bei Speicheldrüsenkarzinomen wurden BRAF-Alterationen bei 2,7% des Gesamtkollektivs nachgewiesen [105]. Bislang finden sich in der Literatur Fallberichte, in denen eine klinische Aktivität entsprechender Inhibitoren (Dabrafenib und Trametinib) bei BRAF-alterierten Speicheldrüsenkarzinomen beobachtet wurde [106].

Antiangiogene Substanzen stellen eine therapeutische Option bei adenoidzystischen Karzinomen dar. In einer Phase-II-Studie an 33 Pat. mit adenoidzystischem Karzinom und Progression nach Vortherapie wurde der Multityrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib untersucht. Die Ansprechrate unter Lenvatinib betrug 15%, und 75% des Kollektivs wiesen eine Stabilisierung der Erkrankung auf [107]. Ebenso wurden die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sorafenib und Axitinib in Phase-II-Studien beim adenoidzystischen Karzinom geprüft. Es wurde eine Ansprechrate von 16% unter Sorafenib und 9% unter Axitinib berichtet [108, 109]. Anzumerken ist, dass bei den erwähnten Studien eine Krankheitsprogression vor Therapiebeginn nicht als Einschlusskriterium galt. In einer weiteren aktuellen randomisierten Phase-II-Studie zeigte Axitinib eine signifikant bessere progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten (73,0%) als eine abwartende Haltung (23,0%) bei Pat. mit rezidiviertem oder metastasiertem adenoidzystischem Karzinom [110]. Auch die Kombination von Axitinib mit dem Checkpointinhibitor Avelumab wurde beim rezidivierten oder metastasierten adenoidzystischen Karzinom untersucht und führte in einer nicht randomisierten Studie zu einem Ansprechen bei 18% mit einem progressionsfreien Überleben von 7,3 Monaten und einem Gesamtüberleben von 16 Monaten [111].

Im Gegensatz zu anderen Speicheldrüsenkarzinomen weisen die Speichelgangkarzinome sehr häufig eine Androgenrezeptor-Expression auf (80%). Als Erstlinientherapie oder als Zweitlinientherapie im Falle eine Progression nach Chemotherapie bzw. geringer Erkrankungslast stellt bei einer hohen nukleären Androgenrezeptor-Positivität (>70%) eine Androgendeprivation eine mögliche Therapieoption dar [112] Es gibt erste Hinweise darauf, dass Pat. mit einem Androgenrezeptor-positivem Speichelgangkarzinom oder Speicheldrüsenkarzinom NOS von einer Androgen-Deprivationstherapie mit Leuprorelin oder Bicalutamid profitieren [113, 114]. In einer Phase-II-Studie führte die Kombination aus Leuprorelin und Bicalutamid beim Speicheldrüsenkarzinomen zu einer Responserate von 40% [115]. In einer kastrationsresistenten Situation konnte gemäß einer Phase-II-Studie eine klinische Effektivität durch den Einsatz von Bicalutamid plus LHRH-Agonisten festgestellt werden [116]. Für die Zweitlinientherapie ist der Einsatz von Abirateron gegenüber Enzalutamid oder einer Chemotherapie abzuwägen. Abirateron führte in einer Phase-II-Studie an 24 Pat. zu einer Erkrankungskontrolle bei 62% und einem medianen PFS von 3,6 Monaten [116]. Enzalutamid führte bei 67% der Studienteilnehmer zur Kontrolle der Erkrankung, was sich in ein medianes PFS von 5,6 und ein Gesamtüberleben von 17 Monaten übertrug [117]. Beim doppelt HER2-positivem/Androgenrezeptor-positivem Speichelgangkarzinom kann in Sequenz eine HER2-Blockade und eine Androgen-Deprivationstherapie erfolgen [118]. Die optimale Therapiesequenz bei diesen doppelt positiven Speicheldrüsenkarzinomen ist bislang aber nicht definiert.

Insbesondere vor einer Zweitlinien- oder Drittlinientherapie ist die Vorstellung der Pat. in einem molekularen Tumorboard zu empfehlen. Die möglichen Targets für eine personalisierte Therapieentscheidung sind in Tabelle 6 dargestellt.

Wie die molekulare Testung die Therapieentscheidung für die Systemtherapie unterstützt, ist in Abbildung 5 gezeigt.

Rezidive eines Speicheldrüsenkarzinoms verhalten sich oft sehr aggressiv, dann auch mit hohem Risiko von Fernmetastasen [122]. Salvage-Chirurgie ist nur bei ausgewählten Fällen möglich. Nach Resektion eines lokoregionären Rezidives erfolgt bei nicht-vorbestrahlten Pat. die Indikationsstellung zur Radiotherapie postoperativ wie in der Primärsituation (siehe Kapitel 6.3.). Bei nicht vorbestrahlten lokal inoperablen oder nicht komplett resezierten lokoregionären Rezidiven soll eine Bestrahlung durchgeführt und bei adenoidzystischen Karzinomen eine Schwerionenbestrahlung geprüft werden. Bei vorbestrahlten lokal inoperablen oder nicht komplett resezierten Rezidiven soll eine Re-Bestrahlung mit Schwerionen oder hochkonformalen stereotaktischen Techniken geprüft werden [123, 124].

Im Hinblick auf Fernmetastasen ist das adenoidzystische Karzinom ein Sonderfall: hämatogene Metastasen treten im Langzeitverlauf bei 25–50 % der Pat. auf [125]. Durch das langsame Wachstum können Pat. mit adenoidzystischem Karzinom dann immer noch eine lange Lebensdauer haben. Bei diesem Tumortyp ist daher auch die Resektion von Lungenmetastasen zur lokalen pulmonalen Kontrolle der Krankheit eine Option [126]. Alternativen zur Metastasenresektion stellen andere lokal ablative Verfahren wie die Radiofrequenzablation oder die stereotaktische Strahlentherapie dar [127].

Für den Einsatz einer medikamentösen Tumortherapie bei Rezidivtumoren wird auf Kapitel 6.6 verwiesen.

Etwa 5% aller Speicheldrüsentumoren betreffen Kindern [128]. 40–60% der Tumoren bei Kindern sind bösartig, also wesentlich häufiger als bei Erwachsenen. Das Mukoepidermoidkarzinom (45-50%) und das Azinuszellkarzinom (25-35 %) sind die häufigsten malignen histologischen Typen bei Kindern [9]. Das Therapieprinzip bei Kindern unterscheidet sich nicht von dem bei Erwachsenen [129]: Kurative Therapie der Wahl ist die Operation, ggf. gefolgt von postoperativer Radiotherapie (zur Indikation zur postoperativen Radiotherapie siehe Kapitel 6.3.). Bei Kindern ist man in der Regel bei einem pN0 Hals zurückhaltender mit einer postoperativen Radiotherapie. In der Regel wird auf eine postoperative Radiatio der Halsweichteile bei pN0 verzichtet.