Sie sind hier: Startseite Leitlinien Spenderauswahl

Spenderauswahl

Allogene Stammzelltransplantation
Dies ist die aktuell gültige Version des Dokuments

Spenderauswahl

Allogene Stammzelltransplantation
Stand: Mai 2016
Autoren: Martin Bornhäuser, Guido Kobbe, Stephan Mielke, Christian Müller, Hellmut Ottinger, Joannis Mytilineos, Constanze Schönemann, Wolfgang Bethge, Nicolaus Kröger für die DAG-KBT, Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation e.V.

1Zusammenfassung

Die allogene Stammzelltransplantation besitzt für viele schwere, maligne und nicht-malígne hämatologische Erkrankungen ein hohes kuratives Potenzial. Ein kritisches Element der Stammzelltransplantation ist die Auswahl geeigneter Spender. Ziel dieser Leitlinie ist es, den klinisch tätigen Hämatologen/Internistischen Onkologen einen hierarchischen Algorithmus für die Spenderauswahl an die Hand zu geben. Zusätzlich wird die Wertigkeit von alternativen Transplantatquellen (Nabelschnurblut, haploidente Spender) dargestellt. Dabei werden Spenderverfügbarkeit und individuelles Erkrankungsrisiko in Beziehung gesetzt.

Die vorliegende Leitlinie stellt eine Zusammenfassung des aktuellen Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Immungenetik (DGI) und der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation (DAG-KBT) als Fachgremium der DGHO dar (www.DAG-KBT.de oder: www.zkrd.de ) [1].

2Grundlagen

2.1Methodik

2.1.1Formen der Spendersuche

Es lassen sich 2 Formen der Spendersuche unterscheiden:

  1. Familienspender

    Bei der Familienspendersuche werden bevorzugt die Geschwister des Patienten untersucht. Zur Sicherung der HLA-Haplotypen und deren Segregation sollte eine HLA-Testung der Eltern – soweit vorhanden – durchgeführt werden.

  2. Nicht verwandte Spender

    Bei der Suche nach einem nicht verwandten Spender wird in nationalen und internationalen Registern bzw. Dateien gesucht.

2.1.2Akkreditierung des HLA Labors

Alle HLA-Testungen im Rahmen der Spendersuche müssen in einem Labor durchgeführt werden, das eine EFI-Akkreditierung besitzt [www.efiweb.eu].

2.1.3HLA Typisierung in niedriger und hoher Auflösung

Grundsätzlich werden 2 Typisierungsauflösungen unterschieden:

  1. Eine HLA-Testung in niedriger Auflösung fordert die eindeutige Angabe des 1. Feldes einer bestimmten HLA-Allel-Bezeichnung, z. B. HLA-A*24

  2. Eine HLA-Testung in hoher Auflösung erfordert, dass mindestens die ersten beiden Felder der HLA-Allel-Bezeichnung angegeben werden, z. B. HLA-A*24:02 [2].

HLA-Identität eines Familienspenders liegt dann vor, wenn die betreffenden Individuen verwandt (in der Regel Geschwister) sind, und aufgrund der Segregation der elterlichen HLA-Haplotypen mindestens der Genorte HLA-A, -B und -DRB1 die Identität des vollständigen MHC zwischen Spender und Empfänger sichergestellt ist.

HLA‐Kompatibilität im Rahmen der Suche nach einem unverwandten Spender liegt dann vor, wenn in der molekularen Typisierung die Genorte HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB1-Allele bei Spender und Patient übereinstimmen. Von „vollkompatibel“ oder „10/10-kompatibel“ wird gesprochen, wenn alle o.g. Allele übereinstimmend sind. Dem gegenüber kann bei einem Allel-Mismatch von einer 9/10-teilkompatiblen Situation gesprochen werden, obgleich die Morbidität und Mortalität, falls es sich nicht um ein DQB1 Mismatch handelt, etwas höher ist.

2.1.4Crossmatch zum Nachweis Donor-spezifischer Antikörper (DSA)

Bei Wahl eines Spenders (verwandt oder unverwandt) mit HLA-Differenzen zum Patienten sollte durch geeignete Antikörpersuchtests beim Patienten nach Antikörpern gegen Spenderzellen gesucht werden. Bei Nachweis von für das Mismatch relevanten HLA-Antikörpern sollte eine cross-match-Analyse durchgeführt werden. Diese Ergebnisse sollten bei der Spenderwahl berücksichtigt werden. Sofern keine alternativen Spender von gleicher Akzeptanz bei positivem cross-match vorliegen, kann die Gabe von Rituximab (off-label) oder die Durchführung einer Plasmapherese vor der Transplantation erwogen werden, um eine primäre Abstoßung zu vermeiden.

2.1.5Bestätigungstypisierung

Bei bzw. nach der Spendersuche vor allogener Stammzelltransplantation (Blut und Knochenmark; SZT) müssen die HLA-Testresultate von Patient und potentiellem verwandtem oder unverwandten Spender an jeweils neu gewonnenen Blutproben bestätigt werden (Bestätigungstypisierung), um eine Probenverwechslung zu vermeiden.

2.2Spendersuche

Ein Algorithmus zur Spenderauswahl bei Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Algorithmus zur Spenderauswahl 
Algorithmus zur Spenderauswahl
* CMV match; männlicher Spender für männlichen Patienten; ggfls. permissiver DPB1 mismatch

Je nach Erfolg der Suche nach einem verwandten Spender muss frühzeitig die Indikation zur Suche nach einem unverwandten Spender eingeleitet werden. Bei intermediärem Krankheitsrisiko wird ein 10/10 oder 9/10 HLA-kompatibler, unverwandter Spender zur Transplantation empfohlen. Bei Hochrisikoerkrankung sollte bei negativer Fremdspendersuche eine Abwägung bezüglich der Durchführung einer haploidenten, 8/10 HLA-kompatiblen bzw. Nabelschnurblut-Transplantation erfolgen, siehe Onkopedia Allogene Stammzelltransplantation Indikationen.

2.2.1Spendersuche in der Familie

2.2.1.1Suche in der Kernfamilie

Bei Eltern und Geschwistern erfolgt in der Regel die Testung der Genorte HLA-A, -B, -C und -DRB1 in niedriger Auflösung.

Bei der Identifikation eines geeigneten Spenders, insbesondere bei älteren Patienten, sollte auch berücksichtigt werden, dass neben dem Verwandtschaftsgrad das Alter des Spenders eine relevante Determinante des Outcomes darstellt. D.h. dass ein jüngerer, nicht verwandter Spender gegenüber einem deutlich älteren Geschwisterspender eine zumindest äquivalente Alternative darstellen kann [34].

Eine Sondersituation liegt bei eineiigen Zwillingen vor. In diesem Fall besteht neben der HLA-Identität eine weitgehende genetische Identität, so dass bei einer syngenen Transplantation von Knochenmark oder peripheren Blutstammzellen einerseits nicht mit Abstoßung und GvHD gerechnet werden muss, andererseits aber auch kein GvL Effekt besteht. Je nach Patienten- und Krankheitssituation kann der eineiige Zwilling des Patienten als Spender günstig oder weniger geeignet sein [567].

2.2.1.2Ausdehnung der Spendersuche auf die erweiterte Familie

Wenn innerhalb der Kernfamilie kein kompatibler Spender vorhanden ist und auch die internationale Suche nach einem nicht verwandten Spender erfolglos blieb, kann es sinnvoll sein, die Spendersuche auf die erweiterte Familie auszudehnen. Das kann auch schon parallel zur Suche nach einem nicht verwandten Spender geschehen, wenn dort die Aussichten auf Erfolg sehr gering sind.

2.2.2Suche nach nicht verwandten Spendern

Der Auftrag zur immungenetischen Spendersuche, das heißt die Einleitung der Suche nach einem HLA-kompatiblen, nicht verwandten Spender, muss von einer im Bereich der internistischen oder pädiatrischen Hämatologie/Onkologie tätigen ärztlichen Person erteilt werden, die den Patienten behandelt oder mitbehandelt. Die Indikationsstellung ist mit einem Transplantationszentrum abzustimmen, in das der Patient im Falle einer Transplantation überwiesen werden soll. Falls Zweifel über die Indikation zur SZT bestehen, ist der Patient dort vorzustellen. Die immungenetischen Spendersuchen werden ausschließlich von Sucheinheiten ausgeführt, die vom ZKRD akkreditiert und mit ihm vertraglich verbunden sind.

Bei vielen Patienten ist die schnelle Transplantation von entscheidender prognostischer Bedeutung. Bei anderen kann sich das für eine Suche zur Verfügung stehende Zeitfenster durch die klinische Entwicklung kurzfristig verändern. Daher ist eine enge Kooperation und stetige Kommunikation zwischen der Sucheinheit und der jeweiligen Transplantationseinheit im gesamten Verlauf der Spendersuche notwendig.

2.2.3Krankheitsrisiko

Grundsätzlich sollte bei der Spender-und Transplantatauswahl das Vorliegen einer nicht-malignen Erkrankung von einer malignen Erkrankung (z. B. schwere aplastische Anämie) abgegrenzt werden. Darüber hinaus werden der natürliche Verlauf der Erkrankung, aktuelle Therapiemöglichkeiten, sowie Proliferationskinetik und Rezidivrisiko einbezogen [89], siehe auch Onkopedia Allogene Stammzelltransplantation Indikationen.

2.2.4Auswahl nicht verwandter Spender

Die konkrete Spenderauswahl erfolgt endgültig durch die ärztliche Leitung der entsprechenden Transplantationseinheit.

2.2.4.1Auswahl nach Grad der HLA-Kompatibilität

Als „Goldstandard“ zur optimalen Spenderauswahl gilt die hochauflösende Typisierung von Patient und Spender für HLA A, B, C, DRB1 und DQB1, was bei vollständiger Übereinstimmung einem in 10 von 10 Allelen gematchten Spender entsprechen würde. Eine gesteigerte Mortalität nach allogener SZT wurde für Antigen- und Allel-Disparitäten für A-, B-, C- und DRB1 beschrieben [810]. Ist es nicht möglich, zeitnah einen solchen Spender zu identifizieren, so können je nach Krankheitsrisiko auch Spender mit singulären HLA-Differenzen herangezogen werden. Arbeiten aus den USA ziehen die Relevanz von HLA-DQB1 bei der Stammzelltransplantation in Zweifel [11], so dass insbesondere solitäre HLA-DQB1-Differenzen wohl zumindest ein geringeres Risiko mit sich bringen.

Die aktuelle Datenlage rechtfertigt darüber hinaus die Einbeziehung der Konstellation von HLA‐DPB1 in die Spenderauswahl, falls mehrere 10/10- oder 9/10-kompatible Spender zur Verfügung stehen, wobei dann den Spendern mit „permissiven HLA-DPB1-Differenzen“ der Vorzug gegeben werden sollte [1213].

Auch bei nicht ganz eindeutiger Datenlage sollte ein Allel-Mismatch dem Antigen-Mismatch vorgezogen werden [14]. Bei Nicht-Vorhandensein eines passenden (mindestens 9/10) Fremd-oder Familienspenders sollten alternative Stammzellquellen wie haploidentische Spender und Nabelschnurblut Berücksichtigung finden.

2.2.4.2Weitere Kriterien

Da die Priorisierung von Spendern mit der gleichen Zahl von HLA-Differenzen nach der Art dieser Differenzen kaum möglich ist, werden häufig andere Kriterien herangezogen.

Geschlechtskonstellation. Frühere Hinweise aus der KMT von CML-Patienten legen nahe, dass weibliche Spender für männliche Patienten ein höheres GvHD-Risiko mit sich bringen und deswegen bei Vorhandensein eines gleichermaßen geeigneten männlichen Spenders zweite Priorität sein sollten [15]. Ob sich das allerdings auf die Transplantation von Patienten mit aggressiven malignen Erkrankungen und andere Formen der allogenen Transplantation übertragen lässt, ist noch offen. Insbesondere scheinen Schwangerschaften bei weiblichen Spendern das Risiko für GvHD und transplantationsassoziierte Mortalität zu erhöhen. Deshalb sollten unter weiblichen Spendern solche ohne stattgehabte Schwangerschaften bevorzugt werden [4]. Bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen (ausgenommen schwere Immundefekte) überwiegt das Abstoßungsrisiko, so dass ein geschlechtsidentischer Spender bevorzugt werden sollte.

Spenderalter. Bei erwachsenen Spendern sollten jüngere bevorzugt herangezogen werden, auch wenn die Datenlage nicht ganz eindeutig ist und es deswegen unklar ist, wie stark der Einfluss des Spenderalters bei verschiedenen Risikokonstellationen ist. Gegebenenfalls kann auch einem jungen, nicht verwandten Spender gegenüber einem deutlich älteren Geschwisterspender bei älteren Patienten der Vorzug gegeben werden [3]. Für Familienspender gibt es keine Altersgrenzen.

CMV-Konstellation. Für einen CMV-negativen Patienten sollte möglichst ein CMV-negativer Spender, für einen CMV-positiven Patienten ein CMV-positiver Spender herangezogen werden [16].

Killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR): Obwohl sich die Datenlage hinsichtlich der Bewertung der KIR-Polymorphismen ständig verbessert, kann für ihre Bewertung bei der Spenderauswahl noch keine allgemeine Empfehlung ausgesprochen werden.

2.2.4.3Besonderheiten bei der Beurteilung von Nabelschnurblutpräparaten

Die Beurteilung der HLA-Kompatibilität von Nabelschnurblutpräparaten beruht zunächst auf einer niedrigen Auflösung für die Genorte HLA-A und -B und einer hohen Auflösung für HLADRB1, so dass die Präparate nach ihrer n/6-Kompatibilität priorisiert werden. Entsprechend einer größeren retrospektiven Analyse [17] sollte auch die Einbeziehung von HLA-C in niedriger Auflösung sowie die Akzeptanz von HLA-Differenzen erwogen werden, die nichtvererbten mütterlichen Merkmalen (NIMA) entsprechen [18]. Bei gleicher HLA-Kompatibilität werden die Präparate mit höherer Zellzahl bevorzugt. Dies erfolgt in der Praxis meist aufgrund der Zahl der kernhaltigen Zellen (TNC), kann aber inzwischen auch aufgrund der Zahl der CD34+-Zellen erfolgen. Auch Nabelschnurblutpräparate mit 1 oder 2 HLA-Differenzen (5/6- bzw. 4/6-Kompatibilität) werden heute routinemäßig zur Transplantation herangezogen. Auch hier sollte mittels eines Antikörpersuchtests untersucht werden, ob der Patient DSA gegen die HLA-Merkmale des teilkompatiblen Nabelschnurpräparats trägt.

Bei Nabelschnurblut-Doppeltransplantationen werden auch Präparate mit unterschiedlichen HLA-Differenzen verwendet, wobei die oben angegebenen Kompatibilitätskriterien zwischen jedem Präparat und dem Patienten erfüllt sein müssen. Ob dieselben Kompatibilitätskriterien auch zwischen den Präparaten gelten sollten, ist noch nicht erwiesen.

2.2.5Haploidenter Spender

Nach den aktuellen klinischen Erfahrungen kann bei Patienten, bei denen kein HLA-identischer Familienspender und kein HLA-kompatibler unverwandter Spender vorhanden ist, alternativ ein haploidenter Spender mit negativem Crossmatch zum Einsatz kommen. Prozedural kann die haploidente Transplantation nach kompletter oder selektiver ex-vivo T-Zell-Depletion des Transplantates [1920] in-vivo T-Zell Depletion beispielweise mit ATG oder Alemtuzumab [21] oder nach Anwendung von hochdosiertem Cyclophosphamid nach Transplantation eines unmanipulierten Transplantates erfolgen [22].

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9[Kapitel nicht relevant]

10Literatur

  1. Müller CR, Mytilineos J, Ottinger H et al.: German consensus 2013 on immunogenetic donor selection criteria in allogeneic stem cell transplantation. Transfusionsmedizin 4:190-196, 2014. DOI:10.1055/s-0034-1383141

  2. Nunes E, Heslop H, Fernandez-Vina M et al.: Definitions of histocompatibility typing terms. Blood 118:180-183, 2011. DOI:10.1182/blood-2011-05-353490

  3. Kröger N, Zabelina T, de Wreede L et al.: Sllogeneic stem cell transplantation for older advanced MDS patients: improved survival with young unrelated donor in comparison with HLA-identical siblings. Leukemia 27:604-609, 2013. DOI:10.1038/leu.2012.210

  4. Kollman C, Spellman SR, Zhang MJ, et al.: The effect of donor characteristics on survival after unrelated donor transplantation for hematologic malignancy. Blood 127:260-267, 2016. DOI:10.1182/blood-2015-08-663823

  5. Kröger N, Brand R, van Biezen A et al.: Stem cell transplantation from identical twins in patients with myelodysplastic syndromes. Bone Marrow Transplant 35:37-43, 2005. DOI:10.3324/haematol.2008.000927

  6. Bashey A, Perez WS, Zhang MJ, Anderson KC, Ballen K, Berenson JR, To LB, Fonseca R, Freytes CO, Gale RP, Gibson J, Giralt SA, et al. Comparison of twin and autologous transplants for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 14:1118-1124, 2008. DOI:10.1016/j.bbmt.2008.07.007

  7. Weiden PL, Flournoy N, Thomas ED et al.: Antileukemic effect of graft-versus-host disease in human recipients of allogeneic-marrow grafts. N Engl J Med 300:1068-1073, 1979. DOI:10.1056/NEJM197905103001902

  8. Flomenberg N, Baxter-Lowe LA, Confer D et al.: Impact of HLA class I and class II high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome. Blood 104:1923-1930, 2004. DOI:10.1182/blood-2004-03-0803

  9. Fürst D, Müller C, Vucinic V et al.: High-resolution HLA matching in hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective collaborative analysis. Blood 122:3220-3229, 2013. DOI:10.1182/blood-2013-02-482547

  10. Petersdorf EW, Anasetti C, Martin PJ et al.: Limits of HLA mismatching in unrelated hematopoietic cell transplantation. Blood 104:2976-2980, 2004. DOI:10.1182/blood-2004-04-1674

  11. Lee SJ, Klein J, Haagenson M et al.: High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 110:4576-4583, 2007. DOI:10.1182/blood-2007-06-097386

  12. Fleischhauer K, Shaw BE, Gooley T et al.: Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospective study. Lancet Oncol 13:366-374, 2012. DOI:10.1016/S1470-2045(12)70004-9

  13. Shaw BE, Marsh SG, Mayor NP et al.: HLA-DPB1 matching status has significant implications for recipients of unrelated donor stem cell transplants. Blood 107:1220-1226, 2006. DOI:10.1182/blood-2005-08-3121

  14. Petersdorf EW, Hansen JA, Martin PJ et al.: Major-histocompatibility-complex class I alleles and antigens in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 345:1794-800, 2001. DOI:10.1056/NEJMoa011826

  15. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM et al.: Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 352:1087-1092, 1998. DOI:10.1016/S0140-6736(98)03030-X

  16. Ljungman P, Brand R, Hoek J et al.: Donor cytomegalovirus status influences the outcome of allogeneic stem cell transplantation: a study by the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Clin Infect Dis 59: 473-481, 2014. DOI:10.1093/cid/ciu364

  17. Eapen M, Rocha V, Sanz G et al.: Effect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia: a retrospective analysis. Lancet Oncol 11:653-660, 2010. DOI:10.1016/S1470-2045(10)70127-3

  18. van Rood JJ, Stevens CE, Smits J et al.: Reexposure of cord blood to noninherited maternal HLA antigens improves transplant outcome in hematological malignancies. Proc Natl Acad Sci USA 106:19952-19957, 2009. DOI:10.1073/pnas.0910310106

  19. Aversa F, Terenzi A, Tabilio A et al.: Full haplotype-mismatched hematopoietic stem-cell transplantation: a phase II study in patients with acute leukemia at high risk of relapse. J Clin Oncol 23:3447-3454, 2005. DOI:10.1200/JCO.2005.09.117

  20. Reisner Y, Hagin D, Martelli MF: Haploidentical hematopoietic transplantation: current status and future perspectives. Blood 118:6006-6017, 2011. DOI:10.1182/blood-2011-07-338822

  21. Patriarca F, Luznik L, Medeot M et al.: Experts' considerations on HLA-haploidentical stem cell transplantation. Eur J Haematol 93:187-197, 2014. DOI:10.1111/ejh.12322

  22. Luznik L, O'Donnell PV, Symons HJ et al.: HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 14:641-50, 2008. DOI:10.1016/j.bbmt.2008.03.005

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Martin Bornhäuser
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Technische Universität Dresden
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Fetscher Str. 74
01307 Dresden
Tel: 0351 458-4704
Fax: 0351 449210612
Prof. Dr. Guido Kobbe
Universitätsklinikum Düsseldorf
Medizinische Klinik und Poliklinik
Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
Tel: 0211 81-18524
Prof. Dr. med. Stephan Mielke
Karolinska University Hospital and Institute
Scientific Director of the Cancer.Center
Head of CAST
SE- Stockholm
Dr. med. Christian Müller
Evang. Huyssens-Stiftung/Knappschaft GmbH
Kliniken Essen-Mitte
Abteilung Onkologie
Henricistr. 92
45136 Essen
Tel: 0201 174-24016
Fax: 0201 174-24500
PD Dr. med. Hellmut Ottinger
Universitätsklinikum Essen
KMT-Klinik
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Tel: 0201 723-3730
Fax: 0201 723-3734
PD Dr. med. Joannis Mytilineos
Universitätsklinikum Ulm
Institut für Klinische
Transfusionsmedizin und Immungenetik
Ulm (IKT)
Helmholtzstr. 10
89081 Ulm
Tel: 0731 150-524
Dr. Constanze Schönemann
Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow
Charité Centrum Tumormedizin CC14
Institut für Transfusionsmedizin, Gewebetypisierung (HLA-Labor)
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Tel: 030 450 553 223
Prof. Dr. med. Wolfgang Bethge
Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Medizinische Universitätsklinik II
Hämatologie und Onkologie
Otfried-Müller-Str. 10
72076 Tübingen
Tel: 07071 2983176
Fax: 07071 294514
Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Klinik für Stammzelltransplantation
Onkologische Station
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel: 040 7410-54581
Fax: 040 7410-53795

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinischen Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen.