von Willebrand Erkrankung

Die VWE Typ 1 ist die häufigste Form, gefolgt von VWE Typ 2 und dem am wenigsten verbreiteten Typ 3. Die Verteilung der VWE-Typen beträgt (geschätzt in den meisten Studien/Registern) 60–70 % Typ 1, 20–30 % Typ 2 und 5–10 % Typ 3 [9- 12].

In einer genetischen epidemiologischen bevölkerungsbasierten Studie an 141456 Individuen wurde die weltweite Prävalenz auf 74 pro 1.000 Menschen für Typ 1, 3/1.000 für 2A, 3/1.000 für 2B, 6/1.000 für 2M, 0,31/1.000 für 2N und 0,7/1.000 für Typ 3 angegeben [19].

Die genetische Prävalenz ist höher als erwartet, was darauf hindeutet, dass die VWE unterdiagnostiziert ist oder dass der Blutungsphänotyp durch unbekannte Faktoren abgeschwächt wird [8].

Diagnosealter: Das Manifestationsalter variiert, wobei ein früherer Beginn mit einem schwereren VWF-Mangel einhergeht [20].

Die gemeldete Prävalenz war bei Frauen höher als bei Männern (p < 0,01), wobei die Geschlechterverteilung zwischen Männern und Frauen eigentlich etwa gleich häufig sein sollte [21].

Die Gelenkblutung (Hämarthros) tritt insbesondere bei der schweren Form der VWE wie beim Typ 3 auf. Diese Blutungen sind seltener sind als bei Hämophilie, können aber auch zu einer hämophilen Arthropathie führen. Ein Hämarthros wird bei der VWE-Typ-1- und Typ-2 sehr selten beobachtet, kann allerdings posttraumatisch auftreten [36, 37].

In Analogie zur schweren Hämophilie kann bei Pat. mit einer schweren Form eines VWE mit spontanen Blutungsereignissen eine prophylaktische Behandlung sinnvoll sein. Eine Empfehlung für eine Prophylaxe ist die Substitution mit einem VWF/VWF-VIII- Konzentrat in einer Dosierung von 40 – 60 IU 2- 3 /Woche intravenös [10].

Pat. mit einer VWE haben ein erhöhtes Risiko für Angiodysplasien. Der Zusammenhang zwischen Angiodysplasie und gastrointestinalen-Blutungen (GI) bei Pat. mit VWE wurde erstmals 1976 von Ramsey et al. Beschrieben [38].

Eine Erklärung für das Auftreten von Angiodysplasien kann der Einfluss des VWF auf die Angiogenese sein. Ein Mangel an funktionsfähigem VWF kann zu einer Dysregulation der Angiogenese mit verstärkter Bildung von weitlumigen und dünnwandigen Gefäßen führen, da die Gefäßstabilisierung und Gefäßreifung zugunsten von Proliferation und Migration zurückgefahren wird [39- 42].

Im Magen-Darm-Trakt treten Angiodysplasien am häufigsten im Appendix und im aufsteigenden Colon auf, wurde aber auch im gesamten Magen-Darm-Trakt gefunden und sind durch ein fragiles Gefäßnetz gekennzeichnet [43, 44].

Die Inzidenz von Angiodysplasien variiert je nach VWE-Subtyp. Angiodysplasien wurden bei 2 % der Pat. mit VWE Typ 2 und bei 4,5 % der Pat. mit VWE-Typ 3 festgestellt [45].

Eine Angiodysplasie kann mit einer Anämie aber auch mit einer vital bedrohenden (transfusionspflichtigen) gastrointestinalen Blutung verbunden sein [46- 49]. Obwohl gastrointestinale Blutungen durch Angiodysplasien auch in der Allgemeinbevölkerung auftreten, sind sie selten (Prävalenz 0,092 – 0,83 %) und die Läsionen sind in der Regel klein und weisen ein geringes Blutungsrisiko auf [50, 51].

In einer retrospektiven Studie an VWE- Pat. mit okkulten oder angiodysplastischen Blutungen im VWE-Prophylaxenetzwerk wurde eine Angiodysplasie nur bei einem Drittel der Pat. als Ursache für gastrointestinale Blutungen bestätigt [52].

Die Therapie von Angiodysplasien ist oft schwierig aufgrund der multiplen Blutungsquellen, die sich einer chirurgischen oder endoskopischen Behandlung entziehen und ist gekennzeichnet durch eine hohe Rezidivrate. Die Therapie umfasst neben endoskopischen und chirurgischen Interventionen die Substitution mit VWF und VWF/Faktor-VIII-Konzentraten und Therapieversuche mit u.a. Statinen, Tamoxifen, Thalidomid und VEGF-Inhibitoren im akuten Fall. Auch eine Prophylaxe ist für die Pat. sinnvoll [40, 53].

Rezidivierende Blutungsereignisse durch Angiodysplasien können bei VWE-Pat. zu einer Verschlechterung ihrer Lebensqualität führen.

Die Eisenmangelanämie bzw. ein Eisenmangel kann ein erster Hinweis sein auf eine VWE. Allgemeinsymptome der Anämie wie Erschöpfung, Müdigkeit, Schwindel bis hin zu depressiven Störungen, die zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führen, können auftreten. Bei Frauen und Mädchen mit VWE kann ein Eisenmangel/Eisenmangelanämie durch eine Menorrhagie verursacht sein.

Bei Pat. mit VWE wird eine regelmäßige Kontrolle des Hämoglobins empfohlen, ggfs. wird eine bedarfsorientierte orale oder intravenöse Eisenbehandlung eingeleitet [54- 57].

Die Abortrate bei Patientinnen mit VWE wird mit 7 % bis 25 % angegeben basierend auf retrospektiven Studien oder Datenbanken.

In einer aktuell publizierten Studie wurde die Aborthäufigkeit bei Frauen mit VWE im Vergleich zu Frauen mit einem ähnlichen mukokutanen Blutungsphänotyp („bleeding disorder of unknown cause“- Non-VWE) und mit Kontrollpersonen ohne Blutungsstörung evaluiert.

Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Patientengruppen und zum Normalkollektiv (Odds ratio 0.94) bei insgesamt 1.193 untersuchten Schwangerschaftsverläufen. In > 90 % der Teilnehmerinnen wurde mindestens eine Lebendgeburt und in 95 % der Patientinnen mit VWE und non-VWE – mindestens eine Lebendgeburt dokumentiert.

Zuletzt konnte in einer vergleichenden Studie gezeigt werden, dass Patientinnen mit einer vWE (mit Werten von VWF-Ag und VWF-Act< 50%) im Vergleich zur Normalbevölkerung kein erhöhtes Abortrisiko haben. Zudem konnte eine deutsche Gruppe zeigen, dass sich keine Unterschiede im Outcome zwischen Patientinnen mit und ohne VWE nach reproduktionsmedizinischen Maßnahmen zeigte [58, 59].

Die Diagnosestellung der von-Willebrand-Erkrankung ist komplex und mit verschiedenen diagnostischen Hürden verbunden, da die Pat. eine breite Palette an Symptomen und Schweregraden bieten. Eine detaillierte Anamnese inklusive Familienanamnese ist deshalb wichtig. Eine Besonderheit bei der Diagnosestellung ist die Variabilität der von-Willebrand-Faktor-Werte aufgrund von Akute Phase Reaktionen wie Stress, körperliche Belastung, Infektionen, Schwangerschaft sowie akuten Erkrankungen aber auch durch das Alter und die Blutgruppe. Aber auch Nikotinabusus und Luftverschmutzung haben einen Einfluss [61].

Die Abklärung einer VWE sollte durchgeführt werden, wenn sich die Pat. in einem „Grundzustand der Gesundheit“ befinden. Wiederholungsmessungen sind deshalb häufig sinnvoll.

Zusammenfassend umfasst die Diagnostik [62, 63]:

1. Bleeding-Assessment-Tools (standardisierte Fragebögen zur

2. Blutungsanamnese),

3. Labortests (einschließlich diagnoserelevanter Grenzwerte)

4. Spezialdiagnostik zur Diagnose von Subtyp

5. genetische Testung

Die VWF-Parameter können mit zunehmendem Alter ansteigen, sodass es zur Normalisierung der VWF- Werte kommen kann [24]. In einem Studienkollektiv (n= 617), medianes Alter 28 Jahre und mittlerer Beobachtungszeitraum von 16 Jahren) wurde gezeigt, dass der VWF und Faktor VIII ab einem Alter von 20 Jahren diskret und ab einem Alter von 40 Jahren linear anstieg. Beim Typ 2 vWE wurde lediglich ein Anstieg von Faktor VIII beobachtet, während beim Typ 1 vWE und „low vW level“ Pat. ein Anstieg sowohl von vW Aktivität als auch von Faktor VIII dokumentiert wurden.

Die Autoren beobachteten insgesamt einen durchschnittlichen Anstieg des VWF um 22 IE/dl über einen Zeitraum von 10 Jahren, begleitet von einem Anstieg des VWF-Propeptids (VWFpp), des VWF:Ag um 6,9 % über 10 Jahre und des FVIII [64- 66].

Die VWF:Ag-Spiegel bei Personen mit der Blutgruppe O werden um 25-30 % niedriger gemessen als bei Personen mit den Blutgruppen A, B und AB. Personen mit der Blutgruppe O sind bei VWE-Pat. sind überrepräsentiert (77 % aller VWE-Pat.), obwohl sie nur 45 % der europäischen und amerikanischen Gesamtbevölkerung ausmachen. Neben ABO wurden weitere modifizierende Gene identifiziert, darunter CLEC4M, STXBP5 und STAB2. Varianten in den Genen für die sinusoidalen Endothelrezeptoren „C-type lectin domain family 4 member M“ (CLEC4M), „Stabilin-2“ stehen bei gesunden Personen in Verbindung mit den Plasmaspiegeln von VWF und/oder FVIII. Die Fähigkeit dieser Rezeptoren, den VWF-FVIII-Komplex zu binden, zu internalisieren und aus dem Blutkreislauf zu entfernen [67- 69]. Blutgruppen ABO- adjustierte Referenzbereiche werden entsprechend der Leitlinien 2021 zur Diagnostik der VWE nicht für erforderlich gehalten [70].

Auch das Vorhanden der verschiedenen VWE-Subtypen (z. B. Typ 1, Typ 2 mit den Untertypen 2A, 2B, 2M, 2N, und Typ 3), die durch unterschiedliche Tests identifiziert werden müssen, macht die Diagnostik komplex, teuer und aufwändig (z. B. Multimer-Analysen oder Gentests).

Zudem ist es weiterhin nicht geklärt, wie man mit Pat. umgehen soll, die im Alltag eine Blutungsneigung haben und sich im Grenzbereich zwischen 50-70 % befinden. Siehe Kapitel 5.3 Diagnostik [71, 72].

Die Diagnose der von-Willebrand-Erkrankung erfordert eine Kombination aus detaillierter Anamnese inklusive Familienanamnese, einer Kombination und ggf. Wiederholung von spezialisierten Labortests und einer differenzierten Interpretation der Ergebnisse. Die Prothrombinzeit (Quick, PT) und die partielle Thromboplastinzeit (aPTT) sind keine zuverlässigen Tests für das Screening zur Diagnose der VWE. Obwohl die aPTT bei bestimmten VWE-Typen, wie Typ 3 oder Typ 2N (als Proxy für den Grad der Faktor-VIII-Aktivität), verlängert sein kann, wird sie traditionell nicht als Screening-Test für die VWE verwendet, da sie in den meisten Fällen normal ist [73].

Im Folgenden sehen Sie in Abbildung 1 ein deutlich vereinfachtes Diagnoseschema. Die weiteren Erläuterungen folgen im Kapitel 5.2.

Für die erste Screening-Untersuchung bei Verdacht auf VWE wird die Verwendung eines validierten Blutungsbewertungsinstruments (ISTH-BAT) empfohlen [30]. BATs können hilfreich sein, um den Schweregrad von Blutungen zu dokumentieren und in Kombination mit Labortesten bei der Erstdiagnostik eingesetzt zu werden. Ein standardisierter Anamnesebogen hat sich als genauer gegenüber einer individuellen Befragung durch einzelne Behandler erwiesen. Anzumerken ist, dass die Wirksamkeit von BAT bei der Gruppe der erwachsenen Frauen am genauesten ist. Bei Pat. mit hoher VWE-Wahrscheinlichkeit (z. B. bei betroffenen Verwandten ersten Grades) sollte die Entscheidung für spezifische Tests nicht allein auf einem BAT basieren [28].

Es existieren praktische Vorschläge zum Nutzen des BAT [74]:

A: Einsatz des BAT bei mittlerer VWE-Wahrscheinlichkeit: Für Pat. mit mittlerer Wahrscheinlichkeit einer VWE (etwa 20 %, oft mit auffälliger Blutungsanamnese oder abnormalen Anfangstests) sollte das BAT allein nicht entscheiden, ob weitere Tests notwendig sind.

B: BAT bei hoher VWE-Wahrscheinlichkeit: Zielgruppe: Pat. mit hoher VWE-Vortestwahrscheinlichkeit (etwa 50 %), oft aufgrund einer familiären Belastung, unabhängig von eigenen Blutungssymptomen oder anfänglichen Labortests.

Im Folgenden ist ein Entscheidungsbaum der Diagnostik mit Erläuterungen dargestellt (Abbildung 2), angepasst an die WFH/ISTH-Leitlinie [62], sowie einem weiteren Vorschlag aus 2021 [63].

Bei Verdacht auf eine VWE sollten spezifische Tests wie das VWF-Antigen (VWF-Ag), die plättchenabhängige VWF-Aktivität (z. B. VWF:GPIb) und die Faktor-VIII-Aktivität (FVIIIc) durchgeführt werden, optimal zusammen mit der aPTT und der PFA-Messung (siehe Kapitel 5.2.3). Für die Bestimmung der von Willebrand-Parameter stehen verschiedenen Reagenzien von verschiedenen Firmen zur Verfügung.

Nach Bestimmung dieser Parameter wird in den meisten Laboren automatisch die Ratio VWF:Act / wVF:Ag bestimmt.

Beträgt die Ratio VWF:Act / wVF:Ag < 0,7 betragen, ergeben sich Hinweise auf eine VWE Typ 2.

Die Domäne der Multimerenanalyse liegt insbesondere in der Differenzierung der verschiedenen VWE: Typ 2. Dies ist wichtig, da die gesicherte Diagnose von Pat. mit den Typen 2A, 2B oder 2M für die Prognose und die Beratung der Pat. und ihrer Familien essenziell ist. Die Analyse wird mittels Elektrophorese durchgeführt [76, 77].

Weitere Messmethoden sind die von-Willebrand-Faktor-Kollagenbindungsaktivität (VWF: CBA) und das VWF:Propeptid (VWF:pp).

Erläuterung: Durch die VWF:CBA wird die Funktionalität des von-Willebrand-Faktors (VWF) beurteilt, indem die Fähigkeit von VWF, an subendotheliales Kollagen zu binden, getestet wird. Die Untersuchung erfolgt häufig durch eine Enzym-gekoppelte Immunosorbent-Assay-Methode (ELISA) oder Chemilumiscence [78, 79].

Der VWF: CBA-Test ist hilfreich bei der Unterscheidung zwischen verschiedenen Typen der VWE. Die ISTH-Leitlinien empfehlen entweder die VWF-Multimer-Analyse oder das Verhältnis von VWF:CBA/VWF:Ag zur Diagnose von Typ-2-VWE bei Pat., bei denen der Verdacht auf Typ 2A, 2B oder 2M besteht [62, 80].

Die von Willebrand-Propeptid Messung (VWF: pp) wurde ursprünglich zur Diagnose der VWE Typ 1 C eingesetzt. Das Propeptid entsteht während der Synthese des von-Willebrand-Faktors (VWF) im Weibel-Palade Körperchen und wird in gleicher Menge wie der VWF in den Blutkreislauf freigesetzt [81]. Aufgrund seiner kürzeren Halbwertszeit im Vergleich zum VWF ermöglicht das Verhältnis von VWFpp zu VWF:Ag (VWF:Ag) wichtige Einblicke in die Synthese, Sekretion und den Abbau des VWF.

Ein erhöhter Abbau des VWF aus dem Blut zeigt sich durch ein hohes VWFpp/VWF:Ag-Verhältnis.

Ein normales VWFpp/VWF:Ag-Verhältnis, aber niedrige absolute Werte deuten auf eine reduzierte Synthese des VWF hin [82]. Dieser Test ist also nützlich zur Bestimmung der VWE Typ 1C. Leider ist der Test nicht überall verfügbar [83]. Alternativ kann/sollte ein DDAVP-Test durchgeführt werden, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Im DDAVP-Test sinken bei VWE 1C die nach einer Stunde erhöhten VWF-Spiegel nach 4 Stunden bereits wieder ab (siehe Kapitel 6.3.3) [62].

Sollte die Multimerenanalyse nicht durchgeführt werden können, unklar sein oder ist eine weitere Diagnosesicherung gewünscht, können weitere detaillierte Untersuchungen durchgeführt werden. Im Vordergrund steht die schwierige Diagnostik von VWE Typ 2 B und VWE Typ 2 N. Besonders schwierig ist die Diagnostik der Subtypen VWE Typ 2 B (RIPA) und Typ 2 N (VWF:FVIIIB. Im Folgenden Erläuterungen und Vorschläge zur Stufendiagnostik (Abb. 3).

Die von Willebrand Erkrankung Typ 1C und der von Willebrand Typ Vicenza sind nicht dasselbe, auch wenn sie einige Gemeinsamkeiten aufweisen. Sie werden beide durch niedrige von-Willebrand-Faktor (VWF)-Spiegel charakterisiert, aber sie unterscheiden sich in Ursache und Mechanismus.

Bei der VWE 1C handelt es sich um eine Subkategorie von Typ-1-VWE, die durch eine erhöhte Clearance von VWF aus dem Blutkreislauf gekennzeichnet ist. Das bedeutet, dass der VWF normal produziert wird, aber instabil ist und dadurch schneller als üblich gebaut wird. Er ist gekennzeichnet durch bestimmte bekannte Mutationen (siehe Kapitel Diagnostik). Die Pat. haben typischerweise niedrige VWF-Spiegel, eine reduzierte Halbwertszeit von VWF (kann durch den DDAVP-Test detektiert werden (Kapitel 6.3.3) und aufgrund der hohen VWF:pp/ag ratio), sowie eine Blutungsneigung.

Der Von-Willebrand-Typ Vicenza ist durch sehr niedrige VWF-Spiegel (<10 IU/dl) und eine außergewöhnlich kurze Halbwertszeit des zirkulierenden VWF charakterisiert ist. Er ist typischerweise mit der Mutation R1205H im VWF-Gen assoziiert. Diese Mutation bewirkt, dass der VWF ungewöhnlich schnell aus dem Blut entfernt wird. Die Blutungsneigung kann stark variieren. Der Typ Vicenza wurde zuerst in der Region Vicenza in Italien beschrieben, ist aber nicht ausschließlich auf diese Region begrenzt. Das Multimerenmuster zeigt ultra-large multimers.

VWE Vicenza wird oft als Sonderfall innerhalb der Typ 1 Erkrankungen angesehen, mit Überschneidungen zu Typ 1C (erhöhte Clearance) [87- 89].

Die PFA-100/200 simuliert die Bedingungen eines verletzten Endothels unter Flussbedingungen und erfasst damit u.a. die Funktion des VWF. Dabei wird die Verschlusszeit (Closure Time, CT) gemessen. Ein Vorteil der Methode liegt in der schnellen Durchführbarkeit. PFA ist alleine nicht zur Diagnose der VWE geeignet [90- 92].

Genetische Analysen bekommen einen immer höheren Stellenwert in der Diagnostik der VWE. Analog dem Vorschlag der britischen Guidelines können genetische Untersuchungen dann durchgeführt werden, wenn bei Pat. eine verminderte VWF-Aktivität (durch einen beliebigen Aktivitätstest) oder VWF-Gehalt vorliegen: Antigen <30 IU/dL bei zwei Gelegenheiten und bei denen VWF-Werte zwischen 30 und 50 IU/dL detektiert werden, wenn keine anderen Ursachen für den Blutungsphänotyp festgestellt wurden [93].

Analog den Leitlinien der WFH ISTH (James et al) sollten Gentests zur Diagnostik der VWE Typ 2B gegenüber dem RIPA bevorzugt werden.

Auch zur Bestimmung des Typ 2N werden Genteste, sofern verfügbar, empfohlen. Alternativ der FVIII-Bindungstest.

Auch zur Unterscheidung zwischen einer angeborenen oder erworbenen Form kann die genetische Untersuchung hilfreich sein [94]. In der Diagnostik von der VWE Typ 3 und Typ 1C sowie Typ Vicenza ist die genetische Untersuchung ebenfalls hilfreich [95].

Es sind bereits viele Mutationen bekannt. Die meisten Mutationen, die VWE- Typ-1- verursachen, sind Missense-Mutationen (etwa 70 %), gefolgt von Spleißstellenmutationen (ca. 9 %), Transkriptionsmutationen (8 %), kleinen Deletionen (6 %), Nonsense-Mutationen (5 %) sowie kleinen Insertions- oder Duplikationsmutationen (2 %). Typ-2-VWE lässt sich genetisch relativ einfach erklären, da Mutationen in spezifischen Bereichen des VWF-Proteins zu Defekten in dessen Funktion führen. Typ-3-VWS stellt die schwerste Form dar: Betroffene produzieren aufgrund von Homozygotie oder Compound-Heterozygotie für Null-Allele im VWF-Gen praktisch keinen von-Willebrand-Faktor (VWF). Zudem wurde nachgewiesen, dass Kopienzahlvarianten (CNVs) alle Subtypen von VWE verursachen können [96- 98].

In den letzten Jahren wird zunehmend klar, dass ein umfassenderes genetisches Verständnis von VWE auch eine Analyse außerhalb des VWF-Gens erfordert. Dies zeigt sich daran, dass nicht alle Pat. mit niedrigem VWF oder Typ-1-VWS charakteristische Mutationen im VWF-Gen aufweisen, was die genetische Komplexität dieser Erkrankung verdeutlicht. Im Detail konnten bei etwa 35 % der Pat. mit VWE Typ 1 bislang keine wahrscheinliche ursächliche Variante im VWF-Gen identifiziert werden und nur 41% der Familien mit VWE Typ 1 weisen eine Kopplung zum VWF-Locus auf [99].

Ähnliches gilt für Typ-3-VWE: In einer Studie wurden bei etwa 15 % der Typ-3-Pat. keine Nullmutationen im VWF-Gen nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass auch andere Gene eine Rolle bei der Erkrankung spielen könnten. In den nächsten Jahren wird eine Zunahme der genetischen Untersuchung erwartet [100- 104].

Das Autorenteam ist der Meinung, dass sich in den nächsten Jahren die Empfehlungen anpassen werden. Als geeignete Methode stellt sich die Next-Generation Sequencing Methode dar (NGS).

Diese Methode ermöglicht eine genauere und schnellere Diagnostik, kann Varianten identifizieren, die mit dem älteren Test nicht erfasst werden, und bietet die Möglichkeit, die Diagnose zu einem späteren Zeitpunkt zu aktualisieren oder zu erweitern, wenn neue Erkenntnisse vorliegen [95, 105].

Allgemein gilt, dass vor der Abklärung einer Person zu einer genetischen Untersuchung eine Einwilligungserklärung eingeholt werden muss, die auch Informationen über mögliche Zufallsbefunde enthält. Nicht alle Ärzte dürfen alle genetische Untersuchungen anordnen. Es gelten die jeweiligen Bestimmungen der Länder.

Wichtig ist die Beachtung der präanalytischen Bedingungen, hierzu gibt es aktuelle Empfehlungen.

Vollblutproben für Gerinnungstests sollten während des Transports und der Lagerung vor der Verarbeitung bei einer Umgebungstemperatur von 18–25°C aufbewahrt werden. Eine Kühlung ist zu vermeiden.

Die Zeitspanne zwischen der Probenentnahme und der Untersuchung (bzw. dem Einfrieren) von Citratplasma für VWE-Tests sollte einen Zeitraum von zwölf Stunden nicht überschreiten.

Vor der Stellung einer Diagnose von VWE/AVWE wird empfohlen, dass Ergebnisse, die von den Normwerten abweichen, in einem Fachzentrum bestätigt werden, das über Erfahrung mit der Durchführung der Tests und der Interpretation der Ergebnisse verfügt. Zudem sollten die Proben zur Kontrolle der Präanalytik vor Ort entnommen werden [93].

*siehe auch Kapitel 5.1.4 Subtypen

• 0,3–0,50 IU/mL sowie 0,5–0,7 IU/mL sind diagnostisch anspruchsvoll.

• Gemäß WFH-Leitlinie: Bei klinisch relevanten Blutungen Schwellenwert < 0,50 IU/mL; liegt die untere Normgrenze des lokalen Labors darunter, sind dessen Referenzwerte anzuwenden.

• Pat. mit 0,5–0,7 IU/mL werden derzeit nicht als VWE klassifiziert, erfordern jedoch eine sorgfältige Blutungsanamnese und ggf. Kontrollmessungen, insbesondere im höheren Lebensalter [62].

In einer deutschen Kohorte von Pat. mit Verdacht auf eine VWE wurden 47 Pat. mit einer leichten VWF-Reduktion am unteren Ende des Normalbereichs (50-70 IU/dL) untersucht, um mehr Einblick in diese spezielle Kohorte, die nicht den offiziellen Diagnosekriterien einer VWE entspricht, zu gewinnen. Bemerkenswerterweise trugen etwa 70 % (33 von 47) dieser Pat. VWE-assoziierte VWF-Varianten. Die meisten der in dieser Gruppe identifizierten VWF-Varianten waren auch bei den sicher diagnostizierten VWE- Typ-1-Pat. vorhanden [106].

Wenn die Von-Willebrand-Diagnose gesichert ist, gibt es nur wenige Differentialdiagnosen.

Die Thrombozytopenie bei VWE Typ 2 b kann manchmal zur falschen Diagnose einer isolierten Thrombozytopenie führen [12].

Ein Typ 2N kann schwierig von einer moderaten Hämophilie A zu unterscheiden sein. Hier sind der FVIIIc-Bindungstest bzw. die Genanalytik hilfreich und zielführend [107].

Am wichtigsten ist es daher, überhaupt bei Pat. mit einer Blutungsneigung an die Von Willebrand-Erkrankung zu denken und diese abzuklären.

Es stehen auch lokale blutstillende Mittel zur Verfügung, die den Alltag von VWE- Pat. unterstützen können.

Lokale Hämostatika werden direkt auf eine Wunde aufgetragen, um die Blutung zu stoppen. Ihr Prinzip beruht auf der Förderung der Blutgerinnung oder der mechanischen Versiegelung der Wunde. Hier sind die Hauptprinzipien mit Beispielen [110- 112]:

1. Aktivierung der Blutgerinnung durch chemische Substanzen oder Förderung der Thrombozytenaggregation z.B. Thrombin-basierte Mittel (z. B. Thrombin-JMI®, ein Fibrinkleber)

2. ferner gibt es bioaktive Mittel, die die Zellaktivierung fördern. Z. n. Chitosan-basierte Produkte (z. B. Celox®): Fördern die Thrombozytenaktivierung und wirken antibakteriell.

3. Kaolin-haltige Produkte (z. B. QuikClot®): Aktivieren den intrinsischen Gerinnungsweg

4. Mechanische Abdichtung der Wunde:

   • Gaze oder Schwämme aus Cellulose (z. B. Surgicel®): Sie werden in die Wunde eingelegt, nehmen Blut auf und fördern durch Quellung die Hämostase.

   • Gelatine-Schwämme (z. B. Gelfoam®): Sie wirken als physikalische Barriere und absorbieren Blut. Weiter im Handel befindlich sind TABOTAMP-Nu-Knit (resorbierbare Cellulose) [113].

Wichtig zu wissen ist, dass diese Produkte zur lokalen Blutstillung auch rezeptpflichtig sind.

Tranexamsäure (Cyklokapron®, ein Inhibitor der Fibrinolyse) kann unterstützend bei Schleimhautblutungen bei allen VWE Typen angewandt werden. Es steht als Ampulle zur intravenösen Anwendung (nicht intramuskulär) und in Tablettenform sowie als Gel (Nasensalbe) zur Verfügung [114, 115].

Die empfohlene Dosierung beträgt:

• Tabletten: 3 x 1-2 Tabletten à 500 mg pro Tag.

• Ampullen à 500 oder 1000 mg: 3 x 1 langsame i.v. Injektion einer Ampulle / pro Tag
  Anders ausgedrückt 3x25 mg/kg.

Bei Zahnextraktionen ist eine Mundspülung mit Tranexamsäure zu empfehlen (1 Ampulle auf 1/2 Glas Wasser 3 Minuten im Mund spülen und dann ausspucken).

Bei Kindern sollte Tranexamsäure erst ab einem Alter von 1 Jahr in einer reduzierten Dosis von 20mg/kg/Tag angewandt werden. Bei urogenitalen Blutungen sollte es wegen der eventuellen Entstehung von Blutgerinnseln im Harntrakt nicht verabreicht werden [116, 117].

Weiterhin sind bei Niereninsuffizienz Dosisanpassungen sinnvoll, siehe Kapitel Zulassungsstatus.

Bei Desmopressin (1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin, kurz DDAVP) handelt es sich um ein synthetisch erzeugtes Protein. Es ähnelt dem körpereigenen Hormon Vasopressin (auch Antidiuretisches Hormon oder kurz ADH genannt) sehr stark. Durch die Gabe von DDAVP wird der VWF aus den körpereigenen Endothel-Speichern freigesetzt.

Bei milden Formen der VWE insbesondere VWE Typ 1 kann DDAVP eingesetzt werden, um die verfügbare Menge an Von-Willebrand-Faktor (VWF) im Blut zu erhöhen. Man erwartet einen 2–3-fachen Anstieg der VWF-Parameter. Dies ist hauptsächlich bei VWE- Typ 1 oder einigen VWE Typ 2 der Fall. Eine gewisse Restaktivität muss vorhanden sein. Da aber nicht alle Pat. (z. B. VWE Typ 1C) auf DDAVP ansprechen, sollte einmal ein DDAVP-Test durchgeführt werden.

• Test muss im Ausgangszustand der Gesundheit durchgeführt werden.

• VWF-Antigen, VWF-Aktivität und Faktor-VIII-Spiegel werden im Ausgangszustand sowie 1 und 4 Stunden nach der Infusion gemessen.

• Ansprechdefinition: Eine mindestens zweifache Erhöhung der VWF-Antigen- und Aktivitätsspiegel und ein VWF-Spiegel (Antigen oder Aktivität) sowie Faktor-VIII-Spiegel über 0,50 Internationale Einheiten/ml.

• Bei diesem Test sollten die Pat. auch auf die Trinkmengenbeschränkung an dem Tag von 1-1.5 l informiert werden.

Zu beachten ist, dass Desmopressin durch seine antidiuretische Wirkung eine Hyponatriämie mit allen Folgeschäden wie Flush, Krampfanfälle verursachen kann.

Die Kontraindikationen und Nebenwirkungen ergeben sich aus der Wirkweise. Es ist insbesondere für kleine Kinder unter 5 Jahre und ältere Menschen ab 65 nicht geeignet. Weitere Kontraindikationen sind Koronare Herzerkrankung, arterielle Hypertonie, Nierenerkrankungen, bekannte Krampfanfälle, bekannte Allergie gegen Inhaltsstoffe, Migräne, Vorliegen einer TTP, sowie Wechselwirkungen mit verschiedenen Medikamenten (siehe Zulassungsstatus).

Bei Pat. mit VWE Typ 2B liegt häufig eine Kontraindikation gegen die Miniringabe wegen der Gefahr des Auftretens einer Thrombozytopenie vor.

Desmopressin (z. B. Minirin ®, Desmopressin-Acetat Nasenspray, Octostim®) kann subkutan, intranasal oder intravenös angewandt werden- je nach Verfügbarkeit und Zulassungsstatus. Eine gängige Dosierung ist 0,3μg/kg/KG in einer Infusion in 100ml NaCl über 30 Minuten. Der maximale Effekt im VWF-Anstieg tritt nach 30 bis 60 Minuten auf und ist etwa 6 Stunden lang nachweisbar. Octostim ist derzeit kommerziell nicht erhältlich, stattdessen kann das Desmopressin-Acetat Nasenspray angewendet werden. Die Dosierung des derzeitigen Nasensprays (Desmopressin-Acetat Spray) beträgt 2x1 Hub ab 12 Jahre= 300 µg, 1 x1 Hub (Alter 4-12) entspricht 150µg.

Die subkutane Gabe ist zugelassen. Die Dosis für die subkutane Verabreichung beträgt 0,3μg/kg/KG, und die maximale Wirkung tritt nach 60-90 Minuten ein. Es wird berichtet, dass es in Bezug auf Nebenwirkungen wie Gesichtsrötung, erhöhte Herzfrequenz und verminderten Blutdruck besser verträglich ist sei.

Beim Nasenspray besteht Verwechslungsgefahr mit dem Spray für Diabetes insipidus, welches ca. 10-fach höher konzentriert ist.

Empfohlen wird die Gabe über maximal 3 Tage; dann kann eine Tachyphylaxie auftreten. Es sollte bei repetitiver Gabe eine Kontrolle des Natriums-Spiegels erfolgen. Bei Operationen mit verlängertem Bedarf einer Blutungskontrolle solle eine Faktorkonzentrat Gabe geplant werden. Ebenso ist vorher zu eruieren, ob die Trinkmengenbeschränkung und Natriumkontrolle auch durchgeführt werden kann.

Zum Einsatz in der Schwangerschaft gibt es wenig Daten. Es existiert keine randomisierte Studie [118- 122].

Haemate® und Voncento® sind sowohl zur Behandlung der Von-Willebrand-Erkrankung als auch der Hämophilie A zugelassen sowohl zur Prophylaxe und Therapie von Blutungen in allen Altersklassen zugelassen und enthalten Von-Willebrand-Faktor (VWF) und Faktor VIII (FVIII) aus humanem Plasma [123- 125].

Die Verabreichung erfolgt intravenös mit einer empfohlenen Geschwindigkeit von maximal 4 ml/min.

Im Allgemeinen hebt 1 I.E./kg VWF:RCo den Plasmaspiegel des VWF:RCo um 0,02 I.E./ml (2 %) an. Es sollten VWF:RCo Spiegel von >0,6 I.E./ml (60%) und FVIII:C Spiegel von >0,4 I.E./ml (40%) angestrebt werden.

Üblicherweise werden 40 – 80 I.E./kg von Willebrand Faktor (VWF:RCo) und 20 – 40 I.E. FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um eine Blutstillung zu erhalten.

Wilate® ist ein humanes Kombinationspräparat aus Von-Willebrand-Faktor (VWF) und Gerinnungsfaktor VIII (FVIII). Es wird zur Behandlung der Von-Willebrand-Erkrankung sowie zur Behandlung von Hämophilie A eingesetzt. Indikationen umfassen die akute Kontrolle von Blutungen, perioperative Blutungskontrolle und die prophylaktische Reduktion von Blutungsepisoden. Wilate® ist für die Anwendung bei Kindern ab 6 Jahren sowie Erwachsenen zugelassen.

Das Medikament besteht aus VWF und FVIII im Verhältnis 1:1. Es wird aus humanem Plasma gewonnen und liegt als lyophilisiertes Pulver zur Herstellung einer intravenösen Lösung vor. Die Darreichungsform erleichtert eine präzise Dosierung, insbesondere bei prophylaktischen Behandlungsregimen [54].

Das Medikament kann Hypersensitivitätsreaktionen, einschließlich allergischer Reaktionen, auslösen.

Zur Prävention von Blutungen im Rahmen von Operationen sollte die Gabe von Wilate® 1 – 2 Stunden vor dem Eingriff erfolgen. Es sollten VWF:RCo-Plasmaspiegel von ≥ 60 I.E./dl (≥ 60 %) und FVIII:C-Plasmaspiegel von ≥ 40 I.E./dl (≥ 40 %) erreicht werden. Wiederholung nach 12 Stunden sind möglich. Die Dosierung kann nachfolgender Formel berechnet werden.

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht(kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) (I.E./dl) × 0,5 I.E./kg

Generell erhöht eine Einheit VWF:RCo und FVIII:C/kg KG die Aktivität um 1,5 – 2 I.E./dl des jeweiligen Proteins. Normalerweise werden ca.20 – 50 I.E. Wilate®/kg KG gegeben, um eine ausreichende Hämostase zu erreichen. Dies erhöht den VWF:RCo und FVIII:C im Pat. um ca. 30 – 100 %.Als Initialdosis können 50 – 80 I.E. Wilate®/kg KG nötig sein [54, 126].

Willfact® enthält ausschließlich den humanen von-Willebrand-Faktor (pd-VWF). Es dient der Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Pat. mit von-Willebrand-Erkrankung (vWE), einschließlich des Typs 3, bei dem die Pat. einen kompletten Mangel an VWF aufweisen.

Die Verabreichung erfolgt intravenös mit einer empfohlenen Geschwindigkeit von maximal 4 ml/min. Es ist für alle Altersklassen zugelassen.

Generell führt 1 I.E./kg von-Willebrand-Faktor zu einem Anstieg des zirkulierenden Spiegels von VWF:RCo um 0,02 I.E./ml (2 %).

Es sollten Spiegel von VWF:RCo von> 0,6 I.E./ml (60 %) und FVIII:C von> 0,4 I.E./ml (40 %) erreicht werden. Dies bedeutet, dass je nach Größe des Eingriffs und der individuellen Restaktivität ein Faktor VIIIC Präparat hinzugegen werden sollte. Alternativ kann auch schon mit der Substitution 12-24 Stunden vor dem Eingriff gestartet werden. Die Dosierung beträgt hier 820 IE kg KG [127- 131].

Es handelt sich um gentechnisch hergestellten von Willebrand-Faktor (rVWF) ohne FVIII [129].

Es dient zur Prophylaxe sowie Behandlung von Blutungen als auch Blutungen bei Operationen bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit Von-Willebrand-Erkrankung (VWE), wenn die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) allein nicht wirksam oder nicht indiziert ist. rVWF ist eine Therapieoption, die auf rekombinantem von-Willebrand-Faktor basiert und speziell zur Behandlung und Prophylaxe bei VWE entwickelt wurde.

VEYVONDI darf nicht zur Behandlung von Hämophilie A angewendet werden.

Die Dosis on demand z. B. präoperativ beträgt 40 bis 60 I.E./kg VEYVONDI, um die endogenen FVIII-Werte auf den Zielwert von mindestens 0,4 I.E./ml für kleine Eingriffe und 0,8 I.E./ml für große Eingriffe sicherzustellen.

VEYVONDI sollte zur Kontrolle der Blutung zusammen mit rekombinantem Faktor VIII verabreicht werden, wenn die FVIII:C-Werte< 40 % oder unbekannt sind. Die rFVIII-Dosis sollte anhand des Unterschieds zwischen dem FVIII:C-Basisspiegels des Pat. und dem gewünschten FVIII:C-Spitzenwert berechnet werden, um, basierend auf dem ungefähren durchschnittlichen Recovery von 0,02 (I.E./ml) /(I.E./kg), einen ausreichenden Plasmaspiegel von FVIII:C zu erreichen. Es sollte die vollständige Dosis VEYVONDI verabreicht werden und anschließend innerhalb von 10 Minuten der rFVIII.

Die Standardbehandlung der Pat. erfolgt mit Faktorkonzentraten. Bei der Dosierung dieser Konzentrate ist zu berücksichtigen, dass der Gehalt von VWF und FVIII in den Produkten unterschiedlich ist.

Die Langzeitprophylaxe, die bei der Hämophilie zum Standard geworden ist, ist bei der VWE nicht sehr verbreitet. Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass eine beträchtliche Anzahl von VWE-Pat. von einer prophylaktischen Behandlung mit VWF-haltigen Konzentraten profitieren könnte. Beispielsweise zeigten 35 schwedische VWE-Pat., die eine Prophylaxe benötigten (hauptsächlich wegen Nasen-/Mund und Gelenkblutungen), eine signifikante Gesamtreduktion der Blutungsepisoden, und bei Kindern, die mit der Prophylaxe vor dem 5. Lebensjahr behandelt wurden, entwickelten sich keine Arthropathien. Studien zur VWE-Prophylaxe sind dringend erforderlich, um evidenzbasierte Leitlinien für diesen Ansatz zu entwickeln. Das VWE-Prophylaxenetzwerk hat daher die internationale VWS-Prophylaxe Studie initiiert [132].

Alle Faktorenkonzentrate unterliegen einer strengen Dokumentationspflicht, um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten. Jede Charge muss in der Patientenakte dokumentiert werden. Das Paul-Ehrlich-Institut führt in Zusammenarbeit mit den Patientenverbänden (Interessengemeinschaft Hämophiler e. V., kurz IGH und der Deutschen Hämophiliegesellschaft, kurz DHG) und der medizinischen Fachgesellschaft GTH (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e. V.) das Deutsche Hämophilieregister (DHR) seit 2008. Dort sollen in einer jährlichen Meldung die Pat., die eine Faktorengabe anonym entweder einzeln oder als Sammelmeldung gespeichert werden Meldung nach § 21 Abs. 1a TFG. Es ist sinnvoll, dass die Pat. selbst auch ihre Substitutionen und Blutungen dokumentieren. Dazu stehen sowohl Substitutionskalender in Papierform als auch elektronische zur Verfügung.

Die Indikation zur Prophylaxe mit von-Willebrand-Faktor (VWF)-Konzentraten wird für Pat. mit einer Anamnese von schweren und häufigen Blutungen gestellt. Besonders geeignet ist sie für Pat. mit Typ-3-VWE oder schweren Formen von Typ-1 und Typ-2A, bei denen spontane Blutungen oder gastrointestinale Blutungen auftreten. Neben gastrointestinalen Blutungen sind auch Einblutungen in die Gelenke, aber auch schwere Epistaxis oder Hypermenorrhoe sowie eine Antikoagulation als Begleitmedikation häufige Gründe. Man unterscheidet zwischen einer langfristigen Prophylaxe und einer kurzfristigen (intermittierenden Prophylaxe). Beide Formen können das Risiko von Blutungen signifikant reduzieren und die Lebensqualität verbessern [129].

Alle Faktorenpräparate haben eine Zulassung für die Prophylaxe.

Eine Standarddosierung beträgt 20–40 IU/kg Körpergewicht und wird zwei- bis dreimal wöchentlich intravenös verabreicht werden. Die genaue Dosis und Frequenz können individuell angepasst werden, basierend auf dem Blutungsprofil des Pat..

Die Pat. sollten analog den Pat. mit Hämophilie regelmäßig überwacht werden. Eine kontinuierliche Kommunikation mit dem Behandlerteam gewährleistet eine optimale Anpassung der Therapie an sich ändernde Bedürfnisse des Pat..

Ein Therapietagebuch (Papier, App), in dem die Infusionen und mögliche Blutungen dokumentiert werden, erleichtert die Anpassung der Therapie.

Auch die Überprüfung des VWF-Spiegels und die Wirksamkeit der Prophylaxe sind in regelmäßigen Abständen zwischen 3 und 6 Monaten ratsam.

Als Begleitmassnahmen hat sich die Schulung der Pat. und ihrer Familienangehörigen zur korrekten Durchführung von Infusionen und die Förderung eines gesunden Lebensstiles sowie adäquater Mundhygiene zur Reduktion von oralen Blutungen als sinnvoll erwiesen.

Pat. können nach entsprechender Schulung ihre Infusionen selbst zu Hause durchführen, was die Adhärenz an das Prophylaxeschema erhöht.

Zu beachten ist, dass vor chirurgischen Eingriffen oder bei traumatischen Ereignissen die Dosis vorübergehend angepasst werden sollte, um das Blutungsrisiko zu minimieren [10, 54, 133].

In den letzten Jahren hat sich zunehmend ein Homecare Service für die Pat. etabliert.

Verschiedene Anbieter (z. B. Apotheken) bieten Unterstützung für Menschen mit von Willebrand-Erkrankung und anderen Gerinnungsstörungen an. Zu den Gründen, einen Homecare Service in Anspruch zu nehmen, gehören u. a. problematische Venenverhältnisse, Angst vor Nadeln, der emotionale Umgang mit der Erkrankung, die Organisation von Faktorpräparaten. Das Unterstützungsprogramm richtet sich an Menschen aller Altersgruppen. Das Team der Homecare Services sind meist Gesundheits- und Krankenpfleger:innen, die die Pat. auch zur Prophylaxe schulen und telefonische Unterstützung anbieten. Dadurch wird die Adhärenz der Pat. deutlich erhöht. Meist sind die Angebote noch durch ein Erinnerungsmanagement oder auch Hilfestellung bei der Dokumentation ergänzt. Eine Zusammenarbeit mit den behandelnden Ärztinnen ist selbstverständlich.

Wir möchten an dieser Stelle nochmal betonen, dass eine multidisziplinäre Betreuung mit enger Zusammenarbeit zwischen Hämostaseologen, Gynäkologen und anderen Fachleuten entscheidend ist, um eine umfassende Betreuung zu gewährleisten [10, 34][133- 135].

Pat. mit VWE sollten für den Notfall geschult sein und einen Notfallausweis besitzen.

Zudem sollte den Pat. bekannt sein, ob Sie DDAVP erhalten können und welches Faktorpräparat bereits eingesetzt wurde. Auch selbstwirksame Methoden wie Kälte und Druckverband sollten den Pat. bekannt sein. Im Einzelfall ist es sicherlich schwierig, den Zeitpunkt einer ärztlichen Vorstellung einzuschätzen. Wichtig ist - unserer Meinung nach - dass den Pat. das Angebot einer Rückfrage gemacht wird und er sich bewusst ist, dass eine ärztliche Rücksprache möglich ist.

Durch die Komplexität der von Willebrand-Erkrankung passen auch nicht alle Therapien zu allen Pat.. Dies unterstreicht nochmal die Bedeutung eines individuellen Notfallausweises.

Es gibt verschiedene Arten von Notfällen, die zu Hause auftreten und nicht durch ein Trauma verursacht werden. Hier ist sicherlich in der Wahrnehmung von Pat. noch Aufholbedarf, da bei Notfall meist an einen Unfall gedacht wird und nicht an schwer zu stoppende Blutungen. Im Folgenden ein (wahrscheinlich nicht vollständiger praktischer Überblick).

Notfall Epistaxis: Zunächst sollten die Pat. sich aufrecht hinsetzen und den Kopf leicht nach vorn und nicht nach hinten neigen, dabei ruhig durch den Mund atmen. Die weichen Nasenflügel sollten für 5-10 Minuten gedrückt gehalten werden. Zusätzlich ist ein kühler Umschlag auf den Nacken oder Stirn sinnvoll [136].

Es ist wichtig, dass die Pat. wissen, wann Sie weitere Maßnahmen ergreifen müssen: (1) wenn die Blutung nach 15–20 Minuten Druck nicht stoppt, (2) wenn die Blutung sehr stark ist oder bei (3) Symptomen wie Schwindel , Schwäche oder Herzklopfen.

Dann steht die Blutstillung mit Faktorenkonzentrate im Vordergrund. Desmopressin dauert zu lange, ebenso Tranexamsäure und Nasenspray und Salbe ist nicht wirksam genug

Als Therapie kommt die Substitution mit einem VWF_Faktorenkonzentrat in Frage: Die Dosierung der verschiedenen Faktorenpräparate richtet sich nach der Zulassung (siehe Kapitel Therapie und Zulassungsstatus).

Notfall Hypermenorrhoe: Trotz Einnahme der Basismedikation wie Tranexamsäure oder bereits erfolgter Hormoneinnahme kommt es immer wieder zu unstillbaren, Hb-Relevanten Blutungen [57].

Notfall obere gastronistestinale Blutung: Weiterhin ist die obere gastrointestinale Blutung Z. n. durch Angiodysplasien (siehe Kapitel 4.1.3), die sich auch mit Bauchschmerzen oder unspezifischen Symptomen bemerkbar machen kann, ein Notfall- insbesondere, wenn die Pat. noch nicht diagnostiziert sind. Auch hier ist eine Umstellung auf eine Prophylaxe sinnvoll [137].

Die Besonderheit bei Kindern und Jugendlichen liegt darin, dass DDAVP etc. kritisch zu sehen ist und nicht alle Medikamente zugelassen sind. Die Informationen sind in den jeweiligen Kapiteln inkludiert.

Eine Umfrage unter Gynäkologen zeigte, dass das Bewusstsein für Blutungsneigungen, einschließlich VWE, als Ursache für Hypermenorrhoe bei Gynäkologen gering ist [138].

Wenn möglich sollten multidisziplinären medizinische Einrichtung, in denen Gynäkologen und Hämatologen/Hämostaseologen gemeinsam Patientinnen untersuchen, um die Behandlung starker Menstruationsblutungen bei Patientinnen mit Blutungsneigungen zu erleichtern [74].

Frauen mit bekannten Blutungsstörungen und starken Monatsblutungen sollten sich einer gynäkologischen Standarduntersuchung unterziehen, die für Frauen mit starken Monatsblutungen in der Allgemeinbevölkerung empfohlen wird, um häufige Unterleibserkrankungen wie Myome und Polypen auszuschließen, insbesondere solche, die auf eine Erstbehandlung nicht ansprechen [139].

Immer noch werden Frauen mit vererbten Blutungsneigungen wie die VWE häufiger wegen Blutungen überwiesen, haben eine längere diagnostische Verzögerung und benötigen häufig eine Behandlung aufgrund geschlechtsspezifischer Blutungen [140].

Es ist wichtig zu erwähnen, dass insbesondere die Hypermenorrhoe mit allen Folgeerscheinungen (Eisenmangel, Schwindel, sozialer Rückzug etc.) eine höhere Awareness bekommt.

Basistherapie der Hypermenorrhoe ist die Tranexamsäure, welche in der Dosierung 3x500 mg bis 3x1g für ca. 4-5 Tage eingenommen werden kann.

Wichtig ist unserem Gremium, dass auch bei Pat. mit VWE Hemmkörper auftreten können.

Der Typ-3-Von-Willebrand-Erkrankung (VWE) ist durch das vollständige Fehlen von Von-Willebrand-Faktor (VWF) gekennzeichnet und führt zu einem schweren Blutungsphänotyp. Die Standardbehandlung besteht in einer Ersatztherapie mit VWF-haltigen Produkten. Ein zentrales Problem bei der Therapie ist, dass das Immunsystem gegen den verabreichten VWF Anti-VWF-Antikörper bilden kann. Diese Antikörper können entweder neutralisierend wirken, indem sie die Funktion des VWF blockieren, oder nicht neutralisierend sein, was dennoch die Wirksamkeit der Therapie beeinträchtigen oder sogar zu schweren allergischen Reaktionen wie Anaphylaxie führen kann.

• 18 % der getesteten 49 Pat. mit Typ-3-VWE hatten Anti-VWF-Antikörper (Hemmkörper).

• Von diesen Antikörpern waren 67 % neutralisierend und 33 % nicht neutralisierend.

• Die Antikörper richteten sich gegen verschiedene VWF-Bindungspartner wie Faktor VIII, Kollagen III, Kollagen IV und Thrombozytenglykoprotein Ibα (GPIbα).

• 89 % der identifizierten Antikörper gehörten zur IgG-Klasse, insbesondere den Subklassen IgG1 und IgG4.

Diese wichtigen Erkenntnisse wurden im Rahmen des Zimmerman Programms gewonnen und sollten den Behandlern bewusst sein. Es gibt die Möglichkeit, die Antikörper mit ELISA zu bestimmen [152].

Eine neuere Studie untersuchte ebenfalls das Auftreten von Anti-VWF-Antikörpern. Diese wurden bei 8,4% der Probanden mit Typ 3 VWE gefunden, während neutralisierende VWF-Inhibitoren bei 6% gefunden wurden, hauptsächlich bei Probanden, die homozygot für VWF-Null-Allele waren [153, 154].

Man unterscheidet prinzipiell zwischen kleineren und größeren operativen Eingriffen, also solche mit hohem und niedrigem Blutungsrisiko.

Eine Übersichtsarbeit gibt Anhaltspunkte zur Einteilung [155]

Während es bei der Hämophilie gute Daten zum Blutungsrisiko gibt, existieren bei der VWE nur wenige Daten. Die Tabelle ist deshalb als Anhaltspunkt zu verstehen, angelehnt an die Empfehlungen für Pat. mit Hämophilie.

Für major Eingriffe gilt, dass sowohl FVIII- als auch VWF-Aktivitätswerte von ≥0,50 IU/ml für mindestens 3 Tage postoperativ angestrebt werden sollten. Die jeweiligen Zielwerte sollten je nach Pat., Art des Eingriffs und Blutungsanamnese sowie Verfügbarkeit von VWF- und FVIII-Tests individuell festgelegt werden.

Die Dauer der Behandlung kann je nach Art der Operation variieren. Das gibt den Behandlern einerseits Therapiefreiheit, unterstreicht jedoch die Bedeutung der Von Willebrand-Erkrankung als komplexem Krankheitsbild.

Es existiert eine interessante Metaanalyse zu der Fragestellung der optimalen postoperativen VWF:Ag /FVIIIc-Spiegel [156].

Auch hier gilt, dass angesichts der geringen Evidenz als Grundlage für Therapieentscheidungen ein Prozess der gemeinsamen Entscheidungsfindung für individualisierte Therapiepläne von großer Bedeutung ist.

Eine weitere Publikation untersuchte die Zielwerte für operative Eingriffe. Es zeigte sich eine mittlere FVIII-Aktivität von 1,344 IU/ml (134%) und eine mittlere VWF-Aktivität von 0,924 IU/ml (92%). Darunter war die hämostatische Wirksamkeit in 92 % der Fälle ausgezeichnet, in 4 % der Fälle gut und in 4 % der Fälle schlecht. Es gab keine postoperativen Blutungskomplikationen, therapiebedingte unerwünschte Ereignisse oder thrombotische Ereignisse. In einer anderen Studie wurde ein mittlerer FVIII-Spiegel von 1,15 IU/ml (IQR, 0,97-1,34 IU/ml) und ein mittlerer VWF-Spiegel von 0,85 IU/ml (IQR, 0,67-1,03 IU/ml) bei einer hämostatischen Wirksamkeit von 100 % und ohne thrombotische Ereignisse berichtet. Diese Fallserien widerspiegeln wahrscheinlich die Gewohnheit vieler Behandler, die VWF:Ag sowie FVIIIC-Spiegel in den Normbereich zu bringen [157, 158].

Es gibt wenig Daten zu den Blutungsrisiken bei Impfungen, insbesondere im Vergleich zu Pat. mit Hämophilie. Prinzipiell können alle Impfungen durchgeführt werden und die Standardimpfungen sind sehr sinnvoll. Das Blutungsrisiko ist auch bei i.m. Applikation nicht als hoch einzuschätzen. Vor der Impfung kann eine prophylaktische Gabe von Von-Willebrand-Faktor/Konzentrat oder Desmopressin (bei milden Formen) bzw. Tranexamsäure helfen, das Blutungsrisiko zu reduzieren- insbesondere bei Blutungen in der Anamnese und/ oder einer Restaktivität unter 10%.

Anzumerken ist noch, dass die meisten Impfungen auch subkutan zugelassen sind (siehe RKI-Homepage)

Allgemeine Maßnahmen wie ein Druckverband nach der Injektion sind sinnvoll [159, 160].

Es sollte eine individuelle Risikobewertung durchgeführt werden, bei der die Diagnose und die Vorgeschichte der Patientin berücksichtigt werden. Regelmäßige Kontrolle der VWF- und FVIII-Spiegel sind sinnvoll, im dritten Trimester jedoch unbedingt empfohlen.

VWE Typ 1: Bei vielen Frauen steigen die VWF-Aktivitätswerte im dritten Trimester auf normale Werte an. Dennoch bleibt das Blutungsrisiko insbesondere bei niedrigen Ausgangswerten (<30 %) bestehen.

VWE Typ 2: Die VWF-Spiegel können normal erscheinen, doch der Faktor ist funktionsgestört. Daher ist häufig eine Faktor Gabe erforderlich.

VWE-Typ 3: Frauen mit diesem Subtyp zeigen keinen Anstieg des VWF während der Schwangerschaft und haben ein besonders hohes Risiko für Blutungskomplikationen.

Die Betreuung von Frauen mit VWE während der Schwangerschaft und Geburt erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Geburtshelfern und Hämatologen. Ziel ist es, Blutungskomplikationen zu verhindern, ohne unnötige Eingriffe zu riskieren. Die Faktortherapie sollte frühzeitig geplant werden, um sowohl die Sicherheit der Mutter als auch des Kindes zu gewährleisten. Dabei sind sowohl das Risiko einer postpartalen Blutung (PPH) bei der Mutter als auch potenzielle Blutungen beim Neugeborenen zu berücksichtigen. Als therapeutische Maßnahmen kommen die Faktorgabe, Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure) sowie Thrombozytentransfusionen in Frage. Empfohlen bei Thrombozytenwerten <50 × 10⁹/L, insbesondere bei VWE Typ 2B [161].

Bei den Pat. mit VWE ist die Lebenserwartung annähernd der Normalbevölkerung entsprechend und deshalb können Begleiterkrankungen auftreten, die Einfluss auf die Therapieentscheidung und das Blutungsrisiko haben [178].

Es stellt sich insbesondere die Frage, ob bei Pat. mit VWE und kardiovaskulären Erkrankungen, die eine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien benötigen, eine solche Behandlung durchgeführt werden sollte (siehe Kapitel 6.8.4).

Zu erwähnen ist, dass eine VWE nicht vor dem Auftreten von Thrombosen und endothelialer Dysfunktion als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen schützt [179]. Zudem ändert sich im Alter auch nochmal die Blutungsneigung. (siehe Kapitel 5.2 Diagnostik)

Prinzipiell können Pat. verschiedene die Therapie beeinflussend Komorbiditäten erleiden. Die im Folgenden vorgestellten Erkrankung bedürfen der Überprüfung, ob eine Prophylaxe sinnvoll ist.

Der Hauptgrund, warum Pat. mit VWE eine Prophylaxe starten, sind Gelenkblutungen (40%) [180].

Pat. mit phänotypisch schwerer VWE haben ein erhöhtes Risiko, eine Arthropathie zu entwickeln, insbesondere nach Gelenkblutungen. Gelenkblutungen werden bei etwa 50 % der Pat. mit VWE-Typ 3 und bei 5-10 % der Pat. mit mittelschweren bis schweren Formen von VWE Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Umfassende Daten zur Prävalenz und zum Schweregrad der Arthropathie sind jedoch nur begrenzt verfügbar [181, 182].

Retrospektive Analysen deuten darauf hin, dass Gelenkblutungen einen negativen Einfluss auf die Gelenkgesundheit und die gesundheitsbezogene Lebensqualität haben [183]. Eine niederländische Fall-Kontroll-Studie hat die Inzidenz und den Schweregrad von Arthropathien bei VWE-Pat. untersucht die soziale Teilhabe bei VWE-Pat. mit und ohne klinisch manifeste Gelenkblutungen.

Der Hemophilia Joint Health Score (HJHS) wurde entwickelt und validiert, um Arthropathien bei Kindern zu erfassen [184].

Er wird auch zur Gelenkbeurteilung bei Von Willebrand Pat. im klinischen Alltag benutzt.

Es zeigte sich, dass 40% der VWE-Pat. mit einer dokumentierten Anamnese von behandelten Gelenkblutungen bei der körperlichen Untersuchung eine Arthropathie (HJHS ≥10) aufweisen, während 25% radiologische Anzeichen einer Arthropathie in Sprunggelenk, Knien oder Ellbogen (PS >3) zeigen. Im Gegensatz dazu war die Prävalenz der Arthropathie bei VWE-Pat. ohne Gelenkblutungen in der Anamnese signifikant niedriger - 10% mit HJHS ≥10 und 4% mit PS >3.

Die Arthropathie war stark assoziiert mit klinisch signifikanten Gelenkschmerzen, eingeschränkter sozialer Teilhabe und größeren funktionellen Einschränkungen. Prädiktoren für die Entwicklung einer Arthropathie bei VWE Pat. waren ein Faktor VIII-Spiegel (FVIII) von <10 IU/dl und die kumulative Anzahl von Gelenkblutungen. Die Arthropathie bei diesen Pat. korreliert mit erheblichen funktionellen Einschränkungen, eingeschränkter sozialer Teilhabe und häufigen Gelenkschmerzen, was die langfristigen Auswirkungen von Gelenkblutungen bei VWE unterstreicht [185].

Wir empfehlen deshalb das routinemäßige Screening (HJHS, Sonographie oder radiologisch) bei Pat. mit einer Restaktivität von unter 30 IU/dl unabhängig vom Schwergrad sowie bei allen Pat. mit bekannten Gelenkschmerzen jedweder Art [186, 187].

Bei Pat. mit einer stattgehabten Gelenkblutung sollte eine Prophylaxe in Erwägung gezogen werden (siehe Kapitel 4.1.1 und Kapitel 6.3.9).

Weitere Studien sind sinnvoll.

Es gibt keine vergleichende Studie zur Frage, unter welchen Gesichtspunkten eine Antikoagulantien ohne deutlich verstärkte Blutungsgefahr durchführbar ist.

Eine Überprüfung der Literatur zeigte 2 Fallserien, über die in 3 Quellen berichtet wurde [188- 190].

Die Pat. sollten über die Risiken und den Nutzen von Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien aufgeklärt werden, um eine gemeinsame Entscheidungsfindung zu ermöglichen.

Bei Pat. mit einem schweren Blutungsphänotyp (z. B. schwere VWE vom Typ 1, Typ 2 oder Typ 3) kann eine Prophylaxe mit VWF-Konzentrat erforderlich sein, um Blutungen während einer Thrombozytenaggregationshemmer- oder Antikoagulanzientherapie zu verhindern.

Eine DDAVP-Therapie ist generell kontraindiziert bei Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, zerebro-vaskuläre Erkrankungen und periphere Gefäßerkrankungen) und/oder erhöhtem Thromboserisiko.

Bei den 26 Pat. mit VWE in der Serie (Literatur siehe oben) gab es 1 schwerwiegendes Blutungsereignis. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Krankenhausaufenthalte, Transfusionen, gesundheitsbezogene Lebensqualität und starke Menstruationsblutungen wurden nicht berichtet.

Das Leitliniengremium des ISTH/WFH berichteten über ihre Erfahrungen mit 65 Pat. mit VWE, denen eine Thrombozytenaggregationshemmer- oder Antikoagulanzientherapie für kardiovaskuläre Erkrankungen empfohlen wurde. Bei den 56 Pat., die diese Therapie erhielten, und bei den 9 Pat., die keine Therapie erhielten, obwohl sie empfohlen wurde, waren die mittlere Sterblichkeit, thrombotische Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Krankenhausaufenthalte und Blutungen in beiden Gruppen gering, und die meisten Pat. hatten nach Angaben ihrer Ärzte eine akzeptable gesundheitsbezogene Lebensqualität.

Zusammenfassend verringern unter - Berücksichtigung der Evidenz- sowohl Thrombozytenaggregationshemmer als auch Antikoagulantien das Risiko für thromboembolische Komplikationen.

In Anbetracht des potenziell großen Nutzens dieser Therapien, der in großen Studien zu Herz-Kreislauf- Erkrankungen bei Pat. ohne VWE festgestellt wurde, sollte die Therapie den Pat. mit VWE nicht vorenthalten werden.

Analog den Leitlinien der WFH/ISTH sollten Maßnahmen in Betracht gezogen werden, die die Dauer der erforderlichen Thrombozytenaggregationshemmer- oder Antikoagulanzien-Therapie begrenzen (z. B. nicht- medikamentenbeschichtete Stents). Bei Pat. mit einem schweren Blutungsphänotyp kann eine Prophylaxe mit VWF- Konzentrat oder die Gabe von Tranexamsäure erforderlich sein, um Blutungen zu minimieren. Ein individueller Behandlungsplan (z. B. Verabreichung von VWF-Konzentrat zur Prophylaxe) sollte entwickelt werden.

Mittlerweile gibt es jedoch Drug-eluting STENTS der zweiten Generation, die aufgrund der kurzen einmonatigen dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei Pat. mit Blutungsrisiko kompatibel sind- sie wurden daher kürzlich als erste Wahl für Hämophilie-Pat. vorgeschlagen. Dieses Vorgehen scheint auch für Pat. mit VWE sinnvoll [191].

Die Entscheidungen zur kardiologischen Therapie bzw. Intervention sollten unter Berücksichtigung des individuellen Blutungsrisikos durch die vWE getroffen werden. Daher ist eine interdisziplinäre Diskussion mit den Kardiologen wichtig [192].

Neben der Frage der Dauerantikoagulation aufgrund von Vorhofflimmern oder ähnlichem gibt es auch Therapieempfehlungen zu Koronarangiographie und Katheterablationen. Diese scheinen nach der Substitution mit VW- Faktor bei Pat. mit VWE und HA sicher und durchführbar zu sein. Die Dosis entspricht den Operationen der kleinen operativen Eingriffe. Die Empfehlungen richten sich in etwa nach denen der Pat. mit Hämophilie [193, 194].

Emicizumab ist ein bispezifischer Antikörper, der zur Behandlung von Hämophilie A mit und ohne Hemmkörper entwickelt wurde. Emicizumab bildet eine Brücke zwischen den aktivierten Faktoren IX und X und ersetzt so die Funktion von FVIII. Emicizumab ist für die VWE nicht zugelassen.

Bei VWE-Pat., insbesondere bei Typ 3, wurde die Off-Label-Anwendung von Emicizumab erfolgreich getestet [204]. Insbesondere für Pat. mit Hemmkörpern stellt das Medikament deshalb eine gute Alternative dar. Fallberichte zeigen eine erhebliche Verbesserung der Hämostase bei Pat., die auf andere Behandlungen nicht ansprachen. Die subkutane Verabreichung machen Emicizumab zudem für Pat. attraktiver, die eine weniger aufwändige Behandlung zur Prophylaxe bevorzugen [205].

Im Gegensatz zur intravenösen Prophylaxe, bei der mehrere Infusionen von Gerinnungsfaktorkonzentrat pro Woche verabreicht werden, wird Emicizumab wöchentlich, zweiwöchentlich oder monatlich subkutan (SC) verabreicht, was den Aufwand erheblich verringert [204][206- 208].

Diese Fallberichte umfassen die erfolgreiche Behandlung von Hämarthrosen bei Männern und Frauen sowie eine erhebliche Verbesserung der Hämoglobin-Monovolumenkonzentration bei einem 11-jährigen Mädchen mit VWE-Typ 3, Anämie und hypovolämischem Schock. Sie hatte weder auf eine Hormontherapie, Kryopräzipitat noch auf Tranexamsäure angesprochen. Nach der Zugabe von niedrig dosiertem Emicizumab (3 mg/kg SC, einmal im Monat) traten keine weiteren Menorrhagien oder Blutungen mehr auf [208]. Darüber hinaus zeigen aktuelle In-vitro-Untersuchungen eine Verbesserung der Thrombusbildung unter Scherung bei allen VWE-Typen, wodurch sich der klinische Einsatz möglicherweise über den VWE-Typ 3 hinaus erweitern lässt [209].

Es existieren bereits präklinische Gentransferstudien für den von-Willebrand-Faktor (VWF). Aber es gibt keine laufenden klinischen Studien, die sich speziell auf diese Therapieform für VWE konzentrieren [210- 215].

Derzeit werden noch Studien in unterschiedlichen Phasen zu VGA039 (ein monoklonaler Antikörper, der gegen das humane Protein S gerichtet ist und dessen Cofaktoraktivität für den Tissue factor inhibitor α und das aktivierte Protein C hemmt) sowie BT200 (Rondoraptivon Pegol) durchgeführt. BT200 ist ein pegyliertes Aptamer, dass gezielt an die A1-Domäne des VWF bindet und die Clearance von VWF und FVIII verlangsamt, wodurch ihre Konzentrationen im Blut ansteigen [216- 220].

Weiteres siehe Kapitel 10 klinische Studien und im Zulassungsstatus.