Biliäre Karzinome
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1Zusammenfassung
Die vorliegende Leitlinie befasst sich mit den biliären Karzinomen, frühe „maligne biliäre Tumore“. Dieser Begriff wird in Analogie zum englischen Begriff „biliary tract cancer“ (BTC) als Oberbegriff für die Karzinome der intra- und extrahepatischen (perihiläre/Klatskin-Tumoren und distale) Gallengänge und der Gallenblase verwendet. In der internationalen Nomenklatur werden biliäre Karzinome auch als Cholangiokarzinome (cholangiocarcinoma, CCA) zusammengefasst.
Biliäre Karzinome sind selten und machen weniger als 1% der malignen Tumoren aus.
In lokal begrenzten Stadien ist die komplette chirurgische Resektion die Therapie der Wahl. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen dann, in Abhängigkeit vom Stadium, der Selektion der Patient*innenPatientinnen und Patienten (Pat.) sowie dem Resektionsergebnis, bei 20-50%. Bei lokal fortgeschrittenen Stadien sollte die Therapie in der Regel multimodal erfolgen; insbesondere bei intrahepatischer Tumorlokalisation.
Bei technisch inoperablen Tumormanifestationen, Vorliegen von Kontraindikationen gegen Operationen und im metastasierten Stadium ist die systemische Behandlung als primäre Therapiemodalität indiziert. Neben den tumorspezifischen Therapien ist die Behandlung der tumorbedingten Cholestase wesentlicher Bestandteil der interdisziplinären Versorgung und entscheidend zur Vermeidung lebensbedrohlicher Komplikationen (Cholangiosepsis).
Karzinome der Ampulla vateriVateri (Papillenkarzinome) stellen eine eigene Entitätsfamilie dar, weisen aber einige Gemeinsamkeiten zu den distalen extrahepatischen biliären Karzinomen auf und sind ebenfalls Inhalt dieser Leitlinie (siehe Kapitel 6.3.1)
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Biliäre Karzinome sind mit weniger als 1,7% aller malignen Tumoren eine seltene und inhomogene Tumorentität [1, 2]. Die Nomenklatur ist vielfach uneinheitlich. So wird der veraltete Begriff „cholangiozelluläres Karzinom“ oder der Begriff „Cholangiokarzinom“ teilweise als Überbegriff für alle biliären Karzinome, von vielen Autoren aber nur für die Karzinome der Gallengänge bzw. die intrahepatischen biliären Karzinomen verwendet. Einen Überblick über eine mögliche Nomenklatur gibt Abbildung 1.
Der Begriff des „cholangiozellulären Karzinoms“ ist sehr verbreitert, wäre aber zu vermeiden, da der rein cholangiozelluläre Ursprung dieser Tumoren nicht ausreichend belegt ist.
2.2[Kapitel nicht relevant]
2.3Epidemiologie
Es bestehen deutliche geographische Unterschiede in der allgemeinen Inzidenz von Karzinomen der Gallengänge. Sie treten in Europa, Australien und den USA selten, mit einer Inzidenz von 0,3-3,5/100000 Einwohner, auf. In Ländern mit häufigen Trematoden-infektionenTrematoden-Infektionen der Leber ist die Inzidenz deutlich höher [3]. Beim extrahepatischen biliären Karzinom sind die regionalen Unterschiede nur gering, die Inzidenz liegt zwischen 0,5 (Großbritannien) und 1,1 (Manitoba, Kanada) pro 100000 Einwohner. In westlichen Ländern zeigt sich in den letzten Jahrzehnten eine zunehmende Inzidenz der intrahepatischen biliären Karzinome, bei abnehmender Inzidenz der extrahepatischen Tumoren. In asiatischen Ländern erscheint die Inzidenz im Wesentlichen unverändert.
Gallenblasenkarzinome sind in Westeuropa und den USA ebenfalls selten mit einer Inzidenz von 1,6-2/100.000 Einwohner. In Chile, Indien, Osteuropa treten sie deutlich häufiger mit Inzidenzen bis zu 35/100.000. Frauen sind ca. 4-fach häufiger betroffen als Männer. Karzinome der Gallenblase gelten laut Autopsiestudien als die häufigsten biliären Karzinome [4].
In Deutschland treten jährlich ungefähr 8.000 biliäre Karzinome auf. Dies entspricht ungefähr 1,7% aller Krebsneuerkrankungen (ohne sonstige Tumoren der Haut), wobei der Anteil bei Männern bei 1,6% und der bei Frauen bei 1,9% liegt.
Nachfolgend wird unterschieden zwischen:
Mit jährlich rund 7.700 Neuerkrankungen sind die biliären Karzinome (bösartige Tumoren der Gallenblase (ICD-10: C23) sowie der intrahepatischen (C22.1) und extrahepatischen (C24) Gallengänge) für rund 6% aller Krebserkrankungen des Verdauungstrakts verantwortlich. Beide Geschlechter erkranken etwa gleich häufig, wobei bei Frauen die Gallenblase mit einem Anteil von 26% deutlich häufiger betroffen ist als bei Männern (12%). Knapp die Hälfte aller Fälle (Frauen 43%, Männer 52%) betreffen die extrahepatischen Gallengänge. Laut Todesursachsenstatistik sind in den letzten Jahren (2020-2022) im Mittel etwa 6.500 Sterbefälle pro Jahr auf biliäre Karzinome zurückzuführen. Die altersstandardisierten Neuerkrankungs- und Sterberaten sind bei den Männern leicht zuletzt ansteigend, bei den Frauen dagegen unverändert (Abbildung 1). Bei beiden Geschlechtern ist zuletzt ein Rückgang der Inzidenz bösartiger Tumoren der Gallenblase und ein Anstieg von Malignomen der intrahepatischen Gallengänge zu beobachten (Abbildung 2).
intrahepatischen Gallengangskarzinomen: ICD-10: C22.1 zusammen mit sonstigen näher bezeichneten Karzinomen der Leber C22.7 und Malignomen der Leber, nicht näher bezeichnet C22.9
bösartigen epithelialen Neubildungen der Gallenblase: ICD-10: C23
extrahepatischen Gallengangskarzinomen: ICD-10: C24 – Extrahepatischer Gallengang, Ampulla hepatopancreatica, Gallenwege, mehrere Teilbereiche überlappend sowie Gallenwege, nicht näher bezeichnet
Hinsichtlich der altersstandardisierten Erkrankungsraten unterscheiden sich die drei Entitäten. Es zeigen sich steigende Raten bei den intrahepatischen Gallengängen, sinkende Raten bei Malignomen der Gallenblase und ein konstanter Verlauf bei den extrahepatischen Gallengängen, Abbildung 2, 3 und 4. Die altersstandardisierten Mortalitätsraten zeigen bei den intra- und extrahepatischen biliären Karzinomen bei beiden Geschlechtern einen konstanten Verlauf. Die Mortalitätsraten der Malignome der Gallenblase hingegen sinken deutlich – bei Männern um durchschnittlich mehr als 3% pro Jahr, bei Frauen sogar um fast 6% jährlich.
Das mittlere Erkrankungsalter (Median) beträgt bei Männern 73, bei Frauen 76 Jahre, die Altersverteilung unterscheidet sich nur unwesentlich nach Lokalisation.
![Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Altersstandardisierte Raten (alter Europastandard) im zeitlichen Verlauf [5] - intrahepatische Cholangiokarzinome](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/biliaere-karzinome/@@raw/diff/html/../../diff/images/media/Abbildung2.png "Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Altersstandardisierte Raten (alter Europastandard) im zeitlichen Verlauf [5] - intrahepatische Cholangiokarzinome")
![Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Altersstandardisierte Raten (alter Europastandard) im zeitlichen Verlauf [5] – Malignome der Gallenblase](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/biliaere-karzinome/@@raw/diff/html/../../diff/images/media/Abbildung3.png "Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Altersstandardisierte Raten (alter Europastandard) im zeitlichen Verlauf [5] – Malignome der Gallenblase")
![Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Altersstandardisierte Raten (alter Europastandard) im zeitlichen Verlauf [5] – extrahepatische Cholangiokarzinome](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/biliaere-karzinome/@@raw/diff/html/../../diff/images/media/Abbildung4.png "Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Altersstandardisierte Raten (alter Europastandard) im zeitlichen Verlauf [5] – extrahepatische Cholangiokarzinome")
Der Anstieg der Fallzahlen ist stärker als der Anstieg der Erkrankungs-/Sterberaten. Die Zahl der Neuerkrankungen von biliären Karzinomen der intrahepatischen Gallengänge hat bei Männern in den letzten Jahren um durchschnittlich 5,5% pro Jahr zugenommen, Abbildung 5, 6 und 7. Dies ist unter anderen auf die Verschiebung der Altersstruktur zu einer älteren Gesellschaft und des Erreichens der erkrankungswahrscheinlichen Altersjahrgänge der geburtenstarken Jahrgänge zurückzuführen.
In knapp einem Viertel aller Fälle liegen bei Erstdiagnose bereits Fernmetastasen vor, bei den Tumoren der Gallenblase und der intrahepatischen Gallengänge liegt dieser Anteil bei knapp einem Drittel (extrahepatische Gallengänge: 15%).
Während sowohl bei den intra- als auch bei den extrahepatischen biliären Karzinomen die Erkrankungswahrscheinlichkeiten (Raten) und aufgrund der demografischen Situation auch die Neuerkrankungszahlen steigen, ist der Trend bei den Malignomen der Gallenblase rückläufig. Hier führt der derzeitige Bevölkerungsaufbau dazu, dass der Rückgang der Neuerkrankungs- und Sterbezahlen geringer ausfällt als die altersstandardisierten Raten anzeigen.
Die relativen Überlebensraten, die das beobachtete Überleben in ein Verhältnis zum Überleben in der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters und Geschlecht setzen, liegen je nach Lokalisation nach 5 Jahren zwischen 11% und 22% und nach 10 Jahren bei 8% bis 18% (Abbildung 3). Das relative 5-Jahres-Überleben hat sich damit in den letzten 10 Jahren bei den intra- und extrahepatischen Gallengängen um rund 3 Prozentpunkte erhöht, bei den Gallenblasentumoren zeigen sich keine Veränderungen.
![Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Zahl der Neuerkrankungen und der Sterbefälle im zeitlichen Verlauf [5] –intrahepatische Cholangiokarzinome](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/biliaere-karzinome/@@raw/diff/html/../../diff/images/media/Abbildung5.png "Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Zahl der Neuerkrankungen und der Sterbefälle im zeitlichen Verlauf [5] –intrahepatische Cholangiokarzinome")
![Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Zahl der Neuerkrankungen und der Sterbefälle im zeitlichen Verlauf [5] –Malignome der Gallenblase](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/biliaere-karzinome/@@raw/diff/html/../../diff/images/media/Abbildung6.png "Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Zahl der Neuerkrankungen und der Sterbefälle im zeitlichen Verlauf [5] –Malignome der Gallenblase")
![Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Zahl der Neuerkrankungen und der Sterbefälle im zeitlichen Verlauf [5] – extrahepatische Cholangiokarzinome](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/biliaere-karzinome/@@raw/diff/html/../../diff/images/media/Abbildung7.png "Inzidenz und Mortalität biliärer Karzinome in Deutschland – Zahl der Neuerkrankungen und der Sterbefälle im zeitlichen Verlauf [5] – extrahepatische Cholangiokarzinome")
Die biliären Karzinome weisen ein hohes Erkrankungsalter auf, wenn man das mediane Erkrankungsalter für Krebs insgesamt mit 70 Jahren für Männer und 69 Jahren für Frauen berücksichtigt. Hierbei liegen die biliären Karzinome zwischen zwei (Männer, intrahepatische biliären Karzinome, 72 Jahre) und neun Jahren (Frauen, Gallenblase, 78 Jahre) über dem mittleren Erkrankungsalter von Krebs gesamt [6].
Die Verteilung der Neuerkrankungen nach Alter zeigt Abbildung 8, 9, 10, wobei zwischen der registrierten Erkrankungszahl Abbildung 8, 9, 10 (Balken) sowie den Erkrankungen bezogen auf die zugrundeliegende Bevölkerung, also die altersspezifischen Erkrankungsraten Abbildung 8, 9, 10 (Linien) unterschieden wird. Mit zunehmendem Alter nimmt auch der Unterschied zwischen den Geschlechtern zu.
![Altersverteilung der Inzidenz maligner biliärer Tumoren in Deutschland (Diagnosejahre 2012-2014) [6] - Malignome der Gallenblase](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/biliaere-karzinome/@@raw/diff/html/../../diff/images/media/Abbildung9.png "Altersverteilung der Inzidenz maligner biliärer Tumoren in Deutschland (Diagnosejahre 2012-2014) [6] - Malignome der Gallenblase")
Die Prognose biliärer Malignome ist ungünstig. Die absolute 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 10% (C22, Frauen) und 17% (C23+C24, Männer), die relative 5-Jahres-Überlebensrate, die die Sterblichkeit in der Allgemeinbevölkerung berücksichtigt, liegt zwischen 11% (C22, Frauen) bzw. 21% (C23+C24, Männer), Tabelle 1. Die obere Zeile in der Tabelle 1 schließt die Leberzellkarzinome mit ein – detailliertere Angaben für Deutschland stehen nicht zur Verfügung.
Eine Auswertung des Tumorregisters München zeigt, dass sich die Überlebensraten für die Karzinome der intrahepatischen Gallengänge nicht unterscheiden . Die relativen 10-Jahres-Überlebensraten liegen für Lebertumoren und Malignome der intrahepatischen Gallengänge in Deutschland bei 10% (Männer) bzw. 9% (Frauen), bei den Malignomen der Gallenblase und der extrahepatischen Gallengänge bei 17% (Männer) bzw. 16% (Frauen).
Legt man die aktuelle Erkrankungshäufigkeit und die 13. koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes (V1) zugrunde, kann in den nächsten 25 Jahren, allein aufgrund der Verschiebung der Altersstrukturen in der Bevölkerung, mit einem Anwachsen der Fallzahlen um mehr als 30% von heute (2014) rund 8.200 auf etwa 10.700 (2040) Neuerkrankungsfälle gerechnet werden. Der demographiebedingte Anstieg unterscheidet sich dabei nach den Entitäten. Aufgrund des höheren Erkrankungsalters ist der relative Anstieg bei den Malignomen der Gallenblase am höchsten [8].
2.4Pathogenese
Die Pathogenese von biliären Karzinomen ist komplex, auch abhängig von der jeweiligen Lokalisation. Beteiligt an Karzinogenese, Wachstum und Metastasierung sind extrazelluläre Faktoren wie proinflammatorische Zytokine, Wachstumsfaktoren, infektiöse Agentien oder Gallensäure sowie genetische Aberrationen mit Deregulation der intrazellulären Signalübertragungswege [3]. Charakteristisch für intrahepatische Cholangiokarzinome sind Mutationen von IDH1/2, EPHA2 oder BAP1, sowie Genumlagerungen oder -fusionen von FGFR2. Mutationen von ARID1B, PRKACA und BRAF wurden bei extrahepatischen Cholangiokarzinomen beschrieben, während Mutationen von TP53 oder in den RAS-Genen nicht lokalisationsspezifisch auftreten .
Pathognomonisch für intrahepatische Cholangiokarzinome können Mutationen von IDH1/2, EPHA2 oder BAP1, sowie Genumlagerungen oder -fusionen von FGFR2 sein. Mutationen von ARID1B, PRKACA und BRAF wurden bei extrahepatischen Cholangiokarzinomen beschrieben, während Mutationen von TP53 oder in den RAS-Genen nicht lokalisationsspezifisch auftreten [9].
2.4.1Präkanzerosen
Als Vorläuferläsionen von large-duct-Type intrahepatischen Cholangiokarzinomen, extrahepatischen Cholangiokarzinomen und von Gallenblasenkarzinomen gelten die biliären intraepithelialen Neoplasien (BilIN), die heute in eine low-grade und eine high-grade (mit hohem Progressionsrisiko) Kategorie unterschieden werden [10].
Für die extrahepatischen Gallengängen sowie für den large-duct-Type der intrahepatischen Cholangiokarzinome werden zudem die intraduktalen papillären Neoplasien des biliären Systems (IPNB) als Präneoplasien angesehen. Auf der Basis des prädominanten Zelltyps (gemischte Formen sind häufig) werden biliäre von intestinalen, gastrischen und onkozytischen IPNB unterschieden, zudem erfolgt eine Unterteilung in low-grade und high-grade Formen, je nach Konstellation unterscheiden sich Progressionsrisiko und bei assoziiertem Karzinom auch die Prognose. Unscharf abgegrenzt von diesen Läsionen werden die intraduktalen tubulopapillären Neoplasien der Gallengänge, die in Analogie zu den entsprechend benannten und gut definierten Läsionen des Pankreas auch in den Gallengängen vorkommen, hier ist die Datenlage zu diesen Neoplasien aber noch sehr dünn.
Für die extrahepatischen Gallengängen sowie für den large-duct-Type der intrahepatischen Cholangiokarzinome werden zudem die intraduktalen papillären Neoplasien des biliären Systems (IPNB) als Präneoplasien angesehen. Auf der Basis des prädominanten Zelltyps (gemischte Formen sind häufig) werden pankreatobiliäre von intestinalen, gastrischen und onkozytäre IPNB unterschieden, zudem erfolgt eine Unterteilung in low-grade und high-grade Formen, je nach Konstellation unterscheiden sich Progressionsrisiko und bei assoziiertem Karzinom auch die Prognose. Analog zum Pankreas stellen die intraduktalen onkozytären Neoplasien eine separate Tumorentität mit charakteristischen Genveränderungen dar [90]. Weiter abgegrenzt von diesen Läsionen werden die intraduktalen tubulopapillären Neoplasien der Gallengänge, die in Analogie zu den entsprechend benannten und gut definierten Läsionen des Pankreas auch in den Gallengängen vorkommen [79], hier ist die Datenlage zu diesen Neoplasien aber noch sehr dünn. Auch Cholangiokarzinome von small-duct Typ können mit ITPN und IPNB assoziiert sein [77].
Als weitere Präkanzerosen der Gallenblase gelten die intracholezystische papilläre Neoplasien (ICPN, diverse Subtypen), aber nicht andere benigne Polypen der Gallenblase wie Fibrome, Lipome, Hämangiome oder die einfachen Cholesterolpolypen. Bei ICPN-Läsionen mit einem sessilen Wachstumsmuster und einer Größe von mehr als 1 cm wird eine maligne Transformation wahrscheinlich. Als weitere Präkanzerosen der Gallenblase gelten die intracholezystische papilläre Neoplasien (ICPN, diverse Subtypen). Bei ICPN-Läsionen mit einem sessilen Wachstumsmuster und einer Größe von mehr als 1 cm wird eine maligne Transformation wahrscheinlich [11, 12].
Für den small-duct-Type der intrahepatischen Cholangiokarzinome sind keine präkanzerösen Läsionen bekannt.
2.5Risikofaktoren
Die Risikofaktoren unterscheiden sich in Abhängigkeit von der Lokalisation. Grundsätzlich bleibt ein erhöhtes Lebensalter in Deutschland der Hauptrisikofaktor, um an einem biliären Karzinom zu erkranken.
Die Hauptrisikofaktoren für die intrahepatischen Karzinome der Gallengänge entsprechend denen des hepatozellulären Karzinoms, d.h. vor allem Leberzirrhose sowie Hepatitis B- oder C-Infektionen. Für das extrahepatische Karzinom der Gallengänge sind chronische Entzündungen der Gallegänge als Risikoerkrankungen identifiziert, insbesondere die primär sklerosierende Cholangitis und (andere) Strikturen der Gallenwege bei Gallenwegszysten und Caroli-Syndrom, sowie in Südostasien die u.g. parasitären Infektionen.
Das Risiko, an einem Karzinom der Gallengänge zu erkranken, ist mit folgenden Faktoren assoziiert [13]:
Chronische Infektionen, Parasitenbefall (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis)
Primär sklerosierende Cholangitis: jährliches Risiko 0,5-1,5%, Lebenszeitrisiko 5-10%
Hepatolithiasis, Choledocholithiasis
Choledochuszysten
Caroli-Syndrom
Thorotrast als Röntgenkontrastmittel (heute nicht mehr im Einsatz)
Als mögliche Risikofaktoren für intrahepatisches Karzinome der Gallengänge gelten zusätzlich Hepatitis B- und C-Infektionen, Leberzirrhose, Alkohol- und Nikotinkonsum, Steatosis hepatis sowie Diabetes mellitus.
Das Risiko, an einem Gallenblasenkarzinom zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht [14]:
Cholezystolithiasis (deutlich erhöhtes RiskoRisiko ab einer Steingröße von > 3 cm, bei cholesterinhaltigen Steinen ggf. schon ab > 1,5 cm)
Porzellangallenblase
PolypenICPN der Gallenblase (ab ≥ 1 cm)
Primäre sklerosierende Cholangitis
Chronische Infektionen wie Salmonellen-Dauerausscheider
Malformationen der Gallenwege (z.B. Mirizzi-Syndrom)
Übergewicht
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1Vorbeugung
Die Empfehlungen zur Vorbeugung eines biliären Karzinoms beziehen sich auf die bisher identifizierten erworbenen Risikofaktoren.
3.2Früherkennung
Für die asymptomatische Bevölkerung sind in Deutschland keine Früherkennungsmaßnahmen etabliert.
Eine Porzellangallenblase und auch ein Caroli-Syndrom stellen als definierte Präkanzerosen anerkannte Indikationen für prophylaktische chirurgische Resektionen dar.
Bei Patient*innenPat. mit einer primär sklerosierenden Cholangitis kann eine Screeningstrategie mit CA 19-9 Bestimmung und MRT/MRCP alle 6-12 Monate erwogen werden [15].
Bei Patient*innenPat. mit Gallenblasenpolypen mit einer Größe von 6 bis 9 mm sollte mindestens eine jährliche sonographische Kontrolle durchgeführt werden. In der Leitlinie „Biliary Cancer: ESMO Clinical Practice Guideline“ wird ab einer Größe von 10 mm und bei einer Größenzunahme eine prophylaktische Cholezystektomie empfohlen, prospektive Studiendaten liegen dazu nicht vor [1].
Bei Gallensteinen empfiehlt die S3- Leitlinie zur Therapie von Gallensteinen [16] folgendes Procedere:
asymptomatische Patient*innenPat. mit Porzellangallenblase: Cholezystektomie
asymptomatische Patient*innenPat. mit Gallenblasensteinen > 3 cm Durchmesser: Cholezystektomie erwägen
Patient*innenPat. mit Gallenblasensteinen und Gallenblasenpolypen ≥ 1 cm: Cholezystektomie unabhängig von der Symptomatik.
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Insbesondere intrahepatische biliäre Karzinome bleiben oft lange symptomlos, die folgenden Symptome treten häufig erst bei lokal fortgeschrittenen Tumoren und/oder metastasierten Karzinomen auf:
Ikterus, Cholangitis
Erbrechen, Übelkeit, Inappetenz
Oberbauchschmerzen, häufig rechtsseitig
Tastbare Raumforderung im rechten Oberbauch (Courvoisier Zeichen)
Gewichtsverlust, Asthenie, Fatigue
Aszites
Extrahepatische biliäre Karzinome verursachen frühzeitig eine Galleabflussstörung, hier führt häufig ein schmerzloser Ikterus zur Diagnosestellung.
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Die kontrastmittelgestützte Schnittbilddiagnostik (MRT und/oder CT) ist die Methode der ersten Wahl zur (weiteren) Abklärung eines klinischen Verdachts und ermöglicht häufig auch bereits das Staging bzw. die Ausbreitungsdiagnostik [1], siehe Tabelle 21.
Eine invasive Diagnostik mittels ERC sowie Zangen- und Bürstenzytologie oder endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS) mit Feinnadelaspirationszytologie bleibt nicht eindeutigen Fällen oder Patient*innenPat. mit Cholestase und Cholangitis und dadurch erforderlicher Dekompression der Gallenwege vorbehalten. Allerdings sollte bei nicht fernmetastasierten perihilären Tumoren eine invasive Diagnostik mittels ERC erst nach chirurgischer Vorstellung und Festlegung der gesamten interdisziplinären, hier dann vorwiegend operativen Therapiestrategie erfolgen.
Bei Patient*innenPat. ohne relevante Cholestase und mit hochgradigem Verdacht auf ein biliäres Karzinom in der Schnittbilddiagnostik sollte auf diese invasiven Maßnahmen verzichtet und die Indikation zur chirurgischen Exploration großzügig gestellt werden.
Bei prinzipiell operablen Tumoren sollte in Abhängigkeit vom Tumorausmaß und den jeweiligen Vorerkrankungen die Leberfunktion weiter abgeklärt werden. Bei einer intrahepatischen Tumorlokalisation mit geplanter partieller Hepatektomie ist dies obligat.
Bei inoperablen biliären Karzinomen ist eine histologische Sicherung vor Therapieeinleitung obligat.
Einen Überblick über die diagnostischen Verfahren gibt Tabelle 21.
Bei potentiell resektablen biliären Karzinomen kann eine weitere Abklärung der Leberfunktion mittels Spezialverfahren wie Volumetrie, Limax®-Test und Elastographie (Fibroscan®) für die Operationsplanung erforderlich sein.
Bei den intrahepatischen Karzinomen ist in der Bildgebung eine progressive Kontrastmittel-Aufnahme typischdynamische Kontrastmittel-MRT indiziert. Diese ermöglicht eine bildmorphologische Unterscheidung zum HCC, für das eine frühe arterielle Kontrastmittelaufnahme und „wash out“ in der venösen Kontrastmittel-Phase typisch sind.
5.3Klassifikation
5.3.1Einteilung nach Lokalisation
Die aktuelle TNM-Klassifikation 8. Auflage [17] unterscheidet in Abhängigkeit von der Lokalisation in Karzinome der
Intrahepatischen Gallengänge
Karzinome der Gallenblase und des Ductus cysticus
Karzinome der perihilären Gallengänge (Klatskintumoren)
Karzinome der distalen extrahepatischen Gallengänge
Karzinome der Ampulla vateriVateri (siehe Kapitel 6.3.1)
5.3.1.1Perihiläre Tumoren / Klatskintumoren: Einteilung nach Bismuth-Corlette
Diese Einteilung wurde zur Beurteilung des Ausmaßes der Infiltration der Hepatikusgabel und damit der Resektabilität entwickelt. Sie bezieht sich allerdings nur auf die Längsausdehnung der Manifestation im Gallenwegssystem, siehe Tabelle 32. Diese Angabe reicht aber für die Beurteilung der Resektabilität nicht aus, so dass die Resektabilität nur in Kombination mit einer kontrastmittelbasierten Schnittbildgebung (CT / MRT) eingeschätzt werden kann.
Mit den aktuell verfügbaren diagnostischen Methoden (MRCP und ERC) ist das Tumorausmaß häufig unter-, aber auch überschätzt (je 20-30%). Daher ist auch ein Typ IV bei unsicheren und grenzwertigen Befunden per se keine Kontraindikation für eine Exploration mit ggf. anschließender Resektion. Darüber hinaus können durch moderne Operationsverfahren heute auch Bismuth Typ IV Tumoren in vielen Fällen R0-reseziert werden, so dass das Stadium Bismuth-CorletteBismuth IV keine zwingende Kontraindikation zur Operation darstellt. Lokale Kontraindikationen ergeben sich am häufigsten aus einer Beteiligung von arteriellen Gefäßen.
5.3.1.2Perihiläre Tumoren/Klatskintumoren: Jarnagin-Blumgart/MSK-Klassifikation
Weder die TNM/UICC-Klassifikation noch die Bismuth-Corlette-Klassifikation sind ausreichend geeignet, um die Resektabilität der extrahepatischen Gallengänge abschließend beurteilen zu können. Hier ist die von Jarnagin-Blumgart entwickelte Memorial-Sloan-Kettering-Klassifikation (MSK) der extrahepatischen Gallengangstumoren praktikabler. In dieser gelten MSK T3 Tumoren als nicht mehr resektabel, siehe Tabelle 43.
Tumor |
|
|---|---|
T1 | Ausbreitung unilateral bis in die Gallengänge 2. Ordnung |
T2 | Ausbreitung unilateral bis in die Gallengänge 2. Ordnung und ipsilaterale Pfortaderbeteiligung oder Atrophie |
T3 | Ausbreitung bilateral bis in die Gallengänge 2. Ordnung oder Ausbreitung unilateral bis in die Gallengänge 2. Ordnung und kontralaterale Pfortaderbeteiligung oder Atrophie oder Beteiligung de Pfortaderhauptstamms |
5.3.2Stadien und Stadieneinteilung/TNM
Die Klassifikation der Ausdehnung des Primärtumors und der Metastasierung erfolgt auf der Basis der UICC/AJCC-TNM Kriterien [18]. Die TNM-Kriterien sind in Tabelle 54, 76, 98, 1110, und 1312, die Stadieneinteilung in Tabelle 65, 87, 109, 1211, und 1413 zusammengefasst.
5.3.2.1Intrahepatische Gallengänge C22(C22.11)
Als regionäre Lymphknoten gelten
für die rechte Leberseite: hiläre Lymphknoten entlang Ductus choledochus, A. hepatica communis, V. portae und Ductus cysticus, periduodenale und peripankreatische Lymphknoten
für die linke Leberseite: hiläre und gastrohepatische Lymphknoten
Lymphknoten-Metastasen zöliakal und/oder paraaortal und paracaval gelten als Fernmetastasen.
5.3.2.2Gallenblase und Ductus cysticus C23(C23.0 und C24.00)
Als regionäre Lymphknoten gelten
hiläre Lymphknoten entlang des Ductus choledochus, des Ductus cysticus, der A. hepatica, der V. portae
zöliakale Lymphknoten
Lymphknoten entlang der A. mesenterica superior
5.3.2.3Perihiläre Gallengänge C24(C24.00)
Perihiläre Karzinome der Gallengänge sind in den extrahepatischen Gallengängen bis zur Einmündung des Ductus cysticus lokalisiert.
Als regionäre Lymphknoten gelten
hiläre Lymphknoten
pericholedochale Lymphknoten im Ligamentum hepatoduodenale
5.3.2.4Distale extrahepatische Gallengänge C24(C24.00)
Hierzu zählen die Karzinome der Gallengänge, die distal der Einmündung des Ductus cysticus lokalisiert sind. Die Karzinome des Ductus cysticus werden unter den Gallenblasenkarzinomen klassifiziert.
Als regionäre Lymphknoten gelten
Lymphknoten entlang des Ductus choledochus und der A. hepatica,
Lymphknoten in Richtung des Truncus coeliacus
anteriore und posteriore pankreaticoduodenale Lymphknoten
Lymphknoten entlang der V. und A. mesenterica superior
5.3.2.5Ampulla vateri C24Vateri (C24.11)
Die regionären Lymphknoten entsprechen denen des Pankreaskopfs, gelegen an
Ductus choledochus
A. hepatica communis und V. portae
pylorisch, infrapylorisch, subpylorisch
proximal mesenterial, zöliakal
posterior und anterior pankreaticoduodenal
V. mesenterica superior
rechter lateraler Wand der A. mesenterica superior
Lymphknoten des Milzhilus und am Pankreasschwanz gelten nicht als regionär und werden als Fernmetastasen klassifiziert.
5.3.3Histologische Subtypen
5.3.3.1Generelle Aspekte zum biliär differenzierten Cholangiokarzinom
Der häufigste histologische Subtyp des Cholangiokarzinoms ist in allen Lokalisationen das Adenokarzinom mit biliärer Differenzierung („biliary-type Cholangiocarcinoma“). Diese Tumoren zeigen in der Regel ein duktal-tubuläres Wuchsmuster mit variablen Durchmessern der neoplastischen Drüsen (vergleiche auch weiter unten) und häufig erheblicher Stromadesmoplasie. Immunhistologisch exprimieren diese Tumoren in der Regel MUC1 (EMA), CK7, CK19 und CA19-9. Diese Tumoren werden - allerdings nach nicht exakt definierten Kriterien je nach morphologischer Nähe zu normalen cholangiolären Zellen/Gängen - als gut, moderat oder schlecht differenzierte Cholangiokarzinome graduiert.
5.3.3.2Gallenblasenkarzinome
Histologisch handelt es sich bei den Gallenblasenkarzinomen mit großer Mehrheit um Adenokarzinome, der häufigste Subtyp und das typische Gallenblasenkarzinom im engeren Sinne ist das biliär-differenzierte Adenokarzinom mit seiner charakteristischen kleinduktalen „pankreatobiliären“ MorpholgieMorphologie. Daneben sind intestinal-differenzierte (mit intestinal imponierendem Zellbesatz, selten), muzinöse (mehr als 50% der Tumoranteile bilden extrazelluläres Muzin), klarzellige, und das schlecht kohäsive mit Siegelringzellen assoziierte Adenokarzinom sowie das sehr seltene hepatoide Karzinom beschrieben. Die unterschiedlichen Morphologien haben teilweise prognostische Relevanz und sind mit unterschiedlicher Aggressivität assoziiert (Beispielsweise sind schlecht kohäsive und muzinöse Tumoren prognostisch ungünstig).
In der Gallenblase kommen zudem Mischtumoren wie das Adenosquamöseadenosquamöse Karzinom vor. Fokale squamöse Differenzierung ist bei Adenokarzinomen der Gallenblase recht häufig, ein Adenosquamösesadenosquamöses Karzinom wird jedoch erst bei 25% plattenepithelialem Anteil diagnostiziert. Ebenfalls beschrieben sind extrem seltene gemischte neuroendokrin-nicht neuroendokrine TumorenNeoplasien (MiNEN) die ein breites AgressivitätsspektrumAggressivitätsspektrum je nach Differenzierung zeigen.
Neben einer AdenokarzinomdifferenzierungAdenokarzinom-Differenzierung werden zudem extrem selten auch reine Plattenepithelkarzinome und – ebenfalls sehr selten – „reine“ neuroendokrine Neoplasien gesehen. Und schließlich sind hier noch die undifferenzierten Karzinome (ohne Linienzuordnung) sowieund darunter die Spindelzellkarzinome sarkomatoiden Karzinome als ebenfalls außerordentlich infrequenteseltene Tumortypen der Gallenblase zu nennen.
Der Vollständigkeit halber sei noch erwähnt, dass an dieser Lokalisation auch mesenchymale Tumoren sowie Lymphome als Primärtumoren vorkommen können. Diese Tumoren sind – ebenso wie die neuroendokrinen Neoplasien - jedoch nicht Gegenstand dieser Leitlinie.
5.3.3.3Karzinome der extrahepatischen Gallengänge
Extrahepatisch ist die große Mehrheit der epithelialen Tumoren den Adenokarzinomen zuzuordnen, auch hier ist der biliär differenzierte Subtyp, als das klassische extrahepatische Cholangiokarzinom weit führend. Varianten existieren als intestinale, foveoläre, muzinöse, siegelringzellige, klarzellige, pylorisch-drüsenartige, hepatoide und mikropapilläre Adenokarzinome, jeweils selten bis sehr selten.
Auch hier sind Mischtumoren insbesondere im Sinne von Adenosquamösenadenosquamösen Karzinomen sowie undifferenzierte und sarkomatoide Varianten beschrieben. Nicht-epitheliale Tumoren sowie neuroendokrine Neoplasien (siehe Gallenblase) kommen ebenfalls vor.
5.3.3.4Karzinome der intrahepatischen Gallengänge
Unter die Karzinome der intrahepatischen Gallengänge fallen definitionsgemäß nur die „reinen“ Cholangiokarzinome. Alle weiteren intrahepatischen Karzinome inklusive Mischtumoren mit cholangiozellulär-hepatozellulärer Differenzierung, undifferenzierte Karzinome und neuroendokrine Neoplasien stellen eigenständige Entitäten dar.
Intrahepatische Cholangiokarzinome gehören zu den Adenokarzinomen mit duktalem „pankreatobiliärem“ Phänotyp. Grundsätzlich werden zwei Typen unterschieden.
Der large-duct-Typ des intrahepatischen Cholangiokarzinoms manifestiert sich in der Regel hilusnah, geht von den größeren Gallengängen und peribiliären Drüsen aus und zeigt ein eher etwas großglanduläreres duktal-tubuläres Wuchsmuster. Diese Tumoren sind häufig mit BilINs oder IPNBs assoziiert (siehe Kapitel 2.4.1., Präkanzerosen), zeigen nicht selten ein periduktales Infiltrationsmuster und enthalten bisweilen Muzin. Für diese Tumoren besteht eine Assoziation mit parasitären Gallengangserkrankungen, Hepatolithiasis und Primär Sklerosierender Cholangitis. In diesem Subtyp kommen zudem histologische Varianten wie für die extrahepatischen Gallengänge beschrieben vor.
Demgegenüber steht der small-duct-Typ des intrahepatischen Cholangiokarzinoms, der sich in der Peripherie manifestiert und in der Regel eine kohärente Tumormasse ausbildet. Diese Tumoren gehen – so wird zumindest vermutet – von duktulären hepatischen Strukturen oder hepatischen Progenitorzellen aus, zeigen ein kleinduktales und duktuläres Wuchsmuster, bilden kein Muzin aus und sind nichtselten mit den gängigen Vorläuferläsionen für Cholangiokarzinome assoziiert. Assoziationen mit nicht-biliärer Zirrhose und viraler Hepatitis können vorliegen. Suptypen des small-duct-Typ stellen das Cholangiolokarzinom und das intrahepatische Cholangiokarzinom mit „ductal plate malformation pattern“ dar. Mischformen kommen vor. IDH1/2IDH1/2- und BRAF MutationenBRAF-Mutationen sowie FGFR2-Fusionen sind typisch für den small-duct-Typ.
5.3.3.5Karzinome der Ampulla vateriVateri, Papillenkarzinome
Zu den Karzinomen der Ampulla vateriVateri vergleiche Kapitel 6.3.1.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Aufgrund der komplexen Therapiemöglichkeiten und der Seltenheit der Erkrankungen sollten Empfehlungen stets multidisziplinär diskutiert und entschieden werden.
Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 115 dargestellt.
1 AZ – Allgemeinzustand;
2 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors;
3 vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine DPD-Defizienz ausgeschlossen werden [28], [Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final;
4 Nachsorge – bei Kontraindikationen gegen adjuvante Chemotherapie
Gallenblasenkarzinome sind in zwei Drittel aller Fälle Zufallsbefunde nach einer Cholezystektomie, die aus benignen Indikationen erfolgte (sog. inzidentelle Gallenblasenkarzinome), siehe hierzu Abbildung 126.
1 AZ – Allgemeinzustand;
2 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors;
3 vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine DPD-Defizienz ausgeschlossen werden [28], Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final;
4 Nachsorge – bei Kontraindikationen gegen adjuvante Chemotherapie
6.1.1Stadium I-III
6.1.1.1Resektion Stadium I-III
Die komplette chirurgische Resektion bietetstellt den einzigen potentiell kurativen Therapieansatz dar. Ziel des Eingriffs muss eine R0 Resektion sein. Hierbei lassen sich in Abhängigkeit vom Stadium und der Selektion 5-Jahres-Überlebensraten von 20-50% erzielen [10]. Kontraindikationen für eine operative Resektion können eine bilaterale oder multifokale Manifestation mit nicht-kurativem Ansatz sowie Komorbiditäten sein. Im EinzelfallRegelfall sollte die Therapieentscheidung aber nur im Rahmen einer multidisziplinären Tumorkonferenz, unter Beteiligung eineseiner/-s erfahrenen hepatobiliären ChirurgenChirurgin/-en, getroffen werden. Auch wenn der Befall von regionären Lymphknoten mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert ist, stellt dieser keine Kontraindikation für eine Resektion dar.
Eine präoperative histologische Sicherung ist bei resektablen Tumoren mit klinisch und bildgebend eindeutigem Befund nicht erforderlich. Diese ist vor allem bei perihilären Tumoren oft schwierig, da sich eine hohe Rate falsch negativer Befunde ergibt. Allerdings sind Differentialdiagnosen wie die seltene IgG4-assozierte Cholangitis zu berücksichtigen.
Die Resektabilität perihilärer Tumoren wird anhand der Gallengangsdiagnostik (MRCP, ggf. ERC) und der lokalen Situation im MRT/CT (Gefäßbeteiligung, Atrophie eines Leberlappens) eingeschätzt. Weder die UICC-Klassifikation noch die Bismuth-Corlette-Klassifikation sind geeignet, um die Resektabilität abschließend beurteilen zu können. Hier ist die von Janargin-Blumgart entwickelte Memorial-Sloan-Kettering-Klassifikation (MSK) der extrahepatischen Gallengangstumoren praktikabler. In dieser gelten MSK T3 Tumoren als nicht mehr resektabel (siehe Tabelle 4)
Die Resektabilität perihilärer Tumoren wird anhand der Gallengangsdiagnostik (MRCP, ggf. ERC) und der lokalen Situation im MRT/CT (Gefäßbeteiligung, Atrophie eines Leberlappens) eingeschätzt.
Die Art und das Ausmaß der Operation sowie der zugehörigen Lymphknotendissektion richtet sich nach der jeweiligen Lokalisation des Tumors und eventuell befallener Lymphknoten, siehe hierzu Kapitel Weder die UICC-Klassifikation noch die Bismuth-Corlette-Klassifikation sind geeignet, um die Resektabilität abschließend beurteilen zu können. Hier ist die von Janargin-Blumgart entwickelte Memorial-Sloan-Kettering-Klassifikation (MSK) der extrahepatischen Gallengangstumoren praktikabler. In dieser gelten MSK T3-Tumoren als nicht mehr resektabel (siehe 6.2.1Tabelle 4 Therapiemodalitäten – Resektion ).
Die Art und das Ausmaß der Operation sowie der zugehörigen Lymphknotendissektion richtet sich nach der jeweiligen Lokalisation des Tumors und eventuell befallener Lymphknoten, siehe hierzu Kapitel 6.2.1 Therapiemodalitäten – Resektion [20].
Bei intrahepatischen Tumoren ist einestellen Leberteilresektion durch Segmentresektion, Hemihepatektomie oder erweiterte Hemihepatektomie MethodeMethoden der Wahl dar. Bei ausgedehnten Tumoren, deren Resektion zu einer deutlichen Reduktion des verbleibenden Lebervolumens führt, kann eine ipsilaterale präoperative Pfortaderembolisation zur Augmentation des verbleibenden Lebergewebes erforderlich sein.
Bei perihilären Karzinomen erfolgen zumeist Hemihepatektomien oder erweiterte Hemihepatektomien, häufig auch in Verbindung mit einer präoperativen Pfortaderembolisation. Die Frage des genauen Ausmaßes einer Infiltration der Gallenwege ist häufig erst im Rahmen der Operation zu klären (mittels Schnellschnittuntersuchung des Gallengangs-Schnittrandes). Allerdings ist die histologische Klärung (R0 oder R1) oft erst in einem Stadium möglich, wo die Resektion schon erfolgt ist. Ist bei R1-Resektion am Gallengang eine Nachresektion möglich, sollte diese erfolgen.
Für extrahepatische distale biliäre Karzinome ist eine pyloruserhaltende Pankreatikoduodenektomie (PPPD) oder eine konventionelle Pankreaskopfresektion nach Kausch-Whipple das Standardtherapieverfahren.
Bei inzidentellen Gallenblasenkarzinomen sollte ab einem Stadium ≥ T1b innerhalb der nächsten 45 Tage eine onkologische Nachresektion durchgeführt werden [21]. Diese radikale Cholezystektomie umfasst eine Leberresektion, zumeist als Wedge-Resektion des Gallenblasenbetts mit einem Sicherheitsabstand von 3 cm in der Leber oder einer anatomischen Resektion von Lebersegmenten IVb/V als sog. Bisegmentektomie. Diese Technik ist gerade bei T1b und T2-Tumoren ausreichend radikal, bei T3-Tumoren sind meist größere Resektionen erforderlich )erforderlich). Darüber hinaus muss eine Dissektion der lokoregionären Lymphknoten im Ligamentum hepatoduodenale durchgeführt werden. Vor der onkologischen Nachresektion sollte ein komplettes Staging zum Ausschluss von Fernmetastasen erfolgen.
In den letzten Jahren konnten die postoperative Morbidität und Mortalität auf unter 5% gesenkt werden. Hauptsächliche Komplikationen sind das Auftreten von Gallefisteln, intraabdominellen Abszedierungen und Leberinsuffizienz.
Laparoskopische Operationen haben bei hepatischen Resektionen aufgrund vergleichbarer Mortalität und reduzierter Krankenhausverweildauer, Transfusionshäufigkeit sowie Komplikationsrate [22] in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Dies gilt nicht für operative Eingriffe am Pankreaskopf und Leberoperationen mit Notwendigkeit einer komplexen Gallenwegsrekonstruktion.
Der Stellenwert einer präoperativen Galleableitung bei Cholestase mittels ERC ist nicht abschließend geklärt, aber vor allem bei perihilärer Tumorlokalisation mit dann erforderlicher erweiterter partieller Hepatektomie häufig unumgänglich. Diese sollte bei einer Hyperbilirubinämie (> 10 mg/dl), Sekundärkomplikationen wie Cholangitis oder einer nicht zeitnah durchführbaren Operation erwogen werden [1]. Eine PTCD sollte nur in Ausnahmefällen erfolgen, um die Gefahr der Tumorzellverschleppung zu minimieren.
6.1.1.2Adjuvante Therapie
Der Nutzen einer adjuvanten Therapie bei malignen biliären Tumoren wird weiterhin kontrovers diskutiert. Als relevante Risikofaktoren für das Auftreten eines Rezidivs gelten Lymphknotenmetastasen, R1-Status und niedriger Differenzierungsgrad (G3). Daten aus einer Metaanalyse an mehr als 6000 Patient*innen aus Registern oder überwiegend einarmigen Studien (nur eine randomisierte Studie) zeigten für Patient*innen mit einem dieser Risikofaktoren einen Nutzen von einer adjuvanten Therapie . Weitere Metaanalysen überwiegend retrospektiver Daten zeigen keine eindeutigen Ergebnisse, unterstützen aber die Daten zur Effektivität einer adjuvanten Chemotherapie .
Basierend auf den aktuell verfügbaren Daten der BILCAP-Studie, siehe Kapitel 6.1.1.2.1, sollte Pat. nach kompletter kurativ intendierter Resektion (R0/1) eines biliären Karzinoms eine adjuvante Therapie mit Capecitabin über 6 Monate angeboten werden.
Basierend auf den aktuell verfügbaren Daten der BILCAP_Studie, siehe Kapitel 6.1.1.2.1 sollte Patient*innen nach kompletter kurativ intendierter Resektion (R0/1) eines biliären Karzinoms eine adjuvante Therapie mit Capecitabin über 6 Monate angeboten werden.
6.1.1.2.1Adjuvante Chemotherapie
Durch die BILCAP-Studie liegen erstmalig Daten aus einer randomisierten Phase III StudiePhase-III-Studie vor, die den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin gegenüber einer reinen Nachsorge belegen: Für die ITT-Population wurde zwar eine Verlängerung des Gesamtüberlebens gezeigt, dieser war jedoch statistisch nicht signifikant (median 15 Monate; HR 0.80; p = 0.097) [25]. Allerdings konnte in der Sensitivitätsanalyse nach Adjustierung für Geschlecht, Lymphknotenstatus und Differenzierungsgrad durch die postoperative Behandlung mit Capecitabin über 6 Monate eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (median 17 Monate, HR 0.71; p=0.01) gezeigt werden.. Allerdings konnte in der Sensitivitätsanalyse nach Adjustierung für Geschlecht, Lymphknotenstatus und Differenzierungsgrad durch die postoperative Behandlung mit Capecitabin über 6 Monate eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (median 17 Monate, HR 0,71; p=0,01) gezeigt werden. In der japanischen ASCOT/JCOG1202-Studie zeigte sich ebenfalls für eine adjuvante Therapie mit einem Fluoropyrimidin - S1 vs alleinige Nachsorge eine signifikante Verbesserung des Überlebens (3 Jahres ÜL 77,1 vs 67,6%; HR 0,69; p=0·0080).
Demgegenüber zeigte sich in einer französischen randomisierten Phase III Studie (PRODIGE-12-ACCORD 18-UNICANCER GI), in die 196 Patient*innenPat. ebenfalls mit intra-und extrahepatischen Tumoren und Gallenblasenkarzinomen eingeschlossen wurden, durch eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin plus Oxaliplatin im Vergleich zur alleinigen Nachbeobachtung keine Verbesserung des Überlebens [26].
In einer weiteren kürzlich publizierten randomisierten Studie (BCAT) wurden 225 Patient*innenPat. mit extrahepatischen biliären Karzinomen mit Gemcitabin behandelt oder einer reinen Nachsorge zugeführt. Hierbei zeigte sich nach 6,6 Jahren medianem Follow-Up kein Unterschied im Gesamtüberleben (HR 1.,01, p=0,964) [27].
Die Daten der aktuell noch rekrutierenden ACTICCA-Studie (NCT02170090 Gemcitabin/Cisplatin versus Capecitabin adjuvant) sowie der japanischen ASCOT/JCOG1202 Studie (UMIN000011688; S1 vs. Observation allein) werden wichtige Informationen ergänzen, um den Standard für eine adjuvante Chemotherapie bei Patient*innen mit biliären Karzinomen weiter zu definieren.
Die Daten der 2023 vollständig rekrutierten ACTICCA-Studie (NCT02170090 Gemcitabin/Cisplatin versus Capecitabin adjuvant) werden wichtige Informationen ergänzen, um den Standard für eine adjuvante Chemotherapie bei Pat. mit biliären Karzinomen weiter zu definieren.
Vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie müssen genetische Polymorphismen in den vier wichtigsten Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) Gen-LociDihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Gen-Loci ausgeschlossen werden, um eine klinische relevante Variante und damit eine Defizienz (DPYD) auszuschließen [28], https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final.
6.1.1.2.2Adjuvante Radio- und Radiochemotherapie
Aufgrund der hohen Rate von Lokalrezidiven und von Fernmetastasen nach chirurgischer Resektion besteht ein großer Bedarf an adjuvanter Lokaltherapie, ggf. ergänzt durch effektive systemische Therapie. Es liegen Daten aus mehreren, retrospektiven Studien zur adjuvanten Strahlentherapie vor. Die Metaanalyse zeigte eine Reduktion der Mortalität, in der exploratorischen Subgruppenanalyse vor allem bei Patient*innenPat. mit positiven Lymphknoten und bei Zustand nach R1-Resektion [29]. Auch die Metaanalyse von 8 Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie ergab Hinweise auf eine Reduktion der Sterblichkeit [30], hier ebenfalls vor allem bei Patient*innenPat. ohne R0-Resektion.
Daten aus hochwertigen Phase-III-Studien stehen nicht zur Verfügung, so dass die adjuvante Radio- oder Radiochemotherapie derzeit keinen Standard darstellt. Einen Überblick über die aktuell verfügbaren, überwiegend retrospektiven Daten findet sich im Kapitel 6.2.2. Therapiemodalitäten - Strahlentherapie.
6.1.1.3Neoadjuvante/präoperative Therapie
Neoadjuvante Therapiestrategien sind aktuell Teil individueller Therapiekonzepte und werden im Rahmen von klinischen Studien weiter untersucht. Gegenwärtig startetläuft die deutsche GAIN-Studie zur perioperativen (neoadjuvanten/ggf. adjuvanten) Chemotherapie von Gallenblasenkarzinomen und intra- und extrahepatischen biliären Karzinomen (NCT03673072). In retrospektiven Auswertungen konnte gezeigt werden, dass durch eine präoperative Chemotherapie irresektable oder grenzwertig resektable Fälle sekundär einer kurativen Resektion zugeführt werden konnten. In der bisher größten Fallserie konnten 39 von 74 primär inoperablen intrahepatischen biliären Karzinomen (cM0) nach unterschiedlichen peräoperativen Therapien reseziert werden. Das Gesamtüberleben dieser Gruppe unterschied sich nicht von der primär resektablen Gruppe [31]. Daher kann in geeigneten Fällen eine initiale Chemotherapie im Sinne einer Konversionstherapie erwogen werden, bzw. sollte unter der Chemotherapie das Ansprechen und die Möglichkeit einer sekundären Resektion regelmäßig überprüft werden. Dies betrifft aktuell hauptsächlich Patient*innenPat. mit grenzwertig resektablem Tumorstatus, ohne dass dafür aktuell eine genaue Definition vorliegt.
6.1.2Stadium IV
Die Therapieintention ist palliativ. Therapie der 1. Wahl ist eine systemische Therapie, ggf. ergänzt durch lokale und symptomatische Therapiemaßnahmen, siehe Abbildung 137. Eine histologische oder zytologische Bestätigung der Diagnose ist vor Therapieeinleitung erforderlich. Die Therapieindikation richtet sich nach dem Allgemeinzustand, der Vorbehandlung, der Symptomatik, spezifischer Komorbidität und der Präferenz der Patient*innenPat.
Da inzwischen auch bei den biliären Karzinom gezielt wirksame Arzneimittel ab der Zweitlinie zur Verfügung stehen, empfiehlt sich eine frühzeitige, gezielte molekularpathologische Testung. Dazu gehört:
FGFR2-Genfusionen und – Umlagerungen–Umlagerungen bei intrahepatischen, biliären Karzinomen
NTRKIDH1-Fusionen bei intrahepatischen, biliären Karzinomen-Mutationen
NTRK-Fusionen bei intrahepatischen, biliären Karzinomen
Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H/dMMR)
Weitere Analysen als Basis des Einsatzes gezielt wirksamer Arzneimittel außerhalb der Zulassung (Off-Label-Use) sind
IDH1BRAF V600-Mutationen
BRAF V600-Mutationen
HER2-Überexpression und -Amplifikationen
Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H/dMMR)
HER2-Überexpression und -Amplifikationen
Das Wissen um die therapeutischen Optionen ermöglicht ein optimales Management.
Das Wissen um die therapeutischen Optionen ermöglicht ein optimales Management und sollte möglichst früh im Krankheitsverlauf erfolgen.
2 BSC – Best Supportive Care;
3 für diese molekularen Aberrationen gibt es gezielt wirksame Arzneimittel, aber keine Zulassung für die EU;
4 Optionen im Off-Label-Use: IDH1-Mutationen – Ivodesidenib, BRAF V600-Mutationen – Dabrafenib + Trametinib, HER2-Überexpression, Optionen im Off-Label-Use: BRAF V600-Mutationen – Dabrafenib + Trametinib, HER2-Überexpression: siehe Kapitel 6.1.2.1.4.5
5 vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine DPD-Defizienz ausgeschlossen werden [28], [Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final
6; wenn keine bzw länger zurückliegende Vorbehandlung mit Immuntherapie
6.1.2.1Medikamentöse Tumortherapie - Stadium IV
6.1.2.1.1Erstlinientherapie
Bei der Indikationsstellung zur systemischen Therapie sind der Allgemeinzustand des Patient*innender Pat., die Komorbiditäten, die Präferenzen der Patient*innenPat. sowie die Toxizität der geplanten Schemata zu berücksichtigen. Eine Resektion des Primärtumors bei metastasierter Situation ist nicht empfohlen [1]. Das Ansprechen auf die Chemotherapie sollte mittels Bildgebung, in der Regel CT-Thorax und -Abdomen oder anderen geeigneten Schnittbildverfahren, regelmäßig überprüft werden.
Für die palliative First-line Therapie bei europäischen Patient*innen ist der Behandlungsstandard durch die britische ABC-02 Studie definiert. In dieser bislang einzigen Phase III Studie für Patient*innen in der Erstlinientherapie mit biliären Karzinomen (intra/extrahepatische, Gallenblasen- und Ampullenkarzinome) führte eine Kombinations-Chemotherapie aus Gemcitabin und Cisplatin zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (Median 3,6 Monate; HR 0,64; p<0,001) gegenüber eine Gemcitabin-Monotherapie. Hierbei wurde mit der Kombination von Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 25 mg/m² an den Tagen 1,8 mit Wiederholung an Tag 22 ein besonders gut verträgliches Therapieschema verwendet. So zeigte sich kein Unterschied in beiden Therapiegruppen in Bezug auf das Auftreten von schwergradigen (CTCAE Grad 3 und 4) Nierenfunktionsstörungen (Gemcitabin/Cisplatin vs Gemcitabin 1,5 % vs 1%; p=0.83) sowie von Übelkeit (4,0% vs 3,5%; p=0,78) und Erbrechen (5.1 vs 5,5%; p=0.65) Für die palliative First-line Therapie ist der Behandlungsstandard die Kombination aus Immuntherapie und Chemotherapie. In der TOPAZ-1 Studie führte die Kombination aus einer Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin und dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab zu einer signifikanten Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (12,8 vs 11,5 Monate; HR 0,8; p=0,021) [85]. Diese Daten werden durch die Ergebnisse einer randomisierten japanische Phase II Studie untermauert (3,5 Monate, HR 0,69, p=0.139) . Die Chemotherapie wurde in der TOPAZ-1 Studie nach 6 Monaten beendet und eine Erhaltungstherapie mit Durvalumab (alle 4 Wochen) angeschlossen.). Diese Daten werden durch die Parallelstudie KEYNOTE-966 untermauert, in der die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin mit Pembrolizumab untersucht wurde (medianes Gesamtüberleben 12,7 vs 10,9 Monate; HR 0,83; p=0,0034) [83]. . Im Gegensatz zur TOPAZ-1 Studie konnte in der KN-966 Studie die Therapie mit Gemcitabin und Pembrolizumab nach 6 Monaten fortgeführt werden. Dies bedeutet eine Fortentwicklung des langjährigen Therapiestandards der gut verträglichen Kombination aus Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 25 mg/m² an den Tagen 1,8 mit Wiederholung an Tag 22 analog der ABC-02-Studie [32]. Beide Checkpoint-Inhibitoren werden zur Kombination mit GemCis in der Erstlinie empfohlen und sind zugelassen.
Bei Patient*innen mit einem reduzierten Allgemeinzustand (ECOG ≥2) kann alternativ eine Gemcitabin Monotherapie erfolgen Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann Oxaliplatin statt Cisplatin eingesetzt werden [2, 88].
Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann Oxaliplatin statt Cisplatin eingesetzt werden Der Benefit durch den Zusatz der CheckPoint-Inhibition zur Doubletten-Chemotherapie ist im Delta gering, ist aber bemerkenswert, da bisherige Studien zur Triplette-Therapie mit konventioneller Chemotherapie, wie PRODIGE 38 AMEBICA mit FOLFIRINOX (randomisiert Phase II gegen Cis/Gem) [87] oder Gemcitabine/Cisplatin +/- nab- Paclitaxel (SWOG 1815-Phase 3) [89] negativ waren und sich auch die Triplette-Kombination Gem/Cis + S1 aus der KHBO1401-MITSUBA nicht durchgesetzt hat [82].
6.1.2.1.2Zweitlinientherapie
Für die Zweitlinientherapie stehen durch die ABC-06 Studie erstmalig Daten aus einer randomisierten Phase III zur Verfügung In einer Metaanalyse an mehr als 700 Pat. zeigte sich ein moderater Nutzen für eine Zweitlinientherapie mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 3 Monaten und einem Gesamtüberleben von 7 Monaten. Die Ansprechrate betrug in dieser Auswertung 8%, die „disease control rate“ 50% [39]. Hierbei führte die Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU (mFOLFOX) bei 162 eingeschlossenen Patient*innen zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber aktiver Symptomkontrolle (ASC) (HR 0,69, p=0,031; medianes OS 6,2 versus 5,3 Monate; 12- und 6 Monats-Überlebensrate 50,6% und 25,9% versus 35,5% und 11,4%). Damit kann mFOLFOX als ein Standard in der Zweitlinientherapie gelten. Zu berücksichtigen ist, dass im Rahmen der ABC-06 Studie die Vorbehandlung mit Gemcitabin+Cisplatin in der Regel auf 6 Monate begrenzt stattgefunden hat und damit nicht der deutschen Behandlungsrealität entspricht, in der häufig bis zum Progress weitertherapiert wird. .
Alternativ können eine Monotherapie (5-FU/Capecitabin oder Irinotecan) oder Kombinationstherapien bestehend aus 5-FU oder Capecitabin in Kombination mit Irinotecan oder aus Capecitabin und Oxaliplatin In einer retrospektiven kanadischen Fallserie erhielten von 378 Pat. 96 (25%) eine Zweitlinientherapie. Unter diesen fanden sich mehr Frauen als Männer, mehr jüngere Pat. (< 60 Jahre) und diejenigen mit einem progressionsfreien Überleben von mehr als 6 Monaten. Als positive prognostische Faktoren zeigten sich in dieser Auswertung eine Kombinationschemotherapie sowie ein guter Allgemeinzustand (ECOG <2) eingesetzt werden. In aktuell publizierten, randomisierten Daten zu Irinotecan zeigte sich eine generelle Wirksamkeit: Die Kombination von Irinotecan + Capecitabin gegenüber Irinotecan führte in einer randomisierten Phase II Studie aus China mit 60 Patient*innen zu einer Verlängerung der Überlebenszeit (10,1 vs 7,3 Monate) , ebenso wie die Kombination von 5FU/LV + liposomales Irinotecan gegenüber 5FU/LV in einer randomisierten Phase IIb Studie aus Südkorea bei 178 Patient*innen (8,6 vs 5,5 Monate; HR 0,68) [40]. In einer weiteren Phase II Studie aus Indien mit 98 Patient*innen mit Adenokarzinomen der Gallenblase wurde der Überlebensvorteil durch die Hinzunahme von Capecitabin zu Irinotecan gegenüber einer Irinotecan-Monotherapie nicht bestätigt . In einer aktuellen Auswertung an ca. 800 Pat. mit biliären Karzinomen, die zwischen 2003 und 2016 eine Second-line Chemotherapie erhalten hatten, bestätigte sich ein guter Performance Status als positiver prognostischer Faktor sowie ergänzend die Wirksamkeit der First-line-Therapie, CA 19-9 und vorangegangene Tumorchirurgie [41], so dass auch die Monotherapie eine valide Option sein kann. .
In einer Metaanalyse an mehr als 700 Patient*innen zeigte sich ein moderater Nutzen für eine Zweitlinientherapie mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 3 Monaten und einem Gesamtüberleben von 7 Monaten. Die Ansprechrate betrug in dieser Auswertung 8%, die „disease control rate“ 50% Für die Zweitlinientherapie stehen durch die ABC-06-Studie Daten aus einer randomisierten Phase III zur Verfügung [34]. . Hierbei führte die Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU (mFOLFOX) bei 162 eingeschlossenen Pat. zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber aktiver Symptomkontrolle (ASC) (HR 0,69, p=0,031; medianes OS 6,2 versus 5,3 Monate; 6- und 12-Monats-Überlebensrate 50,6% und 25,9% versus 35,5% und 11,4%). Damit kann mFOLFOX als ein Standard in der Zweitlinientherapie gelten. Zu berücksichtigen ist, dass im Rahmen der ABC-06 Studie die Vorbehandlung mit Gemcitabin+Cisplatin in der Regel auf 6 Monate begrenzt stattgefunden hat und damit nicht der deutschen Behandlungsrealität entspricht, in der häufig bis zum Progress weitertherapiert wird.
In einer retrospektiven kanadischen Fallserie erhielten von 378 Patient*innen 96 (25%) eine Zweitlinientherapie. Unter diesen fanden sich mehr Frauen als Männer, mehr jüngere Patient*innen (< 60 Jahre) und diejenigen mit einem progressionsfreien Überleben von mehr als 6 Monaten. Als positive prognostische Faktoren zeigten sich in dieser Auswertung eine Kombinationschemotherapie sowie ein guter Allgemeinzustand (ECOG <2) Alternativ können eine Monotherapie (5-FU/LV, Capecitabin oder Irinotecan) oder Kombinationstherapien bestehend aus 5-FU/LV oder Capecitabin in Kombination mit Irinotecan oder aus Capecitabin und Oxaliplatin . In einer aktuellen Auswertung an ca. 800 Patient*innen mit biliären Karzinomen, die zwischen 2003 und 2016 eine Second-line Chemotherapie erhalten hatten, bestätigte sich ein guter Performance Status als positiver prognostischer Faktor sowie ergänzend die Wirksamkeit der First-line Therapie, CA 19-9 und vorangegangene Tumorchirurgie [35] eingesetzt werden.
Wenn immer möglich, sollten Patient*innen im Rahmen klinischer Studien therapiert werden.
In aktuell publizierten, randomisierten Daten zu Irinotecan zeigte sich teilweise eine Wirksamkeit bei einer insgesamt widersprüchlichen Datenlage: Die Kombination von Irinotecan + Capecitabin gegenüber Irinotecan führte in einer randomisierten Phase II Studie aus China mit 60 Pat. zu einer Verlängerung der Überlebenszeit (10,1 vs 7,3 Monate) [36]. Auch für die Kombination von 5FU/LV + liposomales Irinotecan zeigte sich gegenüber 5FU/LV in der randomisierten Phase-IIb-NIFTY-Studie aus Südkorea mit 178 Pat. eine signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (8,6 vs 5,5 Monate; HR 0,68) [37]. Allerdings gab es in der deutschen Naliricc-Studie mit einem identischen Ansatz (randomisierter Vergleich von liposomalem Irinotecan+5FU/LV vs 5FU/LV) keine Verbesserung des Überlebens [91]. Auch in einer Phase-II-Studie aus Indien mit 98 Pat. mit Adenokarzinomen der Gallenblase wurde der Überlebensvorteil durch die Hinzunahme von Capecitabin zu Irinotecan gegenüber einer Irinotecan-Monotherapie nicht bestätigt [38], so dass auch die Monotherapie eine valide Option sein kann.
Wenn immer möglich, sollten Pat. im Rahmen klinischer Studien therapiert werden.
6.1.2.1.3Drittlinientherapie
Es stehen keine evidenzbasierten Daten zur Verfügung. Therapieentscheidungen müssen individuell getroffen werden.
6.1.2.1.4Zielgerichtete Therapieansätze
In prospektiven Studien wie der MOSCATO-01 Studie konnten bei bis zu 40% der Patient*innen genetische Alterationen nachgewiesen werden, die potentiell für zielgerichtete Therapien in Frage kommen Aktuelle Studien zeigen, dass in bis zu 50% der Pat. mit biliären Tumore genetische Alterationen nachzuweisen sind für die bereits zielgerichtete Therapie zugelassen sind oder in klinischen Studien derzeit untersucht werden [42, 84]. Wir differenzieren zwischen genetischen Alterationen, für die zielgerichtete Arzneimittel von der EMA zugelassen sind, und Alterationen, bei denen ein Off-Label-Use möglich ist, siehe auch Kapitel 6.1.2.
Die frühzeitige Analyse genetischer Alterationen ermöglicht ein optimales Management.
Ca. 15% der intrahepatischen biliären Karzinome weisen Alterationen des Fibroblast-growth-factor-receptor Fibroblast growth factor receptor (FGFR) auf, die zur Aktivierung verschiedener tumorimmanenter Signalwege wie MAPK, PIK3/AKT/MTOR und JAK/STAT führen. Hierbei zeigte sich die Wirksamkeit von FGFR-Inhibitoren bisher vor allem bei FGFR-2 Translokationen. In der einarmigen FIGHT 2 Studie konnte für Patient*innenPat. mit FGFR2 FusionenFGFR2-Fusionen oder -Rearrangements, nach mindestens einer Vortherapie, eine objektive Ansprechrate von 35,5% gezeigt werden (38/146 Patient*innenPat., davon 3 mit kompletter und 35 mit partieller Remission) . Diese Daten führten zur Zulassung von Pemigatinib für diese Patient*innen. Selektive FGFR-Inhibitoren wie Infigratinib (BGJ398) und Pemigatinib (INCB054828) zeigten bei vorbehandelten Patient*innen mit Translokationen von FGFR-2 Ansprechraten bis zu 40% und eine Krankheitsstabilisierung (disease control rate) in 83% der Patient*innen [43]. Ein weiterer vielversprechender FGFR-Inhibitor ist Erdafitinib. Mehrere Phase I-III Studien sind für diese Subgruppe von Patient*innen mit biliären Karzinomen aktiv oder in Vorbereitung (z.B. NCT02924376, NCT02052778).. Eine ähnliche Wirksamkeit zeigt sich für den Next-Generation FGFR1–4-Inhibitor Futibatinib (Goyal NEJM 2023), ebenfalls in einer einarmigen Studie mit n=103 eingeschlossenen Pat. (ORR 42%, PFS 9,0 Monate, OS 21,7 Monate).
Diese Daten führten zur Zulassung von Pemigatinib und Futibatinib für diese Pat. Auch der selektive FGFR-Inhibitor Infigratinib (BGJ398) zeigte bei vorbehandelten Pat. mit Translokationen von FGFR-2 Ansprechraten bis zu 40% und eine Krankheitsstabilisierung (disease control rate) in 83% der Pat. [44].
Genfusionen unter Beteiligung der Mutationen von IDH1 liegen bei ca 15% aller intrahepatischen biliären Karzinome vor. In der ClarIDHy Studie, einer randomisierten doppelblinden Phase III Studie, konnte für den selektiven oralen IHD-1 Inhibitor Ivosidenib eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gezeigt werden (HR 0,37; Median 2,7 vs 1,4 Monate p<0.0001). Die Gesamtüberleben wurde ebenfalls verlängert, aber nicht statistisch signifikant (HR 0,69; Median 10,3 vs 7,5 Monate; p=0,06) bei cross-over Studiendesign. Die disease control rate lag bei 53% für Ivosidenib versus 28% Placebo. Für Ivosidenib liegt in Deutschland seit 2023 eine Zulassung für die Therapie der IDH1 R132 Mutation vor NTRK-Gene (NTRK1, NTRK2, NTRK3) sind als sehr seltene Subgruppe in einer Vielzahl von malignen Tumoren identifiziert worden, so auch bei biliären Karzinomen, vor allem intrahepatischen Gallengangskarzinomen. Sowohl in den Zulassungsstudien für Larotrectinib als auch für Entrectinib wurden einzelne Patient*innen mit biliären Karzinomen behandelt [48]. . Ähnlich wie bei hämatologischen Erkrankungen (AML) oder Gliomen gibt es aber auch, wenngleich seltener, IDH2-Alterationen, entweder primär oder als Resistenzmechanismus. Hier ist an off-Label-Therapien mit entsprechenden Substanzen zu denken, wie Enasidenib-mIDH2-Varianten R140Q, R172K und R172S (Enasidenib 2017 von der FDA zugelassen, europäischer Zulassungsantrag 2019 zurückgezogen) oder Vorasidenib gegen mIDH1/2 (INDIGO-Studie ASCO 2023/ EMA- Zulassung für diffuse Gliome in 2024 geplant).
Mutationen von IDH1 liegen bei ca 15% aller intrahepatischen biliären Karzinome vor Bei BRAF V600E mutierten biliären Karzinomen (ca. 5%, insbesondere intrahepatische biliäre Karzinome) konnte für die Kombination aus MEK- und BRAF-Inhibition (Trametinib und Dabrafenib) in 43 Pat., eine klinische relevante Effektivität mit einer ORR von 51% (22/43) und einem mPFS von 9 Monaten und mOS von 14 Monaten gezeigt werden [49]. In der ClarIDHy Studie, einer randomisierten doppelblinden Phase III Studie, konnte für den selektiven oralen IHD-1 Inhibitor Ivosidenib (AG-120) eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gezeigt werden (HR 0,37; Median2,7 vs 1,4 Monate p<0.0001). Die Gesamtüberleben wurde ebenfalls verlängert, aber nicht statistisch signifikant (HR 0,69; Median 10,8 vs 9,7 Monate; p=0,06). . Auch die Kombination aus Cobimetinib + Vermurafenib zeigte Zeichen der Effektivität in der TAPUR- Basket Studie mit einer ORR von 57% und DCR von 68% (Meric- Bernstamm ASCO 2022). Daten aus einer randomisierten Studie und eine Zulassung liegen bisher noch nicht vor.
Bei BRAF V600E mutierten biliären Karzinomen (ca. 5%, insbesondere intrahepatische biliäre Karzinome) konnte für die Kombination aus MEK- und BRAF-Inhibition (Trametinib und Dabrafenib) in 43 Patient*innen, eine klinische relevante Effektivität mit einer ORR von 51% (22/43/) und einem mPFS von 9 Monaten und mOS von 14 Monaten gezeigt werden . Daten aus einer randomisierten Studie und eine Zulassung liegen bisher noch nicht vor.
10-27% der extrahepatischen Gallengangs- und Gallenblasenkarzinome zeigen eine Überexpression von HER2/neu. Es stehen Daten aus verschiedenen einarmigen (Basket-) Studien mit kleinen Fallzahlen zur HER-Inhibition bei Pat. mit vorbehandelten, HER2 amplifizierten und/oder überexprimierenden, biliären Karzinomen zur Verfügung:
Trastuzumab plus Pertuzumab (My PAthway Studie): n=39, ORR 23%, medianes PFS 4,0 Monate [50]
Neratinib (bei HER2 mutierten): n=25, ORR 16%, medianes PFS 2,8 Monate [81]
Trastuzumab-Deruxtecan: n=22, ORR 36%, medianes PFS 5,1 Monate [86]
Tucatinib + Trastuzumab: n=29, ORR, 47%, medianes PFS 5,5 Monate [85]
Zanidatamab: n=80, ORR 41%, medianes PFS 5,5 Monate [80]
Es ist zu ergänzen, dass „Her2- Positivität“ nicht in allen Studien gleich definiert ist.
In der MyPathway-Studie (Trastuzumab + Pertuzumab) wurden Pat. mit Immunhistochemie (HER2 Überexpression basierend auf IHC3+ staining), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung oder chromogener in-situ-Hybridisierung (HER2 amplification basierend auf HER2:CEP17 ratio >2·0 oder HER2 copy number >6·0), oder Next-Generation Sequencing (HER2 amplification based on copy number gain) als positiv definiert.
In der Studie HERIZON-BTC-01 mit Zanidatamab erfolgte die klassische Definition IHC3+ oder IHC2+ / Amplifikation mit ISH. In der Tucantinib+Trastuzumab-Studie (SGNTUC-019) wurden per Definition Pat. Her2+ wenn IHC3+ oder IHC2+ und Amplifikation per ISH oder per NGS erfolgte.
Zu betonen bleibt, dass in den beiden zuletzt erwähnten Studien die Raten an intrahepatischen Karzinomen bei 23% bzw. 28% lagen, was nicht konform mit der bisherigen Datenlage ist, bei der vor allem bei Gallenblasen- und extrahepatischen Karzinomen eine erhöhte HER2-Expression vorlag.
In der IIT-T-DxD-Studie HERB (Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) erfolgte wiederum die klassische Definition IHC3+ oder IHC2+ und Amplifikation per ISH, und getrennt davon die Definition von Her2 low (HER2-low-expressing: IHC/ISH status of 0/+, 1+/-, 1+/+, oder 2+/-) [86].
10-27% der extrahepatischen Gallengangs- und Gallenblasenkarzinome zeigen eine Überexpression von HER2/neu, so dass hier eine HER2-Blockade als potentiell effektiver Therapieansatz möglich ist. Im Rahmen von MyPathway, einer multizentrischen, nicht-randomisierten Basket-Studie wurden Patient*innen mit vorbehandelten, HER2 amplifizierten und/oder überexprimierenden, biliären Karzinomen mit der dualen Rezeptorblockade aus Trastuzumab plus Pertuzumab behandelt. 9 von 39 Patient*innen erreichten eine partielle Remission mit einer medianen Remissionsdauer von 10,8 Monaten In Analogie zu anderen gastrointestinalen Tumoren sprechen Pat. mit dem Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität (mismatch-repair deficiency) bei Progress unter Chemotherapie sehr gut auf eine Inhibition von PD-L1 mit Pembrolizumab an [51]., allerdings liegt diese nur bei ca. 1% der biliären Karzinome vor. Pembrolizumab ist für vorbehandelte Pat. ab der Zweitlinientherapie zugelassen. Im Kontext des aktuell standardmäßigen Einsatzes einer Immuntherapie in der Erstlinientherapie in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin ist bei Progress unter der Immuntherapieerhaltung eine erneute Monotherapie mit Pembrolizumab nicht sinnvoll und sollte nur eingesetzt werden, wenn noch keine Immuntherapie erfolgt ist.
In Analogie zu anderen gastrointestinalen Tumoren sprechen Patient*innen mit dem Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität (mismatch-repair deficiency) bei Progress unter Chemotherapie sehr gut auf eine Inhibition von PD-L1 mit Pembrolizumab an Genfusionen unter Beteiligung der NTRK-Gene (NTRK1, NTRK2, NTRK3) sind als sehr seltene Subgruppe in einer Vielzahl von malignen Tumoren identifiziert worden, so auch bei biliären Karzinomen, vor allem intrahepatischen Gallengangskarzinomen. Sowohl in den Zulassungsstudien für Larotrectinib als auch für Entrectinib wurden einzelne Pat. mit biliären Karzinomen behandelt [46, 47], allerdings liegt diese nur bei ca. 1 % der biliären Karzinome vor. .
6.1.2.1.5Immuntherapie
Darüber hinaus liegen Kongressbeiträge einarmiger prospektiver Kohorten für den Biomarker-unabhängigen Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren vor, die eine die eine moderate Effektivität der Immuntherapie beim fortgeschrittenen biliären Karzinom zeigen.
Nivolumab (n=34, ≥2 Vortherapien bei 41%): ORR 17% (5/29) und SD 38% (11/29), mPFS 3,5 Monate, mOS nicht erreicht [52]
Pembrolizumab (n=104, ≥2 Vortherapien bei 52%): ORR 5,8%, SD 16%, mPFS 2.0 Monate, mOS 9,1 Monate [53]
Pembrolizumab (n=24, PD-L1 positiv, ≥1 Vortherapie, 38% ≥3 Vortherapien): ORR 17% [54]
In Studien werden auch Immunkombinationstherapien getestet.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Resektion
Prinzipiell muss aufgrund der verschiedenen Lokalisationen von biliären Karzinomen zwischen Resektionen im Bereich der Leber bzw. intra- und/oder hepatischen Gallengänge und/oder des Pankreaskopfes unterschieden werden [20, 54].
6.2.1.1Resektion der intrahepatischen Gallengänge und Leber
Atypische Resektionen/Enukleationen: diese orientieren sich nur am pathologischen Befund ohne Berücksichtigung anatomischer Grenzen. So können oberflächliche kleine Herde durch muldenförmige Ausschälungen (Wedge-Resektionen) oder randständige Tumoren durch Keilresektionen parenchymsparend reseziert werden. Vorteil der atypischen Resektion ist der geringe Verlust funktionsfähigen Leberparenchyms, so dass diese Technik bei kleinen Tumoren und einer vorgeschädigten Leber zum Einsatz kommt.
Anatomische Resektionen: um eine potentielle embolische Verschleppung von Tumorzellen in die zugehörigen Segmente mitzuresezieren, gelten anatomische Resektionen bei Malignomen der Leber als Methode der Wahl. Dies bezeichnet die komplette Entfernung anatomisch/funktionell autonomer Parenchymbezirke, die von einem zugehörigen Pedikel (Ast der V. portae, der A. hepatica und des D. hepaticus) versorgt werden. Hierbei wird zwischen sektororientierten (Hemihepatektomie rechts oder links, linkslaterale und rechtsposteriore Sektorektomie, zentrale Sektorektomie und rechts- bzw. linksseitige Trisektorektomie) und Segmentresektionen (Mono-, Bi- und Polysegmentektomien, verschiedene Kombinationen) unterschieden [55].
6.2.1.2Resektion der extrahepatischen Gallengänge und des Pankreaskopfes
Die partielle Duodenopankreatektomie ist der Standardeingriff bei resektablen Karzinomen der Papille oder des distalen Ductus choledochus und des Pankreaskopfes.
Hierbei stehen als Operationstechniken die klassische Operation nach Kausch-Whipple sowie die pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie nach Traverso-Longmire (PPPD) zur Verfügung. Die En-bloc Resektion umfasst den Pankreaskopf zusammen mit dem Ductus choledochus und der Gallenblase, das Duodenum mit den proximalen 5 cm des Jejunums sowie die Lymphknoten peripankreatisch, am Lig. duodenale und rechtsseitig der A. mesenterica superior sowie bei Kausch-Whipple-Operation den distalen Magen. Aus funktionellen Gründen erfolgt eine initiale Cholezystektomie.
Eine erweiterte Lymphadenektomie (paraaortal bzw. linksseitig der A. mes. sup.) hat keinen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben, erhöht jedoch die Morbidität.
Beide Operationsverfahren gelten in Bezug auf die onkologische Radikalität und damit die Gesamtprognose sowie die postoperative Mortalität und Morbidität als gleichwertig.
Vorteile des Pyloruserhalts und damit der PPPD sind
eine verkürzte Operationszeit und Rekonvaleszenz
weniger postoperative funktionelle Beschwerden wie Dumping-Syndrom, Diarrhoe und Dyspepsie
Bei großen Tumoren mit Infiltration des Pylorus oder bei tumorsuspekten Lymphknoten im Bereich der großen oder kleinen Magenkurvatur (selten) ist eine Operation nach Kausch-Whipple indiziert, ansonsten wird aus funktionellen Gründen die pyloruserhaltende Operation bevorzugt.
Folgende Kriterien, die gegen eine Resektion des Primarius sprechen, sollten initial mittels einer explorativen LaparatomieLaparotomie (die bei bestätigter Resektabilität direkt in den definitiven Eingriff erweitert werden kann) überprüft werden:
Fernmetastasen, insbesondere des Peritoneums und der Leber sowie Lymphknoten paraaortal
Infiltration der Mesenterialwurzel
Ummauerung des Truncus coeliacus und/oder der A. mesenterica superior
Suspekte Befunde sollten mittels einer histologischen Schnellschnittuntersuchung abgeklärt werden. Dies gilt nicht für eine Biopsie regionärer Lymphknoten, da deren Befall die Operationstaktik/-technik nicht beeinflusst.
6.2.1.3Lebertransplantation
Eine Lebertransplantation ist keine Standardtherapie [1]. Ein multidisziplinäres Konzept nach dem sogenannten Mayo Protokoll umfasst bei perihilären Tumoren eine neoadjuvante Radiochemotherapie (Fluoropyrimidin basiert) als Kombination externer Strahlentherapie und interner Brachytherapie vor Lebertransplantation. Für Patient*innenPat. mit inoperablen Klatskintumoren im UICC Stadium I und II zeigte sich darunter ein 5-Jahres-Überleben von 82% und eine Rate von kompletten Remissionen von 42% (16/38 Patient*innen)Pat.). Allerdings konnten nur ca. 50% der neoadjuvant behandelten Patient*innenPat. auch transplantiert werden bei einer deutlich erhöhten Mortalität [56].
Bei entsprechenden Selektionskriterien (N0, cM0V0, Tumorgröße < 3 cm, CA 19-9 < 1000 U/ml) konnten durch eine alleinige Lebertransplantation auch ohne neoadjuvante Therapie vergleichbare Überlebensraten gezeigt werden [57]. Daten aus randomisierten Studien fehlen weiterhin, so dass aktuell im Eurotransplant-Raum eine Lebertransplantation bei biliären Karzinomen nur im Rahmen von Studien möglich ist.
Hierbei besteht in Deutschland für Patient*innenPat. mit einem nicht-resektablen Klatskintumor (Tumorausdehnung < 3 cm, CA 19-9<100019-9 <1000 U/ml, Ausschluss von Lymphknoten- und Fernmetastasen) die Möglichkeit an der pro-duct002-Studie (DRKS00013276) teilzunehmen.
6.2.1.4Metastasenresektion
Aktuell gibt es keinen evidenzbasierten Nutzennachweis für die Resektion von Metastasen eines biliären Karzinoms. In Einzelfällen kann bei Oligometastasierung eine Metastasenresektion erwogen werden.
6.2.2Strahlentherapie
Für den routinemäßigen Einsatz der Strahlentherapie stehen keine ausreichend evidenzbasierten Daten zur Verfügung. Publizierte Daten weisen auf eine Reduktion von Lokalrezidiven nach adjuvanter Radio(Chemo-) therapie alleine hin, allerdings bleibt der Unterschied im Überleben unklar, da prospektive randomisierte Studien fehlen, siehe Kapitel 6.1.1.2.2.
In einer Metaanalyse an mehr als 6000 Patient*innenPat. aus Registern oder überwiegend einarmigen Studien (nur eine randomisierte Studie) zeigte sich ein Nutzen für eine adjuvante Radiochemotherapie oder Chemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie, wobei die Patient*innenPat. mit positivem Lymphkontenstatus (OR 0,49; p = 0,004) von einer adjuvanten Chemotherapie und die Patient*innenPat. nach R1 Resektion von einer adjuvanten Radiochemotherapie profitierten (OR 0,36; p = 0,002) [29, 30].
In der einarmigen SWOG S0809 Studie SWOG-S0809-Studie zeigte sich bei 79 auswertbaren Patient*innenPat. mit extrahepatischen biliären Karzinomen oder Gallenblasenkarzinomen nach einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin und Capecitabin sowie anschließender Radiochemotherapie mit Capecitabin ein 2 Jahres Überleben von 65% sowie ein medianes Gesamtüberleben von 35 Monaten. Relevante Nebenwirkungen Grad 3/4 waren Neutropenie, Hand-Fuß-Syndrom und Diarrhoe [58].
In einer retrospektiven Auswertung an 63 Patient*innenPat. zeigte sich eine Verbesserung des Überlebens für R1 resezierte Patient*innenPat. mit einem perihilären biliären Karzinom. Hierbei führte die adjuvante Radiotherapie zu einer Verbesserung des 5-Jahres-Überlebens mit 33,9% gegenüber 13,5% nach alleiniger Resektion (p = 0,0141). Allerdings zeigte sich in anderen retrospektiven Auswertungen uneinheitliche Ergebnisse in Bezug auf den Nutzen einer alleinigen Strahlentherapie bei extrahepatischen perihilären biliären Karzinomen [59].
Bei lokal fortgeschrittenen biliären Karzinomen musste eine randomisierte Phase II Studie, die eine Chemotherapie (Gemcitabin plus Cisplatin) mit einer Radiochemotherapie (Cisplatin + 5-FU) verglich, wegen schlechter Rekrutierung abgebrochen werden. Insgesamt konnten nur bei 32 Patient*innenPat. Daten ausgewertet werden, die keinen Zusatznutzen für die Radiochemotherapie ergaben [60]. Vielversprechende erste Ergebnisse liegen für den Einsatz einer Präzisionsbestrahlung vor [61].
Eine palliative Strahlentherapie kann zur Symptomkontrolle z.B. bei ossären Metastasen eingesetzt werden.
6.2.3Interventionelle lokale Therapieverfahren
In Analogie zum HCC können bei auf die Leber/Gallengänge beschränkten inoperablen biliären Karzinomen lokale Therapieverfahren eingesetzt werden [62]. Hierbei stehen prinzipiell zur Verfügung:
Direkte ablative Verfahren
Radiofrequenzablation (RFA)
Mikrowellenablation (MWA)
CT-gesteuerte Hochdosis-Brachytherapie (CT-HDRBT): Methode, bei der die Strahlenquelle direkt in das betroffene Gewebe eingebracht wird. Indikationsgebiet sind Tumoren mit einer Größe > 3 cm sowie gefäß- bzw. gallengangsnahe Tumoren (Kontraindikationen für RFA)
Transarterielle Verfahren
Transarterielle Chemoembolisation (TACE)
Selektive Transarterielle Radioembolisation/selektive interne Radiotherapie (SIRT) (TARE/SIRT)
Intraarterielle Chemotherapie (HAI)
Chemosaturation
Für keines diese Verfahren stehen ausreichend evidenzbasierte Daten zur Verfügung, um es als Standardverfahren zu implementieren. Die Wahl der Methode beruht auf der jeweiligen Tumorlokalisation und Gesamtsituation sowie auf der Expertise des jeweiligen behandelnden Zentrums.
Randomisierte klinische Studien zum Vergleich dieser Methoden mit medikamentöser Tumortherapie liegen ebenfalls nicht vor. Deswegen sollten sie in der Regel als Ergänzung zur systemischen Therapie eingesetzt werden. Die Indikationsstellung sollte in der interdisziplinären Tumorkonferenz unter Berücksichtigung des Gesamttherapiekonzepts und der potentiellen Toxizität besprochen werden.
In einer retrospektiven Auswertung an 198 Patient*innenPat. mit einem intrahepatischen biliären Karzinom, die zwischen 1992 und 2012 mit einem lokalen Therapieverfahren behandelt wurden, wurden die folgenden Therapieverfahren eingesetzt: Transarterielle Chemoembolisation (TACE) bei 64,7 %7%, Drug-Eluting Beads (DEB) bei 5,6 %, eine reine Embolisation (TAE) bei 6,6 % sowie eine Yttrium-90 SIRT bei 23,2 %2% der Patient*innenPat. Hierbei zeigte sich bei 25,5 % eine komplette oder partielle Remission, 61.5 % ,5% erreichten eine Krankheitsstabilisierung bei einem medianen Gesamtüberleben von 13,2 Monaten ohne relevante Unterschiede zwischen den verschiedenen Therapieverfahren (TACE, 13,4 Monate; DEB 10,5 Monate; TAE 14,3 Monate, SIRT 11,3 Monate; p= 0p=0,46). Bei Patient*innenPat. mit einer kompletten oder partiellen Remission zeigte sich ein positiver Einfluss auf das Gesamtüberleben (nach mRECIST komplette/partielle Remission HR 0,49; p=0,001). Schwerwiegende Grad 3/4 Komplikationen traten bei 16 (8%) der Pateinten auf [63].
In einer Metaanalyse an 224 Patient*innenPat., die mit einer SIRTTARE/SIRT behandelt wurden, zeigten sich 11-, 22-, 3 Jahresüberlebensraten 3-Jahresüberlebensraten von 56%, 33% und 20%. Hierbei zeigten sich die besten therapeutischen Ergebnisse für Patient*innenPat. mit einem sogenannten „mass forming intrahepatischen biliäre Karzinome“biliären Karzinom“ (medianes Überleben 19,1 Monate versus 8,1 Monate beim infiltrativen Typ; p=0,002) sowie für diejenigen, die die SIRTTARE/SIRT als Erstlinien-Therapie (medianes Überleben 24 Monate versus 11,5 Monate für die vorbehandelten Patient*innenPat.; p=0,048) und mit einer begleitenden Chemotherapie (medianes Überleben 19,5 Monate versus 5,5 Monate für Patient*innenPat. ohne begleitenden Chemotherapie; p=0,042) erhalten hatten [64]. Ähnliche Ergebnisse liegen aus einer weiteren retrospektiven gepoolten Datenanalyse vor: hier zeigte sich an 298 Patient*innenPat. ein medianes Überleben mit 15,5 Monaten sowie, als häufigste Nebenwirkungen, Fatigue (33%), abdominelle Schmerzen (28%) und Übelkeit (25%). Erwähnenswert ist, dass in einer Subgruppenanalyse 7/73 Patient*innenPat. (10%) sekundär reseziert werden konnten [65].
Eine randomisierte Phase III Studie, die die Rolle der SIRT als Ergänzung zur systemischen Chemotherapie in einem randomisierten Design untersucht, rekrutiert im europäischen Ausland und soll auch in Deutschland initiiert werden (NCT02807181).
Wenn immer möglich, sollten Pat. mit lokal fortgeschrittenen biliären Karzinomen im Rahmen von Studien behandelt werden.
Wenn immer möglich, sollten Patient*innen mit lokal fortgeschrittenen biliären Karzinomen im Rahmen von Studien behandelt werden.
6.2.4Medikamentöse Tumortherapie
Eine Übersicht über die verschiedenen therapeutischen Möglichkeiten findet sich unter Kapitel 6.1.2.1.
6.2.4.1Medikamentöse Tumortherapie - Substanzen
6.2.4.1.1Capecitabin
Capecitabin ist ein orales Fluoropyrimidin, dass im Körper zu 5-FU metabolisiert wird. In klinischen Vergleichsstudien ist es mindestens so effektiv wie 5-FU / Folinsäure. Es kann in der palliativen Therapie anstelle von 5-FU eingesetzt werden. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4)3 / 4), die bei mehr als 5 %5% der Patient*innenPat. in den Zulassungsstudien auftraten, sind Diarrhoen und ein Hand-Fuß-Syndrom.
Vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine Mutation in den vier wichtigsten Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD)(DPD-) Gen-Loci ausgeschlossen werden, um eine klinische relevante Variante und damit Defizienz (DPYD) auszuschließen [28], [Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final]
6.2.4.1.2Cisplatin
Platinderivate gehören zu den wirksamsten Einzelsubstanzen. In Kombination mit anderen Zytostatika ist Cisplatin Bestandteil des medikamentösen Standards in der palliativen Therapie. Spezifische schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4)3 / 4) sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität und Elektrolytverschiebungen und Diarrhoen.
6.2.4.1.3-FluorouracilDurvalumab
5-Fluorouracil ist ein Fluoropyrimidin, dessen Wirksamkeit durch die Kombination mit Folinsäure gesteigert wird. Eine Alternative ist die orale Therapie mit Capecitabin. Schwere Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Stomatitis. Patient*innen mit funktionell relevanten Polymorphismen der Gene des Abbaus von 5-FU, v.a. Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD-) Mutation, haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen einschl. Neutropenie und neutropenischem Fieber.
Der PD-L1-Inhibitor Durvalumab zeigte in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin eine gute Verträglichkeit. Häufige Nebenwirkung waren Anämie (48%), Übelkeit (40%), Obstipation (32%) und Neutropenie (32%). Bei ca. 3% der Pat. kommt es zu einer Grad 3 / 4-Fatigue Symptomatik
Vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine Mutation in den vier wichtigsten Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) Gen-Loci ausgeschlossen werden, um eine klinische relevante Variante und damit Defizienz (DPYD) auszuschließen [28], [Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final.pdf]
6.2.4.1.4Gemcitabin 5-Fluorouracil
Gemcitabin ist ein Nukleosid-Analogon. Es wird intrazellulär phosphoryliert und anstelle von Cytidin in die DNS eingebaut. Gemcitabin ist bei unterschiedlichen soliden Tumoren und bei hämatologischen Neoplasien wirksam. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patient*innen in den großen randomisierten Phase 3 Studien auftraten, sind Neutropenie (10-30%), Thrombozytopenie (5-10%), Fatigue (5-20%), Anämie (5-10%), Übelkeit / Erbrechen (5%) und laborchemische Hepatotoxizität mit Erhöhung von Bilirubin und/oder Transaminasen (5%). Gemcitabin wird intravenös appliziert.
5-Fluorouracil ist ein Fluoropyrimidin, dessen Wirksamkeit durch die Kombination mit Folinsäure gesteigert wird. Eine Alternative ist die orale Therapie mit Capecitabin. Schwere Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Stomatitis. Pat. mit funktionell relevanten Polymorphismen der Gene des Abbaus von 5-FU, v.a. Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD-) Mutation, haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen einschl. Neutropenie und neutropenischem Fieber.
Vor einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie muss eine Mutation in den vier wichtigsten Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Gen-Loci ausgeschlossen werden, um eine klinische relevante Variante und damit Defizienz (DPYD) auszuschließen [28] [Link zu https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-2020-konsens_logos_final]
6.2.4.1.5IrinotecanFutibatinib
Irinotecan ist ein Topoisomerase I Inhibitor. In der Zweitlinientherapie liegen die Remissionsraten in Kombination mit 5-FU / Folinsäure bei 10-15%, die Krankheitskontrollraten (PR + SD) bei bis zu 50%. Bei der Monotherapie werden Remissionsraten von bis zu 10% beschrieben, auch hier liegen die Krankheitskontrollraten höher. Das progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit werden gegenüber einer Fluoropyrimidin-Therapie signifikant verlängert. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patient*innen in den Zulassungsstudien auftraten, waren Diarrhoe, Übelkeit / Erbrechen, Neutropenie und neutropenisches Fieber. Eine alternative Zubereitung ist das liposomale Irinotecan.
Futibatinib ist ein next-generation FGFR 1-4-Inhibitor und wird bei FGFR2-Fusionen und Rearrangements eingesetzt. Die häufigste Grad 3 / 4 Nebenwirkung in der Zulassungsstudie war eine Hyperphosphatämie in ca. 30% der Pat., deren klinische Relevanz unklar bleibt und die in der Regel nicht behandlungsbedürftig ist. Dies gilt auch für eine Erhöhung der ASAT in ca.7%. Klinisch relevant sind Stomatitis in ca. 6% und eine Fatigue-Symptomatik in ca. 6%.
Irinotecan ist nicht für die Therapie biliärer Karzinome zugelassen (Off-Label-Use).
6.2.4.1.6Oxaliplatin Gemcitabin
Oxaliplatin ist ein Platinderivat. Es ist hoch wirksam in Kombination mit Fluoropyrimidinen (5-FU/Folinsäure, Capecitabin). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patient*innen in den Zulassungsstudien auftraten, waren Übelkeit / Erbrechen, Diarrhoe, Mukositis und Polyneuropathie. Klinisch besonders relevant ist das Auftreten der Polyneuropathie, die die Therapiedauer limitiert. Die intravenöse Gabe von Calcium und Magnesium kann das Polyneuropathie-Risiko nicht reduzieren.
Gemcitabin ist ein Nukleosid-Analogon. Es wird intrazellulär phosphoryliert und anstelle von Cytidin in die DNS eingebaut. Gemcitabin ist bei unterschiedlichen soliden Tumoren und bei hämatologischen Neoplasien wirksam. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4), die bei mehr als 5 % der Pat. in den großen randomisierten Phase 3 Studien auftraten, sind Neutropenie (10-30%), Thrombozytopenie (5-10%), Fatigue (5-20%), Anämie (5-10%), Übelkeit / Erbrechen (5%) und laborchemische Hepatotoxizität mit Erhöhung von Bilirubin und/oder Transaminasen (5%). Gemcitabin wird intravenös appliziert.
6.2.4.1.7PemigatinibIrinotecan
Pemigatinib ist oraler FGFR-2 Inhibitor bei FGFR2-Fusionen und -Rearrangments. Die häufigste Nebenwirkung - klinisch meist wenig relevant - ist eine Hypophosphatämie (60%). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Hypophosphataemia (12%), Arthralgien (6%), Stomatitis (5%), Hyponatriämia (5%), abdominelle Schmerzen (5%) und Fatigue (5%).
Irinotecan ist ein Topoisomerase-I-Inhibitor. In der Zweitlinientherapie liegen die Remissionsraten in Kombination mit 5-FU / Folinsäure bei 10-15%, die Krankheitskontrollraten (PR + SD) bei bis zu 50%. Bei der Monotherapie werden Remissionsraten von bis zu 10% beschrieben, auch hier liegen die Krankheitskontrollraten höher. Das progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit werden gegenüber einer Fluoropyrimidin-Therapie signifikant verlängert. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4), die bei mehr als 5% der Pat. in den Zulassungsstudien auftraten, waren Diarrhoe, Übelkeit / Erbrechen, Neutropenie und neutropenisches Fieber. Eine alternative Zubereitung ist das liposomale Irinotecan.
Irinotecan ist nicht für die Therapie biliärer Karzinome zugelassen (Off-Label-Use).
6.2.4.1.8Ivosidenib
Ivosidenib ist als small molecule ein oraler IDH1-Inhibitor, häufige Nebenwirkung ist das Auftreten von Aszites in bis zu 7% der Pat.
6.2.4.1.9Oxaliplatin
Oxaliplatin ist ein Platinderivat. Es ist hoch wirksam in Kombination mit Fluoropyrimidinen (5-FU/Folinsäure, Capecitabin). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4), die bei mehr als 5% der Pat. in den Zulassungsstudien auftraten, waren Übelkeit / Erbrechen, Diarrhoe, Mukositis und Polyneuropathie. Klinisch besonders relevant ist das Auftreten der Polyneuropathie, die die Therapiedauer limitiert. Die intravenöse Gabe von Calcium und Magnesium kann das Polyneuropathie-Risiko nicht reduzieren.
6.2.4.1.10Pembrolizumab
Pembrolizumab ist ein Immuncheckpoint-Inhibitor. Es handelt sich um einen vollständig humanen monoklonalen Antikörper der Immunoglobulin-G4-(IgG4-)Klasse, der an den PD1-Rezeptor auf T-Zellen bindet und die Wechselwirkung mit dem eigentlich hier bindenden PD1-Rezeptor-Liganden verhindert. Auf diese Weise wird das zelluläre Immunsystem indirekt stimuliert, indem der hemmende Einfluss der PD1-Ligand/PD1-Rezeptor-Interaktion unterdrückt wird. Pembrolizumab ist bei biliären Karzinomen in der Kombination mit Chemotherapie in der Erstlinientherapie für „all comers“ sowie als Monotherapie zur Behandlung bei MSI-H oder mit einer dMMR nach mindestens einer Vortherapie zugelassen
6.2.4.1.11Pemigatinib
Pemigatinib ist oraler FGFR-2-Inhibitor bei FGFR2-Fusionen und -Rearrangements. Die häufigste Nebenwirkung - klinisch meist wenig relevant - ist eine Hypophosphatämie (60%). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4) sind Hypophosphatämie (12%), Arthralgien (6%), Stomatitis (5%), Hyponatriämia (5%), abdominelle Schmerzen (5%) und Fatigue (5%).
6.3Besondere Therapiesituationen
6.3.1Karzinome der Ampulla vateri Vateri
6.3.1.1Nomenklatur
Karzinome der Ampulla vateriVateri sind eine seltene Entitätsfamilie und werden als Subgruppe der Tumoren des DuodenumsDünndarms und der Ampulla in der neuesten WHO-Klassifikation geführt.
Mit weitem Abstand am häufigsten treten ampulläre Adenokarzinome auf, andere Karzinomentitäten (neuroendokrin, andere, siehe weiter unten) sind in dieser Lokalisation extrem selten. Die ampullären Karzinomen werden eingeteilt in
(peri)ampulläre duodenale Adenokarzinome, häufig assoziiert mit adenomatösen Vorstufen
Adenokarzinome duktaler ampullärer Herkunft
intraampuläre Andenokarzinome auf dem Boden einer intraampulären papillären/tubulären Neoplasie
Adenokarzinome NOS, für die eine exakte Zuordnung zu einer der drei genannten Familien nicht möglich ist
Abzugrenzen sind diese Tumoren von duodenalen Karzinomen, distalen Gallengangkarzinomen und Pankreaskarzinomen die die Papillenregion miterfassen. Die Abgrenzung ist bisweilen unscharf und wird dann über das punctum maximum der Tumormanifestation festgelegt. Die Abgrenzung von Karzinomen der Ampulla vateriVateri von den genannten Karzinomen ist prinzipiell aufgrund einer besseren Prognose und unterschiedlichen Therapieverfahren von Bedeutung. Dies zeigt sich auch in einer eigenen TNM-Klassifikation (C24.1, Karzinome der Ampulla vateri)Vateri), siehe Kapitel 5.3.2.5.
Bei Patient*innenPat. mit einer familiären adenomatösen Polyposis coli (FAP) treten bei 50-90% der Patient*innenPat. auch Adenome im Duodenum bzw. der Ampulle auf. Das Risiko eine maligne Entartung ist im Vergleich zur Normalbevölkerung bis zu 200-fach erhöht, das Lebenszeitrisiko bei Menschen mit FAP, an einem periampullären Karzinom zu erkranken, beträgt 12% [66].
6.3.1.2Diagnostik
Die Diagnosestellung erfolgt in der Regel aufgrund der klinischen Symptomatik (Ikterus/Cholestase) früher, ca. 50% der Patient*innenPat. befindet sich bei Diagnosestellung in einem resektablen Stadium [67, 68].
Die Festlegung der Tumorentität erfolgt histologisch, in der Regel auf der Basis einer bioptischen Sicherung des Tumors. Zur Differentialdiagnose zwischen pankreatikobiliärem und intestinalen Subtyp in der dominierenden Gruppe der Adenokarzinome der Ampulla vateriVateri kommen neben der konventionellen Histologie (intestinale Wuchsform und Zellbild versus pankreatobiliäre Wuchsform und Zellbild) häufig immunhistologische Zusatzuntersuchungen zum Einsatz. Der bisweilen zusätzlich gesondert geführte gastrische Subtyp (mit magenartiger Mucinproduktion)Muzinproduktion) ist nahe mit dem pankreatobiliären Typ verwandt und wird deswegen häufig in dieser Subgruppe eingeordnet, dem ist auch die aktuelle WHO-Klassifikation gefolgt.
Typischerweise spricht der immunhistochemische Nachweis von Mucin-2 (MUC2) und caudal homeobox gene transcription factor-2 (CDX2) sowie von Zytokeratin 20 für den intestinalen Typ, während die Expression von Mucin-1 (MUC1, EMA)(MUC1), Mucin-5AC (MUC5AC) und Zytokeratin 7 für den pankreatobiliären Subtyp spricht [69, 70]. Gemischt intestinal-pankreatobiliäre Typen sind häufig (>30% der Tumoren). Zudem werden die sehr seltenen muzinösen, schlecht kohäsiven, medullären, adenosquamösen, neuroendokrinen und undifferenzierten (teilweise mit osteoklastären Riesenzellen oder rhabdoidem Phänotyp) Karzinome der Ampullenregion abgegrenzt. Mischformen kommen vor.
Prädiktive morphomolekulare Faktoren sind für diese Entitätsfamilie in der Routinediagnostik nicht etabliert.
6.3.1.3Therapie
Einen Überblick zum Therapiealgorithmus gibt Abbildung 148.
1 CDX2 positiv, MUC2 positiv;
2 CDX2 negativ, MUC1 positiv;
3 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors;
4 siehe Leitlinie Onkopedia Kolonkarzinom;
5 siehe Kapitel 6.1.1.2;
6 siehe Kapitel 6.1.2;
7 siehe Leitlinie Onkopedia Pankreaskarzinom
T1 Karzinome <1 cm weisen lediglich ein minimales Metastasierungsrisiko auf, so dass hier eine lokale Resektion ausreichend sein kann.
Bei resektablen Tumoren ≥ 1 cm ist eine Pankreatikoduodenektomie Methode der Wahl, zu den verschiedenen Operationsverfahren siehe Therapiemodalitäten – Resektion, Kapitel 6.2.1 [66].
Daten aus der ESPAC-3 Studie „periampullary trial“ (Differenz 8 Monate, p=0.,25) [71] und der CONKO-001 Studie [72] weisen auf Verbesserung des Überlebens durch eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin hin. Eine ergänzende Strahlentherapie führt zu keiner Verbesserung des Überlebens (ESPAC-1) [73].
Eine Wahl der adjuvanten Therapie nach dem histologischen Subtyp erscheint sinnvoll, so dass Karzinome des intestinalen Subtyps (CDX2 positiv) in Analogie zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms und Karzinome des pankreatikobiliären Subtyps (MUC1 positiv) in Analogie zur Therapie des biliären Karzinoms oder des Pankreaskarzinoms behandelt werden sollten.
Bei inoperablen lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Tumoren steht eine systemische Therapie an erster Stelle, diese ist palliativ und kann ggf. durch lokale Maßnahmen ergänzt werden.
5% (n= 20)(n=20) der Patient*innenPat. in der ABC-02 Studie hatten ein periampulläres Karzinom („ampullary cancer“) [32]. Eine palliative Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin zeigte auch bei diesen Patient*innenPat. eine signifikante Verbesserung des Überlebens (siehe Medikamentöse Tumortherapie, Kapitel 6.1.2.1.1) Damit liegen Daten aus einer Subgruppenanalyse einer randomisierten Phase III Studie vor, allerdings keine Informationen zu den jeweiligen histologischen Subtypen.
Prinzipiell sollte sich auch bei fortgeschrittenen inoperablem Karzinomen der Ampulla vateriVateri die Wahl der Chemotherapie nach dem histologischen Subtyp richten, so dass Karzinome des intestinalen Subtyps (CDX2 positiv) in Analogie zum kolorektalen Karzinom (siehe Onkopedia LeitlinieOnkopedia-Leitlinie Kolonkarzinom) und Karzinome des pankreatikobiliären Subtyps (CDX2 negativ, MUC1 positiv) in Analogie zu biliären Karzinomen (siehe Abbildung 128 dieser LL) oder zum Pankreaskarzinom (siehe Onkopedia Leitlinie Pankreaskarzinom) behandelt werden.) oder zum Pankreaskarzinom behandelt werden.
6.3.2Symptomatische Cholestase
Eine klinisch relevante Cholestase tritt im Krankheitsverlauf bei bis zu 50% der Patient*innenPat. mit einem fortgeschrittenen biliären Karzinom, insbesondere bei einer extrahepatischen Lokalisation, auf. Hierbei dient die Wiederherstellung des Galleabflusses neben der Besserung eines obstruktiven Ikterus einer Stabilisierung der Leberfunktion, der Vermeidung von Cholangitiden und damit der Beibehaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität.
Technisch stehen die endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC) mit Stentimplantation oder die perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD) zur Verfügung. Zur dauerhaften internen Galleableitung mittel perkutanem Katheter kann die Einlage einer Yamakwa-DrainageYamakawa-Drainage sinnvoll sein. Bei Patient*innenPat. mit rezidivierenden Stentverschlüssen und einer Lebenserwartung von > 3 Monaten sollte die Implantation von selbstexpandierenden und vollummantelten Metallstents (SEMS) bei Lokalisation der führenden Tumorstenose im Ductus choledochus erwogen werden.
Ergänzend können in spezialisierten Zentren interventionelle Verfahren, wie die intraluminale RFA [74] oder Brachytherapie [75] ergänzt werden, um die Offenheitsrate der Stents bzw. Drainage zu verbessern.
Der Nutzen einer photodynamischen Therapie bleibt trotz einer Vielzahl von kleineren und in der Regel retrospektiven Studien unklar. Bei diesem Verfahren werden photosensibilisierende Substanzen appliziert, die sich im Tumorgewebe anreichern und durch Radikalbildung zur Gewebezerstörung führen. Nachteil ist die geringe Eindringtiefe sowie eine allgemeine Phototoxizität, die das Meiden von Lichtexposition erforderlich macht. In einer aktuellen Metaanalyse [76] an 402 Patient*innenPat. zeigte sich ein Nutzen in Bezug auf Überleben und Stent-Offenheitsraten gegenüber einer reinen Stenttherapie. Daten aus randomisierten Studien, insbesondere bei gleichzeitig durchgeführter systemischer Chemotherapie, fehlen weiterhin.
7Rehabilitation
Die Tumorerkrankung selbst sowie die erforderlichen Therapien - operativ als auch medikamentös - führen zum Teil zu erheblichen Folgestörungen wie Gewichtsabnahme, Maldigestion, Neuropathie und einer reduzierten Belastbarkeit. Begleitend bestehen häufig Einschränkungen durch eine tumor- und/oder operationsbedingte chronische Cholestase und deren ggf. erforderliche dauerhafte Ableitung.
Viele Patient*innenPat. sind zusätzlich auch psychisch beeinträchtigt und weisen ein Fatigue-Syndrom auf.
Daher sind gezielte rehabilitative Maßnahmen erforderlich. Diesen sollten möglichst zügig nach Abschluss der Primärtherapie erfolgen.
Bei der Auswahl der Rehabilitationseinrichtung ist eine Zulassung der Institution für Patient*innenPat. mit Tumorerkrankungen durch die Kostenträger (Rentenversicherung, Krankenversicherung) zwingende Voraussetzung, zusätzlich sollte dem Wunsch- und Wahlrecht der Patient*innenPat. gemäß §9 SGB IX Rechnung getragen werden.
Während der Rehabilitation sollte eine umfassende Ernährungsberatung erfolgen, die Patient*innenPat. in die Lehrküche einbezogen werden, die Möglichkeit bestehen, alle wissenschaftlich anerkannten Kostformen, von der normalen Vollkost bis zur kompletten parenteralen Ernährung, zu verabreichen.
Allen Patient*innenPat. sollte eine psychoonkologische Betreuung angeboten werden.
Rehabilitationseinrichtungen sollen in der Lage sein, ggf. medikamentöse Tumortherapien fortzusetzen.
Patient*innenPat., die das gesetzliche Rentenalter noch nicht erreicht haben, sollten im Rahmen der Medizinisch-Beruflich Orientierten Rehabilitation (MBOR) über Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben informiert werden.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
Während laufender Chemotherapie sollten das allgemeine Befinden der Patient*innenPat. und die Körper- bzw. Organfunktionen in der Regel alle 1-2 Wochen geprüft werden. Hierbei sollten laborchemisch Blutbild, Leber- und Nierenwerte sowie in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik ggf. weitere Parameter bestimmt werden. Bildmorphologische Verlaufsuntersuchungen sind ebenfalls regelmäßig indiziert, um negative Entwicklungen der Erkrankung rechtzeitig zu erkennen und Patient*innenPat. unwirksamen Therapien nicht unnötig lange auszusetzen bzw. die Chance auf wirksamere Therapien zu eröffnen.
8.2Nachsorge
Es gibt keine prospektiven Daten, auf deren Grundlage ein bestimmtes Nachsorgeschema empfohlen kann. In vergangenen und laufenden Studien hat sich das Schema aus Tabelle 13 etabliert, siehe auch ESMO LeitlinieESMO-Leitlinie 2016 [2]:
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
Autor*in | Anstellung | Beratung / Gutachten | Aktien / Fonds | Patent / Urheberrecht / Lizenz | Honorare | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen | Andere finanzielle Beziehungen | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Arnold, Dirk | Ja Asklepios Tumorzentrum Hamburg | Ja Astra Zeneca, Advisory Board | Nein | Nein | Ja ACE Oncology, CME Provider | Ja OncoLytics Inc. | Ja Reisekosten und/oder Kongressgebühren/Registrierung | Nein |
Borner, Markus | Ja ONCOCARE am Engeriedspital, Bern | Nein | Nein | Nein | Ja Servier | Nein | Nein | Nein |
Caca, Karel | Die Erklärung wird nachgereicht | |||||||
Götze, Thorsten Oliver | Ja Krankenhaus Nordwest Frankfurt | Ja advisory role:Lilly, MSD Sharp & Dohme, Bayer, Celgene, Servier, Roche, Ipsen; | Nein | Nein | Nein | Ja research grants from German Research Foundation (DFG), Gemeinsamer Bundesausschuss, Deutsche Krebshilfe, AstraZeneca, and Lilly. | Nein | Nein |
Ricke, Jens | Die Erklärung wird nachgereicht | |||||||
Seehofer, Daniel | Die Erklärung wird nachgereicht | |||||||
Sinn, Marianne | Ja Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, 2. Medizinische Klinik, Zentrum für Onkologie | Ja Amgen, AstraZ, Sanofi, Servier, MSD | Nein | Nein | Ja BMS, Incyte, Pfizer, Pierre Fabre | Ja Astra Z, Bayer, BMS, Boston Medical, Incyte, Leo Pharma, MSD, Roche, Servier (Institution) | Nein | Nein |
Stein, Alexander | Nein | Ja Teilnahme an Advisory Boards Amgen, BMS, Merck, MSD, Roche, Sanofi, Servier, Bayer | Nein | Nein | Nein | Ja Forschungsunterstützung (institutionell): | Nein | Nein |
Vogel, Arndt | Ja Medizinische Hochschule Hannover | Nein | Nein | Nein | Ja Amgen, Roche, Bayer, Sanofi, BMS, Lilly, Novartis, EISAI, AstraZeneca, Merck, Incyte, Ipsen, PierreFabre, MSD, Sirtex, BTG, Servier, Terumo. | Nein | Nein | Nein |
Wege, Henning | Ja Klinikum Esslingen | Ja Bayer, Roche, Lilly, MSD, Eisai, BMS | Nein | Nein | Ja Bayer, Roche, Lilly, MSD, Eisai, BMS | Ja Bayer, Roche, Lilly, MSD, Eisai, BMS | Nein | Nein |
Weichert, Wilko | Ja Technische Universität München | Ja Advisory Boards und eingeladener Sprecher für Roche, MSD, BMS, AstraZeneca, Pfizer, Merck, Lilly, Boehringer, Novartis, Takeda, Bayer, Amgen, Astellas, Illumina, Eisai, Siemens, Agilent, ADC, GSK und Molecular Health. | Nein | Nein | Ja s.o. | Ja Forschungsunterstützung durch Roche, MSD, BMS, und AstraZeneca. | Nein | Nein |
Winder, Thomas | Ja Universitäres Lehrkrankenhaus Feldkirch, Österreich | Ja BMS, Merck, MSD, Roche, Novartis, Servier, Takeda, Amgen, | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein |
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Reference:
Quellenangabe:
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