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Multiples Myelom

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Multiples Myelom

Stand: September 2013

Stand der Version: September 2013

1Was ist das?

Knochenmarkpunktat mit zwei Myelomzellen (‚Spiegelei-Form‘)

1.1Was ist ein Multiples Myelom?

Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung des Knochenmarks. Andere Namen sind Plasmozytom oder Morbus Kahler. Das Multiple Myelom entsteht durch die bösartige Entartung von Plasmazellen. Plasmazellen sind zuständig für die Herstellung von Eiweißstoffen des Immunsystems, den Immunglobulinen. Die bösartigen Plasmazellen vermehren sich im Knochenmark. Das führt zu

  • Verdrängung anderer Zellen im Knochenmark

  • Zerstörung von Knochen

  • Herstellung großer Mengen von krankhaftem Eiweiß (Protein)

Diese krankhaften Eiweißstoffe (Proteine) lassen sich im Blut und im Urin finden. Im Blut werden sie auch als Paraprotein, als monoklonales Protein oder als M-Gradient bezeichnet. Der Name für das krankhafte Eiweiß im Urin ist Bence Jones Eiweiß oder Bence Jones Protein.

1.1.1Wie häufig ist die Krankheit?

Das Multiple Myelom ist eine seltene Krankheit. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 3.000 Männer und 2.700 Frauen. Ab dem 50. Lebensjahr steigt das Risiko deutlich an. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 71 Jahren. In der schwarzen Bevölkerung der USA tritt ein Multiples Myelom doppelt so häufig wie in der weißen Bevölkerung auf. Abbildung 1 zeigt die Häufigkeit des Multiplen Myeloms in verschiedenen Altersgruppen.

Abbildung 1: Häufigkeit und Altersverteilung des Multiplen Myeloms in Deutschland 
Häufigkeit und Altersverteilung des Multiplen Myeloms in Deutschland
Katalinic A, Pritzkuleit R: Hochrechnung des institut für Krebsepidemiologie e.V., Lübeck für icd10: C90 auf Basis der Daten der Krebsregister BY, BR, HB, HH, MV, NI, NW (Reg.Bez. Münster) SL, SN, SH (2005-2009), http://www.GEKID.de, 2013

Vorstufe des Multiplen Myeloms ist die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), siehe Leitlinie Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz. Bei vielen Patienten wird das Multiple Myelom aber nicht im Stadium dieser Vorstufe, sondern erst nach Ausbruch der Erkrankung entdeckt.

1.1.2Welche Formen gibt es?

Normale Plasmazellen sind für die Herstellung von Eiweißstoffen des Immunsystems, den Immunglobulinen oder Antikörpern, zuständig. Vollständige Immunglobuline bestehen aus einer schweren Kette und aus einer leichten Kette. Darüber hinaus gibt es bei den schweren Ketten fünf Unterformen mit den Buchstaben A (Alpha), D (Delta), E (Epsilon), G (Gamma) und M (Mu) und bei den leichten Ketten die zwei Unterformen Kappa (K) und Lambda (L). Daraus leiten sich die Bezeichnungen der Immunglobuline ab. Ein Immunglobulin mit einer schweren Kette G und einer leichten Kette kappa heißt IgG kappa. Ein Immunglobulin mit einer schweren Kette A und einer leichten Kette lambda heißt IgA lambda, usw. .

Jede Gruppe oder jeder Klon von Plasmazellen kann ein bestimmtes Immunglobulin produzieren. Wenn innerhalb dieser Gruppe eine Zelle bösartig wird und sich ungehindert verbreitet, wird auch dieser Typ von Immunglobulinen in großer Menge hergestellt. Bei etwa 80 % der Patienten werden die vollständigen Immunglobuline gebildet. Am häufigsten beim Multiplen Myelom sind die Typen Immunglobulin G (IgG) und Immunglobulin A (IgA). Immunglobulin D (IgD), Immunglobulin E (IgE) und Immunglobulin M (IgM) werden selten gefunden. Bei etwa 20 % der Patienten werden nicht die vollständigen Eiweiße, sondern nur die leichten Ketten von den Myelomzellen hergestellt. Diese Erkrankung wird als Leichtketten–Myelom bezeichnet. Der Eiweiß – Typ eines Multiplen Myeloms wird am Anfang festgestellt und ändert sich im Verlauf der Krankheit in der Regel nicht.

Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung des Knochenmarks und findet sich bei den meisten Patienten an verschiedenen Stellen des Körpers. Sonderformen sind

  • asekretorisches Myelom: Bei 1 – 3 % der Patienten werden die Eiweißstoffe in den bösartigen Plasmazellen zwar hergestellt, aber nicht in das Blut abgegeben oder im Urin ausgeschieden. Bei diesen Patienten sind weder die kompletten Immunglobuline noch Leichtketten nachweisbar

  • extramedulläres Myelom: insbesondere in späteren Krankheitsstadien kann sich das Multiple Myelom auch außerhalb des Knochens zeigen

  • solitäres Myelom: bei dieser Form ist nur ein einzelner Knochenherd nachweisbar. Selten kann sich ein solcher Herd auch außerhalb des Knochens finden, siehe extramedulläres Myelom. Das Knochenmark ist bei diesen Patienten nicht betroffen.

  • Plasmazell–Leukämie: bösartige Myelomzellen (Plasmazellen) sind im Blut wie bei einer Leukämie nachweisbar.

2Krankheitszeichen

Sinterung des zweiten Lendenwirbelkörpers

2.1Welche Krankheitszeichen sind typisch?

Das Multiple Myelom kann sich bei Patienten sehr unterschiedlich zeigen. Die typischen Krankheitszeichen sind durch das Verhalten der bösartigen Zellen im Knochenmark zu erklären, siehe Was ist ein Multiples Myelom? Häufige Krankheitszeichen sind

  • Fatigue (allgemeine Müdigkeit) (ca. 40%), oft durch Blutarmut (Anämie) bedingt

  • Knochenschmerzen (ca. 60%); Die Zerstörung des Knochens kann zu Knochenschmerzen, aber auch bis zu Knochenbrüchen oder zum Zusammensacken (Sinterung) von Wirbelkörpern mit Abnahme der Körpergröße führen. Durch den gesteigerten Knochenabbau steigt auch das Kalzium im Blut. Stark erhöhtes Kalzium führt zu psychischen Veränderungen, gesteigertem Durstgefühl, vermehrter Urinausscheidung und zu Muskelkrämpfen.

  • vermehrtes Auftreten von Infekten (ca. 10-20%) durch eine Verminderung von weißen Blutkörperchen und Antikörpermangel

  • Gewichtsverlust (ca. 25%)

  • schäumender Urin

Wenn das Blut zu viel krankhaftes Eiweiß enthält, wird es dickflüssig. Diese Patienten können unter Sehstörungen, Gedächtnisstörungen, Schwindel, Engegefühl in der Brust (Angina pectoris), Krämpfen im Bauch oder einer vermehrten Blutungsneigung leiden.

Etwa 20 % der Patienten haben keine Beschwerden. Bei ihnen wird die Krankheit zufällig bei einer Blutuntersuchung festgestellt.

3Untersuchungen

Eiweiß-Elektrophorese mit einem hohen Paraprotein

3.1Wann spricht man von einem Multiplen Myelom?

Es gibt verschiedene Formen des Multiplen Myeloms. Die Merkmale zu ihrer Unterscheidung sind in Abbildung 2 zusammengefasst.

Abbildung 2: Formen des Multiplen Myeloms 
Formen des Multiplen Myeloms
1 MGUS - monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz;
2 Endorganschäden - CRAB Kriterien: Hyperkalzämie (hypercalcemia) und/oder Niereninsuffizienz („renal insufficiency“) und/oder Anämie (normochrom, normozytär) („anemia“) und/oder osteolytische oder diffuse Knochendestruktion ( bone lesions)

3.1.1Was bedeuten die verschiedenen Krankheitsstadien?

Im Jahre 1975 haben die beiden amerikanischen Ärzte Salmon und Durie eine Einteilung des Multiplen Myeloms in die Stadien I bis III eingeführt, siehe Tabelle 1. Mit dieser Einteilung ist eine grobe Abschätzung der Masse kranker Zellen im Körper möglich. Zusätzlich werden die beiden Bezeichnungen A und B unterschieden, diese richten sich nach der Nierenfunktion.

Tabelle 1: Stadieneinteilung nach Salmon und Durie 

Kriterien

Stadium I

  • Hämoglobin über 10 g / dl und

  • Kalzium im Blut normal und

  • normale Struktur der Knochen oder höchstens ein Herd und

  • krankhaftes Eiweiß niedrig, d. h.

    • IgG unter 50 g / l im Blut oder

    • IgA unter 30 g / l im Blut oder

    • Bence Jones Eiweiß unter 4 g / 24 Stunden im Urin

Stadium II

Wenn die Krankheit eines Patienten weder in das Stadium I noch in das Stadium III eingeordnet werden kann, wird sie als Stadium II bezeichnet.

Stadium III

  • Hämoglobin unter 8,5 g / dl oder

  • Kalzium im Blut erhöht oder

  • mehrere, fortgeschrittene Herde im Knochen oder

  • krankhaftes Eiweiß hoch, d. h.

    • IgG über 70 g / l im Blut oder

    • IgA über 50 g / l im Blut oder

    • Bence Jones Eiweiß über 12 g / 24 Stunden im Urin

Zusatzbezeichnung A

Nierenfunktion normal

Zusatzbezeichnung B

Nierenfunktion eingeschränkt, d. h. Kreatinin größer als 2 mg / dl

Eine Internationale Arbeitsgruppe hat 2005 ein neues System entwickelt, das eine bessere Unterscheidung nach der Prognose erlaubt. Dieses System stützt sich auf Beta 2-Mikroglobulin und auf Albumin, siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: International Staging System (ISS) 

Konzentration im Blut

mittlere Überlebenszeit (Monate)

Stadium I

Beta 2-Mikroglobulin ≤ 3,5 mg/l und

Albumin ≥ 3,5 g/dl

62

Stadium II

weder Stadium I noch Stadium III

44

Stadium III

Beta 2-Mikroglobulin > 5,5 mg / l

29

Anmerkung: Die mittleren Überlebenszeiten stammen aus der Zeit vor dem Einsatz der neuen Medikamente.

3.1.2Welche Untersuchungen sind erforderlich?

Wenn der Verdacht auf ein Multiples Myelom besteht, werden folgende Untersuchungen empfohlen:

Allgemein

  • Krankengeschichte

  • gründliche körperliche Untersuchung

Labor

  • großes Blutbild

  • Gerinnung

  • Natrium, Kalium, Kalzium

  • Nierenwerte (Kreatinin einschl. berechneter Filtrationsrate, Harnstoff)

  • Gesamteiweiß und Albumin im Blut

  • Elektrophorese (Auftrennung der Eiweiße) mit Bestimmung des M-Gradienten; Immunfixations-Elektrophorese im Blut und im Urin

  • Immunglobuline (IgG, IgA, IgM)

  • freie Kappa- Leichtketten und Lambda-Leichtketten im Blut

  • 24 h-Sammelurin zur Messung der Eiweißausscheidung und zur Messung der Leichtkettenausscheidung

  • LDH, GPT

  • Beta 2-Mikroglobulin im Blut

Bilder (Röntgen und anderes)

  • Röntgenaufnahmen folgender Knochen nach dem sogenannten „Pariser Schema“: Schädel, Halswirbelsäule, Brustwirbelsäule, Lendenwirbelsäule, Oberarme, Oberschenkel, Becken, Rippen

oder

  • Computertomographie (CT), sogenanntes Niedrigdosis – Knochen – CT; die Computertomographie ist empfindlicher als Röntgenaufnahmen, bedeutet aber auch eine höhere Strahlenbelastung

Weitere Untersuchungsverfahren

  • Kernspintomographie (oder Magnetresonanztomographie (MRT)) bei Verdacht auf ein Multiples Myelom außerhalb der Knochen; die Kernspintomographie ist keine Standarduntersuchung bei Patiente mit Multiplen Myelom

  • Die Fluordeoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) ist eine empfindliche Methode zum Nachweis von Multiplem Myelom außerhalb der Knochen. Sie liefert auch frühzeitig Informationen über das Ansprechen auf die Behandlung. Die FDG-PET ist keine Standarduntersuchung bei Patienten mit Multiplem Myelom.

  • Ultraschall des Herzens (Echokardiographie) vor Verdacht auf eine Herzbelastung durch Eiweißstoffe (Amyloidose), vor Chemotherapie mit Anthrazyklinen und vor Hochdosistherapie.

Probeentnahme

  • Entnahme von Gewebe aus dem Knochenmark (Knochenmarkpunktion)

oder

  • Entnahme von Gewebe aus einem anderen Bereich, wenn der Verdacht auf ein solitäres Myelom oder ein extramedulläres Multiples Myelom besteht

Genetische Untersuchung aus dem Knochenmark

Aus dem Knochenmark können heute weitergehende genetische Untersuchungen durchgeführt werden. Dazu gehört auch die Untersuchung der Chromosomen in den bösartigen Plasmazellen. Bestimmte Veränderungen können auf einen ungünstigen Verlauf der Krankheit hindeuten. Einfluss auf die Behandlung haben der Nachweis einer Translokation t(4;14)(p16;q32) und die Deletion del(17p). Beide Veränderungen werden mit der FISH Methode untersucht.

3.1.3Was könnte es sonst noch sein?

Bei den meisten Patienten wird zuerst ein Paraprotein gefunden, daraus ergibt sich der Verdacht auf ein Multiples Myelom. Es gibt andere Krankheiten, bei denen Paraproteine auftreten können. Hierzu gehören unter anderem:

  • Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)

  • Morbus Waldenström

  • plasmozytisches Marginalzonenlymphom

  • primäre AL-Amyloidose

  • POEMS-Syndrom

4Behandlung

4.1Wann muss behandelt werden?

Nicht jeder Patient mit einem Multiplen Myelom muss sofort behandelt werden!

Entscheidend ist, ob das Multiple Myelom im Körper Schäden angerichtet hat. Eine internationale Arbeitsgruppe (International Myeloma Working Group (IMWG)) hat Vorschläge erarbeitet, ab wann eine Behandlung erforderlich ist und benutzt dafür die sogenannten CRAB Kriterien. Diese vier Buchstaben leiten sich aus englischen Begriffen ab:

  • C für hypercalcemia = erhöhtes Kalzium im Blut

  • R für renal insufficiency = Nierenversagen

  • A für anemia = Blutarmut

  • B für bone lesions = Knochenbeteiligung

Wenn eines dieser Krankheitszeichen bei Patienten mit Multiplem Myelom auftritt, ist der Beginn der Behandlung sinnvoll.

Weitere Gründe sind

  • Dickflüssigkeit des Blutes (Hyperviskositätssyndrom)

  • allgemeine Krankheitszeichen, z. B. Gewichtabnahme von mehr als 10 % in den letzten 6 Monaten, Nachtschweiß, Fieber mit Temperatur > 38,50C ohne erkennbare Ursache

  • andere Komplikationen, die durch Zurückdrängen der Myelom – Erkrankung gebessert werden können.

4.2Wie wird behandelt?

Die Regeln für die Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom haben sich in den letzten Jahren verändert. Hauptgrund sind neue, wirksamere Medikamente. Viele Fragen dieser neuen Behandlungen sind noch nicht abschließend geklärt. Ein Gerüst für Entscheidungen ist in Abbildung 3 dargestellt. Wenn möglich, sollten Patienten im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden.

Abbildung 3: Empfehlungen für die erste Behandlung  
Empfehlungen für die erste Behandlung
1 w&w - watch and wait: abwartendes Verhalten;
2 Therapie: A - Doxorubicin, Auto SZT - autologe Stammzelltransplantation, Auto-Allo SZT – autologe und nachfolgend allogene Stammzelltransplantation, Bo - Bortezomib, C – Cyclophosphamid, CRAB Kriterien, siehe Kapitel Kapitel 5.1; D – hochdosiertes Dexamethason, d – niedrigdosiertes Dexamethason; L – Lenalidomid; M - Melphalan, P - Prednisolon, T - Thalidomid

Ziel der Behandlung ist zuerst die Kontrolle des Multiplen Myeloms und die Rückbildung aller Komplikationen, die durch die Erkrankung verursacht wurden, z. B. Einschränkung der Nierenfunktion, erhöhtes Kalzium oder Blutarmut. Bei Planung der Behandlung muss die Krankheits- und Lebenssituation des Patienten berücksichtigt werden. Kurz- und langfristige Nebenwirkungen sollen weitest möglich vermieden werden.

Vor Beginn der Behandlung sollten die behandelnden Ärzte einen Gesamtplan erstellen, in dem auch spätere Behandlungen wie eine Hochdosistherapie und eine Stammzelltransplantation berücksichtigt werden.

Beim Ziel der Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit und der Gesamtüberlebenszeit sollte die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation angestrebt werden. Es ist schwierig, eine obere Altersgrenze für die Hochdosistherapie festzulegen. Wichtige Anhaltspunkte sind das biologische Alter mit guten Organfunktionen und das Fehlen anderer schwerer Krankheiten.

4.3Für Hochdosistherapie geeignete Patienten

Die neuen Medikamente Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid verbessern die Ansprechraten im Vergleich zur klassischen, heute nicht mehr empfohlenen Chemotherapie. Ihr Einsatz muss gegen das Risiko von späteren Nebenwirkungen abgewogen werden. Dazu gehören auch mögliche Spätnebenwirkungen, die heute noch nicht bekannt sind.

Lenalidomid wird in den USA häufig in der Erstlinientherapie eingesetzt, ist in Deutschland, Österreich und der Schweiz aber nicht zur Erstlinientherapie zugelassen. Auch für Bortezomib gibt es bisher keine Zulassung Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation, trotzdem wird die Substanz eingesetzt und von den Kostenträgern in Deutschland vergütet. Wichtige Gesichtspunkte für die Erstlinientherapie sind:

  • Wahl der Medikamente derart, dass eine Stammzellgewinnung zum späteren Zeitpunkt nicht beeinträchtigt wird, d. h. Vermeidung von Melphalan

  • Berücksichtigung von besonderen Risikofaktoren, z.B. Bortezomib bei t(4;14)

  • Berücksichtigung zusätzlich bestehender Erkrankungen.

Häufig erfolgt die Stammzellsammlung nach 3 Behandlungszyklen. Die Erstlinientherapie sollte nicht mehr als 6 Zyklen umfassen.

4.4Was ist eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation?

Die Hochdosistherapie mit eigenen Stammzellen wird als autologe Stammzelltransplantation bezeichnet. Die Hochdosistherapie selbst wird mit Medikamenten der Chemotherapie durchgeführt. Gelegentlich wird zusätzlich auch eine Bestrahlung eingesetzt. Durch die intensive Behandlung werden die Zellen des Multiplen Myeloms sehr wirksam abgetötet. Die Hochdosistherapie führt aber auch zu einer massiven Unterdrückung des normalen Knochenmarks. Deshalb müssen dem Patienten vorher Knochenmarksstammzellen entnommen und eingefroren werden. Diese Knochenmarksstammzellen werden heute aus dem Blut gewonnen und in flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach der Hochdosistherapie werden sie aufgetaut und den Patienten wie bei einer Blutübertragung zurückgegeben. Dadurch wird eigenes Knochenmark in ungefähr 10 Tagen wieder aufgebaut.

Maßnahmen zur Stammzellmobilisierung sind

  • G-CSF, ohne direkt vorgehende Chemotherapie

  • nach Chemotherapie, z. B. Cyclophosphamid oder Vinorelbin, gefolgt von G-CSF

  • ggf. Kombination von G-CSF und Plerixafor

Die Stammzellsammlung sollte binnen 2-8 Wochen nach Abschluss der Erstlinientherapie erfolgen. Die Hochdosistherapie und die autologe Transplantation sollten zeitnah nach erfolgreicher Stammzellsammlung durchgeführt werden. Die Transplantation kann als Einzel- oder Tandemtransplantation durchgeführt werden. Bei der Tandemtransplantation erfolgt die Durchführung einer zweiten autologen Transplantation im zeitlichen Abstand von <12 Monaten und vor Eintritt eines Rückfalls. Es ist zurzeit nicht klar, welche Patienten von einer Tandemtransplantation profitieren.

4.5Was ist eine allogene Stammzelltransplantation?

Als allogen wird die Transplantation mit Stammzellen von einem passenden Familien-oder Fremdspender bezeichnet. Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige Behandlung, mit der eine Heilung von Patienten mit Multiplen Myelom erreicht werden kann. Bei der allogenen Stammzelltransplantation werden auch Zellen übertragen, die eine Immunreaktion gegen die Myelomzellen vermitteln. Dieser Effekt kann durch die spätere Gabe von Donorlymphozyten verstärkt werden.

Begrenzt wird der Nutzen der allogenen Stammzelltransplantation durch schwere Nebenwirkungen und das Risiko, an Folgen der Transplantation zu versterben.

Derzeit wird nur empfohlen, bei Patienten mit einer del(17p) frühzeitig die Möglichkeiten einer allogenen Stammzelltransplantation zu prüfen. Diese Prüfung wird auch empfohlen bei jüngeren Patienten ohne weitere Erkrankungen, die nach einem frühen Rückfall (<1Jahr) gut auf eine erneute Behandlung angesprochen haben.

4.6Nicht für Hochdosistherapie geeignete Patienten

Auch bei Patienten, die aufgrund anderer Erkrankungen nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind, richtet sich der Behandlungsbeginn nach den Krankheitszeichen des Multiplen Myeloms. Standard ist die Verwendung von Melphalan in Kombination mit neuen Substanzen (Bortezomib, Lenalidomid, Thalidomid). Bei einem Teil dieser Patienten kann sich der Allgemeinzustand durch die erfolgreiche Behandlung soweit verbessern, dass auch eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation durchführbar ist (insbesondere bei jungen Patienten). Bei diesen Kandidaten für eine Hochdosistherapie sollte kein Melphalan eingesetzt werden, um die Stammzellsammlung nicht zu gefährden. Kritisch kranken Patienten mit schwersten Komorbiditäten oder Patienten, die trotz umfassender Aufklärung eine myelomspezifische Therapie ablehnen, soll frühzeitig optimale palliativmedizinische Betreuung angeboten werden.

4.7Ist eine weitere Behandlung erforderlich, wenn die Krankheit nicht oder kaum noch nachweisbar ist?

Trotz einer erfolgreichen ersten Behandlung ist das Rückfallrisiko bei Patienten mit Multiplem Myelom hoch. Deshalb wird intensiv über eine sogenannte Erhaltungstherapie diskutiert. Sie soll Reste der Erkrankung im Körper unterdrücken und dadurch einen Rückfall verzögern. Eine Erhaltungstherapie mit Steroiden, klassischer Chemotherapie oder Interferon-alpha hat unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen keinen relevanten Vorteil gezeigt und wird daher nicht empfohlen. Die Erhaltungstherapie mit den neuen Substanzen Lenalidomid, Bortezomib, und Thalidomid ist Gegenstand der aktuellen Diskussion. Für alle drei Substanzen liegen positive Studienergebnisse mit Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens vor. Bei längerfristiger Lenalidomid- und Thalidomidtherapie wurde ein geringer Anstieg von Zweittumoren beobachtet.

Für Patienten mit Translokation t(4;14)(p16;q32) konnte nur in den Studien ein klinisch relevanter Überlebensvorteil gezeigt werden, die eine Bortezomib-haltige Erhaltungstherapie beinhalteten.

Eine Erhaltungstherapie scheint für einzelne Patientengruppen sinnvoll zu sein. Aktuell können jedoch keine allgemeinen Empfehlungen gegeben werden. Weitere Studienergebnisse zur Erhaltungstherapie sind abzuwarten.

4.8Welche Medikamente gibt es? Wie wirken sie?

Bortezomib

Bortezomib ist der erste Vertreter einer neuen Gruppe von Medikamenten, den Proteasomen-Inhibitoren. Es kann auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unter engmaschiger Überwachung eingesetzt werden. Sehr häufige Nebenwirkung ist eine Nervenschädigung (Neuropathie). Die subkutane Gabe von Bortezomib verringert das Risiko für diese Nervenschädigung, verglichen mit der intravenösen Gabe. Weitere häufige Nebenwirkungen sind ein Rückgang der Blutplättchen (Thrombozyten) und Herpes-Infektionen, z. B. eine Gürtelrose. Zur Vorbeugung der Herpes-Infektionen wird die regelmäßige Einnahme von Aciclovir empfohlen. Seltene Nebenwirkungen sind eine chemische Lungenentzündung oder ein akutes Lungenversagen.

Lenalidomid

Lenalidomid ist eine Weiterentwicklung von Thalidomid. Es wird in Tablettenform eingenommen. Sehr häufige Nebenwirkungen sind Rückgang der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und der Blutplättchen (Thrombozyten) sowie Thrombosen und Embolien. Aktuell wird über ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Zweittumoren diskutiert. Zur Vorbeugung der Thrombosen und Embolien wird die regelmäßige Gabe von gerinnungshemmenden Medikamenten empfohlen. Am häufigsten wird Heparin gegeben. Alternativ ist auch ASS bei Patienten mit niedrigem Risiko wirksam.

Lenalidomid darf nur auf besonderen Rezepten, sogenannten T-Rezepten, von dafür registrierten Ärzten verordnet werden.

Thalidomid

Thalidomid war in Deutschland in den 50er Jahren als Schlafmittel zugelassen. Bei Einnahme in der frühen Schwangerschaft führte es zu schweren Knochenmissbildungen bei den Neugeborenen. In den 90er Jahren wurde Thalidomid als eines der wirksamsten Medikamente zur Behandlung des Multiplen Myeloms wiederentdeckt. Sehr häufige Nebenwirkungen sind Infektionen, Nervenschädigung (Neuropathie), Müdigkeit, Fatigue, Thrombosen und Embolien. Zur Vorbeugung der Thrombosen und Embolien wird die regelmäßige Gabe von gerinnungshemmenden Medikamenten während der ersten 4 Behandlungskurse empfohlen. Am häufigsten wird Heparin gegeben.

Wegen der Contergan – Vorgeschichte darf Thalidomid nur auf besonderen Rezepten, sogenannten T-Rezepten, von dafür registrierten Ärzten verordnet werden.

4.9Wie wird bei einem Rückfall behandelt?

Bei einem Rückfall oder bei einem Nicht-Ansprechen auf die Erstlinientherapie werden in Deutschland und Österreich folgende Behandlungen empfohlen:

  • Bortezomib allein oder in Kombination mit liposomalem Doxorubicin plus Dexamethason

  • Lenalidomid plus Dexamethason

  • Bendamustin

Auch andere Kombinationen von Bortezomib oder Lenalidomid können eingesetzt werden. Die Wahl der Medikamente wird wesentlich durch andere, vorbestehende Erkrankungen des Patienten und durch bisher aufgetretene Nebenwirkungen beeinflusst.

4.10Was tun bei Nierenschwäche oder Nierenversagen?

Das krankhafte Eiweiß belastet die Nieren. Wenn die Funktion durch das Multiple Myelom eingeschränkt wird, muss umgehend behandelt werden. Ziel ist eine möglichst schnelle Rückbildung des Multiplen Myeloms und damit eine schnelle Verminderung der schädigenden Eiweiße.

Tritt ein akutes Nierenversagen auf, ist umgehend mit einem Regime zu behandeln, welches neue Substanzen beinhalten sollte. Weitere Maßnahmen zur Vermeidung von Nierenschäden sind Alkalisierung des Urins, Verminderung der Harnsäure, Verminderung erhöhten Kalziums und Gabe von Flüssigkeit.

Die Gabe weiterer Medikamente muss an die eingeschränkte Nierenfunktion angepasst werden und erst nach Normalisierung der Nierenfunktion voll dosiert werden. Die Rolle der Plasmapherese bei einem Nierenversagen ist umstritten.

4.11Ergänzende Behandlung

4.11.1Wann ist eine Bestrahlung oder eine Operation sinnvoll?

Das Multiple Myelom spricht auf eine Bestrahlung gut an. Sie wirkt aber nur am Ort der Bestrahlung. Die Bestrahlung wird eingesetzt

  • wenn ein Knochenbruch droht

  • bei chirurgisch versorgten Knochenbrüchen

  • bei einem Wirbelbruch mit Verletzung des Rückenmarks

  • bei Multiplem Myelom außerhalb der Knochen

  • bei starken Schmerzen.

Das Bestrahlungsfeld sollte klein wie möglich sein, um eine Schädigung des Knochenmarks zu vermeiden. Diese Zurückhaltung betrifft vor allem Patienten, bei denen eine Stammzellsammlung geplant ist.

Bei Patienten mit Bruch oder Sinterung von Wirbelkörpern kann die Stabilität durch eine Operation gesichert werden, die sogenannte Kyphoplastie.

4.11.2Welche Medikamente gibt es zum Schutz der Knochen?

Bisphosphonate sind eine eigene Gruppe von Medikamenten. Sie werden empfohlen für Patienten, bei denen mindestens eine Knochenveränderung nachweisbar ist. Bisphosphonate vermindern das Risiko von Komplikationen aufgrund einer Zerstörung der Knochen, z. B. Knochenbrüche, Wirbelbrüche mit Verletzung des Rückenmarks, Notwendigkeit einer Bestrahlung oder einer Operation, erhöhtes Kalzium.

Als Medikamente zugelassen sind Pamidronat (intravenös), Zoledronat (intravenös) und Clodronat (Tabletten). Diese Medikamente sollen über zwei Jahre gegeben werden. Danach wird individuell über eine Fortsetzung der Behandlung entschieden. Bei einem Rückfall wird die Bisphosphonat- Therapie wieder aufgenommen. Eine Behandlung mit dem neuen Medikament Denosumab wird bei Patienten mit Multiplem Myelom nicht empfohlen.

Eine belastende Nebenwirkung von Bisphosphonaten ist die Zerstörung von Kieferknochen, sog. Kieferosteonekrosen. Sie können bei bis zu 5 % der Patienten auftreten. Durch optimale Zahnpflege und Mundhygiene kann das Risiko deutlich gesenkt werden. Notwendige zahnärztliche Behandlungen sollten vor einer Bisphosphonattherapie durchgeführt werden. Während einer Bisphosphonattherapie sollten möglichst keine Zähne gezogen werden. Wenn eine solche Maßnahme unvermeidlich ist, sollte die Bisphosphonattherapie gestoppt und erst nach der Wundheilung wieder aufgenommen werden.

Bei einer deutlichen Einschränkung der Nierenfunktion können Bisphosphonate nur in niedrigerer Dosis oder gar nicht gegeben werden.

5Nachsorge

5.1Welche Kontrollen sind erforderlich?

Im Verlauf werden vor allem die Befunde kontrolliert, die vor einer Behandlung auffällig waren. Dazu gehören regelmäßige Untersuchungen von Blut, Urin und Knochenmark.

5.1.1Wie wird das Ansprechen auf die Behandlung gemessen?

Wichtig für die Prognose der Patienten ist, wie weit das Multiple Myelom durch die Behandlung zurückgedrängt werden konnte. Dabei werden verschiedene Grade der Rückbildung (Remission) unterschieden. Sie wurden im Jahre 2006 durch die International Myeloma Working Group (IMWG) vereinbart, siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Ansprechen auf eine Behandlung nach der International Myeloma Working Group (IMWG) 

Kriterien

 

Status

M Protein Elektrophorese

M Protein Immunfixation

Freie Leichtketten (FLC-Quotient1)

Weichteil-Manifestation

Plasmazellen im Knochenmark

sCR2 – stringente komplette Rückbildung

(alle Kriterien sind erfüllt)

nicht nachweisbar in Serum und Urin

normalisiert

nicht nachweisbar

≤ 5 %;

keine klonalen Plasmazellen nachweisbar (Immunhistochemie)

CR3 – komplette Rückbildung

(alle Kriterien sind erfüllt)

nicht nachweisbar in Serum und Urin

nicht nachweisbar

≤ 5 %

VGPR4- sehr gute teilweise Rückbildung

(alle Kriterien sind erfüllt)

≥ 90% Reduktion im Serum und

< 100 mg/24h im Urin oder

kein M Protein in Serum und Urin nachweisbar

nachweisbar

PR5 – teilweise Rückbildung

 

≥ 50% Reduktion im Serum und

≥ 90% Reduktion im Urin oder < 200 mg/24h im Urin

> 50 % Reduktion des Quotienten, falls M-Protein nicht bestimmbar

> 50 % Reduktion

(obligates Kriterium)

> 50 % Reduktion der Infiltration, falls Anteil vor Therapie > 30% und falls M-Protein und FLC Quotient nicht bestimmbar

SD6 – stabile Erkrankung

 

weder Kriterien von sCR, CR, VGPR, PR noch PD erfüllt

PD7 – fortschreitende Erkrankung

(mindestens ein Kriterium ist erfüllt, oder neue Symptome8)

 

≥ 25% Anstieg im Serum und absolut ≥ 0,5 g/dl und/oder

≥ 25% Reduktion im Urin oder absolut ≥ 200 mg/24h

> 25 % Anstieg des Quotienten

Neuauftreten oder Progress

> 25 % Anstieg und absolut um > 10%

1 FLC (Free Light Chain) – Quotient: Quotient aus beteiligter und nicht-beteiligter Leichtkette;
2 sCR (stringent Complete Remission) – stringente komplette Remission;
3 CR (Complete Remission) – komplette Remission;
4 VGPR (Very Good Partial Remission) – sehr gute partielle Remission;
5 PR (Partial Remission) – partielle Remission;
6 SD (Stable Disease) – stabile Erkrankung;
7 PD (Progressive Disease) – progrediente Erkrankung;
8 weitere Kriterien sind: Neuauftreten oder Progress ossärer Manifestationen, MM-bedingte Hyperkalzämie;

6Kurzfassung

Die Kurzfassung kann als Druckversion hier aufgerufen werden:

Kurzfassung Multiples Myelom

7Weitere Infos

Arbeitsgemeinschaft Plasmozytom / Multiples Myelom: http://www.myelom.org/

Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe: http://www.leukaemie-hilfe.de/

8Wer behandelt?

8.1Onkologische Zentren

Liste zertifizierter Onkologischer Zentren: https://www.onkologie-zertifizierung.de/

8.2DGHO Mitgliederdatenbank

9Anschriften der Verfasser

Autoren

PD Dr. Martin Kortüm
Universitätsklinik Würzburg
Med. Klinik und Polikinik II
Oberdürrbacherstr. 6
97080 Würzburg
Tel: 0931 201-0
Prof. Dr. med. Christoph Driessen
Kantonsspital St. Gallen
Fachbereich Onkologie/Hämatologie
CH-9007 St. Gallen
Tel: 0041 71 4941162
Prof. Dr. med. Hermann Einsele
Universitätsklinikum Würzburg
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Tel: 0931 201-40001
Fax: 0931 201-640001
Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt
Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Tel: 06221 56-8003
Fax: 06221 56-6824
Prof. Dr. med. Eberhard Gunsilius
Medizinische Universität Innsbruck
Universitätsklinik f. Innere Medizin V
Hämatologie und Onkologie
Anichstr. 35
A-6020 Innsbruck
Tel: 0043 512 50424035
PD Dr. Martin Kropff
Klinikum Osnabrück GmbH
Medizinische Klinik III
Onkologie, Hämatologie, Blutstammzelltransplantation
Am Finkenhügel 1
49076 Osnabrück
Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Klinik für Stammzelltransplantation
Onkologische Station
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel: 040 7410-54581
Fax: 040 7410-53795
PD Dr. med. Peter Liebisch
Onkologische Praxis Moers
Xantener Str. 40
47441 Moers
Tel: 02841 921660
Fax: 02841 921661
Prof. Dr. med. Heinz Ludwig
Wilhelminenspital Wien
Zentrum für Onkologie und Hämatologie
Pavillon 23
Montleartstr. 37
A-1160 Wien
Tel: 0043 1 491502101
Prof. Dr. med. Ralph Naumann
St. Marienkrankenhaus Siegen gGmbH
Medizinische Klinik III
Hämatologie, Medizinische Onkologie und Palliativmedizin
Kampenstr. 51
57072 Siegen
Tel: 0271 231-1302
Fax: 0271 231-1309
Prof. Dr. med. Dietrich Peest
Medizinische Hochschule Hannover
Zentrum für Innere Medizin und Dermatologie
Abteilung Hämamtologie und Onkologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel: 0511 532-3623
Fax: 0511 532-5648
Dr. med. Christian Taverna
Kantonsspital Münsterlingen
Medizinische Klinik - Onkologie
CH-8596 Münsterlingen
Tel: 0041 71 6862202
Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Amb. Gesundheitszentrum der Charité
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin
Tel: 030 450553219

Disclaimer

Mein Onkopedia richtet sich an Patienten, Angehörige und alle Interessierten. Es basiert auf den aktuellen Leitlinien der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. für Ärzte, zusammengefasst in Onkopedia. Diese werden in Kooperation mit der OeGHO Österreichische Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der SGMO Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Onkologie, der SGH+SSH Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie und der GPOH Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, erstellt. Fachbegriffe und Medikamente sind in einem getrennten Verzeichnis erklärt. Mein Onkopedia bietet Informationen, es ersetzt in keinem Fall die persönliche ärztliche Betreuung bei Erkrankung und Beschwerden.

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