Multiples Myelom

Für die Induktionstherapie von hochdosisfähigen Pat. stehen unterschiedliche Therapieregime zur Verfügung. Empfohlene Schemata sind in Abbildung 4 dargestellt. Die zugrunde liegende Evidenz kann folgendermaßen zusammengefasst werden:

Der optimale Zeitpunkt der Stammzellsammlung ist nicht definiert. Empfohlen wird die Stammzellsammlung nach 3-4 Induktionszyklen. Die Induktion soll in der Regel nicht mehr als 6 Zyklen umfassen. Im DaraVRd- und im DaraVTd-Schema ist die Hochdosistherapie nach 4 Zyklen vorgesehen. Maßnahmen zur Stammzellmobilisierung sind

• G-CSF (Steady State) ggf. in Kombination mit Plerixafor

• Chemotherapie (hochdosiertes Cyclophosphamid, als Monotherapie oder in Kombination CE, IEV oder CAD) gefolgt von G-CSF [54, 55, 56].

Standard in der Hochdosistherapie ist die Gabe von Melphalan 200 mg/m² [57]. Bei Pat. mit signifikanter Einschränkung der Nierenfunktion Reduktion der Melphalandosierung auf 100 mg/m² empfohlen [58, 59].

Die Transplantation kann als Einzel- oder Tandemtransplantation durchgeführt werden. Bei der Tandemtransplantation erfolgt die zweite autologe Transplantation im zeitlichen Abstand von <6 Monaten. Die Datenlage über den Benefit einer Tandemtransplantation ist nicht eindeutig. Während die BMT-CTN-0702-Studie einen Vorteil der Tandemtransplantation beim progressionsfreien Überleben, aber nicht bei der ÜLZ nachweisen konnte [60, 61], zeigte die Doppel- (Tandem-) gegenüber einer Einfach-Transplantation in anderen Studien einen signifikanten Vorteil. Insbesondere wurde bei Pat. im Stadium R-ISS III die progressionsfreie und die ÜLZ verlängert [39], ebenso in einer Auswertung der EBMT, in der sich ein Überlebensvorteil für die Tandemtransplantation bei Pat. mit extramedullärer Erkrankung (EMD) und Hochrisikozytogenetik [62] zeigte. Zu berücksichtigen ist hierbei jedoch, dass die Induktionstherapien in diesen Studien in der Regel aus Bortezomib-basierten Tripletkombinationen bestanden.

Unter Berücksichtigung retrospektiver Subgruppenanalysen, Langzeitanalysen und Ergebnissen weiterer Studien (GMMG-HD2, DSMM-1, MAG95) sowie Abwägung der erhöhten Toxizität einer zweiten Hochdosistherapie mit ASZT kann für folgende Patientengruppen eine Tandem-Transplantation empfohlen werden:

• R-ISS III

• Hochrisiko-Zytogenetik

• Nicht-Erreichen einer CR nach der ersten Transplantation

Voraussetzung für die Überlegung einer Tandemtransplantation ist das Fehlen kritischer Komplikationen im Rahmen der ersten ASZT und das Vorhandensein einer ausreichenden Anzahl von kryokonservierten autologen Stammzellen.

Der Nutzen einer Konsolidierung nach ASZT ist Gegenstand aktueller Studien. Zum derzeitigen Zeitpunkt lässt sich ein Nutzen nicht klar durch randomisierte Studien belegen. Sowohl im DaraVTd- als auch im DaraVRd-Schema wurden zwei Zyklen als Konsolidierung im Rahmen der Standardtherapie durchgeführt [33, 50].

Ein einheitliches Vorgehen gibt es derzeit nicht, die aktuellen Empfehlungen orientieren sich an dem Design der jeweiligen Zulassungsstudien.

Die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid in Höhe von 10 mg/Tag führte in einer Metaanalyse zur Verlängerung der PFÜ (HR 0,48; p<0,001) und auch der ÜLZ im Vergleich zu Beobachtung ohne Therapie (HR 0,75; p=0,001) [63]. Optionen sind eine Therapie bis zum Progress oder eine zeitlich begrenzte Therapie, z. B. bis zu 3 Jahre. Diese Ergebnisse wurden durch die MYELOMA XI-Studie bestätigt, in der Lenalidomid auch bei Pat. im fortgeschrittenen Stadium sowie bei Pat. mit Hochrisiko-Zytogenetik zu einer Verlängerung der ÜLZ führte [64]. Die Erhaltungstherapie sollte auch bei Pat. in CR [65] und bei Pat. mit MRD-Negativität nach ASZT weitergeführt werden Begrenzende Nebenwirkung im CTCAE Grad 3/4 ist die Myelosuppression. Darüber hinaus wurde eine um das 2-3fach erhöhte Rate an sekundären Neoplasien beobachtet. An erster Stelle stehen Malignome der Haut, aber auch sekundäre hämatologische Neoplasien wie MDS und AML treten gehäuft auf [66]. Die Erhaltungstherapie sollte nach vollständiger hämatologischer Rekonstitution zeitnah nach autologer Transplantation begonnen werden.

In der PERSEUS-Studie sah das Gesamtkonzept eine Erhaltung mit Daratumumab / Lenalidomid vor. Daratumumab wurde nach 24 Monaten bei den Pat. gestoppt, die für mindestens 12 Monate eine MRD-negative Komplettremission erreichten. Bei Konversion in MRD-Positivität wurde sie wieder angesetzt [33]. Die Zulassung von Daratumumab in dieser Indikation steht allerdings aus.

Eine Langzeittherapie mit hochdosiertem Dexamethason wird aufgrund erhöhter Toxizität, insbesondere der Immunsuppression, explizit nicht empfohlen. Auch eine langjährige Erhaltungstherapie mit Lenalidomid kann aufgrund der Fatigue-Symptomatik für viele Pat. sehr belastend sein. Hier sind individuelle Entscheidungen unter Abwägung von Nutzen und Nebenwirkung mit den Pat. zu treffen.

Statt einer Erhaltungstherapie wurden in den letzten Jahren zunehmend Konzepte mit kontinuierlicher Therapie bis zum Progress oder bis zum Auftreten schwererNebenwirkungen in den Studien evaluiert. Ein einheitliches Vorgehen gibt es derzeit nicht, die aktuellen Empfehlungen orientieren sich an dem Design der jeweiligen Zulassungsstudien:

• DaraVRd: Erhaltungstherapie mit allen Therapiekomponenten [67]

• IsaVRd: Erhaltungstherapie mit IsaRd [68]

• DaraRd: Erhaltungstherapie mit allen Therapiekomponenten [69, 70]

• VRd: Erhaltungstherapie mit Lenalidomid [71]

Eine langjährige Erhaltungstherapie mit Lenalidomid kann aufgrund der Fatigue-Symptomatik sehr belastend sein. Hier sind individuelle Entscheidungen unter Abwägung von Nutzen und Schaden mit den Pat. zu treffen.

Ciltacabtagen Autoleucel (Cilta-Cel) ist ein Anti-BCMA-CAR-T-Zellprodukt. Es ist ab dem ersten Rezidiv zugelassen für Pat., die zuvor mit mindestens einer Therapie, darunter einem Immunmodulator und einem Proteasom-Inhibitor behandelt wurden, die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten und die gegenüber Lenalidomid refraktär sind.

Die Empfehlung zum Einsatz von Cilta-Cel in dieser Indikation beruht auf der Studie CARTITUDE-4 bei Pat. mit r/r MM nach 1-3 Vortherapien. In CARTITUDE-4 führte Cilta-Cel gegenüber einer Therapie mit PVd (Pomalidomid / Bortezomib / Dexamethason) oder DPd (Daratumumab / Pomalidomid / Dexamethason) zur Steigerung der Remissionsrate ≥CR 21,8 auf 73,1% (p<0,001), zur Steigerung der Rate MRD-negativer Pat. von 15,6 auf 60,6% (p<0,001) und zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,26; p<0,001) [76]. In einer aktuellen Präsentation zeigte sich eine Verlängerung der ÜLZ mit einer Überlebensrate nach 30 Monaten von 76 vs 64% (HR 0,55; p<0,01) [77]. Die Daten zur ÜLZ sind noch unreif. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat bei 76,1% der Pat. auf. 17% der Pat. hatten ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), die meisten im CTCAE Grad 1 oder 2. Nach Cilta-Cel wird keine Erhaltungstherapie durchgeführt [76].

Die bisherige Zulassung umfasste Pat. mit progredientem r/r MM, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen Immunmodulator, einen Proteasom-Inhibitor sowie einen Anti-CD38 Antikörper. Diese Zulassung basiert auf der Phase Ib/II-Studie CARTITUDE-1. Hier erreichte Cilta-Cel eine Ansprechrate von 83,1%, 67% der Pat. erreichten eine stringente komplette Remission. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 27,4 Monaten, der Median der ÜLZ war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,6 Monaten nicht erreicht [78]. Die Ergebnisse waren Real-World-Daten aus der LocoMMotion-Studie hoch signifikant überlegen [79] Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 95,2% der Pat. auf. Im Vordergrund stand die hämatologische Toxizität. Ein CRS aller Schweregrade trat bei 80,6% der Pat. auf, im CTCAE Grad 3/4 bei 4%. Neurotoxizität wurde in der Erstpublikation bei 21% der Pat. dokumentiert, bei 9% der Pat. im CTCAE Grad 3/4 [78].

Nach einer Behandlung mit CAR-T-Zellprodukten sollen die Pat. lebenslang auf das Auftreten sekundärer Malignome überwacht werden.

Idecabtagen Vicleucel (Ide-Cel) ist ein Anti-BCMA-CAR-T-Zellprodukt. Nach einer Erweiterung ist es jetzt zugelassen für Pat., die mindestens 2 3 Vortherapien erhalten haben, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasom-Inhibitors und eines Anti-CD38 Antikörpers, und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben.

Basis der ersten Zulassung war die Phase-II-Studie KarMMa. Pat. hatten im Median 6 Vortherapien erhalten. Idecabtagen vicleucel führte zu einer Ansprechrate von 67,6%, einer PFÜ von 9,1 Monaten und zu einer medianen ÜLZ von 23,3 Monaten bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 19,9 Monaten [80]. Die Rate schwerer Nebenwirkungen lag bei 99%. Im Vordergrund standen hämatologische Nebenwirkungen aufgrund der vorbereitenden, Lymphozyten-depletierenden Therapie mit Knochenmark-Depression und das CRS. Ein schweres CRS trat bei 18% der Pat. auf, eine Neurotoxizität ≥ Grad 3 bei 3%.

Die Zulassungserweiterung beruht auf den Ergebnissen der randomisierten Studie KarMMa-3 [81]. Sie wurde bei Pat. nach 2-4 Vortherapien einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasom-Inhibitors und eines Anti-CD38 durchgeführt. Die Therapie mit Ide-Cel führte gegenüber einer Standardtherapie (DaraPd, DaraVd, IxaRd, Kd oder EloPd) zur Steigerung der Remissionsrate ≥CR von 5 auf 39% und zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,49; p<0,0001). Daten zur ÜLZ sind noch unreif. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten unter Ide-Cel bei 93% vs 75% im Kontrollarm auf. Häufigste schwere unerwünschte Ereignisse waren Neutropenie (76%), Anämie (51%), Thrombozytopenie (42%), Infektionen (24%) und Hypophosphatämie (20%). Ide-Cel führte auch zur Verbesserung der Lebensqualität [81, 82]. Nach einer Behandlung mit CAR-T-Zellprodukten sollen die Pat. lebenslang auf das Auftreten sekundärer Malignome überwacht werden.

Elranatamab ist ein bispezifischer, Anti-BCMA- und Anti-CD3-gerichteter Antikörper. Er ist zugelassen als Monotherapie für Pat., die mindestens 3 vorangegangene Therapien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen Anti-CD38 Antikörper. Elranatamab wird in fixer Dosierung gegeben.

Basis ist die Phase-II-Studie MagnetisMM-3. In der Zulassungsstudie führte Elranatamab bei Pat. ohne BCMA-gerichtete Vortherapie zu einer Ansprechrate von 61,0% und einem Ansprechen ≥CR von 37,4%. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,4 Monaten betrug der Median des PFÜ 17,2 Monate, die mediane ÜLZ lag bei 24,6 Monaten. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 70,7% der Pat. auf. Am häufigsten waren Neutropenie, Anämie und Infektionen. In der empfohlenen Dosierung trat ein CRS aller Schweregrade bei 57,7% der Pat. auf. Ein ICANS wurde bei 3,4% der Pat. dokumentiert [83].

Teclistamab ist ein bispezifischer, Anti-BCMA- und Anti-CD3-gerichteter Antikörper. Er ist zugelassen als Monotherapie für Pat., die mindestens 3 vorangegangene Therapien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen anti-CD38 Antikörper. Teclistamab wird in gewichtsadaptierter Dosierung gegeben.

Basis ist die Phase I/II-Studie MajesTEC-1. Teclistamab führte zu einer Ansprechrate ≥CR von 63%, zu einem medianen progressionsfreien Überleben von 11,3 Monaten und einem Median der ÜLZ von 18,3 Monaten. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 94,5% der Pat. auf. Im Vordergrund stand die hämatologische Toxizität. Ein CRS aller Schweregrade trat 72,1% der Pat. auf, ein ICANS bei 14,5% [84].

Talquetamab ist ein bispezifischer, Anti- GPRC5D- und Anti-CD3-gerichteter Antikörper. Er ist zugelassen als Monotherapie für Pat., die mindestens 3 Vortherapien erhalten haben, einschl. eines Immunmodulators, eines Proteasom-Inhibitors und eines Anti-CD38 Antikörpes. Talquetamab wird in gewichtsadaptierter Dosierung gegeben.

Basis der Zulassung war die Phase I/II-Studie MonumenTAL-1 mit unterschiedlichen Kohorten in Bezug auf Applikation (subkutan wöchentlich vs alle 2 Wochen) und Dosierungen (405 µg/kg vs 800 µg/kg). Die Remissionsraten beider getesteten Dosierungsstufen lagen bei 74 vs 70%, davon erreichten 33 bzw. 40% mindestens eine Komplettremission. Das mediane PFÜ lag bei 7,5 vs 11,2 Monaten. Ein CRS aller Schweregrade trat bei 79% bzw. 75% der Pat. auf, ein schweres Grad 3/4 CRS oder ICANS wurde nicht beobachtet. Weitere nicht hämatologische Nebenwirkungen waren Geschmacksveränderungen in 72% bzw. 71% der Pat., Nagelveränderungen in 57% bzw. 73% und Hautveränderungen in 40% bzw. 30%, diese waren zumeist in Grad 1/2 und nach Absetzen reversibel. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 87% und 86% der Pat. auf. Am häufigsten waren dies Neutropenie (31% bzw. 21%), Anämie (32% bzw. 25%), sowie Infektionen bei 22% bzw. 20% [85, 86]. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel - Talquetamab.

Die Kombination Pomalidomid / Bortezomib / Dexamethason (PVd) ist zugelassen nach mindestens einer Vorbehandlung, darunter Lenalidomid. In der OPTIMISMM-Studie führte PVd gegenüber Bortezomib / Dexamethason zur signifikanten Steigerung der Remissionsrate ≥VGPR von 45,7 auf 81,5%, zur Verlängerung der PFÜ (HR 0,58; p<0,001) und zur Verlängerung der Zeit bis zur nächsten Therapie, nicht zur Verlängerung der ÜLZ [87, 88]. Schwere unerwünschte Ereignisse traten mit 57 vs 42% häufiger im Pomalidomid-Arm auf. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die häufiger im Pomalidomid-Arm auftraten, waren Neutropenie (42%) und Infektionen (31%). Venöse thrombembolische Ereignisse traten bei 11,2% der Pat. im Pomalidomid-Arm gegenüber 2,6% im Kontrollarm auf.

Bortezomib ist in Kombination mit Dexamethason bei Pat. zugelassen, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben und sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind. Carfilzomib ist in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Pat. indiziert, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.

In einer in Deutschland bei nicht vorbehandelten Pat. durchgeführten Phase-III-Studie zum Vergleich von Bortezomib / Cyclophosphamid / Dexamethason (VCd) gegenüber Bortezomib / Doxorubicin / Dexamethason führte VCd zu einer Remissionsrate ≥VGPR von 37,0%. VCd war dem Anthrazyklin-haltigen Schema nicht unterlegen. Häufigste Nebenwirkung im Grad 3/4 war Leukozytopenie / Neutropenie bei 35,2% der Pat. [73]. In einer Phase-II-Studie mit 414 Pat. fand sich kein Unterschied in den Remissionsraten bei Pat. mit günstiger oder ungünstiger Zytogenetik [89].

In der ENDEAVOR-Studie zeigte sich die Kombination Carfilzomib / Dexamethason gegenüber der Kombination Bortezomib /Dexamethason hinsichtlich Ansprechrate mit 77% vs 63%, Erreichen einer VGPR mit 54% vs 29%, einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens mit 18,7 vs 9,4 Monate sowie des Gesamtüberlebens mit 47,6 vs 40 Monaten überlegen [90]. In einer spanischen Phase-II-Studie verlängerte die Hinzunahme von Cyclophosphamid das progressionsfreie Überleben, insbesondere bei lenalidomidrefraktären Pat. mit 18,4 vs 11,3 Monaten (p=0,043) [91].

Carfilzomib / Cyclophosphamid / Dexamethason (KCd) führte bei vorbehandelten Pat. in der MUKfive – Studie gegenüber Bortezomib / Cyclophosphamid / Dexamethason (VCd) zu einer höheren Remissionsrate ≥VGPR von 40,2 vs 31,9% (nicht unterlegen). Das Neuropathie-Risiko war höher im Bortezomib-Arm, kardiale Komplikationen traten nur im Carfilzomib-Arm auf [92]. Auch die Kombination Carfilzomib / Bendamustin / Dexamethason ist bei beim r/r MM wirksam [93].

Die Kombination Selinexor / Bortezomib / Dexamethason (SVd) ist zugelassen für Pat. mit r/r MM, die zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben. Selinexor blockiert Exportin 1 (XPO1). In der Zulassungsstudie BOSTON führte SVd gegenüber Bortezomib / Dexamethason zur Erhöhung der Remissionsrate ≥VGPR von 32,4 auf 44,6% und zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,71; p=0,0075). Die ÜLZ wurde nicht verlängert. Häufigste Nebenwirkungen im Selinexor-Arm waren Übelkeit, Thrombozytopenie und Fatigue [94].

Daratumumab ist zugelassen in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason bei Pat. mit r/r MM, die bereits eine vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren, oder die bereits mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten. Isatuximab ist zugelassen in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason bei Pat. mit r/r MM, die mindestens zwei vorangegangene Therapien einschl. einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben.

In der APOLLO-Studie führte Daratumumab / Pomalidomid / Dexamethason gegenüber Pomalidomid / Dexamethason zur Steigerung der Remissionsrate ≥VGPR von 20,0 auf 49,6% und zur Verlängerung der PFÜ in der Gesamtstudie (HR 0,63; p=0,0018), das mediane Gesamtüberleben konnte von 23,7 auf 34,4 Monate verlängert werden. Unerwünschte Ereignisse im CTCAE Grad 3/4 traten bei 88,0% der Pat. im DaraPd-Arm vs 85,6% der Pat. im Kontrollarm auf. Häufigste unerwünschte Ereignisse waren Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie. Im Daratumumab-Arm traten häufiger Pneumonien auf [95, 96].

In der ICARIA-MM-Studie führte Isatuximab / Pomalidomid / Dexamethason gegenüber Pomalidomid / Dexamethason zur Steigerung der Remissionsrate ≥VGPR von 8,3 auf 31,8% und zur Verlängerung der PFÜ (HR 0,60; p=0,0010). Die ÜLZ wurde ebenfalls verlängert, aber nicht statistisch signifikant (HR 0,69; p=0,0613). Schwere unerwünschte Ereignisse im CTCAE Grad 3/4 traten bei 91% der Pat. im IsaPd vs 76% der Pat. im Pd-Arm auf. Dabei traten im Isatuximab-Arm u. a. häufiger Neutropenie und febrile Neutropenie auf [97, 98].

Daratumumab oder Isatuximab sind jeweils zugelassen in Kombination mit Carfilzomib / Dexamethason bei Pat. mit r/r MM, die bereits mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

In der CANDOR-Studie führte Daratumumab / Carfilzomib / Dexamethason gegenüber Carfilzomib / Dexamethason zur Steigerung der Remissionsrate ≥VGPR von 49 auf 69% und zur Verlängerung der PFÜ (HR 0,63; p=0,0027), nicht der ÜLZ (HR 0,76; p=0,118). Schwere unerwünschte Ereignisse im CTCAE Grad 3/4 traten bei 82% der Pat. im Daratumumab/Carfilzomib/Dexamethason vs 74% der Pat. im Carfilzomib/Dexamethason-Arm auf. Dabei traten im Daratumumab-Arm häufiger Thrombozytopenie, Diarrhoe, Infekte der oberen Luftwege und Fatigue auf. Die Herzinsuffizienzrate aller Schweregrade lag unter Daratumumab / Carfilzomib / Dexamethason bei 9,4%, unter Carfilzomib / Dexamethason bei 11,2% [99, 100].

In der IKEMA-Studie führte Isatuximab / Carfilzomib / Dexamethason gegenüber Carfilzomib / Dexamethason zur Steigerung der Rate von Pat. ohne minimale Resterkrankung von 13,0 auf 29,6% sowie zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,53; p=0,0013), nicht der ÜLZ [101, 102]. Dabei traten im Isatuximab-Arm u. a. häufiger Infektionen, Pneumonie und Stoffwechselstörungen aufgeführt. Die Herzinsuffizienzrate lag in den beiden Studienarmen bei 8,5 bzw. 7,4% [103].

Daratumumab ist zugelassen in Kombination mit Bortezomib / Dexamethason (DaraVd) Pat. mit r/r MM, die bereits mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

In der CASTOR-Studie führte Daratumumab / Bortezomib / Dexamethason gegenüber Bortezomib / Dexamethason zur Steigerung der Remissionsrate ≥VGPR von 27,5 auf 60,2%, zur Verlängerung der PFÜ (HR 0,31; p<0,0001) und der ÜLZ (HR 0,74; p=0,0075) [104, 105]. Besonders relevant bei Bortezomib ist das Neuropathie-Risiko, es wird durch subkutane statt intravenöser Gabe gesenkt.

Die drei Proteasom-Inhibitoren Bortezomib, Carfilzomib und Ixazomib sind, jeweils in Kombination mit Lenalidomid / Dexamethason, zugelassen für die Behandlung von Pat., die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben. Wirksamkeit und Sicherheit sind in Phase-II- und -III-Studien belegt [37, 106]. Zu den relevanten Nebenwirkungen gehören Neutropenie, Thrombozytopenie, Polyneuropathie und Thrombembolien.

In der ASPIRE-Studie führte Carfilzomib / Lenalidomid / Dexamethason gegenüber der Zweifachkombination Lenalidomid / Dexamethason zu einer Erhöhung der Remissionsrate, der Rate tiefer Remissionen ≥CR von 9,3 auf 31,8%, zur Verlängerung der PFÜ (HR 0,69; p<0,0001), der Zeit bis zur Einleitung der nächsten Therapie und zu einer Verlängerung der ÜLZ (HR 0,79; p=0,0045) [107, 108]. Häufiger im Carfilzomib-Arm auftretende Nebenwirkungen waren Hypokaliämie, Infektionen der oberen Luftwege, Diarrhoe, Thrombozytopenie und Muskelspasmen.

In der TOURMALINE-MM1-Studie führte Ixazomib / Lenalidomid / Dexamethason gegenüber der Zweifachkombination Lenalidomid / Dexamethason zu einer Erhöhung der Remissionsrate ≥VGPR von 43,9 auf 51,4%, der Rate tiefer Remissionen und zur Verlängerung der PFÜ (HR 0,82; p=0,0543), nicht der ÜLZ [109]. Die häufigsten Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Pat. und häufiger im Ixazomib-Arm auftraten, waren Thrombozytopenie 21,3%, Diarrhoe 10% und Exanthem. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen traten vor allem in den ersten 3 Monaten auf.

Elotuzumab ist in Kombination mit Lenalidomid / Dexamethason (EloRd) zugelassen zur Therapie von Pat., die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.

In ELOQUENT-2 führte EloRd zur Steigerung der Remissionsrate ≥VGPR von 29 auf 35%, zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,68; p=0,0001) und der ÜLZ (HR 0,77; p=0,0257). Die Nebenwirkungsrate im Elotuzumab-Arm war höher als im Kontrollarm, häufigste zusätzliche Nebenwirkungen waren Infektionen und schwere Lymphozytopenie [110].

Elotuzumab ist in Kombination mit Pomalidomid / Dexamethason (EloPd) zugelassen zur Therapie von Pat., die mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten haben, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor.

In der randomisierten Phase-II-Studie ELOQUENT-3 führte EloPd zu einer signifikanten Steigerung der Remissionsrate ≥VGPR von 26 auf 52%, zur Verlängerung der PFÜ (HR 0,499, p=0,0011) und der ÜLZ (HR 0,9; p=0,0217). Schwere unerwünschte Ereignisse traten in den beiden Studienarmen etwa gleich häufig auf. Keine der schweren Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 trat häufiger im Elotuzumab-Arm als im Kontrollarm auf [111, 112].

Daratumumab / Lenalidomid / Dexamethason ist zugelassen für die Therapie von Pat., die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben.

In der POLLUX-Studie führte die Hinzunahme von Daratumumab zu einer Steigerung der Remissionsrate ≥CR von 23,2 auf 56,6%, zur Verlängerung der PFÜ (HR 0,31; p<0,001) und der ÜLZ (HR 0,74; p=0,0075). Der Einfluss auf die ÜLZ war konsistent trotz einer großen Vielfalt an Postprogressionstherapien. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die signifikant häufiger im Daratumumab-Arm auftraten waren vor allem Thrombozytopenie (46,1%), Neutropenie (13,6%) und Hypertonie (7,4%) [113, 114].

Der Stellenwert der allogene Stammzelltransplantation ist unklar. Sie kann im Rezidiv zu lang anhaltenden Remissionen führen. Durch die allogene Transplantation besteht das Risiko einer erhöhten, transplantationsassoziierten Morbidität und Mortalität. Um den therapeutischen Nutzen der allogenen SZT bei Pat. mit Multiplem Myelom nach Progress oder Rezidiv nach der Erstlinientherapie bewerten zu können, hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) eine Erprobungsstudie beschlossen [https://www.g-ba.de/downloads/40-268-4165/2017-01-19_erp-rl_szt_mm_multiples-myelom_zd]. Pat. sollen in diese Studie eingeschlossen werden.

Im Einzelfall kann auch im Rezidiv eine Hochdosis-Melphalantherapie mit ASZT erwogen werden, beispielsweise bei langem Ansprechen auf die erste Hochdosistherapie oder fehlenden alternativen therapeutischen Optionen. Allerdings hat die randomisierte ReLApsE Studie der deutschen Studiengruppe GMMG keinen Überlebensvorteil für die ASZT im Rezidiv gezeigt [115].

Venetoclax in Kombination mit Bortezomib kann eine Option bei Pat. mit Nachweis einer t(11;14) sein, ist aber aktuell in dieser Indikation nicht zugelassen. Der Einsatz der Arzneimittel in dieser Kombination erfolgt im Off-Label-Use. Zur Unterstützung einer Sicherung der Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen verweisen wir auf die Hinweise auf der Homepage der DGHO.

In der BELLINI-Studie führte die Kombination von Venetoclax / Bortezomib / Dexamethason gegenüber Bortezomib / Dexamethason zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,63; p=0,010), aber aufgrund einer erhöhten Rate tödlich verlaufender Infektionen im Venetoclax-Arm zu einem verkürzten Gesamtüberleben (HR 2,027; p=0,034). Eine Subgruppenanalyse zeigte für Patienten mit t(11;14) dagegen einen noch stärkeren Benefit für das progressionsfreie Überleben (HR 0,110; p=0,002) ohne negativen Einfluss tödlicher Infektionen auf das Gesamtüberleben (HR 0,343; p=0,363). Daher wird diese Kombination nur bei Pat. mit Nachweis einer t(11;14) und nach sorgfältiger Selektion im Hinblick auf ein erhöhtes Infektionsrisiko empfohlen [116, 117].

In der CANOVA-Studie resultierte die Kombination Venetoclax / Dexamethason gegenüber Pomalidomid / Dexamethason nicht in einer signifikanten Verbesserung in Bezug auf Ansprechrate oder progressionsfreiem Überleben [118].

Die Kombination Selinexor / Dexamethason (Sd) ist zugelassen für Pat. mit r/r MM, die zuvor mindestens 4 Therapielinien erhalten haben und deren Erkrankung gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei immunmodulatorischen Substanzen und einem monoklonalen Anti-CD38 Antikörper refraktär ist.

In der einarmigen Phase-IIb-Studie STORM führte Selinexor zu einer Ansprechrate von 23,8%, einem medianen progressionsfreien Überleben von 2,79 Monaten und einer medianen ÜLZ von 7,56 Monaten. In indirekten Vergleichen liegen die Ergebnisse oberhalb von Ergebnissen vergleichbarer Pat. aus der Flatiron Health Analytic Database (FHAD) und aus MAMMOTH (Monoclonal Antibodies in Multiple Myeloma: Outcomes after Therapy Failure). Häufigste Nebenwirkungen im Selinexor-Arm waren Übelkeit, Thrombozytopenie und Fatigue [119, 120].

Zytostatische Therapie kann die Krankheitslast reduzieren, Symptome von Pat. mit progredientem Myelom lindern, die progressionsfreie und bei Pat. mit Therapieansprechen ggf. auch die ÜLZ verlängern. Zu den wirksamen und zugelassenen Einzelsubstanzen gehören (alphabetische Reihenfolge): Bendamustin, Cyclophosphamid, (liposomales) Doxorubicin, Melflufen und Melphalan. Ebenfalls wirksam und im Off-Label-Use eingesetzt werden Cisplatin und Etoposid. Kombinationstherapien sind in der Regel wirksamer als Einzelsubstanzen, höhere Dosierungen ebenfalls, sind aber auch mit einer höheren Rate belastender Nebenwirkungen assoziiert. Kombinationschemotherapien wie das PACE-Schema mit Cisplatin / Doxorubicin / Cyclophosphamid und Etoposid werden auch mit Proteasom-Inhibitoren und/oder Immunmodulatoren kombiniert. Die Toxizität entspricht den Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen.

Der Einsatz von Zytostatika bei Pat. mit fortgeschrittener Erkrankung nach mehreren vorangegangenen Therapien soll unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen erfolgen [121, 122, 123]. Details zu den wirksamen Substanzen sind in Kapitel 6.2.1.9 dargestellt.

Überlegene Wirksamkeit bei Pat. mit r/r MM hat das gegen BCMA gerichtete Antikörperkonjugat Belantamab Mafodotin der DREAMM-7-Studie in Kombination mit Bortezomib / Dexamethason (Vd) gegenüber Vd [124] und in der DREAMM-8-Studie in Kombination mit Pomalidomid / Dexamethason (Pd) gegenüber Pd [125]. Belantamab Mafodotin war bereits in der EU zugelassen [126, 127], mit Datum vom 23. Februar 2024 hat die Europäische Kommission die bedingte Zulassung von Belantamab-Mafodotin widerrufen. Damit ist das Arzneimittel aktuell nicht verkehrs- und erstattungsfähig, und im Handel nicht verfügbar.

Bisphosphonate reduzieren die Rate der sog. Skelett-bezogenen Ereignisse (pathologische Frak turen, Rückenmarkskompression, die Notwendigkeit einer Bestrahlung / Operation des Knochens, oder einer Hyperkalzämie). Bei manchen Pat. kann diffuser Knochenabbau radiologisch als „Osteoporose“ bzw. „Osteopenie“ imponieren: auch bei diesen Pat. ist eine Bisphos phonattherapie indiziert. Für die Differenzierung, ob eine Wirbelkörpersinterung durch das MM oder durch Osteoporose anderer Ursache bedingt ist, ist die diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie der Wirbelsäule hilfreich.

Zoledronat ist das Bisphosphonat der ersten Wahl bei Pat. mit MM. In Analogie zu den Ergebnissen randomisierter Studien beim Mammakarzinom und in Übereinstimmung mit der S3 Leitlinie Supportive Therapie [130] wird folgendes Therapieschema empfohlen:

• Zoledronat alle 4 Wochen über 1 Jahr

• Zoledronat alle 12 Wochen ab dem 2. Jahr

Diese Medikamente sollten über mindestens zwei Jahre gegeben werden, danach sollte eine individuelle Entscheidung über eine Fortsetzung erfolgen. Hierbei spielen u.a. die erreichte Krankheitskontrolle und das Ausmaß der Knochenbeteiligung eine Rolle. Belastbare Daten prospektiver Studien zu einer fixen Therapiedauer in Abhängigkeit vom Remissionsstatus gibt es nicht.

Bei einer therapiepflichtigen Krankheitsprogression sollte die Bisphosphonattherapie wieder begonnen werden.

Bei einer schweren Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sollten Bisphosphonate nicht zum Einsatz kommen, sondern alternativ die Behandlung mit Denosumab erwogen werden.

Der RANKL-Inhibitor Denosumab ist ebenfalls beim MM wirksam [131]. Denosumab ist Zoledronat bei der Zeit bis zur ersten ossären Komplikation nicht unterlegen [132, 133]. Im Denosumab-Arm traten weniger renale Komplikationen auf, Überprüfungen der Nierenfunktion sind vor der Anwendung nicht erforderlich. Denosumab wird subkutan alle 4 Wochen appliziert. Aufgrund fehlender Daten ist eine Empfehlung für oder gegen die Erweiterung des Applikationsintervalls von Denosumab nach 1- jähriger Gabe nicht möglich. Da das Absetzen von Denosumab nach etwa 2 Jahren zu einem „Rebound-Phänomen“ mit einer Steigerung der Rate multipler Wirbelkörperfrakturen führt, kann beim Absetzen von Denosumab nach Erreichen des Therapieziels die Gabe von Zoledronat über 1-2 Jahre erwogen werden. Ergänzend müssen alle Pat. täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin D erhalten, auch unter fortgesetzter Bisphosphonat-Therapie in Remission.

Osteonekrosen des Kiefers gehören zu den seltenen, aber sehr belastenden Nebenwirkungen einer Therapie mit Bisphosphonaten oder dem Anti-RANKL-Antikörper. Zur Vermeidung dieser Komplikation sollen Pat. vor Beginn einer osteoprotektiven Therapie zahnärztlich untersucht und in optimaler Zahn- und Mundhygiene unterwiesen werden. Auffällige Befunde sollten vor Therapieeinleitung zahnärztlich behandelt werden, bevor mit der Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie begonnen wird. Nach Beginn der Behandlung sollten invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen möglichst vermieden werden. Mindestens jährlich sollte eine zahnärztliche Kontrolle erfolgen. Wenn zahnärztliche Eingriffe notwendig werden, sollte möglichst zahnerhaltend vorgegangen werden. Wenn invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen unumgänglich sind, sollte vorher die Bisphosphonat- bzw. Denosumab-Therapie unterbrochen werden. Empfohlen wird Intervall von mindestens 4 Wochen vor, und von mindestens 12 Wochen nach dem Eingriff. Die osteoprotektive Therapie wird dann erst nach Abschluss der Wundheilung erneut aufgenommen. Diese einfachen Maßnahmen senken die Rate der Kieferosteonekrosen [130].

Eine allgemeine Antibiotikaprophylaxe wird nicht empfohlen.

Empfohlen wird:

• Hepatitis-Screening bei allen Pat.: Bestimmung von HBsAg, Anti-HBcAb und Anti-HBsAb bei allen Pat. vor Therapie mit Immunsuppressiva, einschl. Dexamethason und hochdosiertem Prednisolon

• Herpes zoster Prophylaxe bei Therapie mit Proteasom-Inhibitoren und/oder Anti-CD38 Antikörpern und/oder Elotuzumab: orale Prophylaxe mit Aciclovir (200 – 400 mg 2x/Tag) oder Valaciclovir (500 mg/Tag) während Therapie und bis zu 1-3 Monate nach Therapie.

Die moderne, effektive MM-Therapie ist mit dem erhöhten Risiko einer langanhaltenden Immunsuppression, insbesondere einer Hypogammaglobulinämie assoziiert. Bei Nachweis von IgG-Serumwerten <4g/L wird zur Senkung der nicht progressionsassoziierten Mortalität eine Immunglobulinsubstitution analog anderer sekundärer Immundefekte empfohlen, siehe Onkopedia – sekundäre Immundefekte. Das Auftreten von schwerwiegenden Infektionen unter BCMA gerichteter Therapie wird durch den Ausgleich des therapeutisch induzierten Immunglobulinmangels um 90% reduziert [135]. Empfohlen ist die Substitution in einer Dosierung von 0,2–0,4 g / kg KG alle 3-4 Wochen.

Pat. mit aktivem, neu diagnostiziertem oder rezidiviertem MM haben ein bis zu 20fach erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen (VTE) im Vergleich zur Normalbevölkerung. Die meisten VTE treten innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapiebeginn auf [136]. Risikofaktoren sind

• Multiples Myelom

  • fortgeschrittenes Stadium (Krankheitslast)

  • Hyperviskosität

  • Therapiebedürftigkeit

    • Immunmodulatoren, insbesondere in Kombination mit hochdosiertem Dexamethason

• Individuell

  • Alter

  • Vorgeschichte von Thromboembolien

  • Hereditäre Prädisposition für Thromboembolien (Thrombophilie)

  • Komorbiditäten mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko

    • Immobilität

    • Zentraler Venenkatheter (Port)

    • Chirurgischer Eingriff

    • Adipositas

Beim MM validierte Risiko-Scores wie IMPEDE-VTE [137, 138, 139] können helfen, das individuelle Risiko zu objektivieren. Ein orientierender Algorithmus ist in Abbildung 6 dargestellt.

Zur Prophylaxe eingesetzt werden niedermolekulares Heparin (NMH), direkte orale Antikoagulantien (DOAK), Acetylsalicylsäure (ASS) und Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Es liegen nur wenige Daten aus direkt vergleichenden Studien bei Pat. mit MM vor [140]. Deshalb werden für die Empfehlungen auch Daten randomisierter Studien von Pat. mit anderen, aktiven Krebserkrankungen und erhöhtem VTE-Risiko berücksichtigt. Die den Empfehlungen zugrundeliegenden Daten können folgendermaßen zusammengefasst werden:

Multiples Myelom

• ASS 100 mg vs Enoxaparin 40 mg vs Warfarin 1,25 mg: In einer randomisierten, offenen, dreiarmigen Studie bei 659 MM-Pat. mit initialer, Thalidomid-basierter Therapie wurde der Endpunkt (schwerwiegende VTE, akute kardiovaskuläre Ereignisse, plötzlicher Tod) innerhalb der ersten 6 Monate bei 6,4% (ASS), 8,2% (Warfarin) und 5,0% (NMH) der Pat. erreicht [141].

• ASS 100 mg vs Enoxaparin 40 mg: In einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie bei 342 MM-Pat. mit initialer, Lenalidomid-basierter Therapie lag die VTE-Inzidenz im ASS-Arm bei 2,27% vs 1,20% im NMH-Arm (nicht signifikant) [142].

• Rivaroxaban 10 mg vs Placebo: In der randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie CASSINI bei 841 onkologischen Pat mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Komplikationen (Khorana-Score ≥2) und Randomisation nach negativer Screening-Sonographie der tiefen Beinvenen führte die Prophylaxe mit Rivaroxaban zur Senkung des VTE-Risikos von 8,8% auf 6,0% (p=0,10). In der On-Treatment-Analyse war der Unterschied statistisch signifikant. Die Rate schwerer Blutungen lag bei 2,0% unter Rivoraxaban vs 1,0% im Kontrollarm [143].

Onkologische Pat.

• Apixaban 2 x 2,5 mg vs Placebo: In der randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie AVERT bei 563 onkologischen Pat. mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Komplikationen (Khorana-Score ≥2) führte die Prophylaxe mit Apixaban zur signifikanten Senkung des VTE-Risikos von 10,2% auf 4,2% (p<0,001). Die Rate schwerer Blutungen lag bei 3,5% unter Apixaban vs 1,8 % im Kontrollarm (p= 0,046) [144]. 2,6% der Pat. hatten ein MM als Grundkrankheit.

• DOAK vs NMH/Fondaparinux: In der randomisierten, offenen Studie CANVAS bei onkologischen Pat. nach einer VTE zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der VTE-Rezidivrate zwischen DOAK (Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban) oder NMH/Fondaparinux mit 6,1% vs 8,8% [145]

• Apixaban 2 x 2,5 mg vs 2 x 5 mg: In der EVE-Studie zur Sekundärprophylaxe bei onkologischen Pat. nach einer VTE wurde gezeigt, dass eine Fortsetzung der Antikoagulation nach 6-12 Monaten mit Reduktion der Apixaban-Dosierung von 2 x 5 mg auf 2 x 2,5 mg äquieffektiv bezüglich der VTE-Rate ist und nicht zur Senkung der Rate an Blutungskomplikationen führt [146].

Zusammengefasst sind DOAK den NMH nicht unterlegen, beide Therapieformen sind nummerisch etwas wirksamer als ASS in der VTE-Prophylaxe. Daten der randomisierten Studien werden in prospektiven Beobachtungsstudien bei Pat. mit MM bestätigt [136, 140, 147].

DOAK sind in der Applikation für die Pat. komfortabler. Kein DOAK ist formal für die primäre VTE-Prophylaxe beim MM zugelassen.

Daten zur optimalen Dauer jeglicher Art von medikamentöser VTE-Primärprophylaxe, generell bei onkologischen Pat. und insbesondere beim MM fehlen. Empfohlen wird die Fortsetzung der medikamentösen VTE-Prophylaxe bis zum Erreichen einer stabilen Remission. Abhängig von der Krankheitsaktivität des MM, der Art einer möglichen Erhaltungstherapie, dem Vorliegen zusätzlicher VTE-Risikofaktoren und der Patientenpräferenz wird in vielen Fällen eine Fortführung der antithrombotischen Prophylaxe sinnvoll sein. Hier kann auch ein Wechsel von DOAK / NMH auf ASS indiziert sein. Hilfreich bei der Identifikation eines persistierend erhöhten VTE-Risikos können die Bestimmung der D-Dimer-Werte und deren Integration in den IMPEDE_VTE-Score sein [137].

Dexamethason ist ein hochwirksames Steroid und eine der wirksamsten Einzelsubstanzen beim MM. Es war Bestandteil des früheren zytostatischen Standards VAD (Vincristin / Doxorubicin / Dexamethason) und wird auch heute in fast allen Kombinationstherapien eingesetzt. Kurzfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind Flush, innere Unruhe und Störungen des Glukose-Stoffwechsels. Mittel- und längerfristige Nebenwirkungen entsprechen den Symptomen des Cushing-Syndroms, u. a. Osteoporose, Verlagerung der Fettablagerung und Veränderung des Körperbildes. Standard ist die Gabe von 40 mg an den Tagen Tagen 1, 8, 15, 22 eines 28-Tage-Zyklus, nachdem in einer randomisierten Studie zur Erstlinientherapie mit Lenalidomid und Dexamethason das niedriger dosierte Dexamethason zu einer höheren Überlebensrate nach 12 Monate führte [148]. Alte Pat. und Pat. mit erhöhtem Risiko für Glukokortikoid-induzierte Nebenwirkungen sollten mit einer reduzierten Dexamethason-Dosis, z. B. 20 mg pro Woche, behandelt werden. Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thrombembolien soll eine VTE-Prophylaxe erwogen werden, siehe Kapitel 6.1.3.2.1.

Prednison oder Prednisolon war Bestandteil vieler Therapieschemata, vor allem in Kombination mit Melphalan. Heute wird präferentiell Dexamethason eingesetzt. Glukokortikoide können oral und intravenös appliziert werden.

Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib ist ein zentraler Bestandteil vieler Therapien des neu diagnostizierten und des rezidivierten MM. Bortezomib ist zugelassen

• in Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason / Thalidomid für die Induktionsbehandlung von Pat. mit bisher unbehandeltem MM, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit ASZT geeignet sind;

• in Kombination mit Melphalan und Prednison bei Pat. mit bisher unbehandeltem MM bei Pat., die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit ASZT nicht geeignet sind;

• als Monotherapie oder in Kombination bei Pat., die mindestens 1 vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind.

Bortezomib ist heute Bestandteil von Doublets, Triplets oder Quadruplets. Dabei wird es in weiteren als den oben aufgeführten Indikationen eingesetzt. Die Zulassungsbedingungen sind ggf. bei den jeweils später zugelassenen neueren Arzneimitteln aufgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, gastrointestinale Beschwerden, Fatigue, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Infekte mit u. a. Reaktivierung von Varizella-Zoster- oder Herpes-simplex-Virus, und periphere Neuropathie. Bortezomib sollte subkutan appliziert werden. Gegenüber der intravenösen Gabe reduziert die subkutane Applikation die Polyneuropathie-Rate bei Aufrechterhaltung der Wirksamkeit. Der neurotoxische Effekt von Bortezomib ist kumulativ. Bei PNP Grad 2 und/oder PNP Grad 1 mit Schmerzen ist eine Dosisadaptierung ggf. auch ein Therapiewechsel zu bedenken.

Bortezomib ist auch bei Pat. mit Niereninsuffizienz wirksam und ohne primäre Dosisreduktion einsetzbar. Aciclovir in prophylaktischer Dosis sollte während und bis zu 1-3 Monate nach Therapieende gegeben werden. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Bortezomib.

Carfilzomib ist ein Proteasom-Inhibitor, er wird als intravenöse Kurzinfusion appliziert. Carfilzomib ist zugelassen in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder Dexamethason allein zur Behandlung von erwachsenen Pat., die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben. Carfilzomib ist heute Bestandteil von Doublets, Triplets oder Quadruplets. Dabei wird es in weiteren als den oben aufgeführten Indikationen eingesetzt. Die Zulassungsbedingungen sind ggf. bei den jeweils später zugelassenen neueren Arzneimitteln aufgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, gastrointestinale Beschwerden, Fatigue, Anämie und Thrombozytopenie. Aufgrund des erhöhten Risikos für eine Reaktivierung von Varizella-Zoster-Virus-Infektionen wird eine medikamentöse Prophylaxe empfohlen, siehe Kapitel 6.1.3.2.2. Carfilzomib ist mit einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität und venöse Thrombembolien belastet, hier wird eine VTE-Prophylaxe empfohlen, siehe Kapitel 6.1.3.2.1. Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist insbesondere bei älteren Pat. ≥75 Jahre gesteigert, eine Option kann die Reduktion auf eine wöchentliche Gabe sein [149]. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Carfilzomib.

Ixazomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Im Unterschied zu Bortezomib und Carfilzomib wird Ixazomib oral appliziert. Es ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung von Pat. indiziert, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben. Die Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Pat. in der Zulassungsstudie auftraten, waren Thrombozytopenie, Diarrhoe und Hautausschlag. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen mit Diarrhoe und Übelkeit traten vor allem in den ersten 3 Monaten auf. Aufgrund des Substanzklasseneffektes eines erhöhten Risikos für eine Reaktivierung von Varizella-Zoster-Virus-Infektionen wird eine medikamentöse Prophylaxe empfohlen, siehe Kapitel 6.1.3.2.2. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Ixazomib.

Lenalidomid gehört zur Klasse der immunmodulierenden Substanzen und ist ein Thalidomid-Analogon. Es wird oral appliziert. Lenalidomid ist zugelassen

• als Kombinationstherapie mit Dexamethason, oder Bortezomib und Dexamethason, oder Melphalan und Prednison bei unbehandelten Pat., die nicht für eine ASZT geeignet sind;

• als Monotherapie für die Erhaltungstherapie bei Pat. mit neu diagnostiziertem MM nach einer ASZT;

• in Kombination mit Dexamethason bei Pat., die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.

Lenalidomid ist heute Bestandteil von Doublets, Triplets oder Quadruplets, auch bei unbehandelten Pat., die für eine ASZT geeignet sind, siehe Kapitel 6.1.1.1.1.1., sowie von Erhaltungstherapien. Darüber hinaus wird es in weiteren als den oben aufgeführten Indikationen eingesetzt. Die Zulassungsbedingungen sind ggf. bei den jeweils später zugelassenen neueren Arzneimitteln aufgeführt. Häufige Nebenwirkungen sind Neutropenie, Thrombozytopenie, Exanthem, Diarrhoe und thromboembolische Komplikationen. Letztere erfordern eine VTE-Prophylaxe, siehe Kapitel 6.1.3.3. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis von Lenalidomid angepasst werden. Die Therapie mit Lenalidomid ist mit einem erhöhten Risiko für sekundäre hämatologische Neoplasien assoziiert.

Die Substanz hat teratogenes Potential. Die Verschreibung erfolgt mittels T-Rezept.

Pomalidomid gehört zur Klasse der immunmodulierenden Substanzen. Es wird oral appliziert. Pomalidomid ist zugelassen

• in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Pat., die mindestens eine vorausgegangene Therapie, darunter Lenalidomid, erhalten haben;

• in Kombination mit Dexamethason bei Pat., die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben.

Darüber hinaus wird es bei vorbehandelten Pat. in unterschiedlichen Kombinationen eingesetzt. Dabei wird es in weiteren als den oben aufgeführten Indikationen eingesetzt. Die Zulassungsbedingungen sind ggf. bei den jeweils später zugelassenen neueren Arzneimitteln aufgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind hämatologisch mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie, sowie Fatigue. Aufgrund eines erhöhten Risikos für VTE wurde in den Zulassungsstudien obligat ASS eingesetzt. Zur VTE-Prophylaxe verweisen wir auf Kapitel 6.1.3.3. Die Therapie mit Pomalidomid ist mit einem erhöhten Risiko für sekundäre hämatologische Neoplasien assoziiert. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Pomalidomid.

Pomalidomid hat teratogenes Potential. Die Verschreibung erfolgt mittels T-Rezept.

Thalidomid gehört zu den immunmodulierenden Substanzen und war das erste Arzneimittel in dieser Substanzklasse, für das Wirksamkeit beim MM nachgewiesen wurde. Es wird oral appliziert. Thalidomid ist zugelassen in Kombination mit Melphalan / Prednison für die Erstlinienbehandlung von Pat. ab einem Alter ≥ 65 Jahren bzw. Pat., für die eine hochdosierte Chemotherapie nicht in Frage kommt. Es wird auch in anderen Kombinationen eingesetzt, u. a. mit Daratumumab / Bortezomib / Dexamethason (DaraVTd) in der initialen Therapie von Pat., die für eine hochdosierte Chemotherapie geeignet sind. Häufige Nebenwirkungen sind eine therapielimitierende periphere Neuropathie, Infektionen, Somnolenz/Fatigue (daher Einnahme von Thalidomid zur Nacht) und thromboembolische Komplikationen. Letztere erfordern Prophylaxe, siehe Kapitel 6.1.3.3.

Thalidomid hat teratogenes Potential. Die Verschreibung erfolgt mittels T-Rezept.

Daratumumab ist ein Anti-CD38 Antikörper. Er wird intravenös oder subkutan appliziert. Daratumumab ist zugelassen

• in Kombination mit Bortezomib / Thalidomid / Dexamethason bei Pat., neu diagnostiziertem MM, die für eine ASZT geeignet sind;

• in Kombination mit Lenalidomid / Dexamethason bei Pat. mit neu diagnostiziertem MM, die für eine ASZT nicht geeignet sind;

• in Kombination mit Bortezomib / Melphalan / Prednison bei Pat. mit neu diagnostiziertem MM, die für eine ASZT nicht geeignet sind;

• in Kombination mit Lenalidomid / Dexamethason oder Bortezomib / Dexamethason bei Pat., die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben;

• in Kombination mit Pomalidomid / Dexamethason bei Pat., die bereits eine vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren, oder die bereits mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten;

• als Monotherapie bei Pat. mit r/r MM, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden.

Daratumumab ist Bestandteil weiterer Doublets, Triplets oder Quadruplets, auch bei unbehandelten Pat., die für eine ASZT geeignet sind, siehe Kapitel 6.1.1.1.1.1., sowie von Erhaltungstherapien. Dabei wird es in weiteren als den oben aufgeführten Indikationen eingesetzt. Die Zulassungsbedingungen sind ggf. bei den jeweils später zugelassenen neueren Arzneimitteln aufgeführt. Häufigste Nebenwirkungen der Monotherapie mit Daratumumab im CTCAE Grad 3/4 sind Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hypogammoglobulinämie und Infektionen. Die häufige Nebenwirkung infusionsassoziierter Reaktionen mit der Notwendigkeit einer Prämedikation wird durch die subkutane Applikation reduziert.

Daratumumab interferiert durch die Bindung an CD38 auf der Oberfläche von Erythrozyten mit dem indirekten Coombs-Test, der Antikörpersuchtest wird falsch positiv. Das kann zu einer Verzögerung in der Bereitstellung von Erythrozyten-Konzentraten führen. Die Interferenz kann bis zu 6 Monate nach Ende der Daratumumab-Therapie beobachtet werden. Vor Therapiebeginn sollte eine umfassende Blutgruppenbestimmung unter Einbeziehung der Kell-Antigene erfolgen und dem Pat. ein Blutgruppenpass mit Vermerk zur Daratumumab-Therapie ausgehändigt werden. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel - Daratumumab.

Isatuximab ist ein Anti-CD38 Antikörper. Er wird intravenös appliziert. Isatuximab ist zugelassen

• in Kombination mit Pomalidomid / Dexamethason bei Pat., die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben;

• in Kombination mit Carfilzomib / Dexamethason bei Pat., die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.

Darüber hinaus zeigen Daten aus der initialen Therapie von Pat., die nicht für eine ASZT geeignet sind, in der BENEFIT-Studie eine überlegene Wirksamkeit von Isatuximab in Kombination mit Lenalidomid / Dexamethason (IsaRd) gegenüber Rd [150], und in der IMROZ-Studie auch von Isatuximab in Kombination mit Bortezomib / Lenalidomid / Dexamethason (IsaVRd) gegenüber VRd [67]. Hier liegen bisher keine Zulassungen vor. In den Isatuximab-Armen traten häufiger Infektionen und Stoffwechselstörungen auf. Die häufigen, infusionsassoziierten Reaktionen erfordern eine Prämedikation.

Isatuximab interferiert durch die Bindung an CD38 auf der Oberfläche von Erythrozyten mit dem indirekten Coombs-Test, der Antikörpersuchtest wird falsch positiv. Das kann zu einer Verzögerung in der Bereitstellung von Erythrozyten-Konzentraten führen. Die Interferenz kann bis zu 6 Monate nach Ende der Isatuximab -Therapie beobachtet werden. Vor Therapiebeginn sollte eine umfassende Blutgruppenbestimmung unter Einbeziehung der Kell-Antigene erfolgen und dem Pat. ein Blutgruppenpass mit Vermerk zur Isatuximab-Therapie ausgehändigt werden.

Elotuzumab ist ein Anti-SLAMF7-Antikörper. Er wird intravenös appliziert. Elotuzumab ist zugelassen

• in Kombination mit Lenalidomid / Dexamethason bei Pat., die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben;

• in Kombination mit Pomalidomid / Dexamethason bei Pat., die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben.

Häufigste Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 waren Lymphozytopenie und Infektionen, u. a. durch eine erhöhte Rate an Herpes-Zoster-Infektionen. Aciclovir in prophylaktischer Dosis sollte während und bis zu 1-3 Monate nach Therapieende gegeben werden. Die häufigen, infusionsassoziierten Reaktionen erfordern eine Prämedikation.

Belantamab Mafodotin war die erste BCMA-gerichtete Immuntherapie beim MM. Das Immunkonjugat besteht aus einem humanisierten IgG1 anti-BCMA Antikörper, der an das Auristatin-Derivat Mafodotin gebunden ist. Belantamab-Mafodotin war in der EU zugelassen für Pat., die mindestens 4 Vortherapien erhalten haben, und nicht auf die Behandlung mit mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem Immunmodulator und einem Anti-CD38 Antikörper angesprochen haben. Mit Datum vom 23. Februar 2024 hat die Europäische Kommission die bedingte Zulassung von Belantamab-Mafodotin widerrufen. Damit ist das Arzneimittel nicht mehr verkehrs- und erstattungsfähig und im Handel nicht mehr verfügbar.

Nach den Daten aus den Studien DREAMM-7 und DREAMM-8 zur Wirksamkeit von Belantamab Mafodotin in Kombinationstherapien [124, 125] wurde im Juli 2024 eine erneute Zulassung bei der EMA beantragt.

Elranatamab ist ein bispezifischer Antikörper mit gegen BCMA (B-cell maturation antigen) und CD3 gerichteter Spezifität. Er wird subkutan in fixer Dosierung gegeben. Elranatamab ist zugelassen für Pat. mit r/r MM, die mindestens 3 vorangegangene Therapien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD38 Antikörper. Basis der Zulassung war die Phase II-Studie MagnetisMM-3. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 71% der Pat. auf. Am häufigsten waren dies Neutropenie (49%), Anämie (37%), Lymphozytopenie (25%), Thrombozytopenie (24%) und Infektionen (40%). Ein CRS aller Schweregrade trat bei 56% der Pat. auf, ein ICANS bei 4 Pat. (3%), ohne dass schwere Grad 3/4 CRS oder ICANS beobachtet wurden. Die hohe Rate schwerer Infektionen, auch mit atypischen Erregern, erfordert ein gezieltes Management einschl. Prophylaxe mit Immunglobulinsubstitution bei Hypogammaglobulinämie. Bei Pat. mit IgG-Werten <4g/L ist die regelmäßige Substitution mit Immunglobulin als Infektprophylaxe indiziert [135]. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel - Elranatamab.

Bei Talquetamab handelt es sich um einen bispezifischen Antikörper mit gegen GPRC5D und CD3 gerichteter Spezifität. Er wird subkutan in gewichtsadaptierter Dosierung appliziert. Talquetamab ist zugelassen bei Pat., die mindestens 3 Vortherapien erhalten haben, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasom-Inhibitors und eines Anti-CD38 Antikörpers. Basis der Zulassung war die Phase I/II-Studie MonumenTAL-1. Ein CRS aller Schweregrade trat bei 79% bzw. 75% der Pat. auf, schwere Grad 3/4 CRS oder ICANS wurden nicht beobachtet. Weitere nicht hämatologische Nebenwirkungen waren Geschmacksveränderungen in 72% bzw. 71%, der Pat., Nagelveränderungen in 57% bzw. 73% und Hautveränderungen in 40% bzw. 30%, diese waren zumeist in Grad 1/2 und nach Absetzen reversibel. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 87% und 86% der Pat. auf. Am häufigsten waren dies Neutropenie (31% bzw. 21%), Anämie (32% bzw. 25%), sowie Infektionen bei 22% bzw. 20% [85, 86]. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel - Talquetamab.

Teclistamab ist ein bispezifischer Antikörper mit gegen BCMA (B-cell maturation antigen) und CD3 gerichteter Spezifität. Er wird intravenös appliziert. Teclistamab ist zugelassen für Pat. mit r/r MM, die mindestens 3 Vortherapien erhalten haben, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasom-Inhibitors und eines Anti-CD38 Antikörpers. Basis der Zulassung war die Phase-I/II-Studie MajesTEC-1. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 94,5% der Pat. auf. Im Vordergrund stand die hämatologische Toxizität. Ein CRS aller Schweregrade trat bei 72,1% der Pat. auf, ein ICANS bei 14,5%. 12 Pat. der Zulassungsstudie starben an COVID-19. Die hohe Rate schwerer Infektionen, auch mit atypischen Erregern, erfordert ein gezieltes Management einschl. Prophylaxe mit Immunglobulinsubstitution bei Hypogammaglobulinämie. Bei Pat. mit IgG-Werten <4g/L ist die regelmäßige Substitution mit Immunglobulin als Infektprophylaxe indiziert [135]. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel - Teclistamab.

Ciltacabtagen Autoleucel (Cilta-Cel) ist ein Anti-BCMA-CAR-T-Zellprodukt. Cilta-Cel ist zugelassen für Pat. mit r/r MM, die zuvor bereits mindestens eine Therapie erhalten haben, darunter einen Immunmodulator und einen Proteasom-Inhibitor, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten und gegenüber Lenalidomid refraktär sind. Die Zulassung basiert auf Daten der Phase-III-Studie CARTITUDE-4. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 97% der Pat. auf. Am häufigsten waren dies Neutropenie (94%), Anämie (36%), Lymphozytopenie (21%), Thrombozytopenie (41%) und Infektionen (27%). Ein CRS aller Schweregrade trat bei 76% der Pat. auf, davon in 1% schwergradig. Ein ICANS wurden bei 5% beobachtet, davon keines schwerwiegend. Nach Cilta-Cel wird keine Erhaltungstherapie durchgeführt. Die hohe Rate schwerer Infektionen, auch mit atypischen Erregern, erfordert ein gezieltes Management einschl. Prophylaxe mit Immunglobulinsubstitution bei Hypogammaglobulinämie. Bei Pat. mit IgG-Werten <4g/L ist die regelmäßige Substitution mit Immunglobulin als Infektprophylaxe indiziert [135]. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Ciltacabtagen Autoleucel.

Idecabtagen Vicleucel (Ide-Cel) ist ein Anti-BCMA-CAR-T-Zellprodukt. Es ist zugelassen für Pat., die mindestens 3 Vortherapien erhalten haben, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasom-Inhibitors und eines Anti-CD38 Antikörpers. Basis der Zulassung war die Phase-II-Studie KarMMa. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 traten bei 93% der Pat. auf. Am häufigsten waren dies Neutropenie (76%), Anämie (51%), Lymphozytopenie (28%), Thrombozytopenie (42%) und Infektionen (24%). Ein CRS aller Schweregrade trat bei 88% der Pat. auf, davon in 4% schwergradig, Ein ICANS wurden bei 15% beobachtet, davon 3% schwerwiegend. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Idecabtagen Vicleucel. Die hohe Rate schwerer Infektionen, auch mit atypischen Erregern, erfordert ein gezieltes Management einschl. Prophylaxe mit Immunglobulinsubstitution bei Hypogammaglobulinämie. Bei Pat. mit IgG-Werten <4g/L ist die regelmäßige Substitution mit Immunglobulin als Infektprophylaxe indiziert [135]. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Idecabtagen Vicleucel.

• Selinexor gehört zu einer neuen Substanzklasse. Es bindet selektiv an das Exportprotein Exportin 1 (XPO1). XPO-1 wird in resistenten Tumorzellen überexprimiert. Selinexor wird oral appliziert. Es ist zugelassen

• in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Pat., die zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben;

• in Kombination mit Dexamethason bei Pat., die zuvor mindestens vier Therapien erhalten haben und deren Erkrankung gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei immunmodulatorischen Arzneimitteln und einem monoklonalen Anti-CD38 Antikörper refraktär ist.

Die Zulassungen erfolgten auf Basis der STORM- und der Phase-III-Boston-Studie. Häufigste Nebenwirkungen im Selinexor-Arm waren Übelkeit (50%), Diarrhoe (32%) und Fatigue (42%), diese in 8%, 6% bzw. 13% schwerwiegend (Grad 3/4). Hämatologische schwergradige Toxizitäten Grad 3/4 betrafen Thrombozytopenie (17%), Anämie (10%) und Neutropenie (3%). Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Selinexor.

Venetoclax ist ein BCL2-Inhibitor. Es ist bei Pat. mit MM nicht zugelassen. Venetoclax wird oral appliziert. Dieser Inhibitor kann in Kombination mit Dexamethason entsprechend der CANOVA-Studie oder in Kombination mit Bortezomib / Dexamethason entsprechend der Bellini-Studie für die Therapie von Pat. mit r/r MM und Nachweis einer t(11;14) eingesetzt werden. Der Einsatz der Arzneimittel in diesen Kombinationen erfolgt im Off-Label-Use. Häufigste Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 waren Neutropenie, Pneumonie, Thrombozytopenie, Anämie und Diarrhoe. Aufgrund der erhöhten Rate tödlicher Infektionen wird die Kombination nur bei Pat. mit t(11;14) empfohlen, bei denen die Wirksamkeit besonders hoch war. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Venetoclax.

Bendamustin gehört zu den Stickstoff-Lost-Derivaten. Es ist eine alkylierende Substanz und hat gleichzeitig Eigenschaften eines Purin-Antimetaboliten. Es ist zugelassen für die Primärtherapie beim MM in Kombination mit Prednison bei Pat., die älter als 65 Jahre sind, nicht für eine ASZT geeignet sind und die bereits bei Diagnosestellung eine klinische Neuropathie aufweisen, wodurch eine Behandlung mit Thalidomid ausgeschlossen ist. Nebenwirkungen im Grad 3/4 betreffen die Blutbildung: Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Sie erfordern Dosisanpassungen. Andere häufigere Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Hautexanthem. Die Applikation von Bendamustin erfolgt intravenös. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Bendamustin.

Cisplatin gehört zu den Platin-Derivaten. Es wird als Bestandteil von Salvage-Chemotherapien empfohlen, z. B. im PACE-Schema: Cisplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Etoposid. PACE kann mit Proteasom-Inhibitoren und/oder Immunmodulatoren kombiniert werden. Die Toxizität entspricht den Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen.

Cyclophosphamid gehört zu den Alkylantien. Es ist zugelassen zur Remissionsinduktion beim MM, auch in Kombination mit Prednison. Cyclophosphamid wird aber vor allem in Kombinationen mit Bortezomib und Dexamethason, auch als Monotherapie zum Priming vor geplanter Stammzellapherese eingesetzt. Hauptnebenwirkung von Cyclophosphamid ist die Hämatotoxizität. Bei höheren Dosierungen (>1.000 mg) kann eine hämorrhagische Zystitis auftreten, die durch die prophylaktische Gabe von Uromitexan vermeidbar ist. Cyclophosphamid wird in der Regel intravenös appliziert, es gibt aber auch eine orale Applikationsform. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Cyclophosphamid.

Doxorubicin gehört zur Gruppe der Anthrazykline. Es ist zugelassen beim fortgeschrittenen MM. Es war Bestandteil des früheren zytostatischen Standards VAD (Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason). Hauptnebenwirkungen von Doxorubicin sind Übelkeit/Erbrechen, Alopezie und die Hämatotoxizität. Potenzielle Langzeitnebenwirkung ist eine Kardiomyopathie. Die kritische kumulative Dosis von 550 mg/m² Körperoberfläche wird allerdings in der Therapie des MM fast nie erreicht.

Liposomales Doxorubicin ist zugelassen in Kombination mit Bortezomib zur Behandlung des progredienten MM bei Pat., die zumindest eine vorangegangene Therapie erhalten haben, und die sich bereits einer Knochenmarkstransplantation unterzogen haben bzw. dafür ungeeignet sind. Die liposomale Formulierung reduziert die Nebenwirkungen der Hämato- und der Kardiotoxizität, erhöht aber das Risiko für ein Hand-Fuß-Syndrom. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Doxorubicin.

Etoposid ist ein Topoisomerase-II-Inhibitor. Es hat keine formale Zulassung beim MM. Etoposid kann oral oder intravenös appliziert werden. Beim MM wird es in Kombinationstherapien verwendet, z. B. dem PACE-Schema. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Melphalan ist ein Phenylalanin-Derivat des Stickstoff-Lost. Es gehört zu den Zytostatika aus der Gruppe der Alkylantien. Bereits 1958 wurde seine besondere Wirksamkeit bei Pat. mit MM nachgewiesen. Melphalan wird als Mono- und als Kombinationstherapie in sehr unterschiedlichen Dosierungen eingesetzt. Hochdosiertes Melphalan ist Standard in der Hochdosistherapie, gefolgt von ASZT. Eine Therapie mit Melphalan soll deshalb nicht bei Pat. durchgeführt werden, bei denen eine spätere Hochdosistherapie mit ASZT geplant ist. Hauptnebenwirkung von Melphalan ist die Hämatotoxizität, einschl. Toxizität gegenüber hämatopoetischen Stammzellen. Weitere belastende Nebenwirkung ist Übelkeit und Erbrechen. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Melphalan.

Melphalanflufenamid ist ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat. Es nutzt die in Myelomzellen erhöhte Aminopeptidase-Expression, um nach Abspaltung des Peptidanteils eine hohe Konzentration der zytotoxisch wirksamen Substanz Melphalan zu erreichen. Melphalanflufenamid ist zugelassen in Kombination mit Dexamethason bei Pat., die mindestens 3 vorherige Therapien erhalten haben, einschl. eines Proteasom-Inhibitors, eines immunmodulatorischen Arzneimittels und eines monoklonalen Anti-CD38 Antikörpers. Bei Pat. mit vorangegangener ASZT sollte die Zeit bis zur Progression nach der Transplantation mindestens 3 Jahre betragen. Die Zulassungsstudie OCEAN umfasste auch Pat., die die Zulassungskriterien für die EU nicht erfüllten. In der Gesamtstudie führte Melflufen gegenüber Pomalidomid / Dexamethason zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Im Vordergrund der unerwünschten Ereignisse steht die Hämatotoxizität [123].

Panobinostat ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor. Panobinostat ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason zugelassen für Pat. mit progredientem MM, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz (Lenalidomid, Thalidomid), erhalten haben. In der Zulassungsstudie PANORAMA-1 führte es in der Dreifachkombination Panobinostat / Bortezomib / Dexamethason gegenüber Bortezomib / Dexamethason zu einer Steigerung der Ansprechrate >nCR von 15,7 auf 27,6% und zur Verlängerung der PFÜ (Hazard Ratio 0,47; Median 7,8 Monate), nicht der ÜLZ. Die häufigsten Nebenwirkungen von Panobinostat im Grad 3/4, die häufiger als im Kontrollarm auftraten, waren Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe, Fatigue, Erbrechen, Übelkeit und Appetitlosigkeit. Aufgrund des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses auch im Vergleich mit anderen Therapieoptionen wird Panobinostat derzeit nicht als Standardtherapie bei Pat. mit ≥2 Vortherapien empfohlen. Weitere Informationen finden sich unter Arzneimittel – Panobinostat [151].