In der Regel ist die charakteristische Morphologie der APL-Blasten diagnostisch wegweisend. Auf der Basis des mikroskopischen Bildes werden zwei Subtypen unterschieden, die wesentlich häufigere hypergranuläre Form (AML M3) und die seltene hypo- (mikro-) granuläre Variante (M3v). Die wichtigsten Merkmale sind in Tabelle 3 dargestellt.

Sind die typischen morphologischen Merkmale der APL vorhanden, so entspricht der nachweisbare genetische Defekt in der Regel der Translokation t(15;17), bzw. PML/RARA. Wenige Prozent der Patienten haben andere Translokationen, wobei das Gen des Retinsäurerezeptors auf Chromosom 17 jeweils involviert ist [26, 27]. Die wichtigsten Formen sind im Folgenden aufgelistet:

• t(15;17)(q22;q21) mit Fusion des PML Gens und des Gens für den Retinsäure - Rezeptor alpha (RARA)

• t(11;17)(q23;q21) mit Fusion des PLZF Gens und des RARA Gens

• t(11;17)(q13;q21) mit Fusion des NUMA1 Gens und des RARA Gens

• t(5;17)(q35;q21) mit Fusion des NPM1 Gens und des RARA Gens idem

• t(4;17)(q12;q21) mit Fusion des FIP1L1 Gens und des RARA Gens

Trotz Verbesserung der Prognose stellt die hohe Rate an Frühmortalität bereits vor oder kurz nach Therapieeinleitung weiterhin eine große Herausforderung in der Behandlung der APL dar. Bedeutende Risikofaktoren an einem Frühtod zu versterben sind höheres Alter (60 Jahre oder älter) und hohe Leukozyten-/Blastenzahl vor Therapiebeginn. Aber auch ein erhöhter Kreatininwert und männliches Geschlecht konnten als weitere Risikofaktoren identifiziert werden [16]. Ungünstige prognostische Faktoren mit speziellem Einfluss auf tödliche Blutungskomplikationen werden im Kapitel 6.2.1 detailliert beschrieben.

Bei Therapie mit ATRA und Anthrazyklinen (AIDA-Protokoll der GIMEMA und PETHEMA) erwies sich die Kombination aus prätherapeutischer Leuko- und Thrombozytenzahl (Sanz-Score) als signifikanter Risikofaktor für das Auftreten eines Rezidivs. Dieser Score unterscheidet drei Risikogruppen, siehe Tabelle 5. Niedriges und intermediäres Risiko (jeweils mit initialer Leukozytenzahl ≤10000/µl) werden üblicherweise unter dem Begriff Standardrisiko zusammengefasst. Bezogen auf die Protokolle mit ATRA und alleiniger Anthrazyklintherapie stellt dieser Score einen signifikanten Prognoseparameter dar, der zur Stratifizierung der Therapieintensität verwendet wird [53]. Literaturergebnisse zeigen jedoch auch, dass der Sanz-Score zur Erfassung der Rezidivwahrscheinlichkeit nicht auf Protokolle mit hohen Ara-C-Dosen oder ATO anwendbar ist [1, 31, 34, 47].

Weitere potentiell ungünstige Prognosefaktoren hinsichtlich Remissionsdauer unter herkömmlicher Therapie mit ATRA und Anthrazyklinen sind der Nachweis von FLT3-Längenmutationen, bcr3-Isoform, CD56 Expression und zytogenetischer Zusatzaberrationen bei Translokation t(15;17). Es gibt jedoch keine Evidenz für die Verwendung dieser Parameter zur Stratifizierung der Therapie.

Allgemein gliedert sich die Therapie der APL analog zur AML in die Induktion mit dem Ziel der kompletten hämatologischen Remission (CR) und in die Postremissionstherapie zur Erhaltung der CR. Die Postremissionstherapie besteht in Abhängigkeit vom gewählten Protokoll aus einer unterschiedlichen Anzahl von Konsolidierungszyklen und ggf. einer Erhaltungstherapie. Da nur Patienten in molekularer Remission langfristig krankheitsfrei bleiben, ist das Erreichen und Erhalten einer molekularen Remission von PML/RARA vordringliches Therapieziel.

Die herkömmliche Chemotherapie-basierte Behandlung der APL beruht auf der simultanen Verabreichung von ATRA und einem Anthrazyklin ± Ara-C. Bei Standard-Risiko APL wird die Therapie mit ATRA und Idarubicin inzwischen nur noch als Ausweichtherapie angesehen. Hier ist der Einsatz von ATO plus ATRA Therapie der Wahl. Bei Hochrisiko APL stellen ATRA und Anthrazykline in Kombination mit hoch dosiertem Ara-C weiterhin die Standardtherapie dar. Darüber hinaus ist die Therapie mit ATO plus ATRA insbesondere bei Patienten mit t-APL unabhängig vom Risiko zu erwägen [32]. Die Zusammensetzung der Therapie wird somit nach der Riskogruppenzugehörigkeit (Standard-Risiko versus Hochrisiko), stratifiziert. Der Therapiealgorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Unabhängig von der Therapiestrategie ist der PCR-Status nach der Konsolidierung von besonderer Bedeutung, da er ein wesentlicher Stratifizierungsparameter für die weitere Therapie ist (siehe Kapitel 6.1.2).

Die Einzelheiten der aktuellen Therapieempfehlungen der deutschen AML-Intergroup zur Behandlung der APL stehen im Internet über das Kompetenznetz Leukämien als abrufbare PDF-Datei zur Verfügung:

(http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/aerzte/aml/therapieempfehlungen/apl).

Eine primäre hämatologische Resistenz der PML/RARA-positiven APL ist extrem selten. Bei Persistenz einer positiven PCR nach der Konsolidierung und im molekularen oder hämatologischen Rezidiv wird dringend die Durchführung einer Salvage-Therapie empfohlen. Ein Algorithmus für die Zweitlinientherapie ist in Abbildung 2 dargestellt.

Patienten, die nach Abschluss der Konsolidierungstherapie dauerhaft PCR-positiv bleiben oder ein molekulares oder hämatologisches Rezidiv erleiden, haben auch noch mit einer Zweitlinientherapie eine etwa 50%-ige Chance eine stabile Remission zu erreichen. Aufgrund seiner hohen antileukämischen Effizienz und des günstigen Toxizitätsprofils wird ATO zumindest bei Patienten mit ATRA-plus-Anthrazyklin-basierter Primärtherapie als Therapie der Wahl im Rezidiv angesehen [59, 60]. ATO kann auch im Rezidiv nach vorausgehendem ATO-Einsatz erneut Remissionen induzieren, verliert aber mit der Anzahl der Rezidive und wahrscheinlich auch bei frühem Rezidiv an Wirksamkeit [24, 41].

Üblicherweise besteht die Remissionsinduktion aus einem Kurs ATO plus ATRA, gefolgt von mindestens einem weiteren Konsolidierungskurs mit ATO plus ATRA. Analog der Primärtherapie wird inzwischen zur Stabilisierung der Remission zumeist eine Konsolidierungstherapie analog der Primärtherapie der Standardrisiko APL (s.o.) mit vier Konsolidierungszyklen ATO plus ATRA verabreicht. Für die Postkonsolidierungstherapie gibt es verschiedene Optionen, deren Wahl dem individuellen Fall anzupassen ist, siehe Abbildung 2. Die Datenlage weist auf eine Überlegenheit von nachfolgender Transplantation gegenüber keiner Transplantation hin [15, 22, 23, 38, 54, 62, 64].

In molekularer Remission und bei Vorhandensein eines PCR-negativen Transplantates wird im Allgemeinen die autologe gegenüber der allogenen PBSCT bevorzugt, da die geringere Toxizität der autologen Transplantation den Vorteil der höheren antileukämischen Effizienz des allogenen Ansatzes ausgleicht [15, 22, 30, 45, 49, 54].

Ausgesprochene Risikokonstellationen, wie persistierende Positivität der PCR oder sehr kurze Erstremissionsdauer (unter 1 bis 1,5 Jahren) gelten als Indikation für den Einsatz einer allogenen PBSZT. Bei nicht durchführbarer Transplantation kann mit ATO oder Chemotherapie oder mit der Kombination von beidem, bzw. einer experimentellen Therapie weiter behandelt werden (siehe auch Abbildung 2) [11, 35, 52]. Der Toxin- gekoppelte Anti-CD33-Antikörper Gemtuzumab ozogamicin (GO) zeigte bei multipel vorbehandelten APL-Patienten eine hohe Wirksamkeit [11]. GO wurde nach längerer Nichtverfügbarkeit im September 2017 von der amerikamischen Zulassungsbehörde (FDA) wieder für selektionierte AML-Patienten zugelassen. Ausgehend von Japan kamen synthetische Retinoide mit guter Wirksamkeit zum Einsatz [52].

Zur Therapie von Rezidiven nach Erstlinientherapie mit ATO plus ATRA gibt es keine gesicherten Daten. Empfohlen wird der erneute Einsatz von ATO oder alternativ von ATRA und herkömmlicher Chemotherapie entsprechend den international üblichen Schemata der Primärtherapie, gefolgt von Konsolidierung.

Bereits vor Einleitung der APL-spezifischen Therapie muss auf eine ausreichende Substitutionstherapie zur Stabilisierung der Gerinnungsstörungen und der Thrombozytopenie geachtet werden. Als Risikofaktoren für eine letale Blutung vor oder in den ersten Tagen nach Therapiebeginn gelten insbesondere: aktive Blutung, Hypofibrinogenämie (<100 mg/dl) erhöhte Spiegel von D-Dimeren oder Fibrinspaltprodukten, verlängerte Prothombinzeit oder PTT, hohe periphere Leukozyten- oder Blastenzahl, ausgeprägte Thrombozytopenie, erhöhter Kreatininwert und schlechter Allgemeinzustand [16].

ATRA, ein Derivat der Vitamin A-Säure, bewirkt auf molekularer Ebene eine Aufhebung des Differenzierungsblocks der promyelozytären Blasten und induziert die Ausreifung in reife neutrophile Granulozyten, verbunden mit einer Rückbildung der Gerinnungsstörungen innerhalb weniger Tage. Die außerordentlich hohe Wirksamkeit von ATRA ist APL-spezifisch [26].

Bei morphologischem Bild einer APL und dem Vorliegen schwerer plasmatischer Gerinnungsstörungen ist der Therapiebeginn mit ATRA gerechtfertigt bevor die genetische Bestätigung der Diagnose vorliegt. ATRA wird kontinuierlich bis zum Erreichen der kompletten Remission, maximal bis zu 90 Tage verabreicht. Durch eine ATRA-Monotherapie erreichen 80 bis 90% der Patienten mit neu diagnostizierter APL eine komplette Remission. Anhaltende Remissionen nach alleiniger ATRA-Therapie werden jedoch kaum gesehen. Das während der ATRA-Therapie beobachtete APL-Differenzierungssyndrom (früher ATRA-Syndrom) [21] bedarf der frühzeitigen Erkennung und Therapie, siehe Kapitel 6.2.4 ATRA ist obligater Bestandteil der Induktionstherapie bei der APL.

Arsenverbindungen stellen die effektivste Monosubstanz bei der Therapie der APL dar. Die meisten klinischen Erfahrungen liegen mit Arsentrioxid (As₂O₃; ATO) vor. In vitro-Untersuchungen von ATO an APL-Blasten zeigen einen dosisabhängigen dualen Effekt. Höhere Konzentrationen induzieren in erster Linie Apoptose, niedrigere Konzentrationen eine partielle Differenzierung [59]. ATRA greift am RARA-Teil des PML/RARA-Proteins an, während der PML-Teil die Zielstruktur von ATO ist. Beide Substanzen wirken synergistisch und führen zu einer Degradierung des PML/RARA-Fusionsproteins, was zur Eliminierung der APL-Blasten und zu einer Steigerung der antileukämischen Effizienz führt [2].

Die Wirkungsentfaltung von ATO ist in etwa 50% der Fälle von einem signifikanten Anstieg der Leukozytenzahl (Hyperleukozytose) und vom Ausschwemmen von Vorstufen der Granulopoese in das periphere Blut begleitet. Eine potenziell gefährliche Nebenwirkung der Therapie ist das APL-Differenzierungssyndrom (ADS) [21], das in bis zu 25% der Fälle beobachtet wird (siehe Kapitel 6.2.6.2). Die mögliche Verlängerung der QT/QTcF-Zeit ggf. verbunden mit Elektrolytverschiebungen von Kalium und Magnesium können eine Dosisreduktion erforderlich machen [18]. Ein Pseudotumor cerebri wird insbesondere bei Kindern und jungen Erwachsenen beobachtet und ist eine potenziell bedrohliche Komplikation [55].

Die Zulassung von ATO erfolgte initial ausschließlich für die rezidivierte/ refraktäre APL, wo die Substanz nach wie vor die Therapie der Wahl darstellt [35, 38, 44, 59, 60]. Die Rate an hämatologischer Remission von Patienten im ersten Rezidiv beträgt über 90% und an molekularer Remission etwa 70%. Wahrscheinlich kann über die Hälfte der Patientin im ersten Rezidiv nach herkömmlicher Therapie mit ATRA und Chemotherapie mit ATO kurativ behandelt werden [35, 38].

Aufgrund seiner guten Wirksamkeit im APL-Rezidiv wurde ATO auch in der Primärtherapie untersucht. Daten aus dem Iran und Indien mit ATO-Monotherapie zeigten eine exzellente Wirksamkeit und wurden in den USA bestätigt [17, 24, 43]. Die Integration von ATO in ATRA plus Chemotherapie-basierte Konzepte zeigte, dass ATO als zusätzliche Konsolidierung das Rezidivrisiko reduzierte und die Überlebensrate verbesserte [47]. Weitere Studiendaten zeigten, dass ein erheblicher Teil der Chemotherapie durch ATO ersetzt werden kann, ohne die Ergebnisse zu verschlechtern [31].

In zwei randomisierten Studien bei APL-Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko (Standard-Risiko) wurde ein komplett chemotherapie-freier Therapieansatz (ATO plus ATRA) mit der herkömmlichen Therapie (ATRA plus Idarubicin/Mitoxantron) verglichen [13, 40, 46]. ATRA plus ATO zeigte sich in beiden Studien hinsichtlich der Rezidivhäufigkeit signifikant überlegen begleitet von einem Überlebensvorteil bei längerer Nachbeobachtung [46]. Auch die Frühtodesrate war unter ATO geringer. Aufgrund dieser Daten wurde ATO im Herbst 2016 auch für die Therapie der Standardrisko-APL von der EMA zugelassen Bei Hochrisiko-APL wird der Stellenwert von ATO in einer laufenden europäischen Studie (APOLLO-Studie, NCT02688140) untersucht.

Nach Ergebnissen aus China ist orales Tetra-Arsen-Tetrasulfid hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens ebenso gut wirksam wie intravenös verabreichtes ATO [65]. Orale Arsenverbindungen sind in der EU nicht verfügbar.

Unter Therapie mit ATO sind EKG- Veränderungen mit Verlängerungen der QTcF-Zeit (siehe Kapitel 5.1). und Elektrolytverschiebungen vor allem von Kalium und Magnesium besonders zu beachten. Der Kaliumwert sollte über 4 mmol/l und der Magnesiumwert über 1,8 mg/dl liegen. Regelmäßige EKG Kontrollen sind indiziert. Bei einem QTcF-Intervall von über 500 msec wird die Therapie wegen der Gefahr von Herzrhythmusstörungen (torsade des pointes) unterbrochen [18, 50]. Eine Komedikation mit Medikamenten, welche ebenso wie ATO die QTcF-Zeit verlängern können, sollte unbedingt vermieden werden und bedarf, falls nicht zu umgehen, einer intensivierten EKG-Überwachung.

Weitere häufige, üblicherweise nicht lebensbedrohliche Nebenwirkungen sind Leberfunktionsstörungen und Anstieg der Transaminasen, Übelkeit, Erbrechen, Exanthem, Müdigkeit, Fieber, Neuropathie, sowie Diarrhöe und Hypokaliämie. Reaktivierungen von Herpes Infektionen (Herpes Zoster) werden z.T. häufig beobachtet. Hinsichtlich einer generellen Herpes-Prophylaxe gibt es keine gesicherten Daten. Ausführliche Informationen und Empfehlungen zu unerwünschten Effekten von ATO sind in der Fachinformation von Arsentrioxid, (Trisenox^TM ) enthalten [18].

Die APL- Blasten sind hoch sensitiv gegenüber Anthrazyklinen. Die Kombination von ATRA und einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie führt zu Remissionsraten über 90% [50]. Einen direkten Vergleich der Anthrazykline Daunorucibin und Idarubicin gibt es nicht. Die Rolle von Cytosin-Arabinosid (Ara-C) ist Gegenstand der Diskussion. Die Daten geben jedoch klare Hinweise, dass Ara-C das antileukämische Potenzial der Therapie erhöht und insbesondere die Prognose von Patienten mit Hochrisiko-APL verbessert [3, 4, 6, 34, 37, 56].

ATRA und Chemotherapie sollen während der Induktionsphase generell simultan verabreicht werden [20]. Dies ist insbesondere bei Hochrisiko-Patienten wichtig, für die ATRA und Chemotherapie weiterhin die Standardtherapie ist.

Übliche kurz- und mittelfristige Nebenwirkungen der Chemotherapie bei APL entsprechen der AML-Therapie: Übelkeit und Erbrechen, bakterielle und Pilzinfektionen aufgrund der Neutropenie, Anämiesymptome, Blutungsneigung bei ausgeprägter Thrombozytopenie (bei APL verstärkt durch Gerinnungsstörungen), Schleimhauttoxizität, kardiale Symptome durch die Anthrazykline, und Alopezie. Zusätzliche langfristige Komplikationen sind Beeinträchtigung der Fertilität und ein erhöhtes Risiko für Zweitmalignome.

Das molekulare Monitoring bei der APL erfolgt mittels RT-PCR des PML-RARA-Transkriptes zur Erfassung des molekularen Remissionsstatus. Ziel des Monitorings ist die frühzeitige Erfassung und Therapie des molekularen Rezidives noch vor dem Übergang in das prognostisch ungünstigere hämatologische Rezidiv [28, 38]. In den ersten drei Jahren nach Remissionseintritt sollten dreimonatige Kontrollen des Knochenmarks erfolgen, die je nach individuellem Risiko weiter fortgesetzt werden. Aufgrund der sehr niedrigen Rezidivrate der Standardrisikogruppe nach ATO-Therapie [40, 46], ist speziell für diese Patienten eine Konsensusempfehlung in Vorbereitung, auf ein routinemäßiges molekulares Monitoring zu verzichten.

Falls die kontinuierliche Überwachung durch PCR aus Knochenmark nicht durchführbar ist, kann alternativ individuell die PCR aus dem peripheren Blut eingesetzt werden. Exakte Daten zur optimalen Dauer des Monitorings und sichere Vergleiche der Sensitivität von Kontrollen aus Knochenmark und peripherem Blut sind jedoch nicht verfügbar. Bei Einsatz einer qualitativen nested PCR wird eine Sensitivität der PCR von 10^-4 gefordert. Mit der quantitativen REAL-time-PCR kann die Kinetik der MRD genauer erfasst werden. Beim Wiederauftreten eines positiven Transkript-Nachweises soll der Befund kurzfristig, d. h. nach etwa 14 Tagen, im Rahmen einer erneuten Knochenmarkpunktion kontrolliert werden.

Die APL mit t(11;17)(q23;q21) (PLZF/RARA) ist in der Regel nicht sensitiv gegenüber der Therapie mit ATRA oder Arsentrioxid. Deshalb in dieser Situation ein Vorgehen wie bei anderen Formen der AML mit Induktion und risikoadaptierter Postremissionstherapie entsprechend Alter, Ansprechen und Komorbidität empfohlen (siehe AML). Die Translokationen t(11;17)(q13;q21) (NUMA/RARA) und t(5;17)(q35;q21) (NPM1/RARA) gelten als ATRA-sensitiv. Bei der Translokation t(5;17) wurde ein Ansprechen auf ATO beobachtet. Bei der Translokation t(4;17) liegen keine Daten zum Therapieansprechen vor.

Therapielimitierend bei älteren Patienten ist in der Regel die Komorbidität. Auch ältere Patienten sprechen sehr gut auf eine Therapie mit ATRA und Chemotherapie bzw. ATO an. Auch im fortgeschrittenen Alter sollte ein kurativer Therapieansatz angestrebt werden [33, 36, 37]. Abhängig von Allgemeinzustand und der Komorbidität muss die Intensität der jeweiligen Therapie angepasst werden (siehe Leitlinie AML). Für ältere Patienten der Hochrisiko-Gruppe, die keine ausreichend dosierbare Chemotherapie tolerieren können, kommt alternativ der primäre Einsatz von ATO (als individueller Heilversuch) in Kombination mit ATRA infrage.

Die Betreuung von schwangeren APL-Patientinnen muss interdisziplinär erfolgen. Auch bei Diagnose der APL in der Schwangerschaft bestehen Heilungschancen für die Patientin. Entscheidend für das therapeutische Procedere ist das Stadium der Schwangerschaft. Während bei Erkrankung im ersten Trimenon in der Regel kein erfolgreiches Ende der Schwangerschaft möglich ist, bestehen im zweiten und insbesondere im letzten Trimenon gute Möglichleiten, diese erfolgreich zu Ende zu führen.

ATRA und ATO haben ein hohes teratogenes Potential. Optionen im ersten Trimenon sind ein Schwangerschaftsabbruch oder eine Mono-Chemotherapie mit Daunorubicin. Nach einem Schwangerschaftsabbruch kann die Standardtherapie mit ATRA plus ATO oder mit ATRA plus Chemotherapie unverzüglich begonnen werden.

Im zweiten und dritten Trimenon bestehen keine Kontraindikationen gegen eine kombinierte Behandlung mit ATRA und Anthrazyklinen. Eine Zusammenfassung der publizierten Fälle bei der Gesamtheit von AML-Patientinnen zeigt kein erhöhtes mütterliches Risiko und kein erhöhtes Risiko für Missbildungen beim Kind. Allerdings ist die Rate von Aborten, von Frühgeburten und von Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht erhöht [14, 57] Da diese Komplikationen mit der Chemotherapie assoziiert sind, kann bei Schwangeren mit APL in niedrigem oder intermediärem Risiko eine Monotherapie mit ATRA durchgeführt werden. Bei Patientinnen der Hochrisiko-Gruppe ist eine Kombinationstherapie von ATRA und Anthrazyklinen (vorzugsweise Daunorubicin) trotz der damit verbundenen Risiken indiziert.