Für Patienten mit günstigem genetischen Risikoprofil (ohne die genannten genetischen Risikofaktoren) stehen verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Die Auswahl der im Regelfall Chemotherapie-freien Optionen richtet sich im Wesentlichen nach vorhandenen Komorbiditäten bzw. potentiellen Organtoxizitäten (insbesondere renal bzw. kardial) sowie möglichen Interaktionen mit bereits unabhängig von der CLL verordneten Medikamenten. Die relevanten Ergebnisse von Therapiestudien können folgendermaßen zusammengefast werden:

BTK-Inhibitoren (BTKI) als Monotherapien oder in Kombination mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern:

• Der BTKI Ibrutinib führte bei Pat. ≥65 Jahre und Komorbidität gegenüber einer Chlorambucil-Monotherapie zur signifikanten Verlängerung sowohl des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,16; Median nicht erreicht) als auch des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,16; Median nicht erreicht) und einer signifikanten Erhöhung der Remissionsrate (86 vs 35%) (RESONATE-2-Studie) [17].

• Ibrutinib/Rituximab führte in der E1912-Studie gegenüber Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab (FCR) bei Patienten ≤70 Jahre (jüngeren und fitten Patienten) zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio (HR) 0,352) und der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,168) [18]. Ibrutinib wurde in dieser Studie als Dauertherapie bis zum Krankheitsprogress gegeben. Nach einem längeren Follow-up (5 Jahre) wurde (neben dem schnell erkennbaren Vorteil bei Pat. mit IGHV_unmut) auch bei mutiertem IGHV-Status ein signifikant längeres PFS (HR 0.27) unter Ibrutinib/Rituximab dokumentiert [17]. Die ECOG1912 Studie ist die einzige Studie, in der für Ibrutinib/Rituximab im Vergleich gegenüber einer Chemoimmuntherapie (FCR) eine längere Überlebenszeit erreicht wurde [18].

• Ibrutinib führt in der ALLIANCE-Studie (randomisierter Vergleich von Bendamustin plus Rituximab (BR) oder Ibrutinib-Monotherapie oder Ibrutinib/Rituximab) gegenüber BR bei Patienten ≥65 Jahre zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,39), jedoch nicht der Gesamtüberlebenszeit bei kurzer Nachbeobachtung [19]. Außerdem zeigt die Kombination von Ibrutinib/Rituximab keinen Vorteil im Vergleich zu einer Ibrutinib-Monotherapie. Deshalb wird Ibrutinib in der Regel als Monotherapie, im Analogieschluss auch für jüngere fitte Patienten, empfohlen.

• Für die Kombination von Ibrutinib/Obinutuzumab liegen keine Daten randomisierter Studien bei fitten Patienten <65 Jahre vor. Die Zulassung erfolgte auf der Basis der Daten bei älteren Patienten und bei Patienten mit Komorbidität, siehe Kapitel 6.1.1.1.1. Die EU Zulassung umfasst auch die jüngeren Patienten (entsprechende Empfehlung in Abbildung 1).

• Für Acalabrutinib liegen keine Daten randomisierter Studien bei fitten Patienten <65 Jahre vor. Die Zulassung im Rahmen der ELEVATE-TN Studie (Vergleich von Acalabrutinib-Monotherapie oder Acalabrutinib/Obinutuzumab oder Chlorambucil/Obinutuzumab) [20] erfolgte auf der Basis der Daten bei älteren Patienten und bei Patienten mit Komorbidität. Die EU-Zulassung umfasst auch jüngeren Patienten (entsprechende Empfehlung in Abbildung 1). Auch zeigte sich bei längerer Beobachtungsdauer (5-Jahres-Update) im Studienarm mit Acalabrutinib und Obinutuzumab ein Vorteil im PFS und ein besseres Gesamtüberleben gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab [21].

• Im Rahmen der ELEVATE-RR Studie (Rezidivstudie) wurde im direkten Vergleich zu Ibrutinib bei gleicher Wirksamkeit ein günstigeres Toxizitätsprofil für Acalabrutinib beschrieben (insbesondere signifikant reduziertes Risiko für hypertensive Ereignisse und Vorhofflimmer/Vorhofflattern).

• Für den Zweitgenerations-BTKI Zanubrutinib liegen derzeit keine Daten randomisierter Studien bei fitten Patienten <65 Jahre vor. Auf der Basis der SEQUOIA-Studie (Primärtherapie bei Alter ≥65 Jahre, randomisierter Vergleich von Zanubrutinib und BR) wurde im November 2022 eine EU-Zulassung von Zanubrutinib bei der CLL ausgesprochen (unabhängig von Fitness und Alter, Erstlinie und Rezidiv). Im Rahmen dieser Studie wurde im Vergleich zu einer Therapie mit Bendamustin/Rituximab in der Erstlinientherapie ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben dokumentiert [22].

• Im Rahmen einer Rezidivstudie (ALPINE Trial) wurde im direkten Vergleich von Zanubrutinib und Ibrutinib bei höherer Wirksamkeit (PFS und Gesamtansprechrate) ein verbessertes Toxizitätsprofil zugunsten von Zanubrutinib hinsichtlich kardialer Ereignisse (Vorhofflimmern/ Vorhofflattern) festgestellt. Zusätzlich zeigte sich in dieser Phase III Studie auch ein verbessertes PFS unter Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib (1-Jahres-PFS 90% vs 78%) [23, 24].

• Im Analogieschluss zu den Daten der Rezidivstudien (ALPINE, ELEVATE-RR) wird bei Zanubrutinib und Acalabrutinib ein reduziertes Toxizitätsprofil auch in der Erstlinientherapie angenommen. Insofern werden beide Substanzen als Zweitgenerations-BTKI bei Initiierung einer Erstlinientherapie gegenüber Ibrutinib präferiert empfohlen.

• Pat. unter bereits laufender Erstlinientherapie mit Ibrutinib ohne relevante Nebenwirkungen sollten jedoch nicht auf Acalabrutinib oder Zanubrutinib umgestellt werden, da es aufgrund der Studiendaten nach jetzigem Kenntnisstand bei beiden Substanzen keine Unterschiede bzgl. des Gesamtüberlebens gegenüber Ibrutinib gibt.

• Sollte eine Dauertherapie nicht gewünscht werden oder eine BTKI-Therapie eher ungeeignet sein (duale Plättchenaggregationshemmung, starke Blutungsneigung, ventrikuläre Arrhythmien, evtl. schwere Herzinsuffizienz), sollte alternativ eine zeitlich limitierte Therapie auf der Basis von Venetoclax/Obinutuzumab (s.u.) gewählt werden. Nach entsprechender Aufklärung über eingeschränkte Therapieeffizienz sowie Langzeitrisiken (u.a. Sekundärneoplasien, insbesondere tMDS) kann FCR oder BR oder Obinutuzumab/Chlorambucil als eine Therapiealternative für Pat. mit mutiertem IGHV-Status erwogen werden [25, 26]. Falls man sich nach individueller Abwägung für eine Chemoimmuntherapie entscheiden sollte, wird BR aufgrund seines günstigeren Toxizitätsprofils gegenüber FCR bei fitten Patienten jenseits des 65. Lebensjahres bevorzugt empfohlen [27].

• Venetoclax plus Obinutuzumab:

• Die Zulassung von Venetoclax plus Obinutuzumab (Ventoclax/Obinutuzumab, VenObi) erfolgte auf der Basis der Daten bei Pat. in höherem Alter oder mit Komorbidität. Die zeitlich befristete Kombinationstherapie bestehend aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (12 Zyklen) plus Obinutuzumab (6 Zyklen) erwies sich im Rahmen der CLL14-Studie bezüglich des progressionsfreien Überlebens als signifikant überlegen gegenüber einer Chemoimmuntherapie auf der Basis von Chlorambucil/Obinutuzumab (Hazard Ratio 0.35; Median nicht erreicht) [28, 29]. Nach einer relativ kurzen Beobachtungszeit (median 28,1 Monate) zeigte sich im Vergleich der beiden Therapiearme kein Unterschied im Gesamtüberleben.
  Insgesamt stellt die Kombination aus Venetoclax/Obinutuzumab (VenObi) eine sehr wirksame, aber zugleich auch zeitlich befristete (12 Zyklen; vorgesehene Therapiedauer ca. 10,5 Monate) Therapieoption in der Erstlinientherapie dar. Pat. mit mutiertem IGHV-Status profitieren hierbei am meisten von dieser Therapiekombination, so dass für diese Niedrigrisikogruppe bzgl. VenObi - aufgrund der zeitlich befristeten Therapiedauer im Gegensatz zu einer kontinuierlichen BTKI-Therapie - eine primäre Empfehlung ausgesprochen wird.
  Aufgrund des Nebenwirkungsprofils erweist sich VenObi darüber hinaus auch als eine günstige Therapieoption bei Pat. mit hohem kardialem Risikoprofil (insbesondere vorbekannte schwere Arrhythmien). VenObi kann jedoch nur in Ausnahmefällen bei Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30ml/min und >15ml/min) aufgrund eines stark erhöhten Risikos für ein Tumorlyse-Syndrom Anwendung finden (bei Kreatinin-Clearance unter 15ml/min kontraindiziert).

• In der CLL13 Studie der DCLLSG (randomisierter Vergleich FCR/BR vs. Venetoclax/Rituximab vs. VenObi vs. Venetoclax/Obinutuzumab/Ibrutinib) konnte mittlerweile auch ein signifikanter Vorteil von VenObi bzgl. des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu einer Chemoimmuntherapie (FCR, BR) bei jüngeren/ fitten Pat. nachgewiesen werden [30]. VenObi stellt daher auch eine präferierte, zeitlich befristete Behandlungsoption für junge/fitte Patienten mit günstigem Risikoprofil (IGHV_mut, keine TP53-Aberration, kein komplexer Karyotyp) dar.

Ibrutinib plus Venetoclax:

• Die Zulassung von Ibrutinib/Venetoclax (I+V) erfolgte im August 2022 auf der Basis einer Phase III Studie (GLOW-Studie), die bei älteren/komorbiden Pat. ein besseres PFS mit I+V im Vergleich zu einer Kombination aus Chlorambucil plus Obinutuzumab nachwies [31]. Ergänzend wurden die Daten einer weiteren Studie (Phase II Studie CAPTIVATE), die auch fitte Pat. einschloss, für die Zulassung zugrunde gelegt. In dieser Studie konnte ein dauerhaftes Ansprechen auch bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen (insbesondere mit aberrantem TP53-Status) dokumentiert werden [32].
  Durch eine sich über 3 Zyklen erstreckende Monotherapie mit Ibrutinib mit nachfolgender Applikation der I+V Kombination über 12 Zyklen konnte das Tumorlyserisiko reduziert werden, so dass die (komplett orale) Therapie in den meisten Fällen ambulant erfolgen kann. Insbesondere für Pat. mit mutiertem IGHV-Status, die eine zeitlich limitierte Therapie wünschen, stellt I+V eine sehr wirksame, aber gleichzeitig auf 15 Zyklen (ca. 14 Monate) befristete Therapie dar.

Zusammengefasst sollte bei günstigem genetischem Risikoprofil (IGVH_mut, keine TP53-Mutation, kein komplexer Karyotyp) präferentiell eine zeitlich befristete Therapie mit Venetoclax/Obinutuzumab (12 Zyklen) eingesetzt werden. Alternativ kann bei eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Wunsch nach einer vollständig oralen Therapie auch eine Primärtherapie mit einem Zweitgenerations-BTK-Inhibitor - Acalabrutinib oder Zanubrutinib - als orale Dauertherapie - erfolgen, bei Kontraindikation gegen diese Substanzen (z.B. vorbekannte Migräne/ Kopfschmerzen und Risiko von Cephalgien unter Acalabrutinib) bzw. auf Patientenwunsch (einmal tägliche Gabe von Ibrutinib versus zweimal tägliche Einnahme von Acalabrutinib) bzw. Nicht-Verfügbarkeit ggf. auch Ibrutinib. Auf die erhöhte Kardiotoxizität von Ibrutinib im Vergleich zu Zweitgenerations-BTKI ist dann explizit hinzuweisen. Bei schweren kardialen Komorbiditäten (u.a. ventrikuläre Extrasystolen) ist jedoch Venetoclax/Obinutuzumab vorrangig zu empfehlen, während bei renalen Einschränkungen umgekehrt einer BTKI-basierten Therapie der Vorzug gegeben werden sollte. Auch eine zeitlich limitierte rein orale Therapie auf der Basis von Ibrutinib plus Venetoclax ist in der Erstlinientherapie für Patienten mit mutiertem und unmutiertem IGHV-Status möglich (Abbildung 1).

Bei Pat., die keine Therapie mit einem Signalwegsinhibitor wünschen oder hierfür ungeeignet sind (z.B. kombinierte schwere kardiale und renale Komorbidität), ist schließlich auch noch eine Chemoimmuntherapie, je nach Fitness bzw. Alter mit Chlorambucil/Obinutuzumab bzw. Bendamustin/Rituximab (Bendamustin dosisreduziert auf 70 mg/m², Tag 1 und 2) oder FCR (kontraindiziert bei Niereninsuffizienz) möglich. Allerdings ist auf die signifikant reduzierte Wirksamkeit mit kürzerem PFS im Vergleich zu BTK- bzw. BCL2-Inhibitor-basierter Therapie explizit hinzuweisen.
Bei sehr hoher Tumorlast (Hyperleukozytose, Lymphadenopathie >10 cm etc.) ist auch ein Chemotherapie-basiertes Tumordebulking mit Alkylantien wie Cyclophosphamid oder auch Bendamustin im Sinne einer Einzelfallentscheidung möglich [33].

Für Pat. mit einem unmutierten IGHV-Status ohne weitere genetische Risikofaktoren (TP53-Aberration, komplexer Karyotyp) stehen die in Abschnitt 6.1.1.1 beschriebenen Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Die Auswahl der im Regelfall Chemotherapie-freien Therapieoptionen richtet sich im Wesentlichen nach vorhandenen Komorbiditäten (insbesondere renal bzw. kardial) bzw. potentiellen Organtoxizitäten sowie möglichen Interaktionen mit bereits unabhängig von der CLL verordneten Medikamenten.

Die vorhandenen Daten können wie folgt zusammengefasst werden:

Aufgrund der günstigen Studienergebnisse wird bei unmutiertem IGHV-Status eine kontinuierliche Therapie auf der Basis von Zweitgenerations-BTKI (Acalabrutinib +/- Obinutuzumab; Zanubrutinib) primär empfohlen (Abbildung 1). So zeigte sich innerhalb des Ibrutinib-Arms der E1912-Studie (Vergleich von Ibrutinib/Rituximab vs. FCR) nach 4-jähriger Beobachtungszeit kein Unterschied zwischen IGHV-mutierten und IGHV-unmutierten Pat bzgl. des PFS. In anderen randomisierten Studien (ALLIANCE, ILLUMINATE) mit BTKI zeigt sich dagegen ein reduziertes PFS in der Gruppe mit unmutiertem IGHV. Aufgrund des kardiovaskulären Toxizitätsprofils (siehe Abschnitt 6.1.1.1) wird jedoch eine Therapie mit Ibrutinib – im Gegensatz zu den Zweitgenerations-BTKI Acalabrutinib bzw. Zanubrutinib – nicht primär empfohlen – es sei denn die Patienten sind jung und fit und haben keine kardiologischen Vorerkrankungen. Alternativ kann auch bei IGHV-unmutierten Pat. eine zeitlich befristete Therapie mit Venetoclax/Obinutuzumab (12 Zyklen) erfolgen, wobei sich unter dieser Kombinationstherapie im Rahmen der CLL14-Studie ein signifikanter PFS-Unterschied für Pat. mit unmutiertem IGHV-Status (im Vergleich zu IGHV_mut) zeigte. Ein Ergebnis eines randomisierten Vergleichs (CLL17-Studie), ob Venetoclax/ Obinutuzumab einer BTKI-Dauertherapie (einschließlich unmutierter Pat.) tatsächlich unterlegen ist, steht derzeit jedoch noch aus.

Bei schweren kardialen Komorbiditäten (u.a. ventrikuläre Extrasystolen) ist Venetoclax/Obinutuzumab unabhängig vom IGHV-Status vorrangig zu empfehlen.

Auch die Kombination aus Ibrutinib plus Venetoclax (I+V) kann bei Patienten mit intermediärem Risiko (IGHVunmut) im Sinne einer zeitlich befristeten Therapie (15 Zyklen) angewendet werden. Die Daten aus der GLOW-Studie zeigen jedoch bereits im kurzen Follow-up für den I+V Arm ein verkürztes PFS von Patienten mit IGHV_unmut im Vergleich zur Subgruppe der Patienten mit IGHV_mut.

Bei Pat., die keinen Signalwegsinhibitor wünschen oder hierfür ungeeignet sind, kann unter Hinweis auf die deutlich schlechtere Wirksamkeit auf die klassische Behandlung mit Chlorambucil/Obinutuzumab bzw. Bendamustin/Rituximab oder FCR ausgewichen werden (siehe Abschnitt 6.1.1.1).

Pat. mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation und/oder eines komplex aberranten Karyotyps haben eine niedrigere Ansprechrate und ein kürzeres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben nach Chemo- bzw. Chemoimmuntherapie (Chlorambucil, Fludarabin-haltige Schemata, Bendamustin, auch in Kombination mit Rituximab).
Bei therapiepflichtiger CLL mit del(17p13)/TP53-Mutation bzw. Nachweis eines komplex aberranten Karyotyps wird unabhängig vom Allgemeinzustand unter Abwägung von Wirksamkeit und Nebenwirkungen präferenziell der kontinuierliche Einsatz von BTKI, primär Acalabrutinib oder Zanubrutinib (sekundär bei Kontraindikation auch Ibrutinib möglich) empfohlen. Alternativ, insbesondere bei auch bei fehlender Eignung für BTKI, kann die Kombination aus Venetoclax/Obinutuzumab (über 12 Zyklen) oder auch eine kontinuierliche Venetoclax-Monotherapie in der Erstlinientherapie eingesetzt werden, wobei in der CLL14-Studie für Venetoclax/Obinutuzumab ein signifikant schlechteres PFS im Vergleich zu Subgruppen ohne TP53-Mutation gezeigte wurde. Seit August 2022 ist auch eine zeitlich limitierte Kombinationstherapie (über ca. 14 Monate) auf der Basis von Ibrutinib plus Venetoclax (I+V) in der Erstlinientherapie der CLL möglich, was auch Pat. mit Hochrisiko-Aberration einschließt. Im Rahmen der CAPTIVATE-Studie (Abschnitt 6.1.1.1.1) zeigte sich auch in dieser Subgruppe, basierend auf einer kleinen Fallzahl (n=27) und einer kurzen Nachbeobachtung, ein gutes Ansprechen [31, 32].
In Ausnahmefällen kann auch die Kombination aus Idelalisib/Rituximab unter Abwägung des Nebenwirkungsprofils, nicht zuletzt auch Beachtung schwerer Autoimmunerkrankungen (Diarrhoen, Hepatitis, Pneumonitis) erwogen werden [34] (Chronische Lymphatische Leukämie – Zulassungsstatus und Kapitel 6.2.1.7 Idelalisib). Bei Einsatz von Idelalisib sind eine stringente Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PJP)-Prophylaxe und auch ein CMV-Virämie-Screening durchzuführen.

Ausschluss einer Richter-Transformation mittels PET-CT und Lymphknoten-Histologie.

Bei Pat. mit Transformation der CLL in ein aggressives Non-Hodgkin Lymphom im Sinne einer Richter-Transformation kann eine Chemoimmuntherapie auf der Basis von R-CHOP durchgeführt werden. Allerdings sind die Ergebnisse sehr schlecht mit Überlebenszeiten von unter 1 Jahr. Bei biologisch jungen Pat. wird eine konsolidierende allogene Stammzelltransplantation empfohlen, insbesondere wenn NHL und CLL klonal verwandt sind (kein unabhängiges Zweitlymphom). Bei fehlender Eignung für eine allogene Transplantation kann stattdessen eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt werden [42]. Bei Kontraindikationen gegen eine allogene oder autologe Stammzelltransplantation kann außerdem eine Immuntherapie mit Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren (off-label) erwogen werden [43], siehe Chronische Lymphatische Leukämie – Zulassungsstatus.

Bei Pat. mit Transformation in ein Hodgkin Lymphom kann eine Chemotherapie wie bei primärem Hodgkin Lymphom durchgeführt werden.

Die allogene Stammzelltransplantation ist eine Option bei Hochrisiko-Pat., siehe Kapitel 6.1.3. und Abbildung 2.

Acalabrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Diese Kinase spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Signalübertragung und dem Überleben von B-Lymphozyten. Acalabrutinib führte allein oder in Kombination mit Obinutuzumab in der Zulassungsstudie bei Pat. >65 Jahre bzw. bei Pat. <65 Jahre mit Komorbidität bei nicht vorbehandelter CLL zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab (Acalabrutinib HR 0,2; Acalabrutinib/Obinutuzumab HR 0,1) [20]. Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab führte im Vergleich zu Chlorambucil/Obinutzumab auch zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens (Sharmann et al., EHA 2022, Abstr. 666; HR 0.55, p=0.0474). Pat. mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation profitieren nahezu im selben Maße wie Pat. ohne diesen Risikofaktor von Acalabrutinib, allerdings verbessert die Hinzunahme von Obinutzumab das Ergebnis gegenüber der Monotherapie nicht.

Schwere Nebenwirkungen der Acalabrutinib-Monotherapie im CTCAE-Grad 3/4 in der ELEVATE-TN-Studie [20] waren Neutropenie (10%), Anämie (7%), Thrombozytopenie (3%) und Pneumonie (2%). Diarrhoe aller Schweregrade trat bei 35% der Patienten auf. Unter Acalabrutinib können Arrhythmien auftreten, am häufigsten Vorhofflimmern bei 3-4% der Pat. Eine anfänglich auftretende Diarrhoe (39%) ist oft selbstlimitierend. Die Therapie mit Acalabrutinib kann initial zu einer Lymphozytose aufgrund der Ausschwemmung von Leukämiezellen aus lymphatischen Kompartimenten. Weitere klinisch relevante Nebenwirkungen sind leichte Blutungen (43%), vor allem bei Prellungen (24%), und Entwicklung bzw. Aggravierung einer arteriellen Hypertonie, bei 3% im CTCAE Grad 3. Acalabrutinib wird oral appliziert.

Bendamustin gehört zu den Stickstoff-Lost-Derivaten. Es ist eine alkylierende Substanz und hat gleichzeitig Eigenschaften eines Purin-Antimetaboliten. In der Monotherapie bei unbehandelten Pat. lagen die Remissionsraten mit 68% und das progressionsfreie Überleben mit 21,8 Monaten signifikanter höher als die Vergleichstherapie mit Chlorambucil (31%, 8,0 Monate), siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Bendamustin wird bei der CLL als Monotherapie, aber vor allem in Kombination mit Rituximab eingesetzt [27, 50]. Nebenwirkungen im Grad 3/4 betreffen die Blutbildung: Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (12%), Anämie (2,5%). In Kombination mit Rituximab können schwere Infektionen auftreten. Die Nebenwirkungen erfordern Dosisanpassungen und ggf. eine antibakterielle (Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie) und eine antivirale Prophylaxe (CMV) unter Beachtung der CD4-Lymphozyten. Andere häufigere Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Hautexanthem. Die Knochenmarkstoxizität von Bendamustin ist kumulativ. Die Applikation von Bendamustin erfolgt intravenös.

Chlorambucil ist eine alkylierende Substanz. Es wird seit mehr als 50 Jahren in der Therapie der CLL eingesetzt. Die Kombination mit Prednison über 3 Tage wurde über Jahrzehnte als „Knospe-Schema“ verwandt, welches heute nicht mehr empfohlen wird. Die Chlorambucil-Monotherapie (0,4 mg/kg KG 14-tägig mit Dosissteigerung um 0,1 mg/kg KG pro Zyklus bis zu einer maximalen Dosierung von 0,8 mg/kg KG) war die angemessene Vergleichstherapie zur Testung des Zusatznutzens neuer Substanzen. Chlorambucil wird auch mit Anti-CD20-Antikörpern kombiniert. Es ist gut verträglich. Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Im Vordergrund steht die Hämatotoxizität mit Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 treten selten auf und sind durch Dosisreduktion vermeidbar. Chlorambucil wird oral appliziert.

Cyclophosphamid hat eine Wirkung als Monosubstanz bei der CLL, wird aber vor allem in Kombinationen mit Fludarabin und Rituximab (FCR) eingesetzt. Hauptnebenwirkung von Cyclophosphamid ist die Hämatotoxizität. Bei höheren Dosierungen (>1.000 mg) kann eine hämorrhagische Zystitis auftreten, die durch die prophylaktische Gabe von Uromitexan vermeidbar ist. Cyclophosphamid wird in der Regel intravenös appliziert. Cyclophosphamid ist auch bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen wirksam.

Fludarabin ist ein Purin-Analogon. Es wurde Ende der 60er Jahre des letzten Jahrhunderts synthetisiert und seit den 80er Jahren bei der CLL eingesetzt. Im Vergleich zu Chlorambucil oder zu Alkylanz-haltigen Kombinationstherapien führt die Monotherapie zu einer Steigerung der Remissionsraten, aber nicht der Überlebenszeit, siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Im Vergleich zu CHOP waren die Ergebnisse zur Wirksamkeit nicht signifikant unterschiedlich, zur Verträglichkeit aber deutlich besser. Nebenwirkungen der Fludarabin-Monotherapie im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten auftreten, sind Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Infektionen. Kritische Nebenwirkung der Fludarabin-Monotherapie ist die erhöhte Rate von Autoimmunzytopenien, bis zur Pure Red Cell Aplasia.

In Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab ist Fludarabin (FCR) eine der Standard-Chemoimmuntherapien (FCR) bei jüngeren Pat. [27]. Fludarabin ist wirksam bei intravenöser, subkutaner und oraler Applikation. In den empfohlenen Therapieschemata wird es intravenös appliziert.

Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Diese Kinase spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Signalübertragung und dem Überleben von B Lymphozyten. Ibrutinib führte in der Zulassungsstudie bei Pat. mit rezidivierter oder refraktärer CLL zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,22) und der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,43) [50]. Patienten mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation profitieren nahezu im selben Maße wie Pat. ohne diesen Risikofaktor. Bei unbehandelten Pat. im Alter ≥65 Jahre ist Ibrutinib einer Chlorambucil-Monotherapie überlegen. Darüber hinaus zeigte sich eine Ibrutinib-basierte Therapie sowohl gegenüber Bendamustin/Rituximab [19] als auch gegenüber einer Kombination aus Chlorambucil/Obinutuzumab [51] in der Erstlinientherapie von älteren bzw. weniger fitten Pat. überlegen. Die Ibrutinib-Monotherapie war der Kombination Ibrutinib/Rituximab nicht unterlegen [19]. Im Kontext der E1912-Studie wurde auch eine Überlegenheit von Ibrutinib/Rituximab gegenüber FCR in der Erstlinientherapie von jungen/fitten CLL-Pat. in der Erstlinie dokumentiert [18], siehe Chronische Lymphatische Leukämie – Studienergebnisse.

Schwere Nebenwirkungen der Ibrutinib-Monotherapie im CTCAE-Grad 3/4 in den RESONATE-Studien [35] und in der ALLIANCE-Studie [19] waren Neutropenie (10-16%), Anämie (4-12%), Thrombozytopenie (2-7%), Pneumonie (4-7%) und Diarrhoe (4%). Unter Ibrutinib können Arrhythmien auftreten, am häufigsten Vorhofflimmern bei 5-8% der Patienten. Pat. mit schweren Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardien, höhergradiger Block) waren von den Studien ausgeschlossen. Vereinzelt wurden plötzliche Todesfälle und invasive Aspergillosen beschrieben. Eine anfänglich auftretende Diarrhoe ist oft selbstlimitierend. Die Therapie mit Ibrutinib führt initial zu einer Lymphozytose aufgrund der Ausschwemmung von Leukämiezellen aus lymphatischen Kompartimenten. Weitere klinisch relevante Nebenwirkungen sind Hautblutungen (ca. 40%) und Entwicklung bzw. Aggravierung einer arteriellen Hypertonie. Die Raten zur Verschlechterung der Hypertonie werden mit 78% angegeben, wenn ein Grenzwert von 130/90 mmHg entsprechend den Kriterien des American College of Cardiology angenommen wird. Auf der Basis des Grenzwertes der European Society of Cardiology (ESC) wird diese Rate mit 44% berechnet [52]. Ibrutinib wird oral appliziert.

Idelalisib ist ein selektiver Inhibitor der Delta-Isoform der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3Kδ). Diese Kinase spielt eine wichtige Rolle bei der B-Zell-Rezeptor-induzierten Signalübertragung in reifen B Lymphozyten und in der Pathogenese der CLL. In Kombination mit einem Anti-CD20-Antikörper (Ofatumumab oder Rixuximab) führt Idelalisib zu Steigerungen der Remissionsraten auf 70-85%, zur signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,2) und der Gesamtüberlebenszeit (Hazard 0,34 – 0,75) [41, 53]. Schwere Nebenwirkungen der Kombinationstherapie von Idelalisib + Rituximab im CTCAE Grad 3/4 waren Neutropenie (34%), Thrombozytopenie (10%), Anämie (5%), Erhöhung der Transaminasen (5%), Diarrhoe (4%), Fieber (3%), Fatigue (3%) und Schüttelfrost (2%). Im Frühjahr 2016 zeigten Zwischenergebnisse aus drei laufenden Studien zur Erstlinientherapie eine erhöhte Anzahl infektionsbedingter Todesfälle im Behandlungsarm unter Idelalisib. Im Bericht des Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der European Medicines Agency (EMA) wird eine antibiotische Prophylaxe für Pneumocystis jirovecii und die regelmäßige Überprüfung auf Infektzeichen, insbesondere Zeichen einer CMV-Infektion, empfohlen. Idelalisib wird oral appliziert.

Obinutuzumab ist ein Anti-CD20 Antikörper mit einer veränderten Glykosylierung. Bei nicht vorbehandelten, komorbiden Pat. führte es in Kombination mit Chlorambucil gegenüber einer Chlorambucil-Rituximab-Therapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,39; median 11,5 Monate) [54] und in einer späteren Auswertung auch bzgl. des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0.76; Median nicht erreicht) [55], siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Schwere Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Chlorambucil im CTCAE Grad 3/4 waren infusionsbezogene Reaktionen (21%), Neutropenie (35%), Thrombozytopenie (11%), Thrombozytopenie (11%) und Anämie (5%). Obinutuzumab wird intravenös appliziert.

Heutzutage reduziert sich der Einsatz von Prednison/ Prednisolon auf die Therapie von Patienten mit Autoimmunphänomenen. Kurzfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind Flush, innere Unruhe und Störungen des Glukose-Stoffwechsels. Mittel- und längerfristige Nebenwirkungen entsprechen den Symptomen des Cushing-Syndroms u. a. Osteoporose und Veränderung des Körperbildes. Kritische Nebenwirkungen insbesondere bei CLL-Pat. sind Infektionen, vor allem auch viraler und fungaler Genese, aufgrund Verstärkung der Immunsuppression. Glukokortikoide können oral und intravenös appliziert werden.

Rituximab ist ein chimärer Anti-CD20 Antikörper. Er wurde zuerst für die Therapie von Pat. mit indolenten Lymphomen zugelassen. Rituximab ist in der Monotherapie der CLL wirksam, der Effekt ist Dosis-abhängig. In Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FCR) war Rituximab die erste Substanz, die zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit führte, siehe Chronische Lymphatische Leukämie Studienergebnisse. Die häufigsten Nebenwirkungen von Rituximab sind unmittelbar infusionsbedingt mit Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und allgemeinem Krankheitsgefühl. Ein Zytokin-Release-Syndrom kann zu schwerer Hypotonie mit hohen Temperaturen, Hypoxie und Intensivpflichtigkeit führen. Das Auftreten des Zytokin-Release-Syndroms korreliert mit der Tumormasse und ist abhängig von der Rituximab-Dosierung. Nebenwirkungen der FCR-Kombinationstherapie im CTCAE Grad 3/4 sind Zytokin-Release-Syndrom (Neutropenie (34%), Infektionen (25%), Thrombozytopenie (7%) und Anämie (4%). Rituximab kann intravenös und subkutan appliziert werden. Zugelassen bei der CLL ist derzeit nur die intravenöse Applikation.

Venetoclax blockiert das anti-apoptotisch wirksame B-Cell-Lymphoma-2-Protein (BCL2) und induziert damit den programmierten Zelltod. In einer der beiden nicht-randomisierten Zulassungsstudien führte Venetoclax bei vorbehandelten Pat. mit del17p oder TP53 Mutation in 75% zu einer partiellen oder kompletten Remission. Bei Pat. ohne del17p oder TP53 Mutation, aber nach Vorbehandlung mit einem Inhibitor des BCR-Signalübertragungswegs (Ibrutinib oder Idelalisib) erreichten 67% eine partielle oder komplette Remission. Weiterhin zeigt Venetoclax eine klinische Aktivität bei Patienten nach Vorbehandlung mit Chemoimmuntherapie und BCR-Inhibitor, unabhängig vom TP53-Aberrationsstatus [37, 39]. Weiterhin wurden im Kontext der MURANO-Studie Daten einer randomisierten Studie im Vergleich zu Bendamustin publiziert, wobei die Ansprechraten inkl. der MRD-Negativitätsrate sowie das progressionsfreie Überleben signifikant zugunsten der Venetoclax/Rituximab-Kombination (zeitlich limitierte Therapie über insg. 2 Jahre), unabhängig vom TP53-Status, verbessert werden konnten [39]. Venetoclax ist in der Monotherapie in der Erstlinientherapie von Pat. mit 17p- bzw. TP53-Mutation zugelassen, sofern ein Pat. für eine Ibrutinib-Therapie nicht geeignet ist. Die Kombination aus Venetoclax/Obinutuzumab (begrenzt auf eine Gesamttherapiedauer von ca. 10.5 Monaten entsprechend 12 Zyklen Venetoclax) wurde 2020 durch die FDA und EMA, basierend auf den Daten der CLL14-Studie, zugelassen [28], zu nationalen Regelungen siehe Chronische Lymphatische Leukämie – Zulassungsstatus.

Häufigste Nebenwirkungen von Venetoclax sind Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit, Anämie, Infekte der oberen Luftwege, Fatigue und eine Erhöhung von Phosphat im Blut. Als schwere Nebenwirkungen können febrile Neutropenie, Pneumonie und ein initiales Tumorlyse-Syndrom auftreten. Zur Vermeidung des Tumorlyse-Syndroms wurde ein Aufdosierungsschema für die ersten Wochen in die Fachinformation aufgenommen. Es startet bei 20 mg und erreicht in der 5. Woche die Zieldosis von 400 mg. Venetoclax wird oral appliziert.

Zanubrutinib ist ein Zweitgenerationsinhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) mit spezifischerer Kinasehemmung im Vergleich zu Ibrutinib. Zanubrutinib führte im Rahmen der SEQUOIA-Studie [22] in der Monotherapie bei Patienten >65 Jahre bzw. bei Pat. <65 Jahre mit Komorbidität bei nicht vorbehandelter CLL zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Bendamustin/Rituximab (Zanubrutinib HR 0,42), nicht jedoch der Gesamtüberlebenszeit bei kurzer Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten. Pat. mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation profitieren nahezu im selben Maße wie Pat. ohne diesen Risikofaktor, dasselbe gilt bei unmutiertem IGHV-Status.

Schwere Nebenwirkungen der Zanubrutinib-Monotherapie im CTCAE-Grad 3/4 in der SEQUOIA-Studie [22] waren insbesondere Neutropenie (11%), Anämie (0,4%), Thrombozytopenie (2,1%), Infektionen (16,3%) und Pneumonie (1,7%). Diarrhoe aller Schweregrade trat bei 13,8% der Pat. auf. Unter Zanubrutinib können Arrhythmien auftreten, am häufigsten Vorhofflimmern bei 1,7% der Pat. Die Therapie mit Zanubrutinib kann initial zu einer Lymphozytose aufgrund der Ausschwemmung von Leukämiezellen aus lymphatischen Kompartimenten. Weitere klinisch relevante Nebenwirkungen sind leichte Blutungen (28,3%), vor allem bei Prellungen (24,2%), und Entwicklung bzw. Aggravierung einer arteriellen Hypertonie, bei 6,3% im CTCAE Grad 3. Zanubrutinib wird oral appliziert.