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Chronische Myeloische Leukämie (CML) (Stand: September 2009)

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Dies ist nicht die aktuelle Version. Siehe Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Stand 27.09.2009

Andreas Hochhaus, Jena; Tim Brümmendorf, Aachen; Philipp Le Coutre, Berlin

Definition und Basisinformationen

Die chronische myeloische Leukämie (CML) stellt eine Modellerkrankung für Diagnostik und Therapie neoplastischer Erkrankungen dar. Die zu Grunde liegende zytogenetische Aberration, das Philadelphia-Chromosom 22q-, mit der BCR-ABL-Genfusion sowie der mehrstufige Verlauf mit der stabilen, therapeutisch gut zu beeinflussenden chronischen Phase, der Akzelerations- und der Blastenphase ermöglichen die Übertragung molekularzytogenetischer Erkenntnisse in die klinische Anwendung. Auf der Grundlage der molekularen Pathogenese der CML erfolgte die Entwicklung des selektiven Inhibitors der BCR-ABL-Tyrosinkinase Imatinib (Glivec®). Vielversprechende präklinische Daten wurden in Phase-I- bis IV-Studien bestätigt. Imatinib ist heute die Standard-Erstlinientherapie der CML mit einer 7-Jahres-Überlebensrate von 86% bei sehr guter Langzeit-Verträglichkeit.8

Klinisches Bild

Die CML ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Bei den meisten Patienten ist ein dreistufiger Krankheitsverlauf zu beobachten. Die Erkrankung beginnt mit einer chronischen Phase, geht dann über in die akzelerierte Phase, und endet schliesslich in der Blastenkrise, einer unbehandelt tödlich verlaufenden akuten Leukämie.8

Die chronische Phase der CML ist gekennzeichnet durch eine Leukozytose mit kontinuierlicher Linksverschiebung und graduell unterschiedlich ausgeprägter Splenomegalie. Häufig liegt eine Anämie vor. Die Thrombozytenzahl ist häufig erhöht, kann jedoch auch normal oder erniedrigt sein.

Die jährliche Inzidenz der CML beträgt etwa 1,5-2 pro 100.000. Bei sehr guter Lebenserwartung unter der Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren ist mit einem deutlichen Anstieg der Prävalenz zu rechnen. Eine CML kann in jedem Lebensalter auftreten, der Häufigkeitsgipfel liegt im 6. Lebensjahrzehnt.8

Diagnostik

Bei über 90% der CML Patienten liegt eine spezifische Chromosomenaberration vor, die Translokation t(9;22)(q34;q11) mit dem charakteristischen Philadelphia-Chromosom, 22q-. Durch die Translokation wird das Gen der Abelson (ABL)-Tyrosinkinase in die Region des Breakpoint Cluster Region (BCR)-Gens eingefügt. Es entsteht ein Fusionsprotein, BCR-ABL, mit konstitutiver Tyrosinkinase-Aktivität. Das BCR-ABL-Fusionsprotein ist letztendlich für die onkogene Transformation der betroffenen hämatopoetischen Stammzelle verantwortlich.

In den meisten Fällen liegt bei Diagnosestellung eine CML in der chronischen Phase vor. Häufig wird die Erkrankung als Zufallsbefund bei einer Blutbildbestimmung diagnostiziert. Bei Patienten mit symptomatischer Erkrankung liegen Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden bei Milzvergrößerung vor. Für die Diagnose entscheidend sind das Differenzialblutbild, der morphologische Knochenmarkbefund, sowie der Nachweis des Philadelphia-Chromosoms bzw. der BCR-ABL-Translokation mit der Multiplex-PCR oder Fluoreszenz-in-situ-Hydridisierung (FISH).8

Kennzeichen der akzelerierten Phase sind >10% Blasten oder >20% Basophile im Blut oder Knochenmark, eine therapieunabhängige Thrombozytopenie, eine zunehmende Markfibrose oder (im Verlauf) eine klonale Evolution. Die Blastenkrise ist durch >30% (nach WHO 20%) Blasten in Blut oder Knochenmark gekennzeichnet.

Differentialdiagnose

Differentialdiagnostisch kann eine reaktive Leukozytose bei Infekten, rheumatischen Erkrankungen und Kollagenosen, oder bei Medikamenteneinnahme (Kortikosteroide), eine andere chronische myeloproliferative Neoplasie oder eine atypische BCR-ABL negative CML vorliegen.

Therapie

Medikamentöse Therapie

Bis zum Ende des 20. Jahrhunderts wurden als medikamentöse Behandlung bei CML vor allem Hydroxyharnstoff und Interferon alpha (IFN) eingesetzt. Mit IFN wurden bei einem Teil der Patienten erstmals zytogenetische Remissionen erreicht. Patienten mit kompletter zytogenetischer Remission (CCyR) hatten eine deutliche verbesserte Prognose. Mit der Einführung von Imatinib (Zulassung in Deutschland im Jahre 2001), einem selektiven Inhibitor der BCR-ABL-Tyrosinkinase, wurde die Behandlung von CML revolutioniert 6. Internationale Studien zeigen in allen Prognosegruppen und in jedem Alter eine deutliche Überlegenheit unter Imatinib gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyharnstoff und IFN. Durch Imatinib wurde das langfristige Überleben von CML-Patienten erheblich verbessert.

Imatinib

Imatinib 400 mg/Tag ist der Standard für die Erstlinientherapie aller CML-Patienten in chronischer Phase nach Sicherung der BCR-ABL-Positivität1,2,5,12,21. In einer Phase-2-Studie nach IFN-Versagen wurden bei 532 Patienten in 67% ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erreicht, davon erzielten 57% eine komplette zytogenetische Remision (CCyR). Das 6-Jahres-Überleben betrug 76%, das progressionsfreie Überleben 61%. Grad 3/4 nichthämatologische Nebenwirkungen wurden bei <5% der Patienten beobachtet 10,19.

Die Überlegenheit von Imatinib über IFN wurde in der Phase “International Randomized Study of Interferon and STI571” (IRIS) Studie belegt. Von 553 mit Imatinib behandelten Patienten erreichten 87% nach 18 Monaten eine MCyR, verglichen mit 35% unter IFN. CCyR (76%) und gute molekulare Remissionen (MMR, 39%) waren unter Imatinib ebenfalls häufiger und blieben über 6 Jahre weit überwiegend stabil. Von 456 Patienten mit CCyR unter Imatinib-Therapie waren 325 (71%) noch in der Studie und in kontinuierlicher CCyR. Die jährliche Rate von Ereignissen, die eine Resistenz auf Imatinib anzeigten (Verlust der CHR, Verlust der MCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, Tod), betrug in den Jahren 1 bis 6 3,3%, 7,5%, 4,8%, 1,7%, 0,8% und 0,4%. Das 6- bzw. 7-Jahresüberleben unter Imatinib-Therapie betrug 88 bzw. 86%. Es ist davon auszugehen, dass die jährliche CML-bedingte Mortalität ca. 1% und die Sterberate an CML-unabhängigen Ursachen ebenfalls 1% beträgt. 12,14,21

Das Erreichen eines jeglichen zytogenetischen Ansprechens (Ph+<100%) innerhalb von 6 Monaten wurde als Prognosefaktor für das progressionsfreie Überleben identifiziert. Die häufigsten Grad 3 und 4 - Nebenwirkungen unter Imatinib-Therapie waren Neutropenie (14%), Thrombopenie (8%), Anämie (3%) sowie eine erhöhte Aktivität der Transaminasen (5%) und traten am häufigsten in den ersten beiden Jahren unter der Imatinib-Therapie auf.

Leichte Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe oder Flüssigkeitsretention mit periorbitalen Ödemen sollten konsequent symptomatisch behandelt werden, um die Langzeitcompliance zu erhalten.

Wie lang soll Imatinib verabreicht werden?

Im Rahmen klinischer Studien (z.B. STIM-Studie in Frankreich) wurden molekulare Rezidive auch nach Absetzen von Imatinib nach lang bestehender molekularer Remission beobachtet. Dies ist assoziiert mit einer Persistenz BCR-ABL-positiver Stammzellen unter Imatinib-Therapie bei nahezu allen Patienten. Ausserhalb klinischer Studien wird deshalb ein Absetzen nicht empfohlen.

Ist Imatinib auch für ältere Patienten geeignet?

Vor der Einführung von Imatinib war das Alter eines Patienten ein wichtiger prognostischer Faktor in der CML-Diagnose. Ein hohes Alter ging mit einer markant schlechteren Prognose einher 7,18,25. Der nachteilige prognostische Effekt des Alters wurde dabei unabhängig von der Behandlungsmethode (Hydroxyharnstoff oder IFN) beobachtet. Da über die Hälfte aller CML-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose >65 Jahre alt sind, ist die Wirksamkeit und Sicherheit einer medikamentösen Behandlung bei älteren Patienten von grosser Bedeutung. Eine nicht-medikamentöse Behandlung der CML in Form einer allogene Stammzelltransplantation (allo-HSZT) ist für ältere Patienten meist keine Option.

Verschiedene klinische Studien haben sich mit der Wirksamkeit und Sicherheit auch der Imatinib-Therapie bei älteren CML-Patienten beschäftigt. Eine Studie aus dem Jahr 2003 zeigte, dass Imatinib bei CML in chronischer Phase in der Patienten-Altersgruppe ≥60 Jahre vergleichbar effizient wirkt wie bei jüngeren Patienten (<60 Jahre)4. Eine komplette hämatologische Remission wurde in beiden Altersgruppen bei 94% der Patienten beobachtet, und eine komplette zytogenetische Remission bei 56 % der älteren und 44% der jüngeren Patienten. Subanalysen laufender Studien der italienischen GIMEMA-Studie und der Deutschen CML Studiengruppe (CML-Studie IV) zeigen ein gutes Ansprechen bei guter Verträglichkeit auch bei älteren Patienten >65 Jahre.

Verlaufskontrolle

Messung des Ansprechens und der Resistenzentwicklung

Optimale Therapieergebnisse können nur bei systematischer Bestimmung des therapeutischen Ansprechens erreicht werden. Vom Europäischen Leukämienetz (ELN) wird nach Therapiebeginn eine drei- bis sechsmonatliche zytogenetische Untersuchung des Knochenmarkes bis zur CCyR empfohlen. Nach CCyR ist eine Knochenmarkuntersuchung nur zur Evaluation einer persistierenden Zytopenie sowie vor jedem Therapiewechsel erforderlich. Allerdings sollte eine dreimonatliche quantitative PCR-Untersuchung unter Angabe der BCR-ABL-Last nach dem Internationalen Standard (IS) erfolgen 13,22. Eine Mutationsanalyse wird bei deutlichem (>5-fachem) Anstieg der BCR-ABL-Last unter gleichzeitigem Verlust der guten molekularen Remission (BCR-ABL >0,1%) empfohlen. Bei allen Patienten mit steigenden Transkript-Zahlen sollte die Compliance überprüft bzw. die Neueinnahme von Medikamenten erfragt werden, die den Imatinib-Abbau induzieren können 1,2,13.

In der IRIS-Studie waren die Imatinib-Plasmatalspiegel nach 4 Wochen mit der Rate zytogenetischer Remissionen assoziiert. Dennoch ist die individuelle Dosierung nach Plasma-Spiegel nicht immer sinnvoll, da der zelluläre Imatinib-Wirkspiegel von der Aktivität zellwandständiger Transporterproteine (z.B. OCT-1) abhängt. Die Bestimmung der Imatinib-Spiegel ist sinnvoll bei ungeklärten Nebenwirkungen, der Einnahme pharmakokinetisch überlappender Medikamente sowie zur Überprüfung der Compliance.

Die Definitionen des Imatinib-Anprechens wurden in Tabelle 1 zusammengefaßt 1,2. Ungünstige Risikofaktoren mit reduzierter Chance auf ein optimales Ansprechen schliessen den hohen Sokal- oder Hasford-Risikoscore, zusätzliche chromosomale Aberrationen in den Ph+-Zellen zum Diagnosezeitpunkt, fehlendes komplettes zytogenetisches Ansprechen nach einem Jahr, eine klonale Evolution der CML unter Therapie sowie einen deutlichen Anstieg der BCR-ABL-Transkripte mit Verlust der MMR ein. Die häufigste Ursache der Imatinib-Resistenz sind BCR-ABL-Punktmutationen (>60 verschiedene Mutationen sind bekannt) mit verminderter bis aufgehobener Wirksamkeit von Imatinib.11 Sehr wichtig ist das rasche Absetzen von Imatinib beim Auftreten der Mutationen mit komplettem Wirkverlust, z.B. Y253F/H, E255K/V, oder T315I in einem dominanten Klon zur Verhinderung der weiteren Selektion resistenter Zellen.

Andere BCR-ABL-abhängige Resistenzursachen sind BCR-ABL-Genamplifizierungen bzw. BCR-ABL-Proteinüberexpression. Die Überexpression des Transportproteins P-Glykoproteins oder von Wachstumsfaktorrezeptoren, sowie der Verlust eines p53-Allees sind Beispiele für BCR-ABL-unabhängige Resistenzursachen 11.

Die BCR-ABL-Mutationsanalyse wird nur bei klinischem Verdacht auf primäre oder sekundäre Imatinib-Resistenz, nicht als Routineverfahren empfohlen. Ein suboptimales Ansprechen auf Imatinib kann durch BCR-ABL-unabhängige Faktoren oder Mangel an Compliance verursacht werden. Die Dosiserhöhung von Imatinib auf 600 oder 800 mg/Tag wird im Falle des suboptimalen Ansprechens empfohlen 1,2.

Therapieoptionen für Patienten nach Versagen der Standardtherapie (Tabelle 2) beinhalten Hochdosis-Imatinib (bei Verträglichkeit der Standarddosis und fehlenden Resistenzmutationen), den Einsatz der Zweitgenerations-Inhibitoren Nilotinib oder Dasatinib, den Einschluss des Patienten in eine klinische Studie, oder die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation (Tabelle 4).

Hochdosis-Imatinib

Basierend auf den Ergebnissen der IRIS-Studie ist die Standarddosis für neudiagnostizierte CML-Patienten in chronischer Phase 400 mg Imatinib/Tag. Höhere Dosen befinden sich in klinischer Prüfung, entweder für die Gesamtpopulation oder für bestimmte Subgruppen, z.B. Hochrisikopatienten.

Mehrere Studien haben die Effektivität von 600 oder 800mg Imatinib bei Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf die Standarddosis nachgewiesen. Eine retrospektive Analyse der Dosiseskalation in der IRIS-Studie zeigte ein Ansprechen bei 17/33 (52%) der Fälle, d.h. das Erreichen oder die Wiederherstellung molekularer oder zytogenetischer Remissionen.16

Bei neudiagnostizierten Patienten wurden in vergleichenden retrospektiven Studien ebenfalls höhere zytogenetische und molekulare Remissionsraten erreicht. Im direkten Vergleich (TOPS-Studie) konnte eine raschere Remissionsdynamik nachgewiesen werden, nach 18 Monaten waren die kompletten zytogenetischen und guten molekularen Remissionsraten zwischen der Standardtherapie und der 800mg-Therapie jedoch nicht mehr verschieden. Die Nebenwirkungsrate war unter der 800mg/Tag deutlich höher; Imatinib musste bei 5,6% der Patienten wegen Nebenwirkungen permanent abgesetzt werden. Das ELN führte eine randomisierte Studie zum Vergleich der 400 und 800mg-Therapie bei Hochrisikopatienten nach Sokal durch. Die kompletten zytogenetischen Remissionsraten nach 12 Monaten waren nicht signifikant unterschiedlich. Mehrere nationale Studien, die Standard- und Hochdosis-Imatinib als Erstlinientherapie vergleichen (z.B. in Deutschland und Frankreich) sind noch im Gange.

Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitoren

Zwei Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind z.Zt. in Deutschland für Imatinib-Resistenz oder –Intoleranz zugelassen: Nilotinib (Tasigna®, Novartis Pharma) und Dasatinib (Sprycel®, Bristol-Myers Squibb). Nilotinib ist ein Abkömmling von Imatinib mit deutlich verbesserter ABL-Selektivität. Es zeigt in vitro eine ca. 30-fach höhere Aktivität als Imatinib. Nilotinib hemmt auch ARG, KIT, PDGFR-α, and PDGFR-b aber nicht die SRC-Familie, FLT-3, VEGFR, oder EGFR-Kinasen. Nilotinib ist in vitro gegen fast alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutanten außer T315I wirksam.

In einer Phase-I-Studie (50 mg einmal täglich bis 600 mg zweimal täglich) bei 119 Imatinib-resistenten CML Patienten zeigte Nilotinib Aktivität in allen Phasen der CML. Die Ergebnisse der Phase I führten zur Dosisempfehlung von 2x400 mg/Tag.17 Die Zulassung von Nilotinib basierte auf einer Phase-2-Studie bei Imatinib-resistenten oder –intoleranten Patienten in allen Phasen der CML. Hämatologische und zytogenetische Remissionen wurden bei in einem Großteil der Patienten erreicht und waren in den meisten Fällen stabil. Unter Nilotinib wurde ein Ansprechen auch bei Patienten gesehen, die zuvor Resistenz oder Unverträglichkeit auf Imatinib und Dasatinib zeigten.20

Nebenwirkungen von Nilotinib waren in erster Linie hämatologisch und damit assoziiert mit der Reduktion des leukämischen Zellklons. Nichthämatologische Nebenwirkungen bestanden in einer transienten Bilirubinerhöhung, insbesondere bei Patienten mit Mb. Gilbert-Meulengracht, und einer erhöhten Lipase ohne Zeichen einer aktiven Pankreatitis. Fette Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit von Nilotinib, deshalb wird 2 Std. vor und 1 Std. nach der Einnahme Nahrungskarenz empfohlen. Grapefruit-Produkte und andere Stoffe, die den CYP3A4-Stoffwechselweg hemmen, sollten vermieden werden. Patienten mit vorbestehender QTc-Verlängerung im EKG sollten nicht mit Nilotinib behandelt werden. Eine Häufung von Pleura- oder Perikardergüssen wurde unter Nilotinib nicht beobachtet.20

Die nichthämatologische Kreuzintoleranz zwischen Imatinib und Nilotinib oder Dasatinib war in allen Studien gering. Bei verzögerter Rekonstitution der Hämatopoese unter Imatinib besteht jedoch eine große Gefahr des Wiederauftretens unter Nilotinib oder Dasatinib.

Das Ansprechen auf Nilotinib war besonders günstig bei Patienten ohne BCR-ABL-Mutation oder mit Mutationen mit einer In-vitro-Sensitivität <150 nM. Patienten mit Mutationen mit einer reduzierten oder aufgehobenen Empfindlichkeit auf Nilotinib in vitro sprachen auch in vivo schlecht an (Y253H, E255V/K, F359V/C und T315I).15

Dasatinib ist ein Multikinaseinhibitor, der zusätzlich zu ABL, PDGFRα und β, und KIT auch die Kinasen der SRC-Familie inhibiert. Dasatinib ist in vitro gegen unmutiertes BCR-ABL etwa 300fach stärker aktiv als Imatinib und hemmt alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutanten ausser T315I.

Die Ergebnisse der Phase-2-Studien führten zur Zulassung von Dasatinib für Patienten aller Phasen der Erkrankung nach Imatinib-Versagen. In der chronischen Phase wurden nach einem medianen Verlauf von 15,2 Monaten bei 91% der Patienten komplette hämatologische Remissionen, bei 59% gute und 49% komplette zytogenetische Remissionen beobachtet. Die zytogenetischen Remissionen waren bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten stabil.9

Die hämatologische Toxizität von Dasatinib in der Zweitlinientherapie ist wiederum im Sinne eines Substanzklassenefekts zumindest partiell an die Effektivität gegen den Leukämiezellklon gebunden. Bisher nicht bekannte nichthämatologische Toxizitäten bestanden in erster Linie aus Pleuraergüssen bei 26% der Patienten in chronischer Phase. Zur Reduktion der Off-Target-Toxizität von Dasatinib wurde eine Dosisoptimierungsstudie durchgeführt und die zunächst verabreichte Dosis von 2x70 mg/Tag mit 2x50 mg, 1x140 mg und 1x100 mg verglichen. Bei gleicher Wirksamkeit war das Nebenwirkungsprofil unter 1x100 mg günstiger. 24 Dasatinib konnte kontinuierlicher und unter Einhaltung der Zieldosis verabreicht werden. Diese Beobachtung ist unter Berücksichtigung der kurzen Halbwertszeit von Dasatinib von unter 4 Stunden bedeutsam, da sie belegt, dass eine kontinuierliche BCR-ABL-Hemmung zum Erreichen optimaler Ergebnisse nicht unbedingt erforderlich ist. In der fortgeschrittenen Phase der CML wird weiterhin die Dosis von 2x70 mg/Tag empfohlen.

Patienten mit Mutationen mit geringerer Sensitivität (IC50>3 nM; Q252H, E255K/V, V299L, F317L) zeigten geringere Ansprechraten als Patienten mit Mutationen mit höherer Sensitivität auf Dasatinib 23.

Ziel der Therapie mit Zweitgenerationsinhibitoren ist das Erreichen einer MCyR nach 12 Monaten, da die Langzeitergebnisse ohne MCyR deutlich ungünstiger sind. Nach 12 Monaten sollte die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation deshalb erneut überdacht werden. Dasatinib ist mit einem G1-Zellzyklusarrest normaler und neoplastischer Zellen assoziiert und hat somit eine zytostatische Wirkkomponente.

Fortgeschrittene Phasen der CML

Der exakte Mechanismus der CML-Progression wurde noch nicht vollständig geklärt. Es handelt sich um einen Mehrschrittprozess unter Beteiligung chromosomaler und molekularer Ereignisse. Für die Wahl der Therapie bei fortgeschrittener Phase der CML muss berücksichtigt werden, ob die Progression eine Imatinib-Resistenz darstellt oder ob der Patient mit Akzelerationsphase oder Blastenkrise Imatinib-naïv ist. Im ersten Fall kommt eine Imatinib-Therapie (600 mg/Tag) in Betracht; im letzeren Fall sollte eine Zweitgenerationstherapie nach vorliegendem Resistenzprofil (Mutationen) und Zulassungsstatus erfolgen. In jedem Fall ist bei fortgeschrittener Phase der CML die Option der allogenen Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten zu erwägen. In der Blastenkrise ist vor Transplantation ein Debulking mit konventioneller Chemotherapie (je nach immunologischer Charakterisierung der Blasten) mit oder ohne Tyrosinkinaseinhibitor sinnvoll.

Die Zukunft der CML-Therapie

Die vielversprechendsten Daten beziehen sich auf den Erstlinieneinsatz der Zweitgenerationsinhibitoren Dasatinib und Nilotinib. Studiendaten aus Houston (MDACC) und Italien (GIMEMA) weisen gute zytogenetische und molekulare Remissionsraten bei guter Verträglichkeit aus. Andere TKI sind in der Entwicklung. Bosutinib (Wyeth/Pfizer) ist ein dualer ABL/SRC-Inhibitor, hemmt aber nicht die PDGF-Rezeptoren und c-kit. In Phase-2-Studien zeigte Bosutinib Aktivität nach Versagen von Imatinib und anderen TKI in allen Phasen der Erkrankung bei guter Verträglichkeit. Die häufigsten transienten Nebenwirkungen waren überwiegend niedrig-gradige Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. 3

Weitere neue TKI wirken auf BCR-ABL durch andere Mechanismen. Diese Agenzien, einschliesslich des Aurora-Kinase-Inhibitors MK-0457, AP24534 und Danusertib sind effektiv gegen die T315I-Mutation und könnten für Patienten mit dieser Mutation eine Alternative darstellen.

Vakzinierungen gegen verschiedene Antigene (BCR-ABL, Myeloblastin, WT-1) zeigten Ansprechen von Patienten mit minimaler Resterkrankung. Vielversprechende Ergebnisse wurden mit Omacetaxine, einem semisynthetischen Derivat des Alkaloids Homoharringtonin erzielt. Omacetaxin wirkt antiproliferativ und immunmodulierend, eventuell auch selektiv auf BCR-ABL-Mutanten.

Die Effektivität und Tolerabilität von IFN wird in zahlreichen Studien in Kombination mit Imatinib untersucht. In der französischen Phase-III-Studie wurde eine Überlegenheit von Imatinib+Pegasys® gegenüber der Imatinib-Standardtherapie bezüglich zytogenetischem und molekularem Ansprechen gezeigt. Die Daten anderer Studien, incl. der deutschen CML-Studie IV, stehen noch aus. Eine IFN-Erhaltungstherapie nach Kombination von Imatinib mit IFN wurde untersucht, um eine lebenslange Tyrosinkinase-Inhibition zu vermeiden. Bei 15 von 20 Patienten konnte unter sehr niedrigen IFN-Dosierungen eine stabile und z.T. verbesserte molekulare Remission erhalten werden. Ziel ist ein Absetzen auch von IFN unter Persistenz der T-Zellantwort und damit Langzeitansprechen ohne Therapie.

Algorithmus zum praktischen Vorgehen

Bei BCR-ABL-positiver CML wird ein rascher Therapiebeginn mit 400 mg Imatinib / Tag empfohlen. Bei suboptimalem Ansprechen auf Imatinib (Tabelle 2) sind nach Ausschluss von Compliance-Problemen oder pharmakologischen Interaktionen die Fortsetzung der Therapie mit 400 mg / Tag, die Dosiserhöhung oder der Einsatz von Nilotinib oder Dasatinib möglich. Bei Therapieversagen erfolgt der Einsatz der Zweitgenerations-TKI nach dem Mutationsprofil und der klinischen Vorgeschichte des Patienten. Eine allogene HSZT sollte nach Versagen der Erstlinientherapie evaluiert werden.

Offene Fragen der Therapie der CML sind die Behandlungsdauer bei Patienten mit gutem Ansprechen, klinische Relevanz der Persistenz einer minimalen Resterkrankung bei den meisten Patienten, sowie der Stellenwert von Kombinationstherapien. Prospektive klinische Studien, beispielsweise die CML-IV-Studie der deutschen CML-Studiengruppe, wollen diese Fragen beantworten. Insbesondere soll der Stellenwert der einzelnen Therapiebausteine (Imatinib, Interferon α, allogene Stammzelltransplantation) geprüft werden.

Zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rezidiven wird ein konsequentes hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Monitoring angeboten (Tabelle 3). Eine Standardisierung der quantitativen PCR ist zur Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen verschiedenen Laboratorien und zur klaren Identifizierung von Risikosituationen erforderlich. Im Rahmen des European LeukemiaNet werden klinische Fragestellungen auf europäischer Ebene gemeinsam untersucht, die Standardisierung des molekularen Monitoring und der Bestimmung der Imatinib-Plasmaspiegel sind weit fortgeschritten.

Für Patienten mit Versagen der Imatinib-Therapie stehen bereits zwei neue Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Verfügung. In der Zweitlinientherapie konnten stabile hämatologische und zytogenetische Remissionen bei insgesamt guter Verträglichkeit erreicht werden. Weitere Medikamente befinden sich in klinischer Entwicklung.

Zum Aufstellen eines klaren Therapieplans mit der Definition bestimmter Meilensteine (Tabelle 2) wird vor Beginn der Therapie sowie in jährlichen Intervallen eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum empfohlen. Eine optimale Therapie ist nur unter Nutzung der zytogenetischen und molekularen Überwachungsmaßnahmen möglich. Die Teilnahme an klinischen Studien ermöglicht angesichts der raschen Entwicklung der medikamentösen Optionen eine Therapieoptimierung und Qualitätssicherung.

Literatur

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Tabellen

Tabelle 1

Definition des hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Ansprechens 1

Hämatologisch
- Komplett (CHR) - Leukozyten <10 x 109/L
- Basophile <5%
- Keine Myelozyten, Promyelozyten oder Myeloblasten im Differenzialblutbild
- Thrombozyten <450 x 109/L
- Milz nicht tastbar
Zytogenetisch *
- Komplett (CCyR) - Keine Ph+ Metaphasen
- Partiell (PCyR) - 1- 35% Ph+ Metaphasen
- Minor (mCyR) - 36-65% Ph+ Metaphasen
- Minimal (minCyR) - 66-95% Ph+ Metaphasen
- Keine (keine CyR) - >95% Ph+ Metaphasen
Molekular **
- Complete (CMR) - Nicht nachweisbare BCR-ABL mRNA Transkripte durch Real-Time PCR und nested PCR in zwei aufeinanderfolgenden Blutproben bei adäquater Probenqualität (Sensitivität >104)
- Major (MMR) - Quotient von BCR-ABL zum Kontrollgen <0,1% nach dem internationalen Standard

* PCyR und CCyR bilden gemeinsam das majore zytogenetische Ansprechen (MCyR)
** Für eine standardisierte Bestimmung des molekularen Ansprechens wird ein Konversionsfaktor für jedes Labor empfohlen,um das Ergebnis nach dem internationalen Standard ausdrücken zu können.

Tabelle 2

Zeit nach Beginn der Imatinib-Therapie, Monate Ansprechen
Therapieversagen Suboptimales Ansprechen
3 Keine CHR Keine CyR
6 Keine CyR >35% Ph+
12 >35% Ph+ >0% Ph+
18 >0% Ph+ >0,1% BCR-ABL (IS)
Jeder Zeitpunkt Verlust der CHR Verlust der MMR
Verlust der CCyR Andere Mutationen mit reduzierter Imatinib-Bindung
Mutationen mit komplettem Verlust der Imatinib-Wirkung
Klonale Evolution

CHR, komplette hämatologische Remission; PCyR
(C)CyR, (komplette) zytogenetische Remission
MMR, majore (gute) molekulare Remission
IS, internationaler Standard.

(nach 1 und 2)

Tabelle 3

Monitoring des Ansprechens auf Imatinib 1

Hämatologisch

Zum Diagnosezeitpunkt, dann alle 2 Wochen bis zur Bestätigung der CHR,

dann mindestens alle 3 Monate, oder wie klinisch erforderlich.

Zytogenetisch

Zur Diagnose,

nach 3 Monaten,

nach 6 Monaten,

alle 6 Monate bis zum Erreichen und Bestätigung der CCyR, dann alle 12 Monate.

(Die Untersuchungen nach Erreichen der CCyR können durch standardisierte PCR ersetzt werden.)

Immer bei V.a. Imatinib-Resistenz, sowie bei unklarer Anämie, Leukopenie oder Thrombopenie.

Molekular (RT-Q-PCR)

Zur Diagnose: Qualitative Bestimmung des dominierenden BCR-ABL-Transkripttyps,

alle 3 Monate bis zum Erreichen und der Bestätigung der MMR, dann mindestens alle 6 Monate

Molekular (Mutationsanalyse)

Bei suboptimalem Ansprechen oder Versagen.

Stets vor Wechsel des TKI.

Tabelle 4

Empfehlungen zur allogenen Stammzelltransplantation (allo-HSZT) 1

Teil 1: Familienspendersuche
Zur Diagnose (initial) - Bei Patienten in AP oder BK
- Bei Kindern und Jugendlichen <20 Jahre
- Bei Patienten mit zytogenetischen Zusatzaberrationen
Bei Imatinib-Versagen - Alle geeigneten Patienten
Teil 2: Suche nach unverwandtem Spender, falls kein Familienspender gefunden wurde
Zur Diagnose (initial) - Bei Patienten in AP oder BK
Bei Imatinib-Versagen - Bei Patienten in AP oder BK, oder Patienten mit T315I-Mutation oder bei hämatologischer Resistenz auf Imatinib
Während oder nach Therapie mit Zweitgenerationsinhibitor
- Bei allen Patienten nach TKI-Versagen
- Bei Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf TKI,und voraussagbarem EBMT-Risikoscore von 1-2
Teil 3 – Durchführung einer allo-HSZT
Nach Diagnose (initial) - Bei Patienten mit AP oder BK. Vorbehandlung mit TKI wird empfohlen.
Imatinib-Versagen - Bei Patienten nach Progress in AP oder BK (Vorbehandlung mit Zweitgenerations-Inhibitor wird empfohlen), und bei Patienten mit T315I-Mutation
Versagen eines Zweitgenerations-TKI - Alle geeigneten Patienten

Diese Empfehlungen gelten für Patienten, die nach Alter und Gesundheitszustand für eine allo-HSZT geeignet sind. Als Spender werden HLA-identische Geschwister, oder Fremdspender mit 8/8 oder 7/8 HLA-A, B, C und DR-Übereinstimmung in hochauflösender Bestimmung empfohlen.

Andere Spender und Stammzellquellen wie Nabelschnurblut oder andere Nicht-Standard-Verfahren sollten im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden. Eine syngene HSZT von identischen Zwillingen ist nicht Teil dieser Empfehlungen und benötigt individuelle Entscheidungen.

Tabelle 5

Therapieempfehlungen

Chronische Phase (CP)
Erstlinie - Alle Patienten - Imatinib 400 mg / Tag
Zweitlinie - Imatinib-intolerant - Dasatinib oder Nilotinib
- Imatinib suboptimales Ansprechen - Fortsetzung Imatinib 400 mg /Tag, oder höhere Dosis, Dasatinib oder Nilotinib
- Imatinib-Versagen - Dasatinib oder Nilotinib
- Allo-HSZT bei Patienten nach Progress (AP/BK), und bei Patienten mit T315I-Mutation
Drittlinie - Dasatinib oder Nilotinib - Therapiefortsetzung, Option der allo-HSZT
Drittlinie - Dasatinib oder Nilotinib-Versagen - Allo-HSZT
Akzelerierte Phase oder Blastenkrise (AP, BK)
Erstlinie (TKI-naïv) AP oder BK - Allo-HSZT, Imatinib 600-800 mg Vorbehandlung,Dasatinib oder Nilotinib
Zweitlinie (Imatinib-Vorbehandlung) - Allo-HSZT,Vorbehandlung mit Nilotinib oder Dasatinib (AP)bzw. Dasatinib (BK), bei myeloischer BK ggf. in Kombination mit Antrazyklinen und/oder Ara-C, bei lymphatischer BK mit Vincristin und Prednisolon

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