Immunthrombozytopenie (ITP)
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die ITP ist eine erworbene Thrombozytopenie, verursacht durch eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten. Unterschieden wird eine primäre Form, bei der keine auslösende Ursache erkennbar ist, von sekundären Formen, ausgelöst z. B. durch Medikamente oder andere Erkrankungen. Ca. 80% der ITP sind primär, 20% sekundär.
Die Therapieindikation ist nicht allein von der Blutungsneigung und der Thrombozytenzahl abhängig, sondern auch von Krankheitsstadium, Krankheitsverlauf und weiteren individuellen Faktoren. Zur Erstlinientherapie werden bei Erwachsenen Kortikosteroide eingesetzt. Bei der chronischen ITP stehen sehr unterschiedliche Therapieverfahren wie andere Formen der Immunsuppression, Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten oder die Splenektomie zur Verfügung.
Die pädiatrische ITP unterscheidet sich in Verlauf und Prognose von der ITP des Erwachsenenalters. Je jünger das Kind ist, desto eher findet sich ein akutes Auftreten der Blutungsneigung, häufig nach einem Infekt. Chronische Verläufe sind selten. Bei der neu diagnostizierten ITP im Kindes- und Jugendalter ohne oder mit nur milden Blutungen ist eine Therapie in der Regel verzichtbar.
Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine seltene Erkrankung. Die Betreuung gehört in die Hand von Spezialisten.
Zeitgleich wurde eine ausführlichere Übersicht mit zusätzlichen Hinweisen zum Management der ITP-Patienten erstellt [1].
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Ein weit verbreitetes Eponym für die ITP ist der Begriff Morbus Werlhof. Er geht auf Paul Gottlieb Werlhof (1699-1767) zurück. Werlhof war königlicher Leibarzt in Hannover und berichtete 1735 über ein 16jähriges Mädchen, das nach einer Infektion Blutungen der Haut und Schleimhäute entwickelte (Morbus maculosus haemorrhagicus) [2]. Im angloamerikanischen Sprachraum wird außerdem auf Robert Willan (1757-1812) verwiesen, englischer Arzt und Begründer der Dermatologie, der 1802 das charakteristische und gleichzeitige Auftreten von kutaner Purpura mit Schleimhautblutungen beschrieb. Erst 1883 erkannte dann E. Krauss, dass die hämorrhagischen Symptome durch eine Thrombozytopenie hervorgerufen werden [3]
Das Akronym ITP steht für Immunthrombozytopenie und hat nach internationaler Übereinkunft den Begriff Idiopathische Thrombozytopenische Purpura abgelöst, seit die ITP nicht mehr als idiopathisch (griech. ídios páthos = Erkrankung ohne fassbare Ursache) bezeichnet werden kann aufgrund der Erkenntnisse zur ursächlichen Dysregulation des Immunsystems [4]. Außerdem zeigt fast ein Drittel der neudiagnostizierten ITP-Patienten keine Purpura, sondern nur niedrige Thrombozytenwerte [5, 6].
Von einer ITP spricht man nur, wenn die Thrombozytenzahl wiederholt unter 100 x 109/L liegt [4]. Dies ist niedriger als die übliche untere Normbereichsgrenze für die Thrombozytenzahl (meist um 150 x109/L). Das Risiko von Personen mit Thrombozytenwerten zwischen 100 und 150 x 109/L, im weiteren Verlauf eine ITP zu entwickeln, ist sehr gering (<1%/Jahr) [7].
In Tabelle 1 sind die Ursachen für eine Thrombozytopenie aufgeführt. Unterschieden wird bei der ITP eine primäre Form, bei der keine auslösende Ursache erkennbar ist, von sekundären Formen, bei denen die Immunthrombozytopenie durch Medikamente oder andere Erkrankungen ausgelöst wird, siehe Tabelle 1 [8, 9]. Ca. 80% der ITP sind primär, 20% sind sekundär.
Ursache für die ITP erkennbar ist, von den sekundären, bei denen die Immunthrombozytopenie durch Medikamente oder andere Erkrankungen ausgelöst wird, siehe Tabelle 1.
2.2Epidemiologie
Bei Erwachsenen liegt die ITP-Inzidenz zwischen 0,2 - 0,4 Neuerkrankungen pro 10.000/Jahr [10, 11] und die Prävalenz bei 0,9 - 2,6 pro 10.000 [10, 12, 13].
Bei Kindern und Jugendlichen beträgt die ITP-Inzidenz 0,2 - 0,7 Neuerkrankungen pro 10.000/Jahr [11, 14, 15] und die Prävalenz 0,4 - 0,5 pro 10.000 [16]. Die Prävalenz ist bei Kindern deutlich geringer als bei Erwachsenen, weil die pädiatrische ITP nur selten chronisch wird, siehe Kapitel 5.4 .
Das mittlere Alter erwachsener ITP-Patienten liegt bei 50 bis 55 Jahren [13, 17].
Bei der pädiatrischen ITP sind Jungen häufiger als Mädchen betroffen [18, 19]. Im mittleren Alter erkranken häufiger Frauen. Ab dem 60. Lebensjahr überwiegen dann wieder die Männer [9, 13, 20].
Die ITP-Inzidenz ist bei Kindern im Frühjahr bis um das Doppelte höher als im Sommer [18, 19]. Als Grund vermutet man, dass im Winter Infekte, die eine ITP auslösen können, häufiger sind.
Ältere Studien finden eine niedrigere ITP-Inzidenz bei Afroamerikanern. Im Asiatisch-Pazifischen Raum scheint die ITP genauso häufig zu sein wie in Europa.
Ca. 60% der erwachsenen und 20-30% der pädiatrischen ITP-Patienten entwickeln einen chronischen Verlauf, siehe Kapitel 5.4 . Legt man diese Zahlen zu Grunde, dann können für die Bundesrepublik Deutschland ~2400 Neuerkrankungen pro Jahr und ~16.000 Patienten mit chronischer ITP angenommen werden. Der Anteil der ITP-Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen (<30 x 109/L) schwankt je nach Publikation zwischen 30 und 70% [5, 20]. Das bedeutet für die Bundesrepublik Deutschland zwischen 5000 und 13.000 potentiell behandlungsbedürftige Patienten.
2.3Pathogenese
Die ITP ist nicht erblich, sie ist eine erworbene Thrombozytopenie. Ursächlich ist eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten [8, 21]. Die Immunreaktion wird von unterschiedlichen pathogenetischen Mechanismen getragen, siehe Tabelle 2 Übersicht bei [22, 23, 24]:
2.3.1Thrombozytenantikörper
Vermehrter Abbau Antikörper-beladener Thrombozyten nach Bindung an Fc-Rezeptoren in Milz und Leber: In den 50er Jahren wurde gezeigt, dass die Übertragung von Plasma eines Patienten mit ITP bei gesunden Probanden eine reversible Thrombozytopenie auslösen kann [25]. Ursächlich sind Antikörper gegen Thrombozyten. Heute findet man mit modernen Untersuchungsmethoden bei ca. 60% aller ITP-Patienten solche Autoantikörper gegen Thrombozytenoberflächenproteine, z.B. Glykoproteinrezeptoren (GP) Ib/IX, GP Iib/IIIa. Die Antikörper-markierten Thrombozyten werden an Fc-Rezeptoren von Makrophagen und Dendritischen Zellen in Milz und Leber gebunden, phagozytiert und abgebaut.
Vermehrter Abbau Antikörper-beladener Thrombozyten nach Bindung an Ashwell-Morell-Rezeptoren in der Leber: Kürzlich wurde ein neuer Abbauweg über die Ashwell-Morell-Rezeptoren in der Leber beschrieben: Wenn Thrombozyten altern oder wenn sie geschädigt werden, werden Sialinsäure-Reste auf der Thrombozyenoberfläche hydrolisiert (Desialylation). Desialylierte Thrombozyten binden an den Ashwell-Morell Rezeptor von Hepatozyten und werden aus dem Blutstrom herausgefiltert. Das stimuliert wiederum die Neubildung von Thrombopoetin in der Leber [26, 27].
Thrombozyten-Apoptose nach direkter Schädigung durch Thrombozytenantikörper: Thrombozytenantikörper können Thrombozyten auch durch Komplementbindung direkt schädigen, unabhängig von der Phagozytose in der Milz.
Thrombozytenfunktionsstörung durch Thrombozytenantikörper: Thrombozytenantikörper können durch Bindung an Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche deren Adhäsions- oder Aggregationsfunktion stören und die Blutungsneigung zusätzlich verstärken (sog. erworbene Thrombasthenie Glanzmann).
2.3.2T-Lymphozyten und Immundysregulation
Immundysregulation: Eine gegen B-Lymphozyten und die Antikörperbildung gerichtete Therapie erreicht nicht bei allen ITP-Patienten einen Anstieg der Thrombozytenzahl. Es muss also B-Lymphozyten-unabhängige Mechanismen geben. Bei ITP-Patienten findet man ein Ungleichgewicht zwischen aktivierenden und regulatorischen T- Lymphozyten (TREGs).
Direkte Schädigung von Thrombozyten durch T-Lymphozyten: T-Lymphozyten sind nicht nur an einer Immundysregulation beteiligt. Ein direkter toxischer Effekt von T-Lymphozyten auf Thrombozyten und Megakaryozyten wird beschrieben [28].
2.3.3Hemmung der Thrombozytopoese
Schädigung der Megakaryozyten durch Autoantikörper gegen Glykoproteine: Autoantikörper gegen Thrombozytenmembranproteine greifen auch die Megakaryozyten im Knochenmark an und stören die Thrombozytopoese.
Verstärkter Abbau von Thrombopoetin: ITP-Patienten haben häufig einen relativen Thrombopoetinmangel. Darunter versteht man, dass bei ITP-Patienten die Thrombopoetin-Spiegel zwar höher als bei gesunden Menschen sind, aber nicht so hoch wie man sie bei anderen Erkrankungen, die einen vergleichbaren Thrombozytenmangel aufweisen, findet (z. B. aplastische Anämie oder nach Chemotherapie) [29]. Ein Grund scheint darin zu liegen, dass Thrombopoetin an Thrombozyten bindet und mit diesen zusammen in Leber und Milz abgebaut wird [30]. Außerdem ist bei ITP-Patienten in der Regel die Zahl der Megakaryozyten im Knochenmark erhöht, die auch Thrombopoetin binden und den Mangel verstärken.
Verminderte Thrombopoetinbildung: Ein weiterer Mechanismus, der die Thrombopoetin-Spiegel relativ niedrig hält, sind die Thrombozytenantikörper selber. Neben dem Ashwell-Morell Rezeptor reguliert auch Glykoprotein Ib die Thrombopoetinbildung in der Leber. Antikörper gegen GP Ib hemmen die Thrombopoetinbildung.
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
Typische Blutungssymptome sind Petechien und Schleimhautblutungen. Viele ITP-Patienten klagen zusätzlich zur Blutungsneigung über Erschöpfungssymptome, Müdigkeit („Fatigue“), bis hin zu depressiven Störungen.
4.1Blutungssymptome
Typische Blutungssymptome sind
Petechien an den Beinen, weniger häufig an Rumpf und Armen
Blutungen der Schleimhäute von Mund und Nase
urogenitale Blutungen, verstärkte Menstruationsblutungen
verstärkte Blutungen und Hämatomneigung schon bei kleinen Traumen
selten innere Blutungen, z.B. intrazerebrale Blutung.
Petechien sind typischerweise nicht palpabel. Eine palpable Purpura spricht eher für eine vaskulitischen Purpura. Ebenfalls untypisch für die ITP sind flächenhafte Hämatome (kleinflächig: Ekchymosen, großflächig: Sugillationen) und Gelenkblutungen, diese findet man eher bei plasmatischen Gerinnungsstörungen, z.B. Hämophilie A und B.
Bei der neu-diagnostizierten ITP haben 10% aller pädiatrischen und 20-30% aller Erwachsenen Patienten gar keine Blutungssymptome [5, 31, 32]. Bei der chronischen ITP liegt der Anteil der Patienten ohne jegliche Blutungssymptome bei 30-40% [31, 33, 34].
Die Blutungsneigung bei ITP-Patienten ist geringer, als bei Patienten mit einer vergleichbaren Thrombozytopenie anderer Ursache, z.B. nach Chemotherapie oder bei Myelodysplasien, Leukämien. Man vermutet, dass ITP-Thrombozyten „jünger“ und z.T. stärker reagibel sind als Thrombozyten bei den anderen genannten Erkrankungen. Die verstärkte Reagibilität der ITP-Thrombozyten erklärt nicht nur die relativ geringere Blutungsneigung, sondern auch das vermehrte Auftreten von Thrombosen bei ITP-Patienten, siehe Kapitel 6.3.6 . Viele Patienten sind asymptomatische, es findet sich nur die verminderte Thrombozytenzahl.
4.2Weitere Symptome
ITP-Patienten haben durch immunsuppressive Therapien oder Splenektomie ein erhöhtes Infekstionsrisiko. In den letzten Jahren vermutet man aber auch, dass die ITP per se ein Infektionsrisiko darstellt [35]. Man hat erkannt, dass Thrombozyten nicht nur eine Rolle bei der Gerinnung, sondern auch bei der Infektabwehr spielen [36].
Als Folge verstärkten Blutverlustes kann sich eine Eisenmangelanämie entwickeln. Eine mikrozytäre Eisenmangelanämie wäre also mit einer ITP vereinbar, makrozytäre Anämien nicht.
Viele ITP-Patienten klagen zusätzlich zur Blutungsneigung über Erschöpfungssymptome, Müdigkeit („Fatigue“), bis hin zu depressiven Störungen. Auch ein Zusammenhang zwischen ITP und kognitiven Funktionseinschränkungen wird beschrieben [37, 38].
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Basisdiagnostik bei klinischem Verdacht auf ITP
Die ITP ist eine Ausschlussdiagnose. Es gibt keinen Labortest und keine Untersuchung, die eine ITP „beweist“. Die Diagnostik und Differenzialdiagnostik erfolgt in der Regel in mehreren Schritten, siehe Tabelle 3 und Tabelle 4.
Diagnostik | Anmerkungen |
Anamnese | aktuelle und frühere Blutungen, Infektionen, Medikamente (Gerinnungshemmer!), Alkohol, Schwangerschaft, frühere Thrombosen, Familienanamnese, Berufsanamnese |
Körperliche Untersuchung | Blutungszeichen insbes. auch der Schleimhäute, Lymphknoten, Leber‑, Milzgrösse, Exantheme, etc. |
Blutbild | EDTA und Citrat zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie; bei Aggregaten im Citratblut Verwendung von Spezialmonovetten (ThromboExact) |
Blutausstrich (immer!) | Begutachtung durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt |
Gerinnungsparameter | Thromboplastinzeit (Quick-Wert), INR, aPTT, Fibrinogen |
Weiteres | Blutgruppe und Untersuchung auf irreguläre erythrozytäre Autoantikörper, insbesondere bei gleichzeitiger Anämie, Stuhl- und Urinuntersuchung auf Blut |
Knochenmarkdiagnostik | Immer bei atypischen Befunden, siehe Tabelle 6 Auch ohne atypische Befunde bei älteren Patienten (≥ 60 Jahre). In der Regel mit gleichzeitiger Molekular- und Zytogenetik (V.a. Myelodysplastisches Syndrom oder Idiopathischen Zytopenie Unbestimmter Signifikanz), um dem Patienten eine zweite Punktion zu ersparen. |
Weiteres | Untersuchung auf irreguläre erythrozytäre Autoantikörper, insbesondere bei gleichzeitiger Anämie, Haemoccult, Urinuntersuchung auf Blut Blutzucker / Urinzucker zum Ausschluss eines subklinischen Diabetes mellitus |
Zur Erstdiagnostik nicht nur der ITP, sondern grundsätzlich jeder Thrombozytopenie, gehört bei Erwachsenen wie bei Kindern und Jugendlichen zwingend die Begutachtung des Blutausstriches durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt. Eine Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura ist eine wichtige Differenzialdiagnose und ein hämatologischer Notfall, der nicht übersehen werden darf!
5.2.2Weiterführende Diagnostik bei persistierender oder chronischer ITP
Bei persistierender oder chronischer ITP müssen weitere Differenzialdiagnosen erwogen werden, siehe Tabelle 4.
Diagnostik | Begründung, Konsequenz |
|---|---|
Blutgruppentestung | Für Notfall-Pass, vor operativen Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko. |
Knochenmarkpunktion | siehe Tabelle 6 |
Blutzucker/Urinzucker | Ausschluss eines subklinischen Diabetes vor erneuter/fortgesetzter Steroid-Therapie. |
Serum-Elektrophorese und/oder Serum-Immunglobuline | Ausschluss von Immundefekt-Syndromen (z.B. Common Variable Immunodeficiency), eines Myeloms. |
Autoimmundiagnostik (CCP-Antikörper, ANA, ANCA, anti-DS-DNA, Antiphospholipid-AK, Lupus Antikoagulans) | Ausschluss einer sekundären ITP im Rahmen anderer Immunerkrankungen. |
Thrombozytenglykoprotein-spezifische Antoantikörper | Bei Patienten mit persistierender Thrombozytopenie, wenn Zweifel an der Diagnose ITP bestehen (nur hilfreich, wenn positiv). |
von Willebrand-Faktor Multimer-Analyse | Bei von Willebrand Syndrom Typ IIb können mäßige bis schwere Thrombozytopenien auftreten. |
Schilddrüsendiagnostik | Bis zu 10% der ITP-Patienten haben Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse und müssen ggf. behandelt werden. |
H. pylori-Testung | siehe Kapitel 5.2.2.3 |
Hepatitis B, C, HIV-Serologie | Falls positiv, Erkrankungs- bzw. Reaktivierungs-Risiko im Falle einer immunsuppressiven Therapie oder vor Splenektomie |
Sonographie, Röntgen, CT erwägen | Ausschluss solider Tumor, Lymphom u.a. hämatologische Erkrankung. Bei vergrößerter Milz an M. Gaucher denken. |
Der Nachweis von ANA, Antiphospholipid-Antikörpern und Lupus Antikoagulanz ist von prognostischer Relevanz, weil bei diesen Patienten Thrombosen häufiger auftreten, siehe Kapitel 6.3.6 . Der Nachweis von Schilddrüsen-Antikörpern hat keine Auswirkungen auf die Therapie der ITP. Eine Autoimmunthyreoiditis sollte jedoch erkannt und behandelt werden.
Bei einigen Patienten zeigt die Sonographie eine vergrößerte Milz. Dann muss neben Erkrankungen der Leber und Lymphomen (Haarzellleukämie, Marginalzonenlymphom u.a.) auch an die seltene Differentialdiagnose eines M. Gaucher gedacht werden. Hinweisend sind erhöhtes Ferritin und erhöhtes Angiotensin-Converting-Enzym, beweisend ist erniedrigte β-Glukozerebrosidaseaktivität im Trockenbluttest.
5.2.2.1Untersuchung auf Thrombozyten-Antikörper
Die Untersuchung auf Thrombozyten-Antikörper gehört nicht zur Diagnostik der neu-diagnostizierten ITP, sondern sollte Patienten mit persistierender bzw. chronischer ITP und atypischem Krankheitsverlauf vorbehalten bleiben.
Relevant sind nur Antikörper gegen Glykoproteinrezeptoren der Thrombozyten, nicht gegen HLA-Antigene. Bei 60-80% der Patienten kann man mit modernen, glykoprotein-spezifischen Untersuchungsmethoden Autoantikörper gegen Epitope auf den Glykoproteinrezeptoren Ib und IIb/IIIa, im Serum bei etwa 20% der Patienten. Die Bestimmung von Thrombozyten-Antikörpern kann nicht als Routine-Untersuchung empfohlen werden. Bei Patienten mit persistierender bzw. chronischer ITP und atypischen Befunden kann ihr Nachweis in Einzelfällen jedoch beitragen, die Diagnose ITP zu sichern, bzw. andere Differenzialdiagnosen auszuschließen, siehe Tabelle 5.
Nur Autoantikörper gegen Glykoproteinrezeptor-Antigene unterstützen die Diagnose einer primären oder sekundären ITP. Antikörper gegen HLA-Antigene auf Thrombozyten sind im klinischen Alltag viel häufiger (z.B. nach Thrombozytentransfusion) und haben nichts mit der ITP zu tun.
5.2.2.2Knochenmarkpunktion
Die ITP-Diagnose kann durch eine Knochenmarkpunktion nicht belegt werden. Die Aufgabe der Knochenmarkpunktion ist es, alternative Diagnosen auszuschließen. Bei typischen klinischen Befunden, kann eine Knochenmarkpunktion in der Regel entfallen. Dies ist gerade für pädiatrische Patienten eine grosse Erleichterung.
Myelodysplastische Syndrome und Idiopathische Zytopenien unbestimmter Signifikanz können leicht mit einer ITP verwechselt werden. Die Inzidenzen von MDS und ITP sind bei über 60jährigen ungefähr gleich [39].
Die Punktion ist nach Aufklärung in der Regel am selben Tag möglich und der Patient braucht nicht ein zweites Mal einbestellt zu werden. Der Patient sollte vor der Knochenmarkpunktion über das Risiko von Blutungen, lokalen Schmerzen, lokalen Infektionen und das sehr seltene Risiko von Organ- und Nervenschädigungen, aufgeklärt werden. Ein Absetzen von Antikoagulanzien (ASS, Vitamin K-Antagonisten) ist vor einer KM-Punktion nicht notwendig. NOAKs erreichen nach 2-4 Std. ihre höchste Plasmakonzentration und sollten deshalb nicht unmittelbar vor, sondern nach der Punktion genommen werden. Bei schwerer Thrombozytopenie muss vor der Punktion kein Thrombozytenkonzentrat gegeben werden. Auch bei niedrigsten Thrombozytenwerten sind Blutungen sehr selten und können in der Regel durch verlängerte Kompression kontrolliert werden.
5.2.2.3Helicobacter pylori
Alle erwachsenen Patienten mit ITP, insbesondere bei persistierendem oder chronischem Verlauf, sollen auf H. pylori untersucht und bei positivem Nachweis eradiziert werden.
Zahlreiche Publikationen beschreiben eine Assoziation zwischen ITP und H. pylori Infektionen der Magenschleimhaut [40]. Diese scheint in Asien klinisch wesentlich relevanter zu sein als in Europa und Nordamerika. Aktuelle Leitlinien empfehlen bei erwachsenen ITP-Patienten, aber nicht bei Kindern, die Prüfung auf eine H. pylori Infektion und im positiven Fall die Eradikation [41, 42]. Dies ist schon allein wegen der bei ITP-Patienten häufigen Kortison-Therapie und dem damit verbundenen Ulcus-Risiko sinnvoll. Außerdem ist die Therapie einfach und preiswert. Mit einem H. pylori Atem- oder Stuhltest kann man den Patienten die potentiell blutungsgefährdete Gastroskopie und Biopsie ersparen.
5.3Klassifikation
Die Klassifikation der ITP erfolgt nach Schweregrad und Verlauf.
5.3.1Schweregrad
Die Behandlung der ITP orientiert sich wesentlich an der klinischen Blutungsneigung. Zur Einschätzung der Blutungsschwere wurden in der Vergangenheit zahlreiche Blutungs-Scores entwickelt Übersicht bei [43]. Der Nachteil dieser Scores ist der hohe Zeitaufwand, der ihre Anwendung im “eng getakteten” Praxisalltag begrenzt. Deshalb wird weiter eine Orientierung an den WHO Blutungsgraden oder den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events empfohlen [44, 45, 46], siehe Tabelle 7. Sie sind in der klinischen Praxis etabliert, den meisten Ärzten nicht-hämatologischer Fachrichtungen geläufig und haben sich auch bei ITP-Patienten bewährt.
WHO Blutungsgrad | Definition |
|---|---|
WHO Blutungsgrade | Definition |
0 | keine Blutungszeichen |
I | Petechien kleine Hämatome, Ekchymosen (< 10 cm) Schleimhautblutungen (Mund, Nase) Epistaxis (< 1 Std. Dauer, keine ärztliche Intervention notwendig) subkonjunktivale Blutungen vaginale Blutungen (unabhängig von Menstruation, nicht mehr als 2 Binden / Tag notwendig) |
II (nicht transfusionspflichtig) | Hämatome, Ekchymosen (> 10 cm) Epistaxis (> 1 Std. Dauer oder Tamponade notwendig) retinale Blutungen ohne Visusverminderung vaginale Blutungen (unabhängig von Menstruation, mehr als 2 Binden / Tag notwendig) Melaena, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie Blutungen aus Punktionsstellen Blutungen in Muskel und Gelenke |
III (transfusionspflichtig) | Epistaxis Schleimhautblutungen (Mund, Nase) vaginale Blutungen Melaena, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie Blutungen aus Punktionsstellen Blutungen in Muskel und Gelenke |
IV (Gefahr von Dauerschäden, lebensbedrohlich) | retinale Blutungen mit Visusverminderung ZNS Blutungen andere Organblutungen, die die Funktion der betroffenen Organe (Gelenke, Muskulatur, Niere, Lunge, etc.) gefährden letale Blutungen (in den NCI CTCAE als Blutungsgrad V bezeichnet) |
.
5.3.2Stadieneinteilung und Therapieziele
Weil sich Therapie und Therapieziele mit der Krankheitsdauer und Schwere ändern, wurde die traditionelle Zweiteilung in „akute“ und „chronische“ ITP verlassen, eine neue Einteilung in drei Krankheits- und Therapiephasen entwickelt und von den Leitlinien übernommen, siehe Tabelle 8 [4].
Stadium | Definition | Therapieziel |
|---|---|---|
neu diagnostiziert | bis zu 3 Monate nach Diagnosestellung Spontanremission häufig | Blutungsstillung und Kuration, bei kurzer Therapiedauer unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen |
persistierend | zwischen 3 und 12 Monaten nach Diagnosestellung Spontanremission weniger häufig | Blutungsstillung und Kuration, Da Therapie häufiger längerfristig, sind Nutzen und Nebenwirkungen stärker gegeneinander abzuwägen. |
chronisch | mehr als 12 Monate nach Diagnosestellung, eine spontane Remission ist jetzt nicht mehr wahrscheinlich | Blutungsstillung und Kuration Lebensqualität, ggf. unter Inkaufnahme einer chronischen Thrombozytopenie. Therapie nur bei schwereren Blutungen zwingend, bei oligo- o. asymptomatischen Patienten auch „Watch&Wait“ möglich. |
Viele erwachsene ITP-Patienten haben jedoch, wenn man älterer Blutbilder habhaft werden kann, schon Monate, z.T. auch Jahre vorher leicht erniedrigte Thrombozytenwerte oder die Patienten berichten, dass sie schon längere Zeit vermehrte Hämatome beobachten, dem aber zunächst keine Bedeutung beigemessen haben. Die Definition „neu-diagnostiziert“, „persistierend“ und „chronisch“ sollte jedoch weiterhin nicht an der Symptom-Dauer, sondern vom Zeitpunkt der Diagnosestellung abhängig gemacht werden.
5.4Prognostische Faktoren
Bei der ITP des Erwachsenen hat man bisher einen langfristigen, chronischen Verlauf über mehrere Jahre oder sogar lebenslang postuliert. In der ASH-Leitlinie von 1996 steht noch, dass nur ~5% eine Remission erreichen [47]. Heute weiß man, dass ein Drittel bis zwei Drittel der chronischen ITP-Patienten zum Teil noch nach mehreren Jahren eine partielle oder komplette Remission erreichen [31, 48]. Dies hat Auswirkungen auf die Therapiewahl, z.B. auf die Entscheidung, eine Splenektomie zu empfehlen oder noch abzuwarten, siehe Kapitel 6.1.4.2 . Es gibt keinen Marker, der verlässlich einen chronischen Verlauf vorhersagen könnte.
Noch vor etwas mehr als 10 Jahren wurde das Risiko schwerer Blutungen mit 3% bei Kindern und über 70% bei älteren Erwachsenen (>60 Jahre) angegeben, das Risiko tödlicher Blutungen mit 0% bzw. 13% [49, 50, 51]. Durch Zurückhaltung bei der Steroidtherapie und die neuen Thrombopoetinrezeptor-Agonisten ist die Prognose in den letzten Jahren deutlich besser geworden. Die Mortalität liegt in aktuellen pädiatrischen Studien unverändert bei 0%, bei Erwachsenen hat sie sich halbiert auf 0-7% [52, 53, 54, 55, 56, 57]. Prognostische Faktoren und Risikoindikatoren sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Eher selbstlimitierender Verlauf | Eher chronischer Verlauf | Erhöhtes Risiko schwerer Blutungen |
|---|---|---|
Kinder, Jugendliche
| Erwachsene, insbes. > 60. LJ | Thrombozyten < 20 - 30 x 109/L Multiple Hämatome Schleimhautblutungen („Wet Purpura“) Anamnestisch schwere Blutungen Hämaturie Fehlende Ansprache auf Steroide Infektion, Fieber Alter > 60 Jahre |
Beginn nach Infekt | Keine vorausgehende Erkrankung eruierbar | |
Plötzlicher Beginn, klinisch ausgeprägte Blutungsneigung | Schleichender Beginn, geringe Blutungsneigung oder Zufallsbefund bei asymptomatischen Patienten |
5.5Differenzialdiagnose
5.5.1Übersicht
Bei persistierender oder chronischer ITP müssen weitere Differenzialdiagnosen erwogen werden, siehe Tabelle 10.
5.5.2Medikamenteninduzierte Thrombozytopenie
Diese ist die wichtigste Differenzialdiagnose der ITP und kann manchmal nur durch wiederholte Anamnese ausgeschlossen werden. Dabei müssen auch naturheilkundliche und nicht-rezeptpflichtige Medikamente erfragt werden, die von Laien häufig nicht als Medikamente gewertet und bei einer Anamnese nicht genannt werden. Die Inzidenz wird mit 0,1 pro 10.000 pro Jahr angegeben [63]. In der Regel hat die medikamenteninduzierte ITP einen akuten Verlauf. Nach Absetzen des Medikamentes erholt sich die Thrombozytenzahl rasch wieder. Eine aktuelle Liste von Arzneistoffen, für die medikamenteninduzierte Thrombozytopenien beschrieben wurden, findet sich unter http://www.ouhsc.edu/platelets/ditp.html.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Therapieindikation soll nicht allein von der Blutungsneigung und der Thrombozytenzahl abhängig gemacht werden. Krankheitsstadium, Krankheitsverlauf und weitere individuelle Faktoren sind zu berücksichtigen. Ein Algorithmus zur Therapiesequenz bei Patienten mit Immunthrombozytopenie ist in Abbildung 1 dargestellt.
Arzneimittel und Dosierungen finden sich im Anhang ITP Therapieprotokolle, Informationen zum Zulassungsstatus in ITP Zulassungsstatus.
6.1.1Therapieindikation
Bei der Entscheidung zur Behandlung müssen zahlreiche Faktoren berücksichtigt werden:
die klinische Blutungsneigung
Thrombozytenzahl
Krankheitsstadium (neu-diagnostizierte vs. persistierende vs. chronische ITP)
bisheriger Krankheitsverlauf und Blutungsanamnese
Therapienebenwirkungen
Konsequenzen für Ausbildung und Beruf (Berufsunfähigkeit vermeiden)
Patientenalter, Nebenerkrankungen, Begleitmedikation (insbes. Antikoagulanzien)
Zugang zu ambulanter und stationärer fachärztlicher Versorgung
Erfahrung des betreuenden Arztes / der Klinik in der Therapie der ITP
Patientenpräferenz, Gesundheitskompetenz, Psychosoziale Situation
bei Kindern und Jugendlichen stärkerer Bewegungsdrang, deshalb besondere Berücksichtigung des Verletzungsrisikos in Kindergarten, Schule, Freizeitaktivitäten
Die Auflistung bedeutet keine Rangfolge, grundsätzlich sind alle Faktoren bei der Entscheidung für oder gegen eine Therapie zu berücksichtigen.
6.1.2Thrombozytenschwellenwert
Das Blutungs- und Mortalitätsrisiko steigt, wenn eine Thrombozytenzahl von 30 x 109/L unterschritten wird, jedoch bestehen große individuelle Schwankungen. Die traditionelle Annahme eines Thrombozytenschwellenwertes, bei dessen Unterschreiten jeder Patient behandelt werden muss und bei dessen Überschreiten keine Therapieindikation mehr besteht, ist nicht evidenzbasiert.
Die Indikationsstellung allein nach der Thrombozytenzahl ohne Berücksichtigung individueller Patientenfaktoren ist heute obsolet.
Folgende Strategie hat sich als praktikabel erwiesen:
Bei neu-diagnostizierter ITP, bei fehlender bis milder Blutungsneigung (WHO °0 bis °II, siehe Tabelle 7) und bei Thrombozytenwerten unter 20-30 x 109/L wird man in der Regel eine Behandlung anbieten, schon allein weil der Patient verunsichert und ein Therapieverzicht in der Regel nicht vermittelbar ist.
Bei neu-diagnostizierter ITP, bei fehlender bis milder Blutungsneigung (WHO °0 bis °II) und bei Thrombozytenwerten über 20-30 x 109/L wäre eine „Watch & Wait“ Strategie kein Behandlungsfehler; wenn der Patient aber die Behandlung wünscht, sollte sie ihm nicht verwehrt werden. Die im Kapitel Therapieindikation genannten Faktoren sollen bei der Entscheidung für oder gegen eine Therapie mit berücksichtigt werden.
Bei neu-diagnostizierter ITP und schweren Blutungen (WHO °III/IV) besteht eine Therapieindikation unabhängig von der Thrombozytenzahl. Eine stationäre Aufnahme wird empfohlen.
Je länger die Krankheit andauert, desto weniger relevant werden die Thrombozytenzahlen bei der Indikationsstellung. Die Nebenwirkungen der Therapie müssen gegen den Nutzen abgewogen werden. In späteren Therapielinien wird zwar in der Regel eine Therapie angeboten, es wäre aber auch kein Fehler, selbst bei niedrigsten Werten eine „Watch & Wait“ Strategie zu folgen, solange der Patient nicht oder nur gering blutet und wenn er nach umfassender Aufklärung mit diesem Vorgehen einverstanden ist. Im umgekehrten Fall, wenn der Patient eine Therapie wünscht, dann sollte ein Konflikt unbedingt vermieden werden.
6.1.3Erstlinientherapie
6.1.3.1Kortikosteroide
Kortikosteroide wirken immunsuppressiv und die gängige Vorstellung ist, dass sie die Bildung von Thrombozytenantikörpern hemmen, siehe auch ITP Therapieprotokolle. Zahlreiche ältere Studien zeigten, dass bei den allermeisten Erwachsenen mit Kortikosteroiden ein Anstieg der Thrombozytenzahl erreicht werden kann. Nach Absetzen der Kortikosteroide fallen die Thrombozyten bei Erwachsenen jedoch in der Regel wieder ab; dauerhafte Remissionen sind selten. In älteren Publikationen werden sie mit 5-6% angegeben [47, 64, 65]. Die hohe Rezidivrate spricht dafür, dass Kortikosteroide nur die Krankheitsschwere abmildern, den Krankheitsverlauf aber nicht abkürzen.
Die Therapiedauer mit Kortikosteroiden sollte einerseits nicht zu kurz sein, d. h. nicht unter 3 Wochen [66]. Deutlich längere Steroidtherapien erreichen aber auch keine Verbesserung der Ansprechrate, Dosierung siehe ITP Therapieprotokolle. Eine Prednison-Erstlinientherapie erstreckt sich häufig über mehrere Monate, wenn man den empfohlenen Dosierungen wie dem McMillan-Schema folgt [67]. Es gibt praktisch keinen Patienten, der in dieser Zeit nicht belastende Nebenwirkungen entwickelt, siehe Tabelle 11.
6.1.3.1.1Prednison versus Dexamethason
Dexamethason wurde erstmals in den 90er Jahren in der 2nd-Line Therapie der therapierefraktären, chronischen ITP eingesetzt [68]. Mehrere nicht-randomisierte Studien zeigten in den Folgejahren, dass Dexamethason auch bei neu-diagnostizierter ITP gut wirksam ist. Spezifische Effekte auf T-Regulatorische Lymphozyten und Myeloide Suppressorzellen wurden beschrieben. Zwei randomisierte Studien mit 95 bzw. 22 Patienten zeigten höhere Langzeitremissionsraten bei der Erstlinientherapie mit Dexamethason im Vergleich zu Prednison [69, 70], zur Dosierung, siehe ITP Therapieprotokolle. Eine weitere randomisierte Studie mit 117 Patienten erbrachte keinen Unterschied in der Gesamtansprechrate [71], allerdings brauchten 19% der Dexamethason-Patienten nur einen Kurs zum Erreichen einer langfristigen Remission. Andere vergleichende Studien ergaben uneinheitliche Ergebnisse [72, 73]. Cushingoide Veränderungen sind unter Dexamethason nicht so häufig wie mit Prednison [69]. Die Entscheidung zwischen Predniso(lo)n und Dexamethason sollte der Expertise des Arztes vorbehalten bleiben.
6.1.3.2Kinder und Jugendliche
Die pädiatrische ITP unterscheidet sich in Verlauf und Prognose von der ITP des Erwachsenenalters. Bisher kann kein Standard zur Therapie der chronischen ITP bei Kindern und Jugendlichen definiert werden. Deshalb sollten die Patienten in Zentren mit pädiatrisch-hämatologischer Expertise betreut werden.
Je jünger das Kind ist, desto eher findet sich ein akutes Auftreten der Blutungsneigung, häufig nach einem Infekt. Meist ist die Thrombozytopenie aber nur vorübergehend und chronische Verläufe sind selten. Je älter das Kind desto eher ähnelt der Verlauf dem des Erwachsenenalters („schleichendes“ Auftreten, keine Infektanamnese, häufig chronischer Verlauf mit leichteren Blutungen) [5, 74, 75].
Zur Erstlinientherapie sollen Kortikosteroide eingesetzt werden, Bei der neu diagnostizierten ITP im Kindes- und Jugendalter ist eine Therapie in den allermeisten Fällen verzichtbar [76]. Hämatome und Sugillationen stellen keine Therapieindikation dar. Schleimhautblutungen, die nicht mit lokalen Mitteln nicht kontrollierbar sind, können jedoch zur Therapie führen. Die Thrombozytenzahlen sind grundsätzlich kein Entscheidungskriterium für die Behandlung der neu diagnostizierten pädiatrischen ITP [76, 77]. Individuelle Gesichtspunkte wie Alter, Verletzungsanfälligkeit oder psychosoziale Aspekte sollen mit berücksichtigt werden.
Retrospektive Studien und Registerdaten, die sowohl behandelte als auch unbehandelte Kinder umfassen, beschreiben eine Inzidenz von ~3% für schwere bis lebensbedrohliche Blutungen [51]. Besonders gefürchtet sind intrakranielle Blutungen. Deren Inzidenz beträgt <1% [78, 79, 80]. In der Regel liegen die Thrombozytenzahlen zum Zeitpunkt der Blutung <20 x 109/L. Die betroffenen Kinder haben im Vorfeld häufig Blutungen aus Mund und Nase.
Bei schweren Blutungen sollten bevorzugt i.v. Immunglobuline, bei sehr schweren Blutungen auch Thrombozytenkonzentrate, gegeben werden, weil dies schneller als Kortikosteroide die Thrombozytenzahl anhebt [80].
Bei geringer oder fehlender Therapieansprache sollte die Diagnose hinterfragt und der Patient – wenn noch nicht erfolgt - in einem Zentrum mit ausgewiesener hämatologischer Expertise vorgestellt werden. Die wichtigste Differenzialdiagnose der neu-diagnostizierten ITP im Kindesalter ist die Akute Lymphatische Leukämie.
6.1.3.3Therapie von Notfällen
Bei schweren und lebensbedrohlichen (WHO °III/IV) Blutungen oder vor nicht aufschiebbaren Operationen sollen neben Steroiden zusätzlich i.v. Immunglobuline zur schnellen Anhebung der Thrombozytenzahl gegeben werden, siehe Kapitel 6.1.3.3.1 .
Bei lebensbedrohlichen Blutungen sollen zusätzlich Thrombozytenkonzentrate gegeben werden.
Bei lebensbedrohlichen Blutungen sollte, wenn die o.g. Maßnahmen keine Blutstillung erreichen, die zeitnahe Gabe von Rituximab und Thrombopoetinrezeptor-Agonisten erwogen werden.
6.1.3.3.1Intravenöse Immunglobuline
Intravenös applizierte Immunglobuline blockieren die Phagozytose von antikörperbeladenen Thrombozyten und führen zu einem raschen, aber meist nur kurzfristigen Thrombozytenanstieg. Sie erreichen keine anhaltenden Remissionen. Nach 2-4 Wochen fallen die Werte in der Regel wieder auf das Ausgangsniveau. Dadurch beschränkt sich die Indikation von IVIG auf Situationen, in denen ein schneller Thrombozytenanstieg erreicht werden muss (Blutungen, nicht-aufschiebbare Operationen) oder wenn höher-dosierte Steroide vermieden werden sollen, z.B. Schwangerschaft, siehe Kapitel 6.3.4
6.1.3.3.2Notfalltherapie mit Anti-D-Immunglobulinen
Seit den 80er Jahren wird Anti-D-Immunglobulin zur Behandlung der chronischen ITP eingesetzt [81]. Anti-D bindet an Rh-positive Erythrozyten. Die Antikörper-beladenen Erythrozyten werden in der Milz phagozytiert. Bei ITP-Patienten wird dadurch der Abbau von Antikörper-beladenen Thrombozyten kompetitiv gehemmt und die Thrombozytenzahl steigt. Deshalb ist Anti-D nur bei Rh-positiven Patienten wirksam und auch nur, wenn die Milz noch nicht entfernt wurde. Eine klinisch relevante Nebenwirkung sind intravasale Hämolysen.
Die in Deutschland, Österreich und der Schweiz erhältlichen Anti-D-Präparate (Rhophylac®, Rhesonativ®, u.a.) wurden zwar in der Vergangenheit auch schon bei ITP eingesetzt, die arzneimittelrechtliche Zulassung ist jedoch auf die Prophylaxe des M. haemolyticus neonatorum beschränkt.
6.1.3.3.3Monoklonales Anti-D
Aufgrund der Infektionsrisiken von Plasmaprodukten hat man versucht, rekombinantes Anti-D-Immunglobulin herzustellen. Rozrolimupab ist eine Mischung aus 25 verschiedenen, rekombinant hergestellten Anti-D Antikörpern. Erste Ergebnisse zeigen eine gute Wirksamkeit bei ITP [82]. Die arzneimittelrechtliche Zulassung wird erwartet.
6.1.3.3.4Notfalltherapie mit Thrombozytenkonzentraten
Bei schweren Blutungen (WHO °III, VI) kann mit Thrombozytenkonzentraten ein kurzfristiger Anstieg der Thrombozytenzahl und ein Sistieren der Blutung erreicht werden. Meist reichen dazu nicht die üblichen 1-2 Konzentrate. Bei diesen zum Glück seltenen Notfällen beginnt man gleichzeitig auch mit Steroiden und Immunglobulinen. Bei schwersten Blutungen kann auch der zusätzliche Einsatz von Rituximab und die frühzeitige Gabe von Thromobopoetinrezeptor-Agonisten erwogen werden. Eine Stimulation der Thrombozytenantikörper-Bildung durch die Thrombozytengabe wurde bisher nicht beobachtet.
6.1.3.3.5Thrombopoetinrezeptor-Agonisten (TRA)
Thrombopoetinrezeptor-Agonisten sind formal nur für die chronische ITP, d.h. für Patienten mit einer Erkrankungsdauer über 12 Monaten zugelassen. Dennoch ergibt sich immer wieder die Situation, dass neu-diagnostizierte Patienten oder Patienten mit persistierender ITP auf die Therapie nicht adäquat ansprechen und klinisch relevant bluten. Für diese Patienten mit neu-diagnostizierter ITP und nicht beherrschbarer Thrombozytopenie werden in Fallberichten zunehmend auch Thrombopoetinrezeptor-Agonisten eingesetzt, meist in Kombination mit anderen ITP-Medikamenten.
Man muss jedoch berücksichtigen, dass die Eingrenzung des Begriffes chronische ITP auf Verläufe von länger als 12 Monaten [4], erst nach der arzneimittelrechtlichen Zulassung der TRAs erfolgte. In den TRA-Zulassungsstudien waren auch viele Patienten mit deutlich kürzeren Krankheitsverläufen. Deshalb kann die Anwendung von TRAs bei Patienten, die auf eine 1st-Line Therapie nicht ansprechen auch dann indiziert sein, wenn die Gesamterkrankungsdauer noch kein ganzes Jahr beträgt und das formale Kriterium der chronischen ITP nach heutiger Definition nicht erfüllt ist.
6.1.4Zweitlinientherapie
Es gibt keinen Thrombozytenschwellenwert, bei dessen Unterschreitung eine Zweitlinientherapie angeboten werden muss, bzw. bei dessen Überschreitung auf eine Therapie grundsätzlich verzichtet werden kann. Die Indikation zur Behandlung ist immer eine individuelle Entscheidung.
Eine Zweitlinientherapie ist indiziert, wenn der Patient auf die Erstlinientherapie mit Steroiden nur partiell oder gar nicht anspricht oder wenn er nach initialer Therapieansprache einen erneuten Thrombozytenabfall entwickelt. Wie bei der Erstlinientherapie gilt, dass es keinen Thrombozytenschwellenwert gibt, bei dessen Unterschreitung behandelt werden muss, bzw. bei dessen Überschreitung auf eine Therapie grundsätzlich verzichtet werden kann. Die Indikation zur Behandlung ist immer eine individuelle Entscheidung. Dabei sind die gleichen Faktoren zu berücksichtigen, wie bei der Indikation zur Erstlinientherapie, siehe Kapitel 6.1.1
Im Unterschied zur Erstlinientherapie tritt bei der Zweitlinientherapie und auch bei den weiteren Therapielinien die Lebensqualität und Vermeidung von Nebenwirkungen immer mehr in den Vordergrund. Während bei neu-diagnostizierter ITP alle Therapieversuche darauf ausgerichtet sein sollten, eine Kuration zu erreichen, ist mit zunehmender Krankheitsdauer eine dauerhafte Remission immer unwahrscheinlicher und der potentielle Nutzen einer Therapie muss gegen die Nebenwirkungen abgewogen werden.
Grundsätzlich sollten alle Behandlungsoptionen incl. einer „Watch & Wait“ Strategie angeboten werden. Die Patientenpräferenz ist zu berücksichtigen.
Folgende Strategie hat sich als praktikabel erwiesen:
Bei Patienten mit fehlender oder minimaler Blutungsneigung (WHO °0 bis °1) (siehe Tabelle 7) kann man nach Versagen der Erstlinientherapie eine Zweitlinientherapie anbieten. Ein Therapieverzicht oder eine „Watch & Wait“ Strategie wäre aber auch möglich. Die Erfahrung zeigt jedoch, dass sich viele dieser Patienten mit geringer oder gänzlich fehlender Blutungsneigung angesichts des als bedrohlich empfundenen Blutungsrisikos für eine Zweitlinientherapie entscheiden. Wenn der Patient jedoch mit einer „Watch & Wait“ Strategie einverstanden ist, dann wäre diese selbst bei niedrigsten Werten kein Behandlungsfehler
Bei Patienten mit mittelschweren Blutungen (WHO °II) kann eine Therapie angeboten werden. Die individuelle Belastung durch die Blutungssymptome muss berücksichtigt werden. Auch hier werden sich viele Patienten für eine Therapie entscheiden. Ein Therapieverzicht oder eine „Watch & Wait“ Strategie wäre aber ebenfalls kein Behandlungsfehler.
Bei Patienten mit WHO °III oder °IV-Blutungen besteht eine Therapieindikation unabhängig von der Thrombozytenzahl. Eine stationäre Aufnahme wird empfohlen.
ITP Patienten haben eine Lebensqualität, die der von Krebspatienten nahekommt, z.T. sogar schlechter ist [83, 84]. Dies gilt besonders zu Anfang der Erkrankung, wenn Blutungssymptome noch häufig sind und wenn der Patient bzw. seine Angehörigen erst lernen müssen, mit der Thrombozytopenie umzugehen [85]. Es wird der Situation von ITP-Patienten deshalb nicht gerecht, wenn man den Therapieerfolg allein an der Blutungsneigung und Thrombozytenzahl festmacht.
6.1.4.1Thrombopoetinrezeptor-Agonisten (TRA) - Zweitlinientherapie
Bis Anfang der 90er Jahre war man der Meinung, dass es keinen Sinn mache, bei einer Erkrankung mit erhöhtem Thrombozytenumsatz wie der ITP die Thrombozytopoese noch weiter zu stimulieren. Dann fand man jedoch, dass bei ITP-Patienten die Thrombopoetinspiegel im Vergleich zu gesunden Menschen zwar erhöht, aber nicht so hoch sind, wie bei anderen Erkrankungen mit vergleichbarem Thrombozytenmangel. Man spricht deshalb von einem relativen Thrombopoetinmangel [29, 86]. Ausgehend von dieser Beobachtung wurden die TRAs Romiplostim und Eltrombopag entwickelt. Romiplostim (Nplate®) ist seit 2009 in der EU zugelassen, Eltrombopag seit 2010 (in der EU unter dem Handelsnamen Revolade®, in den USA und anderen Ländern heißt das Präparat PromactaTM). Beide Wirkstoffe haben in umfangreichen Studien gezeigt, dass sie bei vielen Patienten mit chronischer ITP die Thrombozytenzahl in einen sicheren Bereich steigern können. Daten der Zulassungs- und weiterführender Studien können folgendermaßen zusammengefasst werden:
Bei über 90% der Patienten wird ein kurzfristiges Ansprechen erreicht.
Der Zielbereich der Thrombozytenzahl ist 50-150 x 109/L, d.h. eine Normalisierung der Thrombozytenzahl wird nicht angestrebt.
Die Zahlen zum langfristigen Ansprechen schwanken zwischen 30 und 90%. Dabei ist zu berücksichtigen, Patientenkollektive und Definitionen in den Standard-setzenden Studien z.T. stark unterschieden [87, 88, 89, 90, 91, 92].
TRAs sind bei Patienten mit und ohne Splenektomie wirksam [93].
TRAs sind bei alten und jungen Patienten gleich gut wirksam [94]
Die beiden TRAs Eltrombopag und Romiplostim sind nicht kreuzresistent, d.h. wenn der eine TRA nicht ausreichend wirksam ist, kann durchaus der andere noch ansprechen [95, 96].
Die Thrombozytenzahl sollte unter Romiplostim nicht über 250 x 109/L ansteigen.
Die Thrombozytenzahl sollte anfangs wöchentlich, dann alle 4 Wochen kontrolliert werden.
Bei erhöhten Serum-Thrombopoetinspiegeln scheint Romiplostim weniger gut wirksam zu sein [97].
Ca. die Hälfte der Patienten können unter TRAs alle andere ITP-Medikamente (z.B. Steroide) absetzen.
In den letzten Jahren wurden zahlreiche Einzelfälle berichtet, bei denen nach dem Absetzen von TRAs die Thrombozytenzahl nicht wieder abgefallen ist. Übersichtsarbeiten nennen Remissionszahlen von 13% bis 30% [98, 99]. Wenn die Thrombozyten längere Zeit im Zielbereich sind, kann ein Absetzversuch unternommen werden. Wichtig ist, dass TRAs nicht abrupt, sondern langsam über viele Monate ausgeschlichen werden.
TRAs sind deutlich besser verträglich als Kortikosteroide oder andere ITP-Therapien. Weitere Daten zu den TRAs sind in Tabelle 12 zusammengefasst:
Arzneimittel | Eltrombopag | Romiplostim |
|---|---|---|
Applikation | oral | subkutan |
Kopf-, Gelenk-, Muskelschmerzen | X | X |
Magenbeschwerden | X | X |
Symptome der oberen Luftwege (10-26%) | X | X |
Arterielle und venöse Thrombosen [100] | X | X |
Portalvenenthrombose | X | X |
Leberwerterhöhung | X | |
Gastrointestinale Nebenwirkungen (Obstipation, Nausea, Übelkeit, Diarrhoe) [101] | X | (X) |
Hautveränderungen (Juckreiz, Rötung, makulopapulöses Exanthem) | X | |
Überschießender Abfall der Thrombozyten nach Absetzen von TRA | X | X |
Blastenvermehrung bei MDS [102]. | X | X |
Knochenmarksfibrose bei ca. 2%-11% der Patienten [103, 104, 105] | X | X |
Antikörperbildung | X | |
Interaktion mit HMG-CoA-Reduktasehemmern | X |
Weitere relevante Medikamenten- und Krankheitsinteraktionen können z.B. in der Online-Datenbank Drugs.com nachgeschlagen werden (Stand 7/2017).
Beim abrupten Absetzen von Romiplostim oder Eltrombopag kann es zu einem überschießenden Abfall der Thrombozytenzahl unter die Ausgangswerte kommen. Deshalb soll nach dem Absetzen die Thrombozytenzahl noch für mindestens 4 Wochen nachkontrolliert werden, siehe ITP Therapieprotokolle
TPIAO ist ein rekombinantes Thrombopoetin-Molekül, das seit 2005 in China zur Behandlung der Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie und seit 2010 zur 2nd-Line Therapie der Immunthrombozytopenie zugelassen ist [http://www.3sbio.com/en/products/oncology/tpiao]. Während Romiplostim und Eltrombopag bei Schwangeren nicht empfohlen bzw. sogar kontraindiziert sind, scheint TPIAO bei diesen Patientinnen wirksam und sicher zu sein [106].
6.1.4.2Splenektomie
Die Splenektomie erzielt bei der Behandlung der ITP die höchste Rate an dauerhaften Remissionen in dem Sinne, dass keine weitere Behandlung notwendig ist. Zwei Drittel der Patienten erreichen eine partielle oder komplette Remission. Thrombopoetinrezeptor-Agonisten erreichen zwar noch höhere Remissionsraten, wenn man nur das Ansprechen der Thrombozytenzahl betrachtet. Wenn sie dann abgesetzt werden, fallen in der Regel die Thrombozyten wieder ab.
Es besteht eine klare Indikation zur Splenektomie für alle Patienten mit persistierender oder chronischer Thrombozytopenie und schweren Blutungen WHO °III der IV, die ein ungenügendes Ansprechen auf alle anderen, bisherigen Therapiemodalitäten aufweisen. Bei dringlicher Therapieindikation wie z.B. einer lebensbedrohlichen Blutung, die nicht auf Steroide und/oder i.v. Immunglobuline anspricht, ist die Splenektomie die Therapie der Wahl, weil die alternative Gabe von Thrombopoetin Rezeptor Agonisten oder Rituximab nicht ad hoc die Thrombozytenzahl anhebt, sondern Zeit braucht (häufig > 1 Woche).
Es besteht keine zwingende Indikation zur Splenektomie für Patienten mit chronischer, therapieresistenter ITP, die keine, leichte oder mittelschwere Blutungen (WHO °0, I, II) haben, auch wenn deren Thrombozytenzahlen < 30 x 109/L liegen. Hier muss individuell entschieden werden.
Vor der Splenektomie wird zur zusätzlichen Diagnosesicherung eine Knochenmarkpunktion empfohlen, siehe Kapitel 2. 2. Dies gilt insbesondere bei atypischem Verlauf, z.B. fehlendes Ansprechen auf Kortikosteroide und Immunglobuline, und/oder bei Patienten > 60 Jahre. Alle Patienten sollten präoperativ gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae B und Meningokokken geimpft werden, siehe auch Onkopedia Leitlinie Prävention von Infektionen und-Thrombosen nach Splenektomie oder bei funktioneller Asplenie und die Empfehlungen von ‚Asplenie-Net‘ (https://asplenie-net.org/)]. Risiken und Kontraindikationen der Splenektomie sind in Tabelle 13 zusammengefasst [107].
Risiken | Faktoren und Anmerkungen |
|---|---|
Post-operative Morbidität | ca. 10%, vor allem Wundinfektionen, Pneumonien |
Post-operative Mortalität | <1%, bei älteren Patienten durchaus höher |
Overwhelming Post Splenectomy Infection (OPSI) | 3fach erhöht |
Postoperative Thrombozytose | bei >1000 x 109 Thrombozyten/L ASS oder niedermolekulares Heparin erwägen |
Venöse Thromboembolien | |
Pulmonale Hypertonie |
|
Aktive Infektionen | insbes. Tuberkulose |
Heute wird nur noch bei wenigen ITP-Patienten eine Splenektomie durchgeführt. Dafür ist nur zum Teil die Sorge vor den mit einer Splenektomie verbundenen Risiken und Nebenwirkungen verantwortlich. Weitere wichtige Gründe sind:
Nur ~60% der Patienten erreichen eine dauerhafte Remission [108, 109], d.h. der Rest erleidet kurz oder im längeren Verlauf nach Splenektomie einen Rückfall der Erkrankung [110, 111]. Diese Zahlen stammen überwiegend aus der Zeit vor Einführung der TRAs. Es ist deshalb nicht klar, ob die heutigen ITP-Patienten, die einer Splenektomie bedürfen weil sie auf TRAs nicht ansprechen, nicht als therapieresistenter zu werten sind und möglicherweise eine geringere Ansprechrate als 60% haben.
Es ist bisher nicht möglich vorherzusagen, welcher Patient auf eine Splenektomie ansprechen wird und welcher nicht. Eine Versagensrate von 40% oder mehr ist für viele Patienten nicht akzeptabel. Der Internationale Consensus-Report empfiehlt die Splenektomie auch nur, wenn der Abbau radioaktiv markierter Thrombozyten vorwiegend in der Milz erfolgt [64]. Diese Empfehlung kann jedoch aufgrund widersprüchlicher Daten bisher nicht als verbindlich betrachtet werden. Auch wenn die Szintigraphie zeigt, dass die Thrombozyten primär nicht in der Milz abgebaut werden, hat die Splenektomie immer noch eine Erfolgsrate von 35-40% [112, 113]. In der Bundesrepublik Deutschland gibt es nur noch wenige nuklearmedizinische Abteilungen, die eine Thrombozytenszintigraphie anbieten.
Es scheint keinen Unterschied zu machen, ob die Splenektomie laparoskopisch oder mit Laparotomie durchgeführt wird. Hier kommt es primär auf die Expertise des Operateurs an. Zur Anhebung der Thrombozytenzahl im Vorfeld der Splenektomie werden IVIG, Steroide und ggf. auch Thrombozytenkonzentrate gegeben.
6.1.4.3Splenektomie-aufschiebende Therapie
Viele Patienten lehnen die Splenektomie ab und fragen nach sog. Splenektomie-aufschiebenden oder Splenektomie-ersetzenden medikamentösen Therapien. Dies ist z.T. damit begründet, dass in anderen Ländern medikamentöse Therapiealternativen wie Rituximab vor der Splenektomie eingesetzt werden können. Aufgrund der bis zum Ablauf des ersten Erkrankungsjahres häufigen spontanen Remissionen ist das Hinausschieben der Operation aber auch medizinisch sinnvoll und wird von vielen Leitlinien empfohlen [42, 64]. Die Möglichkeit der medikamentösen Therapie mit Rituximab vor Splenektomie sollte mit dem Patienten besprochen werden, siehe auch Kapitel 6.1.5.1
6.1.4.4Kinder und Jugendliche
Eltrombopag und Romiplostim sind auch bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer ITP wirksam [53, 54, 57, 114, 115]. Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen und Beschwerden im Hals und Rachebereich. Bisher wurden keine schweren Nebenwirkungen wie neutralisierende Antikörper oder Myelodysplasien berichtet. Bei einigen Kindern fand sich eine leichte Retikulinfaservermehrung Grad 1-2.
Die Splenektomie sollte bei Kindern vermieden werden. Sie kann jedoch bei therapieresistenter ITP und ständigen Blutungen als Ultima Ratio diskutiert werden.
In der Pädiatrie hat sich die antifibrinolytische Therapie mit Tranexamsäure insbesondere bei Schleimhautblutungen bewährt. Durch die Gabe des Fibrinolyseinhibitors Tranexamsäure kann bei leichten oralen Schleimhautblutungen, bei Menorrhagien und im Rahmen von Zahneingriffen häufig eine ausreichende Blutstillung erreicht werden [116].
6.1.5Drittlinientherapie
Für zahlreiche Arzneimittel wurde eine Wirksamkeit bei der ITP nachgewiesen, in der Regel in Fallserien. Optionen sind in Tabelle 14 zusammengestellt [117, 118].
Arzneimittel | Anmerkungen |
|---|---|
Azathioprin | Üblicherweise kombiniert man initial Azathioprin und Steroide, um nach einigen Wochen die Steroid-Dosis langsam zu reduzieren („Steroid-Sparing Agent“). Neutropenien sind häufig (ca. 30%), die Leukozytenzahl muss regelmäßig (zu Beginn z.B. alle 2-4 Wochen) kontrolliert werden. Die Therapie spricht langsam an und sollte mindestens 3-4 Monate gegeben werden, bevor man die Wirksamkeit beurteilt. Azathioprin muss während einer Schwangerschaft nicht abgesetzt werden. |
Ciclosporin | Ciclosporin A wird als Monotherapie oder in Kombination mit Prednison eingesetzt. Die niedrigeren Dosen scheinen besser verträglich und nicht weniger wirksam zu sein. Ein CSA-Zielspiegel von 150 bis 400 ng/ml wird angestrebt. Häufige Nebenwirkungen sind Erschöpfung, Schwäche, Niereninsuffizienz, Hypertonie, Neuropathie Die Therapie spricht langsam an und sollte mindestens 2-3 Monate gegeben werden, bevor man die Wirksamkeit beurteilt. |
Cyclophosphamid | Cyclophosphamid wird als Monotherapie oder in Kombination mit Prednison eingesetzt. Die Dosis muss an die Leukozytenzahl angepasst werden. Neben den hämatologischen Nebenwirkungen sowie Übelkeit und Erbrechen wurden seltene Fälle von Blasenkrebs und sekundärer Leukämie beschrieben. Die Fertilität kann eingeschränkt sein. |
Danazol | Danazol ist ein modifiziertes Androgen und bei längerfristiger Therapie muss auf die Leberfunktion geachtet werden. Bei Frauen sollte es nicht gegeben werden (Virilisierung). Weitere Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme, Myalgien, Haarverlust. Die Therapie spricht langsam an und sollte mindestens 2-3 Monate gegeben werden, bevor man die Wirksamkeit beurteilt. |
Dapson | Dapson ist ein vor über 100 Jahren synthetisiertes Sulfon. Bei Patienten aus mediterranen Ländern und besonders bei Afrikanern und Afroamerikanern muss ein Mangel oder Defekt der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase vorher ausgeschlossen werden. Die Therapie spricht langsam an und ist in der Regel erst nach 4-6 Wochen zu erwarten. Danach sollte versucht werden, die Dosis zu reduzieren. |
Hydrochloroquin | Hydroxychloroquin hat multiple Wirkungen auf das Immunsystem. Es wurde in Studien bei ITP Patienten gegeben, die einen positiven Nachweis von ANA oder einen gesicherten SLE hatten. Die Therapie spricht langsam an und sollte mindestens 2-3 Monate gegeben werden, bevor man die Wirksamkeit beurteilt. Meist kombiniert man Hydroxychloroquin zunächst mit Steroiden, um nach einigen Wochen die Steroid-Dosis langsam zu reduzieren („Steroid-Sparing Agent“). |
Mycophenolat-Mofetil | Zur besseren Verträglichkeit beginnt man in der Regel mit einer niedrigen Dosis und steigert dann langsam. Häufig sind gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Appetitlosigkeit, Durchfall, Erbrechen |
Rituximab | Rituximab ist vor und nach Splenektomie wirksam, siehe auch Kapitel 6.1.5.1 Kinder scheinen etwas besser anzusprechen als Erwachsene. Rückfälle treten bei Kindern nur in den ersten Jahren auf, bei Erwachsenen auch später. Frauen und Mädchen scheinen auf Rituximab besser anzusprechen als Männer und Jungen. Dies mag am unterschiedlichen Metabolismus von Rituximab liegen. ITP-Patienten, bei denen die Erkrankung noch nicht so lange besteht, scheinen auch besser anzusprechen. Wichtige Nebenwirkungen sind Infusionsreaktion mit Schwäche, Übelkeit, Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen sind häufig (ca. 60%), in der Regel mild und meist nur während der ersten Infusion (deshalb Prämedikation mit Kortikosteroid); erhöhtes Infektionsrisiko |
Die Reihenfolge der o.g. Therapien impliziert keine Präferenz. Die Entscheidung muss individuell getroffen werden. Zusätzliche Informationen zur Dosierung finden sich in ITP Therapieprotokolle und in ITP Zulassung.
Man muss berücksichtigen, dass Azathioprin, Cyclophosphamid und Vinca-Alkaloide nur „Altzulassungen“ zur Behandlung der ITP haben. Das bedeutet, dass diese Präparate nicht nach heutigen „Good-Clinical-Practice“- und „Evidence-Based-Medicine“ Standards untersucht wurden und dass ihre Zulassung eher auf Tradition als auf Studiendaten beruht. Sie sollten deshalb nur gegeben werden, wenn modernere, besser untersuchte Wirkstoffe wie TRAs und Rituximab nicht wirksam sind. Auch ist der Anteil dauerhafter Remissionen nicht sehr hoch, dafür sind die Nebenwirkungen z.T. erheblich.
6.1.5.1Rituximab
Rituximab induziert eine selektive Depletion CD20-positiver B-Lymphozyten. Dadurch werden bei der ITP weniger Anti-Thrombozyten-Antikörper gebildet. 1998 wurde Rituximab erstmals bei einem Patienten mit chronischer, therapierefraktärer ITP erfolgreich eingesetzt [119]. Seither sind zahlreiche Fallberichte und Studien publiziert [120, 121, 122, 123, 124, 125]. Im Mittel erreicht Rituximab bei 60% der Patienten eine kurzfristige Steigerung der Thrombozytenzahl. Es kommt jedoch zu Rezidiven. Die längerfristigen Remissionsraten liegen bei 10-40%.
Es scheint zwei Formen des Ansprechens zu geben. Manche Patienten zeigen eine Besserung bereits nach den ersten Infusionen („Early Responder“), bei anderen tritt der Thrombozytenanstieg erst Wochen nach Therapieende ein („Late Responder“) [126]. Bei fehlendem Ansprechen in den ersten 4 Wochen sollte man nicht gleich von einer Unwirksamkeit ausgehen. Als Erklärung für dieses unterschiedliche Ansprechen wird vermutet, dass bei den Early-Respondern Antikörperbeladene B-Lymphozyten das Retikulohistiozytäre System sättigen und blockieren während bei den Late-Respondern die verminderte Neubildung von Thrombozytenantikörpern zum Tragen kommt. Aus den publizierten Studien lassen sich folgende Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit ziehen:
Rituximab ist vor und nach Splenektomie wirksam.
Kinder scheinen etwas besser anzusprechen als Erwachsene. Rückfälle treten bei Kindern nur in den ersten Jahren auf, bei Erwachsenen auch später.
Frauen und Mädchen scheinen auf Rituximab besser anzusprechen als Männer und Jungen. Dies mag am unterschiedlichen Metabolismus von Rituximab liegen.
ITP-Patienten, bei denen die Erkrankung noch nicht so lange besteht, scheinen auch besser anzusprechen.
Die Behandlung mit Rituximab ist in der Regel gut verträglich. Wichtige Nebenwirkungen, auf die man achten sollte:
Infusionsreaktion mit Schwäche, Übelkeit, Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen sind häufig (ca. 60%), in der Regel mild und meist nur während der ersten Infusion (deshalb Prämedikation mit Kortikosteroid)
Anaphylaktische Reaktionen sind selten (nicht zu verwechseln mit dem Zytokin-Freisetzungssyndrom bei Lymphomen)
Das Infektionsrisiko ist erhöht (bei Fieber umgehende Vorstellung beim Arzt, auch am Wochenende)
Impfungen sind bis zu 6 Monate nach Rituximab wenig oder gar nicht wirksam [127]
Bei Patienten mit rezidivierter/therapieresistenter ITP und klinisch relevanten Blutungen wird Rituximab häufig als „Rescue“ Therapie eingesetzt, wenn Kortikosteroide und IVIG nicht ausreichend wirksam sind. Für diese Indikation gibt es keine randomisierten Daten, zahlreiche Fallberichte sprechen jedoch für die Wirksamkeit.
Etwas anderes ist die Gabe von Rituximab als Drittlinientherapie (nach Kortikosteroiden und TRAs) vor Splenektomie. Rituximab kann vor Splenektomie angeboten werden, wenn der Patient dies wünscht, um die Chance einer Remission und Vermeidung der Operation zu nutzen, siehe auch Kapitel 6.1.4.3
6.1.5.2Kombinationstherapien
Eine ITP, die auf multiple Vortherapien nicht anspricht und bei der die Patienten immer wieder klinisch relevant bluten, ist eine ernsthafte Erkrankung mit hoher Morbidität und Mortalität [128, 129]. In dieser Situation werden meist Kombinationen mehrere ITP-Wirkstoffe eingesetzt, z.B. Rituximab mit Steroiden und TRAs [130, 131, 132].
6.1.5.3Kinder und Jugendliche
Eltrombopag und Romiplostim sind auch bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer ITP wirksam [53, 54, 57, 114, 115]. Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen und Beschwerden im Hals und Rachebereich. Bisher wurden keine schweren Nebenwirkungen wie neutralisierende Antikörper oder Myelodysplasien berichtet. Bei einigen Kindern fand sich eine leichte Retikulinfaservermehrung °1-°2.
Die Splenektomie sollte bei Kindern vermieden werden. Sie kann jedoch bei therapieresistenter ITP und ständigen Blutungen als Ultima Ratio diskutiert werden.
In der Pädiatrie hat sich die antifibrinolytische Therapie mit Tranexamsäure insbesondere bei Schleimhautblutungen bewährt. Durch die Gabe des Fibrinolyseinhibitors Tranexamsäure kann bei leichten oralen Schleimhautblutungen, bei Menorrhagien und im Rahmen von Zahneingriffen häufig eine ausreichende Blutstillung erreicht werden [116].
6.1.6Alternative und komplementäre Behandlungsmethoden
Mehr als die Hälfte aller Patienten mit chronischer ITP nutzt alternative oder komplementäre Behandlungsformen ein, siehe auch Onkopedia Komplementäre und alternative Therapieverfahren. Evidenz für die Wirksamkeit spezifischer Verfahren bei der ITP gibt es nicht. Der Arzt sollte aktiv und empathisch danach fragen. Es ist nicht auszuschließen, dass komplementär eingesetzte Präparate Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten haben. Deshalb sollte die Thrombozytenzahl beim Einsatz solcher Therapieverfahren häufiger kontrolliert werden.
6.2[Kapitel nicht relevant]
6.3Besondere Situationen
6.3.1Operationen und Zahneingriffe
Wenn bei Patienten mit ITP eine Operation oder ein invasiver diagnostischer Eingriff geplant wird, stellt sich die Frage nach den präoperativ anzustrebenden Thrombozytenwerten, siehe Tabelle 15 [134, 135]. Bei Notfalloperationen wird man in der Regel Steroide mit intravenös applizierten Immunglobulinen und ggf. auch Thrombozytenkonzentraten kombinieren. In allen anderen Fällen, insbesondere bei elektiven Operationen, sollte präoperativ eine Anhebung der Thrombozytenzahl mit Kortikosteroide, TRAs oder anderen bei dem Patienten als wirksam erkannten Maßnahmen erreicht werden.
6.3.2Impfungen
6.3.2.1Impfungen bei Thrombozytopenie
ITP-Patienten können alle Standardimpfungen erhalten, die von den nationalen Gesundheitsbehörden empfohlen werden. Nur bei ITP-Patienten mit immunsuppressiver Therapie wie z. B. Kortison, Rituximab, etc. sind Lebendimpfungen kontraindiziert. Diese Einschränkung trifft nicht auf die Therapie mit Thrombopoetinrezeptor-Agonisten zu. Intravenöse Immunglobuline können die Wirkung von Lebendimpfstoffen beeinträchtigen. Die Hersteller empfehlen daher Abstände von mindestens drei Monaten, bzw. bis zu einem Jahr bei Masernimpfungen, zwischen Gabe der Immunglobuline und einer Lebendimpfung einzuhalten. Viele Impfungen können bei ITP Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen s.c. statt i.m. verabreicht werden, um eine Muskelblutung zu vermeiden, analog dem Vorgehen bei Patienten mit therapeutischer Antikoagulation.
Bei Patienten, die eine ITP in der Anamnese haben und jetzt in Remission sind, oder bei Patienten, die aktuell unter einer chronischen ITP leiden, scheinen Impfungen keinen Rückfall oder eine Verschlimmerung der Thrombozytopenie zu induzieren. Wenn die Impfung unterlassen wird und der Patient dann an der Infektion erkrankt, hat er möglicherweise ein höheres Risiko, dass diese Infektion die Thrombozytopenie verschlimmert [136]. Deshalb sollte auch die „Thrombozytopenie-behaftete“ MMR Impfung allen bisher nicht geimpften Kindern mit ITP angeboten werden.
ITP-Patienten gehören außerdem zu dem Personenkreis, bei denen im Falle einer Hepatitis-B Infektion und bei einer aktuellen oder zukünftigen Therapie-induzierten Immundefizienz ein schwerer Verlauf zu erwarten wäre. Bei Reisen in Länder, deren medizinische Versorgung nicht den europäischen Standards entspricht, wäre im Fall einer Gabe von Blutprodukten außerdem eine Infektion nicht ausgeschlossen. Deshalb wird auch eine Hepatitis B-Impfung empfohlen.
6.3.2.2Thrombozytopenie nach Impfungen
Kurzfristige Thrombozytopenien in Assoziation mit Impfungen wurden beschrieben. Nach Masern-Röteln-Mumps Impfung ist die Inzidenz 1:40.000. Studien finden aber keine Häufung chronischer ITP-Erkrankungen nach Impfungen [136]. Bei den seltenen Patienten, bei denen ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer ITP und einer vorhergehenden Impfung vermutet wird, sollten der Nutzen weiterer Impfungen mit diesem oder anderen Impfstoffen, die ähnliche Bestandteile enthalten, gegen die Risiken abgewogen werden.
6.3.2.3Impfungen vor Splenektomie oder Rituximab
ITP-Patienten, bei denen aufgrund häufiger oder schwerer Blutungen bzw. bei Therapieresistenz eine baldige Splenektomie zu den näherliegenden Therapieoptionen zählt, sollten frühzeitig gegen Pneumo-und Meningokokken sowie Haemophilus influenzae B geimpft werden, siehe Kapitel 6.1.4.2 Das gleiche gilt für Patienten, die Rituximab erhalten sollen.
6.3.3Sekundäre ITP
Man unterscheidet bei der ITP eine primäre Form, bei der keine auslösende Ursache für die erkennbar ist, von sekundären, bei denen die Immunthrombozytopenie durch Medikamente oder andere Erkrankungen ausgelöst wird, siehe Tabelle 1. Ca. 20% der ITP-Erkrankungen sind sekundär [8, 137]. Folgende Auslöser werden häufiger genannt:
Autoimmunerkrankungen (Sjögren Syndrom, SLE, Rheumatoide Arthritis, Autoimmunthyreoiditis, u.a.)
Autoimmune entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, M. Crohn)
Immundefektsyndrome (z.B. CVID)
Hämatologische Neoplasien: Myelodysplastische Syndrome und Lymphome (2-5% der CLL-Pat. haben eine sekundäre ITP)
Nach allogener Stammzelltransplantation
Solide Tumoren
Virusinfektionen (CMV, Hepatitis B und C, HIV)
Medikamente, siehe Kapitel 5. 5. 2
Besonders bei älteren Patienten sollte man an eine sekundäre ITP denken. Die Splenektomie hat bei sekundärer ITP niedrigere Langzeitremissionsraten als bei primärer ITP. Die Milzentfernung verstärkt außerdem eine bereits vorbestehende Immunsuppression und erhöht das Risiko für Infekte. Sie sollte deshalb vermieden werden. In der Regel steht die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund.
6.3.4Schwangerschaft
6.3.4.1Epidemiologie
6-12% aller Schwangerschaften zeigen eine Thrombozytopenie [42, 64, 138]. Die häufigsten Ursachen sind Gestations-Thrombozytopenie, Präeklampsie, Eklampsie und das HELLP Syndrom. Die dritthäufigste Thrombozytopenie in der Schwangerschaft ist dann schon die ITP mit 1-4%. Die absolute Häufigkeit in der Schwangerschaft beträgt 1 ITP auf ca. 1000-10.000 [138]. Nur ⅓ der ITP-Erkrankungen sind vorbekannt, ⅔ werden erst in der Schwangerschaft diagnostiziert.
6.3.4.2Blutungs- und andere Risiken
Das Blutungsrisiko für Schwangere mit ITP wird mit 16-22% angegeben und ist damit geringer als bei Nicht-Schwangeren mit ITP. Möglicherweise spielt die prokoagulatorische Gerinnungsaktivierung in der Schwangerschaft für die geringere Blutungsneigung eine Rolle.
Auch das ungeborene Kind ist durch die ITP der Mutter betroffen, weil durch den plazentaren Übertritt von Thrombozyten-Antikörpern eine Thrombozytopenie beim Neugeborenen ausgelöst werden kann. Das Risiko liegt bei ca. 5-10%. Intrazerebrale Blutungen treten bei <1.5% auf und die neonatale Mortalität beträgt <1%. Die Blutungen manifestieren sich nicht wie bei der neonatalen Alloimmunthrombozytopenie bereits intrauterin, sondern in der Regel peri- und bis ca. 1 Woche postnatal [139, 140].
Die mütterlichen Thrombozytenwerte korrelieren nicht mit denen des Kindes. Dies ist insbesondere bei splenektomierten Frauen zu beachten. Dann können die Thrombozytenwerte der Mutter gering erniedrigt oder sogar normal sein, während der Antikörper, der durch die Splenektomie nicht verschwunden ist, beim Kind eine viel stärkere Thrombozytopenie verursacht. Der einzige prädiktive Marker ist, ob bereits bei einer vorhergehenden Geburt eine Thrombozytopenie des Neugeborenen aufgetreten war [139]. Dann ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass sich dies bei der nächsten Geburt wiederholt.
6.3.4.3Diagnostik
Die Diagnostik orientiert sich an der Differenzialdiagnose, siehe Abbildung 2.
Bei einer in der Schwangerschaft neu diagnostizierten Thrombozytopenie > 100 x 109/L ist in der Regel keine weitere Diagnostik notwendig. Die Wahrscheinlichkeit ist hoch, dass es sich um eine harmlose Schwangerschaftsthrombozytopenie handelt. Bei Werten von < 100 x 109/L wird eine Basisdiagnostik analog dem Vorgehen bei nicht-schwangeren ITP-Patienten empfohlen, siehe Kapitel 5.2.1
6.3.4.4Therapieindikation
Die Therapie einer ITP in der Schwangerschaft bereitet besondere Probleme, da die notwendigen Medikamente Nebenwirkungen auf die Schwangerschaft und den Fetus haben können. Glücklicherweise sind die Thrombozytenwerte meist nicht sehr niedrig, so dass nur ca. die Hälfte aller Schwangeren eine Therapie benötigt.
Eine Therapieindikation besteht
bei klinisch relevanten Blutungen,
zur Vorbereitung invasiver Eingriffe (z.B. Sectio, Periduralanästhesie),
bei Thrombozyten unter 20-30 x 109/L im ersten und zweiten Trimenon,
bei Werten unter 50 x 109/L im letzten Trimenon. Für eine Sectio wird eine Thrombozytenzahl über 50 x 109/L als ausreichend angesehen, für eine Periduralanästhesie Werte über 80 x 109/L.
6.3.4.5Therapie [138]
Steroide [Predniso(lo)n]: Man wird – wenn kein Notfall die Verwendung höherer Dosen erforderlich macht – mit einer Dosis von 20-30 mg/d beginnen und versuchen, diese rasch soweit zu reduzieren, dass eine Thrombozytenzahl von 20-30 x 109/L gehalten werden kann (meist reichen 10-20 mg/d). Für Dexamethason in der Schwangerschaft gibt es keine Daten, Störungen der Fötalentwicklung sind möglich. Neben den bekannten Kortison-Nebenwirkungen auf die Mutter wie Hochdruck, Diabetes, Osteoporose, Cushing, etc. wurde in den letzten Jahren auch ein vermehrtes Auftreten von Fehlbildungen beim Neugeborenen diskutiert (Lippen-Kiefer-Gaumenspalten). Diese sind jedoch insgesamt so selten, dass ein Therapieverzicht allein aus Furcht vor diesem Risiko nicht gerechtfertigt erscheint.
i.v. Immunglobuline: Wenn höhere Steroid-Dosen notwendig sind oder wenn Therapie-begrenzende Nebenwirkungen wie Hypertonie, diabetische Stoffwechsellage, Osteoporose, starker Gewichtsanstieg, Psychose, etc. auftreten, kann man alternativ i.v. Immunglobuline anwenden. Immunglobuline können wiederholt und besonders zum Ende der Schwangerschaft zur Vorbereitung der Entbindung gegeben werden.
Splenektomie: Bei schwerer, nicht anders kontrollierbarer Thrombozytopenie und Blutungen ist die Splenektomie indiziert. Wenn möglich sollte die Splenektomie laparoskopisch im 2. Trimester durchgeführt werden.
Weitere Therapien
Thrombozytenkonzentrate: können bei nicht beherrschbarer Thrombozytopenie und klinisch relevanten Blutungen gegeben werden, siehe Kapitel 6. 1. 3. 3. 4.
Thrompoetinrezeptor-Agonisten: sind in der Schwangerschaft kontraindiziert
Vor kurzem wurde über die erfolgreiche Gabe von TPIAO bei Schwangeren berichtet, siehe Kapitel 6. 1. 4. 1. TPIAO ist aktuell in Deutschland nicht erhältlich.
6.3.4.6Peri- und postpartales Management
Früher wurde ITP-Patientinnen die Sectio empfohlen unter der Annahme, dass dadurch das Geburtstrauma und das Blutungsrisiko für das Kind unter der Geburt geringer seien als bei einer vaginalen Entbindung. Die Entscheidung zur Sectio sollte nicht durch die ITP, sondern allein durch die geburtshilfliche Situation der Mutter bestimmt werden [141].
Unmittelbar nach der Entbindung kann die kindliche Thrombozytenzahl z.B. aus Nabelschnurblut bestimmt und ein transkranieller Ultraschall durchgeführt werden. Hat das Neugeborene <20 x 109 Thrombozyten/L oder bei Blutungszeichen, dann soll mit i.v.-Immunglobulinen und Steroiden behandelt werden. Da der Thrombozytennadir z.T. auch erst nach einigen Tagen auftritt (bis zu 1 Woche nach der Geburt), sollte entsprechend lange kontrolliert werden.
Postpartal hat die Mutter durch die präpartale ITP-Therapie meist Thrombozyten >50 x 109/L oder sogar Werte im Normbereich. Da die ITP eine „thrombophile“ Erkrankung ist, siehe Kapitel 6.3.6 sollte bei diesen Werten und Immobilität der Wöchnerin eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin erwogen werden.
6.3.5Alte Patienten, Komorbiditäten, Komedikation
6.3.5.1Grundlagen
Zwischen 20 und 40% aller ITP Patienten sind >60 Jahre [142, 143]. Bei älteren Patienten ist die ITP-Inzidenz fast doppelt so hoch ist wie bei jüngeren. Die ITP des älteren Patienten unterscheidet sich von der des jüngeren:
Blutungen sind bei älteren Patienten häufiger.
Ältere Patienten nehmen mehr Medikamenten und haben eine erhöhte Inzidenz Medikamenten-induzierter Thrombozytopenien.
Ältere Patienten sprechen nicht so gut auf die Therapie an wie jüngere. Auch Nebenwirkungen der Therapie sind häufiger.
Bei älteren Patienten werden andere Erkrankungen, die mit einer isolierten Thrombozytopenie einhergehen können, z.B. ein MDS, eher als ITP fehldiagnostiziert.
Viele ältere Patienten haben Komorbiditäten.
6.3.5.2Komorbiditäten
Fast 2/3 aller ITP-Patienten über 60 Jahre hat Komorbiditäten, die den Verlauf und die Therapie der ITP beeinflussen. Häufig sind: Hypertonie, Diabetes, Koronare Herzkrankheit, Neuropsychiatrische Erkrankungen, Pneumonien, Anämie und Katarakte.
ITP Patienten haben ein ca. 3x höheres Risiko, an einem Malignom, insbesondere einem Lymphom zu erkranken, im Vergleich mit Nicht-ITP-Patienten [144, 145].
6.3.5.3Antikoagulation
Schon allein aufgrund ihres Alters haben viele ITP-Patienten kardiale oder vaskuläre Nebenerkrankungen, die eine Antikoagulation erfordern. Andererseits sind Antikoagulanzien bei Thrombozytopenie in der Regel formal kontraindiziert. Für diese Situationen gibt es nur Fallberichte, die keine evidenzbasierte Empfehlung erlauben. Abbildung 3 fasst die Empfehlungen zum Vorgehen bei Thrombozytopenie und gleichzeitig dringender Indikation zur therapeutischen Antikoagulation zusammen.
6.3.6ITP als Risikofaktor für venöse und arterielle Thrombembolien
Die ITP schützt nicht vor Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Thrombosen [146, 147]. Im Gegenteil scheint das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien bei ITP-Patienten ca. 2x höher zu sein als bei einer vergleichbaren Gruppe von Nicht-ITP Patienten. Bei entsprechenden Symptomen sollten diese Differenzialdiagnosen nicht hintan gestellt werden.
Das Risiko ist nicht nur nach Diagnosestellung und unter Therapie erhöht, sondern auch schon vorher, wenn noch gar keine ITP-spezifische Therapie gegeben wurde.
Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl (< 50 x 109/L) sind von dem Risiko nicht ausgenommen.
Das Risiko ist besonders hoch
nach Splenektomie,
bei schnellem Thrombozytenanstieg unter Therapie,
bei älteren Patienten,
bei ITP mit Antiphospholipid-Antikörpern oder Lupus Antikoagulans [148].
Der Grund für die erhöhte venöse und arterielle Thromboembolieneiung bei ITP ist unklar. Veränderungen von Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren und die vermehrte Freisetzung von Mikropartikeln werden diskutiert.
Als Konsequenz sollten alle ITP Patienten darüber aufgeklärt werden, dass ihre Erkrankung nicht nur das Blutungsrisiko, sondern auch das Risiko venöser und arterieller Thrombembolien erhöht. Sie sollten über die Symptome informiert sein und wissen, wo sie sich außerhalb der Dienstzeit und an Wochenenden vorstellen können. Risikofaktoren (z.B. Rauchen, Bluthochdruck, Blutfettwerte, etc.) sind anzugehen und ggf. in fachärztliche Mitbetreuung zu geben.
6.3.7Sport
ITP Patienten können Sport machen. Das gilt ganz besonders für Kinder und Jugendliche. Bei niedrigen Thrombozytenzahlen (<50 x 109/L) sollten Kampf- und Kontaktsportarten wie Rugby, Fußball, Eishockey o. ä. vermieden werden. Problemlos sind Schwimmen, Fahrradfahren, Leichtathletik [149].
7Rehabilitation
7.1Sozialrecht (gilt nur für die Bundesrepublik Deutschland)
Die Einschätzung des Grades der Behinderung (GdB) gem. Sozialgesetzbuch Neun (SGB IX – Rehabilitation und Teilhabe behinderter Menschen) richtet sich nach den Versorgungsmedizinischen Grundsätzen (VMG) Teil B [150, 151]. Darin gibt es keine spezifischen Vorgaben für Patienten mit Thrombozytopenien. Die ITP wird unter die Gruppe der sonstigen Blutungsleiden subsumiert; nach Nr. 16.10 der VMG sind folgende Grade der Behinderungen vorgesehen, siehe Tabelle 16.
Nach Auffassung der Rechtsprechung ist für die Einschätzung allein die tatsächliche Blutungsneigung ausschlaggebend und nicht die abstrakte Möglichkeit, dass es aufgrund niedriger Thrombozytenwerte in der Zukunft zu starken Blutungen kommen könnte.
8[Kapitel nicht relevant]
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Kumar M, Lambert MP, Breakey V et al.: ITP Consortium of North America. Sports Participation in Children and Adolescents with Immune Thrombocytopenia (ITP). Pediatr Blood Cancer 62:2223-2225, 2015. DOI:10.1002/pbc.25644
Verordnung zur Durchführung des § 1 Abs. 1 und 3, des § 30 Abs. 1 und des § 35 Abs. 1 des Bundesversorgungsgesetzes (Versorgungsmedizin-Verordnung - VersMedV) [PDF]
Anlage zu § 2 der Versorgungsmedizin-Verordnung vom 10. Dezember 2008. Quelle: Anlageband zum BGBl. I Nr. 57 vom 15. Dezember 2008
10Aktive Studien
11Therapieprotokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
14.1Selbsthilfegruppen
ITP-SHG Giessen:
Kontakt: Fr. Arnold (über Homepage)
ITP-SHG Sömmerda:
Kontakt: Fr. Riese ( s-riese@t-online.de )
USA: Platelet Disorder Support Organisation
Großbritannien: ITP Support Association
14.2Weitere Informationsseiten:
International ITP Alliance
ITP-Foundation , USA
http://www.itpfoundation.org/itpdefined.htm
European Society for Blood and Marrow Transplantation
https://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/Resourcesfornurses/Documents/Forms/AllItems.aspx
Über diese Webseite sind zahlreiche Informationen herunterladbar, z.B. ITP Handbuch auf Deutsch und Englisch für Pflegekräfte und andere Gesundheitsberufe.
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen
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Reference:
Quellenangabe:
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Vielen Dank an die Autoren für die Erstellung bzw. Aktualisierung der Leitlinie zur "ITP". Eine Anmerkung möchte ich machen zum Abschnitt 5.2.2.2 (Knochenmarkpunktion). Den Satz "Ein Absetzen von Antikoagulanzien.....sondern nach der Punktion genommen werden." halte ich für problematisch. Grundsätzlich ist die Indikation zur therapeutischen Antikoagulation bei niedrigen Thrombozytenzahlen sowieso zu prüfen (siehe Abschnitt 6.3.5.3) und die Entscheidung je nach Nutzen- und Risikoabwägung und Höhe der Thrombozytenzahl zu treffen. Eine generelle Empfehlung zur Weiterführung einer therapeutischen Antikoagulation bei einer Knochenmarkpunktion halte ich bei einer meist elektiven Untersuchung angesichts des "doppelten" Blutungsrisikos für nicht angemessen. Sicherlich hängt dies auch mit der Erfahrung und Technik des Punktierenden zusammen. Vielleicht sollte man diesen Punkt zumindest ein wenig offener formulieren. (Th. Wenzel, Klinikum Darmstadt)