Myeloische Neoplasien mit Eosinophilie sind eine klinisch, morphologisch, genetisch und prognostisch ausserordentlich heterogene Gruppe von klonalen Erkrankungen, die zunächst durch eine dauerhafte Vermehrung von klonalen eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut, ein hyperzelluläres Knochenmark und fallweise eine Splenomegalie gekennzeichnet sind [2, 3]. Bei der Morphologie kommt der Beurteilung der qualitativen und quantitativen Veränderungen der nicht-Eosinophilen Reihen (Megakaryozyten, Monozyten, Mastzellen, Blasten) und der Knochenmarkfibrose, eine besondere Bedeutung zu. Durch die zur Verfügung stehenden molekulargenetischen Untersuchungsmethoden können zytogenetische Aberrationen (z.B. reziproke Translokation, Deletion, Inversion, Trisomie, komplexer Karyotyp), Rearrangierungen von Genen (FISH-Analyse), Fusionsgene (FISH-Analyse, RT-PCR) oder Mutationen (allelspezifische PCR, NGS) nachgewiesen werden. Die weitere Klassifikation wird dadurch erschwert, dass eine spezifische genetische Aberration bei Patienten unterschiedliche morphologische Phänotypen verursachen kann (z.B. Ausmaß der Eosinophilie und Leukozytose, Dysplasien, Knochenmarkfibrose, Vermehrung von Mastzellen), so dass je nach klinischem und morphologischem Bild meist zunächst die Diagnose einer myeloproliferativen Neoplasie (MPN), einer myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasie (MDS/MPN), und seltener eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML) mit assoziierter Eosinophilie gestellt wird. Andererseits können aber unterschiedliche genetische Aberrationen identische Phänotypen verursachen. Je nach zugrundeliegender genetischer Aberration besteht im Verlauf der Erkrankung ein unterschiedlich hohes Risiko für eine Progression in eine myeloische oder lymphatische Blastenphase mit entsprechend ungünstiger Prognose.

Wenn die Ursache einer dauerhaften Eosinophilie nicht unmittelbar in Sinne der reaktiven vs. klonalen Eosinophilie geklärt werden kann und gleichzeitig eine Organdysfunktion durch Infiltration von einem oder mehreren Organsystemen nachweisbar ist, wird in der Regel ein hypereosinophiles Syndrom (HES) diagnostiziert. Ursachen, Diagnostik und Therapie der reaktiven Eosinophilie und des HES sind nicht Bestandteil dieses Beitrages, werden aber bei differentialdiagnostischer und therapeutischer Relevanz diskutiert.

Im Rahmen der Abklärung einer signifikanten und persistierenden Eosinophilie kann in etwa 5-20% der Patienten eine Klonalität im Sinne von Fusionsgenen, Mutationen oder zytogenetischen Aberrationen nachgewiesen werden [4, 5]. Aus bislang völlig unbekannten Gründen erkranken im Gegensatz zu den reaktiven Eosinophilien, bei denen Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen sind, bei den MLN-Eo ganz überwiegend Männer. Besonderheiten werden bei den einzelnen Entitäten diskutiert.

Bei der großen Mehrzahl der Patienten mit Eosinophilie handelt es sich um eine reaktive, nicht-klonale Eosinophilie, z.B. bei Allergien, Autoimmunerkrankungen oder Neoplasien, z.B. bei Lymphom, Karzinom, Sarkom oder Melanom. Nur bei maximal 10-20% der Patienten findet sich eine für eine klonale (primäre) Eosinophilie ursächliche genetische Aberration, die dann nahezu immer im Knochenmark und im peripheren Blut die morphologischen Kriterien einer myeloischen Neoplasie erfüllt. Für die klonale Eosinophilie sind vor allem Fusionsgene unter Beteiligung von Tyrosinkinasen und Mutationen pathogenetisch bedeutsam. Für die Prognose sind die Verfügbarkeit von potentiell wirksamen TKI, die für die verschiedenen Aberrationen unterschiedliche Latenzzeit bis zur Progression in eine Blastenphase (sekundäre akute myeloische/lymphatische Leukämie) und das Vorliegen einer Eosinophilie-bedingten Organinfiltration/-dysfunktion von entscheidender Bedeutung. Wichtig ist, dass in beiden pathogenetischen Gruppen (klonale Eosinophilen-Erkankungen und Erkrankungen mit reaktiver HE) ein HES auftreten kann.

Es gibt keine Erkenntnisse zu Risikofaktoren, allerdings ist das männliche Geschlecht häufiger betroffen bei klonalen Eosinophilien.

Pathologische Befunde in Labor und Bildgebung finden sich in Tabelle 2.

Generell erlauben die klinischen, hämatologischen, laborchemischen und morphologischen Parameter keine Rückschlüsse auf die zugrundeliegende molekulare Aberration.

Aus morphologischer und genetischer Sicht unterscheidet die WHO zwei Entitäten [1]:

• „Myeloische/lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie und Rearrangierung von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder mit PCM1-JAK2 Fusionsgen“, wenn ein Fusionsgen unter Beteiligung von PDGFRA (z.B. FIP1L1-PDGFRA), PDGFRB (z.B. ETV6-PDGFRB), FGFR1 (ZMYM2-FGFR1) oder ein PCM1-JAK2 Fusionsgen durch zytogenetische und/oder molekulargenetische (FISH, PCR) Analysen nachgewiesen werden kann. Wie aus dem Namen hervorgeht, können sich die Patienten in chronischer Phase, seltener aber auch in einer myeloischen (akute myeloische Leukämie, Myelosarkom) oder lymphatischen (T- oder B-Zell Lymphom, akute lymphatische Leukämie) Blastenphase präsentieren. Das Risiko der primären oder sekundären Blastenphase ist von der genetischen Aberration abhängig. Diese Erkrankungsgruppe wird im Weiteren als MLN-Eo bezeichnet, wobei es sich hierbei nicht um eine durch die WHO eingeführte Abkürzung handelt.
  Bemerkung: Bei etwa 5-15% der Patienten mit nicht-reaktiver Eosinophilie kann ein entsprechendes Fusionsgen aus dieser Gruppe detektiert werden. Diese Patienten präsentieren sich mit einer MPN in chronischer Phase oder Blastenphase mit myeloischer oder lymphatischer Differenzierung. Mehr als 70 verschiedene Tyrosinkinasefusionsgene mit rekurrenter Beteiligung von mindestens sechs Tyrosinkinasen (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, ABL1, FLT3) wurden bisher bei den klinisch und morphologisch unterschiedlichsten Neoplasien mit und ohne Eosinophilie identifiziert. Das klinische und morphologische Erscheinungsbild ist heterogen und durch die konstitutiv aktivierte TK, aber auch durch das an der Rearrangierung beteiligte Partnergen mit beeinflusst. Bei einigen dieser Fusionsgene kann eine Eosinophilie fehlen.

• Chronische Eosinophilenleukämie, ´not otherwise specified´ (CEL, NOS). Formal basiert diese Diagnose auf dem Nachweis einer Vermehrung von Blasten im peripheren Blut/Knochenmark und/oder einer zytogenetischen oder molekularen Aberration. Vermehrte Blasten und zytogenetische Aberrationen finden sich bei jeweils weniger als 1-2% der Patienten.
  Bemerkung: Bei Patienten mit nicht-reaktiver Eosinophilie finden sich zunehmend, v.a. durch NGS-Analysen identifizierte somatische Mutationen, z.B. in STAT5B, ASXL1, TET2, EZH2, SETBP1 oder CBL u.a.m., die bei entsprechendem klinischem Hintergrund die Diagnose einer CEL, NOS erlauben [6, 7].

In Tabelle 3 findet sich eine Zusammenfassung der WHO-Klassifikation.

Die Prognose der klonalen Eosinophilien ist abhängig vom Subtyp, der genetischen Aberration und dem Erkrankungsstadium. Die beste Prognose haben Patienten mit PDGFRA / -B Fusionsgenen, unabhängig vom Krankheitsstadium. Deutlich schlechter ist, aufgrund der hohen Raten an primären und sekundären Blastenphasen, die Prognose bei FGFR1 Fusionsgenen. Das Langzeitüberleben von Patienten mit CEL-NOS ist aufgrund der begrenzten Therapiemöglichkeiten und der zumeist raschen Progression in eine Blastenphase mit 1-2 Jahren kurz. Bei allen anderen myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie wie SM, MDS oder MDS/MPN, lassen sich häufig prognostisch negative somatische Mutationen nachweisen.

Die wichtigste differentialdiagnostische Herausforderung ist die Trennung zwischen klonaler und reaktiver Eosinophilie [2, 3]. Innerhalb der klonalen Eosinophilie gibt es wichtige Unterscheidungen zwischen chronischen myeloischen Neoplasien in chronischer Phase oder Blastenphase und akuten, in der Regel myeloischen Leukämien. Innerhalb dieser Formen ist eine weitere Trennung nur durch die bereits o.a. molekulargenetischen Analysen möglich (z.B. TK-Fusionsgen positive MLN-Eo vs. KIT D816V positiver SM-CEL vs. BCR-ABL1 positive CML mit Eosinophilie vs. JAK2 V617V MPN-eo vs. CEL, NOS; bei akuter Leukämie/Blastenphase AML-eo mit CBF-Fusionsgen, t(8;21)(q22;q22.1), inv(16)(p13.1q22) und t(16;16)(p13.1;q22), vs. Blastenphase mit TK-Fusionsgen, cave: hier häufig Persistenz einer Eosinophilie nach konventioneller Induktion) (Tabelle 4).

Auch weiterhin extrem schwierig ist die differentialdiagnostische Abgrenzung innerhalb der reaktiven Eosinophilie mit ihrer Vielzahl von Ursachen. Am wichtigsten erscheint die Diagnose der Eosinophilie-assoziierten Autoimmunerkrankung, mit der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) an erster Stelle, wegen der fundamental unterschiedlichen Therapie.

Das (idiopathische) hypereosinophile Syndrom (HES) ist eine nicht-klonale Multisystemerkrankung, die definiert ist durch eine persistierende Eosinophilie ≥1,5 x 10⁹/l oder histologisch nachgewiesener Gewebeinfiltration durch Eosinophile ohne erkennbare Grunderkrankung und durch das Vorliegen eines Eosinophilie-assoziierten Organschadens, insbesondere von Herz, Lunge, Gastrointestinaltrakt, Haut und/oder Nervensystem. Klinisch zeigen sich schwer zu differenzierende Überlappungen zu Autoimmunerkrankungen, v.a. der ANCA-negativen eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA). Klinische Symptome und Befunde werden im Wesentlichen durch das Muster der Organinfiltration/-dysfunktion geprägt. Die Übergänge zu Erkrankungen mit reaktiver Eosinophilie einerseits, z.B. bei Befall der Lunge oder des Darms, und myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie andererseits, z.B. bei diskreter Splenomegalie oder kardialer Beteiligung, sind fließend, so dass häufig keine eindeutige Diagnose möglich ist. In etwa 5-25% der Fälle kann ein aberranter T-Zell-Klon durch FACS- oder PCR-Analyse nachgewiesen werden, der (hypothetisch) vermehrt eosinophilopoetische Zytokine, z.B. IL-3, IL-5, GM-CSF, produziert (lymphoproliferative Variante des HES (L-HES).

Bei einer nicht zu unterschätzenden Zahl an Patienten kann weder eine myeloische Neoplasie mit Eosinophilie, noch eine reaktive Eosinophilie oder ein HES sicher nachgewiesen werden. Da bei der idiopathischen Hypereosinophilie/Eosinophilie unklarer Signifikanz (HE_US) definitionsgemäß eine Organbeteiligung fehlt, ist bei der beschwerdefreien Eosinophilie, eine abwartende Haltung mit engmaschigen Kontrollen vertretbar.

Tabelle 5 gibt einen Überblick zu den den bei klonaler und reaktiver Eosinophilie zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten.

Für alle der bisher bekannten TK-Fusionsgene gibt es zugelassenes und off-label TKI für die Erst- und Zweitlinientherapie. In Abhängigkeit vom zugrundeliegenden Fusionsgen ist der klinische Verlauf u.U. von primärer Blastenphase, rascher Progression in sekundäre Blastenphase sowie primärer und sekundärer Resistenz gekennzeichnet. Tabelle 6 gibt einen Überblick über die effektiven TKI bei den entsprechenden Fusionsgenen. Eine allogene SZT sollte in die therapeutischen Überlegungen einbezogen werden.

Für die Behandlung der CEL, NOS ohne molekulare Zielstruktur existiert kein standardisiertes Vorgehen. Zum Einsatz kommen Hydroxyurea zur Kontrolle von Leukozytose, Eosinophilie und Splenomegalie und evtl. Interferon-alpha. Ein Langzeitüberleben kann nur mit einer allogenen Stammzelltransplantation erzielt werden [9]. Cave: bei Nachweis einer KIT D816V Mutation (dann SM-CEL) Therapie analog der Therapie der fortgeschrittenen SM (Midostaurin, Cladribin). Bei Nachweis einer JAK2 V617F Mutation und Nachweis einer symptomatischen Splenomegalie und Myelofibrose Therapie mit Ruxolitinib.

Therapie der Wahl des HES sind analog den Autoimmunerkrankungen, Kortikosteroide, nach klinischer Situation i.v. oder p.o. Die initiale Dosis ist 1mg/kg oder 100mg absolut, bei drohendem Organversagen unter Umständen höher. Ziel ist eine Reduktion der Dosis auf <10mg/Tag. Nach Dosisanpassung entsprechend Wirksamkeit und (potentiellen) Nebenwirkungen sind unter Umständen frühzeitig steroidsparende Medikamente einzusetzen, z.B. Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolat, bei lebensbedrohlicher (z.B. kardial) Organbeteiligung in Analogie zur Therapie der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) nach dem „Five-facor-score“ Cyclophosphamid i.v. Die monoklonalen Antikörper gegen IL-5 (Mepolizumab, Zulassung bei eosinophilem Asthma bronchiale) und dessen Rezeptor (Benralizumab) werden in klinischen Studien hinsichtlich Reduktion der Krankheitsschübe bzw. der Krankheitsverschlechterung/Notwendigkeit einer Therapieeskalation getestet. Wichtig ist bei der Behandlung des HES thromboembolische Komplikationen frühzeitig und konsequent mit oraler Antikoagulation +/- Thrombozytenaggregationshemmern zu behandeln.