Die Gruppe der MPN umfasst definitionsgemäß folgende Erkrankungen (WHO 2016) [1, 2]

• chronische myeloische Leukämie (CML)

• chronische Neutrophilenleukämie

• Polycythaemia vera (PV)

• primäre Myelofibrose (PMF)

• essentielle Thrombozythämie (ET)

• chronische Eosinophilenleukämie, not otherwise specified (NOS)

• myeloproliferative Neoplasien, unklassifizierbar (MPN,U)

Ursprünglich konnte nur die CML aufgrund ihres klonalen Markers (Philadelphia-Chromosom bzw. bcr-abl-Fusionsgen) zweifelsfrei diagnostiziert und von den anderen MPN sicher abgegrenzt werden. Die Entdeckung der erworbenen sogenannten ‚Driver‘ Mutationen, im JAK2- (Janus-Kinase), CALR-(Calreticulin) und MPL-Gen (Thrombopoietin-Rezeptor) erlaubt auch bei weiteren Entitäten der MPN den eindeutigen Nachweis der Klonalität und damit die sichere Abgrenzung gegenüber reaktiven Zuständen. Im Gegensatz zur CML sind diese Mutationen jedoch nicht spezifisch für einen einzelnen MPN-Subtyp.

Eine Aufstellung der relativen Häufigkeiten des Nachweises der ‚Driver‘-Mutationen bei den häufigsten bcr-abl negativen MPN, essentielle Thrombozythämie (ET), Polycythaemia Vera (PV) und primäre Myelofibrose (PMF), sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Bei ET und PMF haben 10% bis 15% Fälle keine der drei Mutationen (`triple negative‘), sodass ihre sichere Zuordnung zu den MPN in manchen Fällen Probleme bereiten kann.

Alle in Tabelle 1 gelisteten Mutationen betreffen Gene von Tyrosinkinasen, welche über einen gemeinsamen (JAK-STAT-) Signalweg in die Regulation der Zellproliferation eingebunden sind. Die jeweilige Mutation führt zu einer autonomen, vom Bedarf losgelösten Proliferation einer oder mehrerer Zellreihen.

Die JAK2 V617F-Mutation entspricht einer Punktmutation im Exon 14 des JAK2-Gens. Ausschließlich bei PV (2% bis 4%) konnte eine Mutation im Exon 12 des JAK2-Gens identifiziert werden. Die bei ET und PMF nachweisbare MPL-Mutation entspricht einer Punktmutation im Codon 515 des Gens für den Thrombopoietinrezeptor. Bei den CALR-Mutationen handelt es sich um eine Reihe von unterschiedlich lokalisierten Mutationen (Insertionen/Deletionen) im Exon 9 des Calreticulin-Gens, deren genaue Lokalisation wahrscheinlich prognostischen Einfluss hat.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass bei Patienten mit myeloischen Neoplasien, einschließlich MPN, weitere, die Zellproliferation regulierende Genen mutiert sein können (sog. ‚non-Driver‘- oder Passenger-Mutationen). Beispiele sind Mutationen im den Genen TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2 u.a., welche die Prognose der Erkrankung unterschiedlich beeinflussen können [3].

Trotz des besseren Verständnisses der Pathogenese bleiben noch viele Fragen unbeantwortet: Es wird angenommen, dass die MPN nicht auf der Basis eines einzelnen molekularen Defektes, sondern im Rahmen eines Mehrschrittprozesses entstehen. Die pathogenetische Bedeutung der einzelnen Mutationen und die zeitliche Sequenz ihres Auftretens sind Gegenstand aktueller Untersuchungen. Unklar ist auch, warum bei derselben Mutation unterschiedliche Krankheitsbilder entstehen. Unklar ist bei der Entstehung der MPN weiterhin das Zusammenspiel von genetischer Prädisposition und erworbenen somatischen Mutationen. Ungeklärt ist auch, ob Mutationen, die mit einem hohen Risiko von genetischer Instabilität und leukämischer Transformation assoziiert sind, bereits vom Beginn der Erkrankung an vorhanden sind oder ob sie erst im Verlauf, ggf. unter Therapieeinfluss, entstehen. [3].

Im Laufe der Jahre wurde die WHO-Klassifikation mehrfach an die Fortschritte der diagnostischen Möglichkeiten angepasst. Bei allen drei Hauptentitäten der MPN (PV, ET, PMF) wurde der Nachweis eines klonalen Markers in die Reihe der diagnostischen Hauptkriterien aufgenommen. Die Knochenmarkhistologie hat hinsichtlich ihrer diagnostischen Bedeutung eine zunehmende Aufwertung erfahren und gehört in der WHO-Klassifikation 2016 zu den obligat zu erhebenden primären Diagnoseparametern. Hervorgehoben werden sollte, dass die Knochenmarkhistologie insbesondere bei der Abgrenzung der ET von präfibrotischer PMF (PMF-0) und von der JAK2-positiven ET gegenüber der PV für eine sichere diagnostische Zuordnung unverzichtbar ist [1, 2]. Trotz zunehmender Genauigkeit der Diagnosekriterien ist in einzelnen Fällen auch weiterhin eine exakte diagnostische Zuordnung nur aufgrund des Langzeitverlaufes möglich.

In den Onkopedia-Leitlinien der drei häufigsten Entitäten PV, ET und PMF wird der aktuelle Stand von Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen ausführlich dargestellt. Hervorzuheben ist, dass es sich bei allen drei Entitäten überwiegend um Erkrankungen des höheren Lebensalters handelt, die aber auch bei jüngeren Menschen auftreten können. Die primären Therapieansätze sind überwiegend palliativ ausgerichtet. Primäre Therapieziele bei PV und ET sind in erster Linie die Reduktion von arteriellen und venösen Thrombosen und die Kontrolle der Krankheitssymptome durch medikamentöse Therapie. Neben Hydroxycarbamid, Interferon-alpha und Anagrelid rücken auch JAK2-Inhibitoren, insbesondere bei PMF und PV in den Vordergrund. Die bislang einzige kurative Therapieform bei MPN ist die allogene Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation. Zielgruppe hierfür sind Patienten mit PMF mit ungünstiger Risikokonstellation [4, 5].