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Akute Promyelozyten Leukämie (APL)

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Akute Promyelozyten Leukämie (APL)

Stand: Januar 2014
Autoren: Eva Lengfelder, Jean-Francois Lambert, David Nachbaur, Dietger Niederwieser, Uwe Platzbecker, Richard F. Schlenk, Bernhard Wörmann

1Definition und Basisinformation

Die akute Promyelozytenleukämie (APL) gehört zu den myeloischen Neoplasien. In der FAB Klassifikation wurde sie als AML M3 bezeichnet, in der aktuellen WHO Klassifikation ist sie unter ‚Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities‘ eingeordnet [1]. Die APL ist durch eine charakteristische Morphologie der Blasten gekennzeichnet. Der Nachweis der APL-spezifischen Chromosomentranslokation t(15;17) (q22;q21), bzw. des Fusionsgens PML/RARA ist diagnostisch beweisend. Sehr selten finden sich andere molekulare Varianten. Das klinische Bild der APL ist charakterisiert durch eine rasch zunehmende Blutungsneigung aufgrund oft ausgeprägter Gerinnungsstörungen sowie durch die Folgen der Thrombozytopenie. Die mikrogranuläre Variante (AML M3v) ist eine morphologisch abgrenzbare Sonderform der APL, die überwiegend mit erhöhten Leukozytenzahlen assoziiert ist [23]. Das Krankheitsbild der APL ist als hämatologischer Notfall anzusehen, der umgehend einer diagnostischen Abklärung und spezifischer Therapiemaßnahmen bedarf.

Durch die Einführung von All-trans-Retinsäure (ATRA) in die Therapie der APL konnte die Heilungsrate gegenüber alleiniger Chemotherapie verdoppelt werde. Mit der Kombination von ATRA und anthrazyklinhaltiger Chemotherapie werden Remissionsraten von 80 bis 90% und Langzeitüberlebensraten über 75% erreicht. Trotzdem sterben über 10% der Patienten, die in Studien behandelt werden, während der Induktionstherapie überwiegend als Folge von Blutungskomplikationen [45].

1.1Häufigkeit

Die APL ist selten und macht etwa 5% der Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) aus. Eine höhere Inzidenz wird in Italien, Spanien, Nord-, Mittel- und Südamerika beobachtet. Diese steigt nach dem 10. Lebensjahr auf ein konstantes Niveau bei jungen Erwachsenen an und nimmt nach dem 60. Lebensjahr wieder ab. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 40 und 50 Jahren. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen [6].

1.2Risikofaktoren

Die Ursache der APL ist bei den meisten Patienten nicht geklärt, auch nicht die unterschiedlichen regionalen und ethnischen Häufigkeiten. In den letzten Jahren wurden zunehmend therapieassoziierte APL nach Chemotherapie, vor allem nach Einsatz von Topoisomerase II Inhibitoren beobachtet [7].

2Vorsorge und Früherkennung

Wie bei allen akuten Leukämien gibt es auch bei der APL keine wirksamen Maßnahmen zur Vorbeugung und Früherkennung. Oftmals werden jedoch Erstsymptome in Form einer auffälligen Blutungsneigung nicht richtig eingeordnet, wodurch der Zeitpunkt der Diagnosestellung verzögert und das Risiko der Frühmortalität erhöht wird.

3Klinisches Bild

Bei über der Hälfte der APL Patienten bestehen ausgeprägte Gerinnungsstörungen mit einem hohen Risiko für lebensgefährliche intrazerebrale Blutungen sowie Blutungen in Haut und Schleimhäute, Gastrointestinaltrakt und Lunge. Je nach Ausprägung der Thrombozytopenie wird die Blutungsneigung verstärkt. Wie bei allen anderen Formen von akuter Leukämie können auch die Symptome der Panzytopenie im Vordergrund stehen. Charakteristisch sind Müdigkeit, Leistungsabfall und Blässe etc. aufgrund der Anämie sowie eine gesteigerte Infektneigung als Folge der Neutropenie. Selten sind thromboembolische Komplikationen, die auch große venöse Gefäße betreffen können.

4Diagnose

4.1Diagnostik

Zur Diagnosesicherung sind neben den bei akuten Leukämien immer erforderlichen Basisuntersuchungen spezielle Untersuchungen zum Nachweis der APL notwendig, siehe Tabelle 1. Die Sicherung der Diagnose sollte umgehend mittels RT-PCR, FISH oder Immunfluoreszenz erfolgen, Methoden die im Rahmen der Diagnosesicherung als gleichwertig anzusehen sind. Die Bestimmung der PML/RARA-Isoform (bcr1, bcr2, bcr3) mittels RT-PCR ist jedoch zur späteren Durchführung des molekularen Monitorings der minimalen Resterkrankung (MRD) erforderlich. Das Monitoring kann mit keiner der anderen Methoden durchgeführt werden.

Tabelle 1: Diagnostik bei Verdacht auf APL 
  • Anamnese und körperliche Untersuchung (insbesondere mit der Berücksichtigung von Blutungsneigung, Anämiesymptomen, Infekten)

  • Blutbild und Differentialblutbild

  • Knochenmarkaspirat mit

    • Immunphänotypisierung

    • FISH (t(15;17)) oder Immunfluoreszenz (PML)

    • RT-PCR von PML/RARA

    • Zytogenetik, konventionell

    • Knochenmarkhistologie bei Punctio sicca

  • Gerinnungsstatus mit Quick, PTT, Fibrinogen, D-Dimeren

Ergänzende Untersuchungen

  • Allgemeinzustand (ECOG/WHO Score)

  • Evaluierung der Komorbiditäten

  • Klinische Chemie, Urinanalyse

  • Hepatitis- und HIV-Serologie

  • Schwangerschaftstest (ggf.)

  • Röntgen-Thorax

  • EKG

  • Herzecho (bei kardialer Vorerkrankung)

4.1.1Morphologie/ Zytochemie/ Immuntypisierung

In der Regel ist die charakteristische Morphologie der APL-Blasten diagnostisch wegweisend. Auf der Basis des mikroskopischen Bildes werden zwei Subtypen unterschieden, die wesentlich häufigere hypergranuläre Form (AML M3) und die seltene hypo- (mikro-) granuläre Variante (M3v). Die wichtigsten Merkmale sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Charakteristika der Subtypen der APL  

APL
(hypergranulär, FAB M3)

APL Variante
(mikrogranulär, FAB M3v)

Relative Häufigkeit (%)

90-95

5-10

Blutbild

Leukozytopenie

Leukozytose

Morphologie

  • große Blasten

  • zahlreiche Granula

  • Auerstäbchen, oft in Bündeln

  • Fagott-Zellen

  • monozytoide Blasten

  • mikrogranulär

  • wenige oder keine
    Auerstäbchen

  • Fagott-Zellen

Zytochemie

POX stark positiv

POX stark positiv

Immunphänotyp1

CD2-, CD13+, CD33+, CD34-, CD117+, HLA-DR -

CD2+, CD13+, CD33+, CD34+, CD117+, HLA-DR -

1 nach CD Klassifikation - Cluster of Differentiation

4.1.2Zytogenetik / Molekularbiologie

Sind die typischen morphologischen Merkmale der APL vorhanden, so entspricht der nachweisbare genetische Defekt in der Regel der Translokation t(15, 17), bzw. PML/RARA. Etwa 1% der Patienten haben andere Translokationen, wobei das Gen des Retinsäurerezeptors auf Chromosom 17 jeweils involviert ist [89]. Die wichtigsten Formen sind im Folgenden aufgelistet:

  • t(15;17)(q22;q21) mit Fusion des PML Gens und des Gens für den Retinsäure - Rezeptor alpha (RARA)

  • t(11;17)(q23;q21) mit Fusion des PLZF Gens und des RARA Gens

  • t(11;17)(q13;q21) mit Fusion des NUMA1 Gens und des RARA Gens

  • t(5;17)(q35;q21) mit Fusion des NPM1 Gens und des RARA Gens idem

  • t(4;17)(q12;q21) mit Fusion des FIP1L1 Gens und des RARA Gens

4.2Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose der APL betrifft erster Linie andere Subtypen der AML, insbesondere die AML M2 oder M4, welche morphologisch manchmal schwer von einer APL zu unterscheiden sind. Daneben umfasst die Differenzialdiagnose eine Reihe von verschiedenen hämatologischen und nicht-hämatologischen Erkrankungen mit Panzytopenie. An die in Tabelle 3 aufgelisteten Differenzialdiagnosen ist insbesondere bei aleukämischem Verlauf der APL zu denken. Die Anamnese und die klinische Untersuchung sind oft bereits richtungsweisend. Die Knochenmarkaspiration bringt eine rasche Klärung ob eine APL vorliegt.

Tabelle 3: Differenzialdiagnosen der APL bei peripherer Panzytopenie 
  • Andere Formen akuter Leukämie (myeloisch, lymphatisch)

  • Myelodysplastisches Syndrom

  • Aplastische Anämie

  • Osteomyelofibrose

  • Non - Hodgkin - Lymphom mit Knochenmarkinfiltration

  • Haarzellleukämie

  • Hyperspeniesyndrom verschiedener Ursachen

  • Reaktive / toxische Knochenmarksveränderungen

  • Vitamin B 12 - Mangel

  • Virusinfektionen

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

  • Sepsis

4.3Prognostische Faktoren

Der bedeutendste prognostische Faktor für das Überleben ist die Leukozytenzahl vor Therapiebeginn. Ein weiterer wichtiger Faktor ist das Lebensalter. Ungünstige Faktoren mit Einfuß auf die Frühmortalität durch Blutung werden im Kapitel 5.1.1. detailliert beschrieben [10].

Bei Therapie mit ATRA und Anthrazyklinen (AIDA-Protokoll der GIMEMA und PETHEMA) erwies sich die Kombination aus prätherapeutischer Leuko- und Thrombozytenzahl (Sanz-Score) als signifikanter Risikofaktor für das Auftreten eines Rezidives. Dieser Score unterscheidet drei Risikogruppen (Tabelle 4). Bezogen auf die Protokolle mit ATRA und alleiniger Anthrazyklintherapie stellt er einen signifikanten Prognoseparameter dar, der zur Steuerung der Therapieintensität verwendet wird [11].

Weitere potentiell ungünstige Prognosefaktoren sind der Nachweis von FLT3-Längenmutationen, BCR3-Isoform, CD56 Expression und zytogenetische Zusatzaberrationen bei Translokation t(15;17). Es gibt jedoch keine Evidenz für die Verwendung dieser Parameter zur Therapiestratifizierung.

Tabelle 4: Prognose-Score der APL (Sanz Score) [9] 

Niedrig

intermediär

hoch

Leukozyten/ µl

< 10000

≤ 10000

> 10000

Thrombozyten/ µl

> 40000

≤ 40000

5Therapie

Die Standardtherapie der APL besteht aus der Kombination von ATRA und Anthrazyklin-basierter Chemotherapie. Die antileukämische Therapie soll nach Diagnosestellung umgehend eingeleitet werden. Durch Verzögerung des Therapiebeginns steigt die Gefahr von Blutungskomplikationen. Die Therapie sollte an einem hämatologischen Zentrum und möglichst im Rahmen einer Therapiestudie durchgeführt werden. Es gibt verschiedene erfolgreiche Konzepte zur Behandlung von Patienten mit APL. Sie unterscheiden sich vor allem in der Zusammensetzung der Chemotherapie, die mit ATRA kombiniert wird. Die derzeit in Deutschland eingesetzten Studienprotokolle stehen im Internet über das Kompetenznetz Leukämien zur Verfügung (http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/home/).

5.1Therapieelemente

5.1.1Substitutionstherapie zur Stabilisierung der Blutungsneigung

Bereits vor Einleitung der APL-spezifischen Therapie muss auf eine ausreichende Substitutionstherapie zur Stabilisierung der Gerinnungsstörungen und der Thrombozytopenie geachtet werden. Als Risikofaktoren für eine letale Blutung vor oder in den ersten Tagen nach Therapiebeginn gelten insbesondere: aktive Blutung, Hypofibrinogenämie (<100 mg/dl) erhöhte Spiegel von D-Dimeren oder Fibrinspaltprodukten, verlängerte Prothombinzeit oder PTT, hohe periphere Leukozyten- oder Blastenzahl, ausgeprägte Thrombozytopenie, erhöhter Kreatininwert und schlechter Allgemeinzustand [10].

5.1.2All-trans-Retinsäure (ATRA)

ATRA, ein Derivat der Vitamin A-Säure, bewirkt auf molekularer Ebene eine Aufhebung des Differenzierungsblocks der promyelozytären Blasten und induziert die Ausreifung in reife neutrophile Granulozyten, verbunden mit einer Rückbildung der Gerinnungsstörungen innerhalb weniger Tage. Die außerordentlich hohe Wirksamkeit von ATRA ist APL-spezifisch [812].

Bei morphologischem Bild einer APL und dem Vorliegen schwerer Gerinnungsstörungen ist der Beginn Therapiebeginn mit ATRA gerechtfertigt bevor die genetische Bestätigung der Diagnose vorliegt. ATRA wird kontinuierlich bis zum Erreichen der kompletten Remission, maximal bis zu 90 Tagen verabreicht. Durch eine ATRA- Monotherapie erreichen 80 bis 90% der Patienten mit neu diagnostizierter APL eine komplette Remission. Anhaltende Remissionen nach alleiniger ATRA- Therapie werden jedoch kaum gesehen. Das während der ATRA- Therapie beobachtete APL- Differenzierungssyndrom (früher ATRA- Syndrom) bedarf der frühzeitigen Erkennung und Therapie (siehe Kapitel 5.5.1.). ATRA ist obligater Bestandteil der Induktionstherapie bei der APL, da die Kombination von ATRA mit Chemotherapie gegenüber alleiniger Chemotherapie zu einer Verdopplung der Heilungsrate führte.

5.1.3Chemotherapie

Die APL- Blasten sind hoch sensitiv gegenüber Anthrazyklinen. Die Kombination von ATRA und einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie führt zu Remissionsraten über 90% [5]. Einen direkten Vergleich der Anthrazykline Daunorucibin und Idarubicin gibt es nicht. Die Rolle von Cytosin- Arabinosid (Ara-C) ist aktueller Gegenstand der Diskussion und wird in Studien untersucht. Die Daten geben jedoch klare Hinweise, dass Ara-C zusätzlich zu Anthrazyklin und ATRA die Prognose für Patienten mit Hochrisiko- APL verbessert [1317].

ATRA und Chemotherapie sollen während der Induktionsphase simultan verabreicht werden. Dieser Applikationsmodus erwies sich gegenüber der sequentiellen Gabe (Beginn mit ATRA gefolgt von Chemotherapie nach Erreichen der Remission) hinsichtlich der Remissionsdauer sowie des ereignisfreien und Gesamtüberlebens als überlegen [18].

5.1.4Arsentrioxid

Arsenverbindungen stellen die effektivste Monosubstanz bei der APL dar. Die meisten klinischen Erfahrungen gibt es mit Arsentrioxid (As2O3; ATO). In vitro-Untersuchungen von ATO an APL-Blasten zeigen einen dosisabhängigen dualen Effekt. Höhere Konzentrationen induzieren in erster Linie Apoptose, niedrigere Konzentrationen eine partielle Differenzierung. ATO ist in Europa und USA für die rezidivierte/ refraktäre APL zugelassen. ATO gilt derzeit als Therapie der Wahl bei Patienten mit rezidivierter APL, da bei hoher antileukämischer Effizienz die Chemotherapie-assoziierte Toxizität vermieden werden kann [1922]. Kritische mögliche Nebenwirkungen von ATO insbesondere während der Induktionstherapie sind das Auftreten eines APL-Differenzierungssyndroms und die Entwicklung einer Hyperleukozytose mit dem Risiko schwerwiegender Blutungen, EKG- Veränderungen mit Verlängerungen der QT-Zeit und Elektrolytverschiebungen vor allem von Kalium und Magnesium. Für die Primärtherapie der APL ist ATO noch nicht zugelassen. In klinischen Studien mit ATO-Monotherapie wurden bei Patienten mit neu diagnostizierter APL Remissionsraten zwischen 80 und 90% erzielt und Überlebensraten von 64 und 74% nach fünf Jahren beobachtet [2324]. Die antileukämische Effizienz von ATO wird durch die Kombination mit ATRA wahrscheinlich gesteigert, so dass die Kombination von ATO und ATRA favorisiert wird.

Die Ergebnisse einer randomisierten Studie mit ATO in der Primärtherapie der APL zeigen, dass ATO als zusätzliche Konsolidierung das Rezidivrisiko reduzieren und die Überlebensrate verbessern kann [25]. Ergebnisse einer kürzlich publizierten australischen Studie deuten daraufhin, dass durch den Einsatz von ATO der Chemotherapieanteil reduziert werden kann ohne die Therapieergebnisse zu verschlechtern [26]. Bei Patienten mit einer prätherapeutischen Leukozytenzahl unter 10 000/µl kann ATO plus ATRA die Chemotherapie wahrscheinlich komplett ersetzen und damit die chemotherapie-assoziierte Toxizität vermeiden(siehe Kapitel 5. 2. 1) [2728]. Nach kürzlich publizierten Ergebnissen aus China ist orales Tetra-Arsen-Tetrasulfid hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens ebenso gut wirksam wie intravenös verabreichtes ATO [29].

5.2Therapieablauf der Erstlinientherapie

Allgemein gliedert sich die Therapie der APL analog zur AML in die Induktion mit dem Ziel der kompletten hämatologischen Remission (CR) und in die Postremissionstherapie zur Erhaltung der CR. Die Postremissionstherapie besteht in Abhängigkeit vom gewählten Protokoll aus einem oder mehreren Konsolidierungszyklen sowie aus einer mehrjährigen Erhaltungstherapie. Da nur Patienten in molekularer Remission langfristig krankheitsfrei bleiben, ist das Erreichen und Erhalten einer molekularen Remission von PML/RARA vordringliches Therapieziel. Der Therapiealgorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

5.2.1Induktionstherapie

Die Standardtherapie zur Remissionsinduktion der APL beinhaltet die simultane Verbreichung von ATRA und einem Anthrazyklin ± Ara-C.

Generell kann man zwei Hauptstrategien herkömmlicher Konzepte der APL- Therapie abgrenzen:

  • Die Kombination von ATRA mit hohen kumulativen Anthrazyklindosen (Daunorubicin-Äquivalenzdosis von ca. 650 bis 750 mg/m²; PETHEMA, GIMEMA), deren Intensität nach der Risikozugehörigkeit stratifiziert wird.

  • Anthrazykline in Standard-Dosierung, kombiniert mit unterschiedlich hohen Dosen von Ara-C (franz. Protokolle, AMLCG, AMLSG, OSHO).

Die Langzeitergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten der Hochrisikogruppe hinsichtlich der Remissionsdauer von einer höheren Chemotherapiedosis, insbesondere von höher dosiertem Ara-C profitieren. Bei Patienten der Intermediär- und Niedrigrisikogruppe war dieser Vorteil nicht zu erkennen, sondern die Kombination mit Ara-C und ggf. auch weiteren Zytostatika aufgrund der zusätzlichen Toxizität möglicherweise unterlegen [14-17, 30, 31].

Die genaue zeitliche Sequenz von ATRA und Chemotherapie richtet sich nach der Leukozytenzahl. Bei Patienten mit niedrigem und/ oder intermediärem Risiko (prätherapeutische Leukozytenzahl <10000/µl) kann die Chemotherapie ein bis drei Tage nach einer ATRA-Vorphase beginnen, sollte aber bei raschem Leukozytenanstieg unter ATRA umgehend eingeleitet werden. Bei Patienten der Hochrisikogruppe, i.e. mit Leukozyten 10.000/µl müssen ATRA- und Chemotherapie simultan begonnen werden um einen weiteren Anstieg der Leukozyten unter ATRA zu vermeiden.

In einer kürzlich publizierten randomisierten italienisch-deutschen Studie bei Patienten mit niedrigem und intermediärem Risiko wurde das Konzept der PETHEMA/GIMEMA-Studien (ATRA und Anthrazykline gefolgt von Erhaltungstherapie) mit einer Induktion und Konsolidierung bestehend aus ATO und ATRA ohne nachfolgende Erhaltungstherapie verglichen (siehe auch Kapitel 5. 1. 4.). Das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben nach zwei Jahren waren im Chemotherapie-freien ATO-Arm signifikant besser als im konventionellen Arm bei gleichzeitig niedrigerer Frühtodesrate im ATO-Arm. Diese Daten zeigen, dass die Kombination von ATO und ATRA in der Primärtherapie hoch wirksam ist und eine weniger toxische Alternative zu den herkömmlichen Konzepten darstellt [28]. ATO ist für die Primärtherapie nicht zugelassen. In Deutschland ist ATO im Rahmen eines individuellen Heilversuches im ’off label use’ in der Primärtherapie einsetzbar. Zur Einschätzung der Wirksamkeit und Sicherheit von ATO bei Hochrisiko-Patienten ist eine internationale Studie in Planung.

5.2.2Konsolidierungstherapie

Die Konsolidierungtherapie, dient analog der Therapie der AML der Stabilisierung der Remission. In Abhängigkeit vom gewähltem Protokoll sind entweder drei Zyklen Idarubicin bzw. Mitoxantron ATRA oder alternativ ein oder mehrere Konsolidierungszyklen aus Anthrazyklinen und Ara-C üblich [111518]. Bei Erstlinientherapie mit ATO plus ATRA werden vier Konsolidierungszyklen dieser Therapie verabreicht. Der PCR-Status nach der Konsolidierung ist von besonderer Bedeutung, da er ein wesentlicher Stratifizierungsparameter für die weitere Therapie ist.

5.2.3Erhaltungstherapie

Üblicherweise wird bei Patienten nach Erstlinientherapie mit ATRA und Chemotherapie, die nach der Konsolidierung PCR-negativ sind, eine zweijährige Erhaltungstherapie mit Methotrexat, Purinethol und ATRA oder alternativen Schemata durchgeführt. Der Einfluss einer Erhaltungstherapie auf die Remissionsdauer bei APL wurde insbesondere in den Studien positiv bewertet, die nicht nach positiver oder negativer PCR nach Konsolidierung unterschieden, sondern die Gesamtheit der Patienten in die Auswertung einschlossen. Retrospektive Analysen ausschließlich PCR-negativer Patienten ergaben mit und ohne Erhaltungstherapie keinen signifikanten Unterschied. Weitere Studienresultate deuten darauf hin, dass insbesondere die Hochrisikopatienten von der Erhaltungstherapie profitieren [183233]. Aufgrund der insgesamt unsicheren Datenlage wird die Erhaltungstherapie derzeit in allen größeren europäischen Studien beibehalten. Eine autologe oder allogene periphere Blutstammzelltransplantation (PBSCT) ist in erster Remission nicht indiziert, wenn eine molekulare Remission erreicht wird.

5.2.4Therapie-Algorithmus in der Erstlinientherapie

Ein Algorithmus der Erstlinientherapie ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Erstlinientherapie bei Akuter Promyelozytenleukämie 
Erstlinientherapie bei Akuter Promyelozytenleukämie
1 ATRA - All-trans-Retinsäure; 2 ATO – Arsentrioxid; 3 RT-PCR – Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction; 4 Erhaltungstherapie – entsprechend dem Konzept der Induktionstherapie, nach ATO + ATRA entfällt die Erhaltungstherapie; 5 Salvage Therapie – siehe Abbildung 2

5.3Vorgehen bei rezidivierter oder refraktärer APL

Eine primäre hämatologische Resistenz der PML/RARA- positiven APL ist extrem selten. Im Rezidiv nach ATRA plus Chemotherapie wird eine Therapie mit Arsentrioxid oder eine erneute Kombinationschemotherapie ± ATRA empfohlen.

Patienten, die nach Abschluss der Konsolidierungstherapie dauerhaft PCR positiv bleiben oder ein molekulares oder hämatologisches Rezidiv erleiden, haben auch noch mit einer Zweitlinientherapie eine etwa 50%-ige Chancen eine stabile Remission zu erreichen. Aufgrund seiner hohen antileukämischen Effizienz und des günstigen Toxizitätsprofils wird ATO gegenwärtig als Therapie der Wahl im Rezidiv angesehen. Üblicherweise besteht die Induktionstherapie aus einem Kurs ATO plus ATRA, gefolgt von mindestens einem Konsolidierungskurs mit ATO plus ATRA. Zur Stabilisierung der erneuten Remission wird eine Postkonsolidierungstherapie empfohlen. Hierfür gibt es verschiedene Optionen, deren Wahl dem individuellen Fall anzupassen ist. In molekularer Remission und bei Vorhandensein eines PCR-negativen Transplantates war die Rate an Langzeitremissionen nach autologer und nach allogener PBSCT gleichwertig, sodass der Transplantationsmodus individuell festzulegen ist. Bei positiver PCR sollte eine allogene Transplantation erfolgen. Bei nicht durchführbarer Transplantation kann mit ATO oder Chemotherapie oder der Kombination von beidem weiter behandelt werden (siehe auch Abbildung 1) [192122]. Als wirksam erwies sich auch der Toxin- gekoppelte Anti-CD33-Antikörper Gemtuzumab Ozogamicin (GO) [27]. GO ist für Therapie der AML einschließlich APL noch nicht zugelassen. Im Falle eines erneuten Rezidivs nach ATO oder im Rezidiv nach ATO in der Primärtherapie kann ATO erneut eine Remission induzieren. Es sollte dann ggf. mit ATRA kombiniert werden. Die Wirksamkeit von ATO nimmt jedoch gegenüber dem primären Einsatz ab und die Erfahrungen sind begrenzt [24].

Hinsichtlich der Therapie von Rezidiven nach Erstlinientherapie mit ATO plus ATRA gibt es noch keine gesicherten Daten. Empfohlen wird der Einsatz einer ATRA und Anthrazykline sowie mittelhoch bis hoch dosiertes Ara-C enthaltenden Chemotherapie entsprechend den bisher international üblichen Primärtherapieschemata gefolgt von Konsolidierung und Transplantation analog zum Vorgehen nach der Rezidivtherapie mit ATO und ATRA. Ein Algorithmus für die Zweitlinientherapie ist in Abbildung 2 dargestellt.

Eine ausführliche Beschreibung der Empfehlungen einer europäischen APL- Expertengruppe bei Rezidiv der APL ist im Internet unter www.leukemia-net.org verfügbar. Mit dem Ziel, die Verläufe bei den seltenen APL- Rezidiven besser zu erfassen, wurde eine europäische APL Registratur eingerichtet (Links und Auskünfte, siehe Kapitel 13.2) Es wird empfohlen, die Daten von Patienten mit erstem oder späterem Rezidiv einer APL in diese Registratur einzubringen.

Abbildung 2: Algorithmus für die Zweitlinientherapie bei Akuter Promyelozytenleukämie nach vorhergehender Therapie mit ATRA und Chemotherapie 
Algorithmus für die Zweitlinientherapie bei Akuter Promyelozytenleukämie nach vorhergehender Therapie mit ATRA und Chemotherapie
1 ATO – Arsentrioxid; 2 ATRA - All-trans-Retinsäure; 3 RT-PCR – Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction; 4 SZT – Stammzelltransplantation;

5.4Molekulares Monitoring

Das molekulare Monitoring bei der APL erfolgt mittels RT-PCR des PML-RARA Transkriptes zur Erfassung des molekularen Remissionsstatus. Ziel des Monitorings ist die frühzeitige Erfassung und Therapie des molekularen Rezidives noch vor dem Übergang in das prognostisch ungünstigere hämatologische Rezidiv [34]. In den ersten drei Jahren nach Remissionseintritt sollten dreimonatige Kontrollen des Knochenmarks erfolgen, die je nach individuellem Risiko weiter fortgesetzt werden. Exakte Daten zur optimalen Dauer des Monitorings sind nicht verfügbar. Bei Einsatz einer qualitativen Nested PCR wird eine Sensitivität der PCR von 10-4 gefordert. Mit der quantitativen PCR kann zwar die Kinetik der MRD genauer erfasst werden, es konnte jedoch bisher keine sichere Grenze definiert werden, die prädikativ für ein Rezidiv ist. Beim Wiederauftreten eines positiven Nachweises soll der Befund kurzfristig kontrolliert werden.

Ein Algorithmus für die Zweitlinientherapie ist in Abbildung 2 dargestellt.

5.5Therapienebenwirkungen

5.5.1Hyperleukozytose, APL-Differenzierungssyndrom

Eine typische Komplikation unter der Behandlung mit ATRA oder ATO ist die Entwicklung einer Hyperleukozytose in der Anfangsphase der Therapie, vor allem bei Patienten mit der APL- Variante. Die Hyperleukozytose wird mit Chemotherapie behandelt. Eine Leukapherese ist bei APL Patienten kontraindiziert. Eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation unter der Therapie mit ATRA oder ATO ist das sog. APL-Differenzierungssyndrom (früher ATRA-Syndrom). Die Hauptsymptome sind:

  • Fieber unklarer Genese

  • Ödeme / Gewichtszunahme

  • Atemnot

  • Lungeninfiltrate ohne Hinweis auf eine Infektion

  • Pleura- oder Perikarderguss

Das APL-Differenzierungssyndrom kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie mit ATRA oder ATO auftreten. Zumeist tritt es innerhalb der ersten 2 Wochen nach Therapiebeginn auf. Es kann sich aber auch relativ spät nach mehreren Wochen Therapie manifestieren. Es ist zumeist, aber nicht obligat, mit einem Anstieg der Leukozyten im peripheren Blut assoziiert. Durch einen frühen Beginn der Chemotherapie wird das Risiko ein Differenzierungssyndrom zu entwickeln reduziert.

Wegen der Gefährlichkeit des APL-Differenzierungssyndroms wird empfohlen bereits beim klinischen Verdacht umgehend Dexamethason in einer Dosierung von 10 mg i.v. zu applizieren. Dexamethason wird zweimal täglich i.v. oder p.o. bis zum Abklingen der Symptome fortgesetzt. Die Gabe von Dexamethason wird auch dann empfohlen, wenn andere mögliche Ursachen der Symptome (z.B. Pneumonie, Herzinsuffizienz) nicht sicher ausgeschlossen werden können. Eine prophylaktischen Gabe von Dexamethason wird teilweise bei Patienten mit hoher initialer Leukozytenzahl praktiziert. Der Wert dieser Prophylaxe ist aber nicht gesichert.

Bei einer leichten Form des Differenzierungssyndroms kann die ATRA- bzw. ATO- Therapie unter Dexamethson- Gabe fortgesetzt werden. Bei schwerer Ausprägung des Syndroms, z. B. mit beatmungspflichtiger respiratorischer Insuffizienz, progredienter Niereninsuffizienz oder Intensivpflichtigkeit aufgrund anderer Symptome, wird die Therapie mit ATRA oder ATO unterbrochen und kann nach Rückbildung der Symptome und Reduktion der Leukozytenzahl wieder aufgenommen. Die nicht selten, insbesondere unter ATO plus ATRA massiv ansteigende Leukozytenzahl sollte bei Wiederaufnahme stabil unter 10 000/µl abgesenkt sein. Tiefere Werte sind wahrscheinlich noch sicherer.

5.5.2Besondere Toxizitäten von ATO

Unter Therapie mit ATO sind EKG- Veränderungen mit Verlängerungen der QT-Zeit und Elektrolytverschiebungen vor allem von Kalium und Magnesium besonders zu beachten. Der Kaliumwert sollte über 4 mmol/l und der Magnesiumwert über 1,8 mg/dl liegen. Regelmäßige EKG Kontrollen sind indiziert. Bei einem QTc-Intervall von über 500 msec wird die Therapie wegen der Gefahr von Herzrhythmusstörungen (torsade des pointes) unterbrochen. Eine Komedikation mit Medikamenten, welche ebenso wie ATO die QTc-Zeit verlängern können, sollte vermieden werden.

Weitere häufige, aber nicht lebensbedrohliche Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Exanthem, Müdigkeit, Fieber, Neuropathie, Leberfunktionsstörungen und Anstieg der Transaminasen, sowie Diarrhöe und Hypokaliämie. Ausführliche Informationen und Empfehlungen sind in der Fachinformation von Arsentrioxid, (TrisenoxTM ) enthalten.

5.5.3Nebenwirkungen der Chemotherapie

Übliche kurz- und mittelfristige Nebenwirkungen der Chemotherapie bei APL entsprechen der AML-Therapie: Übelkeit und Erbrechen, bakterielle und Pilzinfektionen aufgrund der Neutropenie, Anämiesymptome, Blutungsneigung bei ausgeprägter Thrombozytopenie (bei APL verstärkt durch Gerinnungsstörungen), Schleimhauttoxizität, kardiale Symptome durch die Anthrazykline, und Alopezie. Zusätzliche langfristige Komplikationen sind Beeinträchtigung der Fertilität und ein erhöhtes Risiko für Zweitmalignome.

5.6Supportive Therapie

5.6.1Gerinnungsstörungen

Die mit der APL assoziierten Gerinnungsstörungen sind ein wesentlicher Grund für die hohe Frühmortalität. Der Gerinnungsstatus wird mit den globalen Tests der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), Prothrombinzeit (INR, Quick), sowie dem Fibrinogenspiegel und der Thrombozytenzahl überwacht. Die Laborkontrollen sollen in Abhängigkeit von der klinischen Situation, bis zur Rückbildung der Gerinnungsstörungen aber mindestens einmal täglich erfolgen. Die Substitution erfolgt mit FFP (fresh frozen plasma), Fibrinogen und Thrombozytenkonzentraten. Ziel sind Fibrinogenwerte über 100 bis 150 mg/dl und Thrombozytenwerte über 30000 bis 50000/µl. Bei erniedrigtem Faktor XIII kann eine Substitution im individuellen Fall zur Stabilisierung der Gerinnung beitragen. Die Gabe von Antifibrinolytika ist nicht indiziert. Der Nutzen einer niedrig dosierten Heparintherapie ist nicht gesichert [5].

5.6.2Infektionen

Zur Prophylaxe und zur Therapie von Infektionen wird auf die spezifischen Onkopedia Leitlinien der AGIHO Pilzinfektionen - Primärprophylaxe und Febrile Neutropenie hingewiesen.

6Besondere Situationen

6.1APL mit seltenen Translokationen

Die APL mit t(11;17)(q23;q21) (PLZF/RARA) ist in der Regel nicht sensitiv gegenüber der Therapie mit ATRA oder Arsentrioxid. Deshalb in dieser Situation ein Vorgehen wie bei anderen Formen der AML mit Induktion und risikoadaptierter Postremissionstherapie entsprechend Alter, Ansprechen und Komorbidität empfohlen (siehe AML). Die Translokationen t(11;17)(q13;q21) (NUMA/RARA) und t(5;17)(q35;q21) (NPM1/RARA) gelten als ATRA-sentitiv. Bei der Translokation t(5;17) wurde ein Ansprechen auf ATO beobachtet. Bei der Translokation t(4;17) liegen keine Daten zum Therapieansprechen vor.

6.2Ältere Patienten

Limitierend bei älteren Patienten ist nicht die Biologie der Erkrankung sondern die Komorbidität. Auch ältere Patienten sprechen sehr gut auf eine Therapie mit ATRA und Chemotherapie an. Es sollte, falls möglich, ein kurativer Therapieansatz angestrebt werden [3536]. Abhängig von Allgemeinzustand und Komorbidität wird die Intensität der Chemotherapie reduziert, siehe Onkopedia Leitlinie Akute Myeloische Leukämie (AML). Für Patienten, die keine ausreichend dosierbare Chemotherapie tolerieren können, kommt alternativ der Einsatz von ATO infrage.

6.3Schwangerschaft

Die Betreuung von schwangeren Leukämiepatientinnen muss interdisziplinär erfolgen. Auch bei Diagnose der APL in der Schwangerschaft bestehen Heilungschancen für die Patientin. Entscheidend für das therapeutische Procedere ist das Stadium der Schwangerschaft.

ATRA hat ein hohes teratogenes Potential. Optionen im ersten Trimenon sind ein Schwangerschaftsabbruch oder eine Mono - Chemotherapie mit Doxorubicin. Nach einem Schwangerschaftsabbruch kann die Standardtherapie mit ATRA plus Chemotherapie unverzüglich begonnen werden.

Im zweiten und dritten Trimenon bestehen keine Kontraindikationen gegen den Einsatz einer kombinierten Behandlung mit ATRA und Chemotherapie. Eine Zusammenfassung der publizierten Fälle zeigt kein erhöhtes mütterliches Risiko und kein erhöhtes Risiko für Missbildungen beim Kind. Allerdings ist die Rate von Aborten, von Frühgeburten und von Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht erhöht [37]. Da diese Komplikationen mit der Chemotherapie assoziiert sind, kann bei Schwangeren mit niedrigem oder intermediärem Risiko eine Monotherapie mit ATRA durchgeführt werden. Bei Patientinnen der Hochrisiko-Gruppe ist eine Kombinationstherapie trotz der damit verbunden Risiken indiziert.

Arsentrioxid ist im Tierversuch teratogen. Der Einsatz wird in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

7Nachsorge

Rezidive nach fünfjähriger Remissionsdauer sind selten. Vereinzelt werden Spätrezidive sogar nach über 10 Jahren beobachtet. Nach den Resultaten von Langzeitbeobachtungen ist von einer Rate an sekundärer Leukämie nach APL von durchschnittlich 2,5% auszugehen. Zur Erfassung von Spättoxizität, Spätrezidiven oder sekundärer Leukämie und anderen Zweitmalignomen ist eine Langzeitüberwachung mit einmal jährlichen Kontrolluntersuchungen zu empfehlen.

8Literatur

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9Aktive Studien

- http://www.kompetenznetz-leukaemie.de

- Französische Studie APL 2006 (Adès L et al., Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2010; 116: 505)

10Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle

11Studienergebnisse

12Zulassungsstatus

14Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Eva Lengfelder
Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Fakultät Mannheim d. Uni Heidelberg
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Tel: 0621 383-4131
Fax: 0621 383-2128
Dr. Jean-Francois Lambert
Centre hospitalier universitaire vaudois CHUV
Service et Laboratoire central d'hématologie
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Tel: 0041 21 314-4254
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Innere Medizin
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A-6020 Innsbruck
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Abteilung Hämatologie/Onkologie
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Fax: 0341 971-3059
Prof. Dr. med. Uwe Platzbecker
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Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel: 0351 458-2583
Fax: 0351 458-5362
Prof. Dr. Richard F. Schlenk
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Marsilius Arkaden
Turm West 9 Stock
Im Neuenheimer Feld 330.3
69120 Heidelberg
Tel: 06221 566228
Fax: 06221 565863
Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Amb. Gesundheitszentrum der Charité
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin
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