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Inhaltsverzeichnis

Antiemese bei medikamentöser Tumortherapie

Stand Mai 2021
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1Zusammenfassung

Übelkeit und Erbrechen gehören zu den am stärksten belastenden Nebenwirkungen medikamentöser Tumortherapie. Intensität und Dauer der Symptomatik sind abhängig von der Art der antineoplastischen Therapie, der Kombination mit anderen Medikamenten und patientenindividuellen Faktoren. Unterschieden werden akute und verzögerte Symptomatik sowie antizipatorisches Erbrechen.

Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen bei medikamentöser Tumortherapie wird in Risikoklassen eingeteilt. Diese sind Basis der Empfehlungen zur primären Prophylaxe. Zu den wirksamsten Medikamenten gehören 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, NK1-Rezeptor-Antagonisten und Kortikosteroide. In Kombination verabreicht können sie Übelkeit und Erbrechen bei bis zu mehr als 80 % der Patient*innen unter hoch emetogener Tumortherapie verhindern [12].

2Grundlagen

2.1Definition

Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen nach medikamentöser Tumortherapie sind ein zusammenhängender Symptomkomplex. Nach dem Zeitpunkt des Auftretens der Symptomatik werden empirisch drei Formen unterschieden [58]:

  • Akut:
    Auftreten innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der medikamentösen Tumortherapie

  • Verzögert:
    Auftreten später als 24 Stunden nach Beginn der medikamentösen Tumortherapie und Dauer bis zu 5 Tage

  • Antizipatorisch:
    Ausgelöst durch externe Faktoren wie Geruch, Geschmack und visuelle Eindrücke, oder psychische Faktoren wie Angst und Anspannung; geprägt durch Übelkeit und Erbrechen bei einer vorherigen medikamentösen Tumortherapie im Sinne einer klassischen Konditionierung.

Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen treten auch während und nach Strahlentherapie auf. Die Prophylaxe von Strahlentherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen ist nicht Gegenstand dieser Empfehlungen [4].

2.2Epidemiologie / Inzidenz

Übelkeit und Erbrechen sind häufige Nebenwirkungen der medikamentösen Tumortherapie. Besonders oft treten sie nach Anwendung von klassischen Zytostatika wie Cisplatin auf, aber auch bei anderen Formen der medikamentösen Tumortherapie wie monoklonalen Antikörpern oder gezielten Inhibitoren. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen wird vor allem durch die medikamentöse Tumortherapie selbst und die Bestrahlung beeinflusst. Eine weitere wichtige Rolle spielen patientenindividuelle Faktoren, die das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen fördern oder verringern können, siehe Kapitel 2.4. Trotz leitliniengerechter Therapie treten bei ca. 20-30 % der Patienten nach wie vor Erbrechen während der Chemotherapie auf; die Inzidenz von Übelkeit ist mit ca. 40-50 % sogar deutlich höher [2].

2.3Pathogenese

Erbrechen ist ein komplexer Vorgang. Dem motorischen Reflex des Erbrechens geht in der Regel eine unterschiedlich lange und unterschiedliche intensive Phase von Übelkeit und abdominellem Unwohlsein voraus. Bei der medikamentösen Tumortherapie kann Erbrechen pathophysiologisch durch unterschiedliche Mechanismen ausgelöst werden [8]. Gut charakterisiert sind diese Signalwege:

  • Peripher durch Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms. Serotonin bindet an die 5-HT3 Rezeptoren der benachbarten afferenten Vagusnerven und leitet stimulierende Impulse an den „Central Pattern Generator“, früher Brechzentrum genannt, in der Medulla oblongata weiter. Der periphere Signalweg induziert vor allem das akute Erbrechen.

  • Zentral durch Freisetzung von Substanz P, einem Peptid aus der Gruppe der Neurokinine, und Bindung an NK1 Rezeptoren im Gehirn. Die Substanz P/NK1 Rezeptor-Bindung spielt auch eine zentrale Rolle in der Schmerzwahrnehmung und ist vor allem für das verzögerte Erbrechen nach medikamentöser Tumortherapie verantwortlich.

Die Rolle und Interaktion anderer Signaltransduktionswege unter Beteiligung von Dopamin, Histamin oder Acetylcholin ist nicht vollständig geklärt.

2.4Risikofaktoren

Das Risiko, infolge einer medikamentösen Tumortherapie zu erbrechen, ist für jeden Patient*innen unterschiedlich stark ausgeprägt. Es hängt in erster Linie vom emetogenen Potential der Chemotherapie aber auch von individuellen Risikofaktoren ab.

2.4.1Medikamentöse Tumortherapie

Dominierender Risikofaktor für das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen ist die Tumortherapie selbst. Die Intensität dieser Nebenwirkungen wird von mehreren Faktoren beeinflusst, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Faktoren des emetogenen Risikos medikamentöser Tumortherapie  

Faktor

Risiko von Übelkeit und Erbrechen

Art der Therapie

Höher bei Zytostatika als bei antihormoneller Therapie, monoklonalen Antikörpern oder kleinen gezielten Molekülen, siehe Anhang Klassifikation der Emetogenität medikamentöser Tumortherapie

Dosierung

Höher bei steigenden Dosierungen

Applikation

Höher bei intravenöser als bei oraler Applikation. Mögliche Ausnahme: Vinorelbin

Therapieschema

Höher bei dosisdichten Therapieregimen

Kombination

Höher bei Kombination mit anderen emetogenen Arzneimitteln und bei Kombination mit Strahlentherapie. Cave: Alleinige Strahlentherapie ist auch mit einem emetogenen Potential verbunden.

Für die Klassifikation des intrinsischen Risikos von intravenös applizierten Einzelmedikamenten bzw. von Kombinationstherapie hat sich eine Kategorisierung in 4 Risikoklassen durchgesetzt [7], siehe Tabelle 2. Für orale Tumortherapeutika dagegen wurde in den 2020 veröffentlichten Leitlinien der ASCO und der NCCN eine Klassifizierung in nur noch zwei Risikoklassen „Moderat / Hoch“ und „Minimal / Gering“ vorgeschlagen, da die Studienlage bei oralen Tumortherapeutika eine weitere Klassifizierung oftmals nicht zulässt 12. Häufig fehlen Angaben zur Emesis, oder es wird nicht berichtet, ob eine antiemetische Prophylaxe erfolgt ist oder in welchem Umfang. Zudem unterscheiden sich die wenigen Angaben der Studien zur Inzidenz des Erbrechens. Als Beispiel: Sonidegib wurde in der Dosierung von 200 mg die Inzidenz des Erbrechens Grad 1-2 mit 5 % bzw.11 % angegeben – das entspräche einmal der minimalen bzw. einmal der geringen Risikoklassifikation. In der 2-Stufen Klassifizierung wird Sonidegib mit <30 % Emetogenität daher der minimal/geringen Stufe zugeordnet. (siehe Kapitel 6.2).

Tabelle 2: Klassifikation des emetogenen Risikos medikamentöser intravenöser und oraler Tumortherapie  

 

Auftreten von Erbrechen ohne Prophylaxe

 

 

Intravenöse Tumortherapeutika

Orale Tumortherapeutika

 

Stufe

Wahrscheinlichkeit

*

Stufe

Wahrscheinlichkeit

**

Hoch

> 90 %

 

Hoch / Moderat

≥ 30 %

 

Moderat

30-90 %

 

 

Gering

10-30 %

 

Gering / Minimal

< 30 %

 

Minimal

< 10 %

 

 

*farbliche Kodierung entsprechend Tabelle 6; **farbliche Kodierung entsprechend Tabelle 7;

2.4.2Patientenindividuelle Risikofaktoren

In zahlreichen, in der Mehrzahl retrospektiven Studien, wurde der Einfluss patientenindividueller Faktoren auf das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen untersucht, siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Patientenindividuelle Risikofaktoren 

Faktor

Risiko von Übelkeit und Erbrechen

Geschlecht

Höher bei Frauen

Alter

Höher bei jüngeren Patient*innen

Reisekrankheit

Höher bei Patient*innen mit dieser Vorbelastung

Vorgeschichte von Übelkeit und Erbrechen

Höher bei Patient*innen mit Vorbelastung, auch in einer vorherigen Chemotherapie

Alkoholkonsum

Niedriger bei Patient*innen mit chronischem Alkoholkonsum

Ängstlichkeit

Erhöht das Risiko

Die patientenindividuellen Risikofaktoren können in Scores zusammengefasst werden, die die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten vorhersagen. Ein patientenbezogenes, risikostratifiziertes Vorgehen unter Berücksichtigung der genannten individuellen Risikofaktoren ist bei der Festlegung der antiemetischen Prophylaxe in den aktuellen Leitlinien allerdings nicht vorgesehen [39]. Eine Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren erscheint den Autoren bei der oralen Tumortherapie trotz fehlender klarer Evidenz allerdings sinnvoll (siehe Kapitel 6.1.2)

3[Kapitel nicht relevant]

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Zum Symptomkomplex gehören Übelkeit, Appetitlosigkeit und Erbrechen. Diese Symptomatik wird anamnestisch nach jedem Therapiezyklus, vor Beginn eines neuen Therapiezyklus und bei Dauertherapie in regelmäßigen Abständen erhoben.

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2[Kapitel nicht relevant]

5.3Klassifikation

Die Intensität von Übelkeit und Erbrechen wird international nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) in 4 Schweregraden klassifiziert, siehe Tabelle 4. In antiemetischen Therapiestudien wird häufig die „Complete Response“ (CR) als kein Erbrechen und kein Gebrauch antiemetischer Notfallmedikation verwendet.

Tabelle 4: CTCAE Kriterien für Übelkeit und Erbrechen 

Kriterium

Grad 0

Grad 1
mild

Grad 2
mäßig

Grad 3
schwerwiegend

Grad 4
lebensbedrohend

Übelkeit

Keine Übelkeit

Etwas, Nahrungsaufnahme nicht eingeschränkt

Mäßig, Nahrungsaufnahme eingeschränkt

Stark, keine Nahrungsaufnahme

Erbrechen

Kein Erbrechen

1-2 x/Tag

3-5 x/Tag

≥ 6 x/Tag

Lebensbedrohlich

5.4[Kapitel nicht relevant]

5.5Differenzialdiagnose

Zahlreiche Ursachen können bei Tumorpatient*innen zu Übelkeit und Erbrechen führen, vor allem bei Patient*innen mit fortgeschrittener Erkrankung. Andere Ursachen als die Tumortherapie sind insbesondere dann zu bedenken, wenn kein klarer zeitlicher Zusammenhang zwischen Tumortherapie und dem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen besteht, oder wenn bei länger andauernder Tumortherapie Übelkeit und Erbrechen als neue Symptome auftreten. Andere Ursachen für Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sind in Tabelle 5 aufgelistet.

Tabelle 5: Ursachen für Übelkeit und Erbrechen bei Tumorpatient*innen  

Intraabdominell

Extraabdominell

Medikamente/ Metabolische Störung

Obstruktiv

  • Pylorusobstruktion

  • Dünndarmobstruktion

  • Dickdarmobstruktion

  • A. mesenterica - Superior-Syndrom

Infektion

Entzündliche Erkrankung

  • Gastrointestinale GvHD

  • Cholezytsitis

  • Pankreatitis

  • Appendizitis

  • Hepatitis

Gestörte Motorik

  • Gastroparese

  • Intestinale Pseudoobstruktion

  • Funktionelle Dyspepsie

  • Gastroösophagealer Reflux

Gallenkolik

Abdominelle Bestrahlung

Sonstiges

  • Schwangerschaft

Kardiopulmonal

  • Hypertensive Krise

  • Myokardinfarkt

  • Kardiomyopathie

Labyrintherkrankungen

  • Reisekrankheit

  • Labyrinthitis

  • Malignom

Zyklisches Erbrechen

ZNS

  • Hirndruck

  • Malignom

  • Abszess

  • Blutung

  • Hydrozephalus

  • Migräne

Psychiatrische Erkrankungen

  • Antizipatorisches Erbrechen

  • Anorexia/
    Bulimia nervosa

  • Depression

Postoperatives Erbrechen (PONV)

Pharmaka

  • Antibiotika

  • Antiarrhythmika

  • Digitalis

  • Eisenpräparate

  • Levodopa

  • NSAID**

  • Orale Antidiabetika

  • Orale Kontrazeptiva

  • Opiate

Endokrine Ursachen/ Metabolische Erkrankung

  • Hypoglykämie

  • Hyperkalzämie

  • Urämie

  • Ketoazidose

  • Erkrankungen der Schilddrüse/ Nebenschilddrüse

  • Fehlbesiedlung des Dünndarms

  • Dysbiose

  • Nahrungsmittelunverträglich-keiten und Intoleranzen (z.B. Lactose oder Fructose)

Toxine

  • Leberversagen

  • Alkohol

  • Infektion mit Noro- oder Rotaviren

  • Infektion mit Salmonellen, Campylobacter, Staphylokokken oder Escherichia coli

6Prophylaxe und Therapie

Standard ist die Prophylaxe, basierend auf der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen der geplanten, medikamentösen Tumortherapie, siehe Tabelle 2. Eine wichtige Maßnahme ist die ausführliche und umfassende Aufklärung. Interventionelle Maßnahmen sind beim Versagen der Prophylaxe erforderlich. Vor jedem neuen Therapiezyklus muss die Wirksamkeit der bisherigen Prophylaxe evaluiert und ggf. angepasst werden [39].

6.1Erstlinienprophylaxe

6.1.1Intravenöse Tumortherapeutika

Die Erstlinienprophylaxe richtet sich nach dem emetogenen Potenzial der geplanten intravenösen Tumortherapie, siehe Tabelle 6.

Tabelle 6: Emetogenes Potenzial intravenöser Tumortherapeutika 

Substanz

Applikation

Emetogenes Potential

Aflibercept

iv

gering

Alemtuzumab

iv

moderat

Anthrazyklin/Cyclophosphamid (Mammakarzinom)

iv

hoch

Arsentrioxid

iv

moderat

Asparaginsäure

iv

gering

Asparaginsäure, pegyliert

iv

gering

Atezolizumab

iv

minimal

Avelumab

iv

minimal

Axicabtagen-Ciloleucel

iv

gering

Azacitidin

iv

moderat

Belantamab-Mafodotin

iv

minimal

Belinostat

iv

gering

Bendamustin

iv

moderat

Bevacizumab

iv

minimal

Bleomycin

iv

minimal

Blinatumomab

iv

gering

Bortezomib

iv

gering

Brentuximab Vedotin

iv

gering

Buserelin

sc

minimal

Busulfan (Hochdosistherapie)

iv

minimal

Cabazitaxel

iv

gering

Carboplatin AUC ≥4

iv

moderat

Carboplatin AUC <4

iv

moderat

Carfilzomib

iv

gering

Carmustin (BCNU)

iv

hoch

Catumaxomab

iv

gering

Cemiplimab

iv

minimal

Cetuximab

iv

gering

2-Chlorodeoxyadenosin

iv

minimal

Cisplatin

iv

hoch

Cladribin

iv, sc

minimal

Clofarabin

iv

moderat

Cyclophosphamid intravenös ≥1.500 mg/m²

iv

hoch

Cyclophosphamid intravenös <1.500 mg/m²

iv

moderat

Cytosin Arabinosid >1.000 mg/m²

iv

moderat

Cytosin Arabinosid ≤1.000 mg/m²

iv

gering

Cytosin Arabinosid, liposomal

ith

gering

Dacarbazin

iv

hoch

Daratumumab

iv

minimal

Daunorubicin

iv

moderat

Daunorubicin liposomal / Cytarabin (Vyxeos)

iv

moderat

Decitabin

iv

gering

Docetaxel

iv

gering

Doxorubicin

iv

moderat

Doxorubicin, liposomal pegyliert

iv

gering

Durvalumab

iv

minimal

Elotuzumab

iv

gering

Emapalumab

iv

minimal

Enfortumab Vedotin

iv

gering

Epirubicin

iv

moderat

Eribulin

iv

gering

Etoposid

iv

gering

Fludarabin

iv

minimal

Fluorouracil

iv

gering

Fulvestrant

im

minimal

Gemcitabin

iv

gering

Gemtuzumab Ozogamicin

iv

gering

Goserelin

sc

minimal

Ibritumumab Tiuxetan Yttrium-90

iv

gering

Idarubicin

iv

moderat

Ifosfamid

iv

moderat

Inotuzumab Ozogamicin

iv

gering

Interferon alpha, <1,5 Mio IU/m2

sc

minimal

Interferon alpha, >1,5 <10 Mio IU/m2

sc

gering

Interferon alpha, ≥10 Mio IU/m2

sc

moderat

Ipilimumab

iv

minimal

Irinotecan

iv

moderat

Irinotecan, liposomal

iv

moderat

Leuprorelin

sc

minimal

Luspatercept

sc

minimal

Mechlorethamin

iv

hoch

Melphalan, intravenös (Hochdosistherapie)

iv

hoch

Methotrexat, intravenös

iv

gering

Mitomycin

iv

gering

Mitoxantron

iv

gering

Moxetumomab pasudotox

iv

gering

Necitumumab

iv

gering

Nelarabin

iv

gering

Nivolumab

iv

minimal

Obinutuzumab

iv

minimal

Ofatumumab

iv

minimal

Olaratumab

iv

minimal

Oxaliplatin

iv

moderat

Paclitaxel

iv

gering

Paclitaxel, albumingebunden

iv

gering

Panitumumab

iv

gering

Pembrolizumab

iv

minimal

Pemetrexed

iv

gering

Pentostatin

iv

gering

Pertuzumab

iv

gering

Pixantron

iv

minimal

Pralatrexat

iv

minimal

Radium-223

iv

gering

Ramucirumab

iv

minimal

Rituximab

iv

minimal

Romidepsin

iv

moderat

Siltuximab

iv

minimal

Streptozotocin

iv

hoch

Tagraxofusp-erzs

iv

gering

Temozolomid

iv

moderat

Temsirolimus

iv

gering

Thiotepa

iv

moderat

Tisagenlecleucel

iv

gering

Topotecan

iv

gering

Trabectedin

iv

moderat

Trastuzumab

iv

minimal

Trastuzumab Deruxtecan

iv

moderat

Trastuzumab Emtansin

iv

gering

Treosulfan

iv

moderat

Triptorelin

sc

minimal

Vinblastin

iv

minimal

Vincristin

iv

minimal

Vinflunin

iv

gering

Vinorelbin, intravenös

iv

minimal

Ein Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt. Er orientiert sich an den aktualisierten MASCC/ESMO Leitlinien [3].

Abbildung 1: Algorithmus für die antiemetische Prophylaxe bei intravenöser Tumortherapie 
1Zur hoch emetogenen Risikogruppe zählen auch Patient*innen mit Mammakarzinom, die eine Anthrazyklin/Cyclophosphamid-basierte Chemotherapie erhalten.
2Gabe an den Tagen 2 und 3 bei Aprepitant erforderlich; bei Fosaprepitant und Netupitant (NEPA) erfolgt die Gabe nur an Tag 1.
3Randomisierte Studien liegen nur für Carboplatin AUC ≥ 4 vor.
4Gabe von Dexamethason in der verzögerten Phase nur bei Chemotherapien mit erhöhtem Potential für verzögertes Erbrechen (z.B. Oxaliplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid.
Abkürzungen: NK1-RA – Neurokinin1-Rezeptorantagonist; 5-HT3-RA – 5HT3- Rezeptorantagonist
6.1.1.1Hohes Risiko für Übelkeit und Erbrechen

In diese Gruppe fallen vor allem intravenös applizierte Zytostatika wie Cisplatin, Carmustin und Melphalan. Die Kombination von Anthrazyklinen und Cyclophosphamid bei Patient*innen mit Mammakarzinom wird ebenfalls als hoch emetogen eingestuft [39]. Andere Kombinationen von Anthrazyklinen und Cyclophosphamid wie z. B. das CHOP-Regime gelten als moderat emetogen.

6.1.1.1.1Hohes Risiko: Akute Übelkeit und Erbrechen

Die Kombination eines 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mit einem NK1-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason verhindert bei 70-80 % der Patient*innen das Auftreten von akutem Erbrechen unter hoch emetogener Tumortherapie und ist als Standardprophylaxe anzusehen. Seit 2017 wird zudem Olanzapin für 4 Tage in einer Dosierung von 5-10 mg empfohlen.

In den Zulassungsstudien des ersten NK1-Rezeptor-Antagonisten Aprepitant wurde die Wirksamkeit der Prophylaxe um etwa 20 % gegenüber einer Zweifachkombination von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mit Dexamethason gesteigert, siehe Studienergebnisse Antiemese. Bei Patient*innen ohne Schluckbeschwerden und ohne Beeinträchtigung der gastrointestinalen Resorption gelten orale und intravenöse Therapie als gleichwertig. Innerhalb der Substanzklassen der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und der NK1-Rezeptor-Antagonisten werden die zugelassenen Arzneimittel ebenfalls als gleichwertig angesehen, siehe Kapitel 6.4.1.1 und Kapitel 6.4.1.2. Bei den Kortikosteroiden wurde Dexamethason in den meisten Studien eingesetzt und wird deshalb als Bestandteil der Standardtherapie empfohlen.

Ausnahme sind die Konditionierungsregime im Rahmen einer CAR-T-Zell Therapie. Diese sollten kein Steroid enthalten.

6.1.1.1.2Hohes Risiko: Verzögerte Übelkeit und Erbrechen

In den nachfolgenden Tagen treten Übelkeit und Erbrechen gehäuft bei den Patient*innen auf, die auch unter akuter Übelkeit und Erbrechen gelitten haben. Die wirksamsten Substanzen zur Vermeidung von verzögerter Übelkeit und Erbrechen sind NK1-Rezeptor-Antagonisten, Dexamethason und Olanzapin, ihre Einnahme wird an den Tagen 2-4 empfohlen 1. Die Gabe von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten in der verzögerten Phase wird nicht empfohlen. Die Applikation ist bei den zugelassenen NK1-Rezeptor-Antagonisten unterschiedlich. Bei Einsatz von Aprepitant an Tag 1 wird eine Fortsetzung des Arzneimittels an Tag 2 und 3, zusammen mit Dexamethason, empfohlen. Bei Fosaprepitant und bei der fixen Kombination Netupitant/Palonosetron (NEPA) erfolgt die Gabe des NK1-Rezeptor-Antagonisten nur an Tag 1 [15]. Die Applikation von Dexamethason wird an den Tagen 2 und 3 fortgeführt.

6.1.1.2Moderates Risiko für Übelkeit und Erbrechen

In diese Gruppe fallen Arzneimittel sehr unterschiedlicher Substanzklassen wie Alkylanzien, Anthrazykline und die Platinderivate Carboplatin und Oxaliplatin.

Carboplatin nimmt eine Sonderrolle ein, da hier eine von der moderat emetogenen Prophylaxe abweichende Prophylaxe sinnvoll ist. Wir empfehlen die intensivere Prophylaxe bei Einsatz von Carboplatin mit AUC ≥ 4.

6.1.1.2.1Moderates Risiko: Akute Übelkeit und Erbrechen

Die empfohlene Kombination eines 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mit Dexamethason verhindert bei 70-90 % der Patient*innen das Auftreten von akuter Übelkeit und Erbrechen unter moderat emetogener Tumortherapie. Zusätzlich wird bei Carboplatin als „hoch moderat“ emetogener Subkategorie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, einem NK1-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason empfohlen.

Bei Patient*innen ohne Schluckbeschwerden und ohne Beeinträchtigung der gastrointestinalen Resorption ist die orale der intravenösen Therapie gleichwertig. Innerhalb der Substanzklassen der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und NK1-Rezeptor-Antagonisten werden die zugelassenen Arzneimittel als etwa gleichwertig angesehen, siehe Kapitel 6.4.1.1 und Kapitel 6.4.1.2. Da in den Zulassungsstudien zu Palonosetron zu > 60 % Mammakarzinompatientinnen mit AC-basierter Chemotherapie teilnahmen, die nunmehr als hoch emetogen klassifiziert werden, wird die Empfehlung von Palonosetron als bevorzugtem 5-HT3-Rezeptor-Antagonist bei moderat emetogener Chemotherapie nicht aufrechterhalten [3].

6.1.1.2.2Moderates Risiko: Verzögerte Übelkeit und Erbrechen

Eine generelle routinemäßige Prophylaxe mit Dexamethason kann nicht empfohlen werden. Allerdings kann bei Chemotherapien mit höher emetogenem Potential in der verzögerten Phase – wie bei Oxaliplatin, Doxorubicin oder Cyclophosphamid - die Gabe von Dexamethason an den Tagen 2 bis 3 sinnvoll sein. Bei Einsatz von Palonosetron ist der Wert einer verlängerten Dexamethason-Gabe an den Tagen 2-3 nicht gesichert, siehe Studienergebnisse Antiemese.

Bei Carboplatin-haltiger Therapie (AUC ≥ 4) wird die Gabe von Aprepitant an den Tagen 2-3 empfohlen, sofern dieser NK1-Rezeptor-Antagonist an Tag 1 gegeben wurde. Die Gabe von Fosaprepitant oder NEPA soll nicht wiederholt werden. Zur Gabe von Dexamethason liegen keine gesicherten Daten zum zusätzlichen Nutzen in Kombination mit einem NK1-Rezeptor-Antagonisten vor, so dass die Gabe von Dexamethason an den Tagen 2-3 nicht empfohlen wird.

6.1.1.3Geringes Risiko für Übelkeit und Erbrechen

Zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei einem geringen Risiko für Übelkeit und Erbrechen liegen keine Daten aussagekräftiger, randomisierter Studien vor. Die Gabe folgender Substanzen kann prophylaktisch an Tag 1 erwogen werden [3]:

  • Dexamethason oder

  • 5-HT3-Rezeptor-Antagonist oder

  • Metoclopramid

6.1.1.4Minimales Risiko für Übelkeit und Erbrechen

Bei minimalem Risiko wird in der Erstlinientherapie keine Prophylaxe empfohlen. Beim Auftreten von Übelkeit und Erbrechen ist eine Prophylaxe ab dem zweiten Therapiekurs indiziert, siehe Kapitel 6.1.2.

6.1.1.5Hoch emetogene Mehrtages-Chemotherapie

Bei der Mehrtages-Chemotherapie liegen fast ausschließlich Studiendaten zur Chemotherapie mit PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) vor. Empfohlen wird die Kombination eines 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mit einem NK1-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason siehe Studienergebnisse Antiemese. Bei mehrtägiger Cisplatintherapie empfehlen wir bei Verwendung von Palonosetron, dieses nur an den Tagen 1, 3 und 5 zu geben.

6.1.1.6Hochdosis-Chemotherapie

Bei einer Hochdosistherapie mit Melphalan wird die Kombination eines 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mit einem NK1-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason empfohlen, siehe Studienergebnisse Antiemese. Bei anderen Hochdosiskonzepten sind die Chemotherapie-Protokolle in den Einzelstudien sehr heterogen, so dass eine klare Empfehlung für weitere Einzelprotokolle nicht möglich ist. Insgesamt war die Dreifachkombination der Zweifachkombination in der Wirksamkeit überlegen, so dass eine Dreifach-Prophylaxe unter strenger Nutzen-Risiko-Bewertung erwogen werden kann. Optional kann bei einer Hochdosischemotherapie mit autologem Stammzellsupport die zusätzliche Gabe von Olanzapin erwogen werden 14.

6.1.2Orale Tumortherapeutika

Die Erstlinienprophylaxe richtet sich nach dem emetogenen Potenzial der geplanten oralen Tumortherapie, siehe Tabelle 7.

Tabelle 7: Emetogenes Potenzial oraler Tumortherapeutika 

Substanz

Applikation

Emetogenes Potential

Abarelix

po

gering / minimal

Abemaciclib

po

hoch / moderat

Abirateron

po

gering / minimal

Acalabrutinib

po

gering / minimal

Afatinib

po

gering / minimal

Alectinib

po

gering / minimal

Alltransretinolsäure

po

gering / minimal

Alpelisib

po

gering / minimal

Anagrelid

po

gering / minimal

Anastrozol

po

gering / minimal

Apalutamid

po

gering / minimal

Avapritinib

po

hoch / moderat

Axitinib

po

gering / minimal

Bexaroten

po

gering / minimal

Bicalutamid

po

gering / minimal

Binimetinib

po

hoch / moderat

Bosutinib

po

hoch / moderat

Brigatinib

po

gering / minimal

Busulfan, oral

po

gering / minimal

Cabozantinib

po

hoch / moderat

Capecitabin

po

gering / minimal

Ceritinib

po

hoch / moderat

Chlorambucil

po

gering / minimal

Cobimetinib

po

gering / minimal

Crizotinib

po

hoch / moderat

Cyclophosphamid oral

po

hoch / moderat

Dabrafenib

po

gering / minimal

Dacomitinib

po

gering / minimal

Darolutamid

po

gering / minimal

Dasatinib

po

gering / minimal

Degarelix

po

gering / minimal

Duvelisib

po

gering / minimal

Enasidenib

po

hoch / moderat

Encorafenib

po

gering / minimal

Entrectinib

po

gering / minimal

Enzalutamid

po

gering / minimal

Erdafitinib

po

gering / minimal

Erlotinib

po

gering / minimal

Estramustin

po

gering / minimal

Etoposid

po

gering / minimal

Everolimus

po

gering / minimal

Exemestan

po

gering / minimal

Fedratinib

po

hoch / moderat

Fludarabin, oral

po

gering / minimal

Flutamid

po

gering / minimal

Gefitinib

po

gering / minimal

Gilteritinib

po

gering / minimal

Glasdegib

po

gering / minimal

Hydroxyurea

po

gering / minimal

Ibrutinib

po

gering / minimal

Idelasilib

po

gering / minimal

Imatinib

po

hoch / moderat

Ivosidenib

po

gering / minimal

Ixazomib

po

gering / minimal

Lapatinib

po

gering / minimal

Larotrectinib

po

gering / minimal

Lenalidomid

po

gering / minimal

Lenvatinib

po

gering / minimal

Letrozol

po

gering / minimal

Lomustin

po

hoch / moderat

Lorlatinib

po

gering / minimal

Melphalan, oral

po

gering / minimal

Mercaptopurin

po

gering / minimal

Methotrexat, oral

po

gering / minimal

Midostaurin

po

hoch / moderat

Neratinib

po

gering / minimal

Nilotinib

po

gering / minimal

Nindetanib

po

gering / minimal

Niraparib

po

hoch / moderat

Olaparib

po

gering / minimal

Osimertinib

po

gering / minimal

Palbociclib

po

gering / minimal

Panobinostat

po

gering / minimal

Pazopanib

po

gering / minimal

Pexidartinib

po

gering / minimal

Polatuzumab Vedotin

po

gering / minimal

Pomalidomid

po

gering / minimal

Ponatinib

po

gering / minimal

Procarbazin

po

hoch / moderat

Regorafenib

po

gering / minimal

Ribociclib

po

hoch / moderat

Rucaparib

po

hoch / moderat

Ruxolitinib

po

gering / minimal

Selinexor

po

hoch / moderat

Sonidegib

po

gering / minimal

Sorafenib

po

gering / minimal

Sunitinib

po

gering / minimal

Talazoparib

po

gering / minimal

Tamoxifen

po

gering / minimal

Tegafur / Uracil

po

gering / minimal

Temozolomid

po

hoch / moderat

Thalidomid

po

gering / minimal

Thioguanin / 6-Thioguanin

po

gering / minimal

Tivozanib

po

gering / minimal

Topotecan, oral

po

gering / minimal

Trametinib

po

gering / minimal

Treosulfan

po

gering / minimal

Trifluridin/Tipiracil

po

hoch / moderat

Vandetanib

po

gering / minimal

Vemurafenib

po

gering / minimal

Venetoclax

po

gering / minimal

Vinorelbin, oral

po

hoch / moderat

Vismodegib

po

gering / minimal

Vorinostat

po

gering / minimal

Der Algorithmus für die antiemetische Prophylaxe bei oraler Tumortherapie ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Algorithmus für die antiemetische Prophylaxe bei oraler Tumortherapie 
1Ausnahme Procarbazin: zusätzlich NK1-Rezeptorantagonist.
²Bei Palonosetron, hier z.B. Gabe an Tag 1, 3 und 5.
³Siehe Abschnitt individuelle Risikofaktoren
6.1.2.1Hohes und moderates Risiko für Übelkeit und Erbrechen

In diese Gruppe fallen vor allem Substanzen wie oral verabreichtes Cyclophosphamid, Bosutinib und Cabozantinib. Da es kaum Evidenz für die antiemetische Prophylaxe bei Mehrtagestherapien gibt, wurde die Empfehlung zur Prophylaxe im Expertenkonsens erarbeitet. Für Tag 1-7 wird die Gabe eines 5-HT3-Rezeptorantagonisten in Kombination mit Dexamethason an Tag 1-3 empfohlen. Eine Ausnahme bildet Procarbazin, hier wird die zusätzliche Gabe eines NK1-Rezeptorantagonisten empfohlen. Bei Einsatz von Aprepitant an Tag 1 wird eine Fortsetzung des Arzneimittels an Tag 2 und 3 empfohlen. Bei Fosaprepitant und bei der fixen Kombination Netupitant/Palonosetron (NEPA) erfolgt die Gabe des NK1-Rezeptor-Antagonisten nur an Tag 1.

Am Tag 8 erfolgt ein Auslassversuch. Treten die Symptome erneut auf, sollte die Primärprophylaxe wiederholt werden. Treten trotz adäquater Prophylaxe Symptome auf, wird die Rescue-Medikation empfohlen (siehe Kapitel 6.3, Zweitlinientherapie).

6.1.2.2Geringes und minimales Risiko für Übelkeit und Erbrechen

Bei geringem und minimalem Risiko für Erbrechen und Übelkeit wird die Primärprophylaxe nur bei Vorliegen individueller Risikofaktoren (siehe Kapitel 2.4.2 Patientenindividuelle Risikofaktoren) empfohlen. Beim Auftreten von Übelkeit und Erbrechen ist eine Prophylaxe ab dem zweiten Therapiekurs indiziert. Zur Primär- und Sekundärprophylaxe stehen die folgenden Substanzen zur Verfügung:

  • Metoclopramid (Tag 1-7) oder

  • 5-HT3-Rezeptorantagonist (Tag 1-7) oder

  • Dexamethason (Tag 1-3)

6.2Antizipatorisches Erbrechen

Antizipatorisches Erbrechens wird vor allem durch drei Faktoren ausgelöst [13]:

  • Klassische Konditionierung nach Erleben von Nausea und Emesis bei vorhergehenden Therapien

  • Patientenindividuelle und therapiebezogene Faktoren

  • Angst und negative Erwartungen

Wichtigstes Element ist deshalb die Vermeidung von Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis durch optimale medikamentöse Prophylaxe, bereits beim ersten Therapiezyklus. Hier gehört auch die Aufklärung vor Behandlungsbeginn mit Hinweis auf die Integration der antiemetischen Prophylaxe in den Therapieplan.

In den S3-Leitlinien sowie den Leitlinien von MASCC und ESMO werden darüber hinaus empfohlen 5:

6.3Zweitlinientherapie

6.3.1[Kapitel nicht relevant]

6.3.1.1Interventionelle Therapie

Für die Behandlung von Patient*innen mit rezidivierendem Erbrechen trotz leitliniengerechter Prophylaxe gibt es nur wenige randomisierte und relativ kleine Studien. Angewandt werden können:

Neuroleptika und andere Dopamin-Rezeptor- Antagonisten

  • Olanzapin, initial 1 x 5 mg p.o. (im Vgl. höchste Wirksamkeit, off label use), siehe Studienergebnisse Antiemese

  • Haloperidol, initial 1-3 x 1 mg p.o. (seit 12/2017 off label use)

  • Metoclopramid, 3 x 10 mg p.o. (Tageshöchstdosis 0,5 mg/kg KG bis maximal 30 mg) über 5 Tage, siehe Studienergebnisse Antiemese

  • Levomepromazin, initial 3 x 1-5 mg p.o.

  • Alizaprid, initial 3 x 50 mg

Benzodiazepine

  • Lorazepam, initial 1 x 1-2 mg p.o.

  • Alprazolam, initial 1 x 0,25-1,0 mg p.o.

H1-Blocker

  • Dimenhydrinat, initial 3 x 50-100 mg p.o. oder 1-2 x 150 mg rektal

Wichtig ist die Berücksichtigung möglicher anderer Ursachen von Übelkeit und Erbrechen, siehe Kapitel 5.5.

6.3.1.2Vorgehen bei nachfolgenden Therapiezyklen

Bei unzureichender Wirksamkeit der Antiemese im vorangehenden Therapiezyklus wird für den nächsten Therapiezyklus die Empfehlung der jeweils nächsthöheren Risikostufe angewendet. Wenn Übelkeit und Erbrechen auch unter einer Medikation analog zur Prophylaxe bei hoch emetogener Chemotherapie auftreten (siehe Kapitel 6.1.1.1), sind folgende Maßnahmen möglich:

  • Umsetzen oraler auf intravenöse Prophylaxe

  • Änderung des Tumortherapieschemas bei gleicher Wirksamkeit

  • Zusätzlich Gabe von Benzodiazepinen.

6.4Therapiemodalitäten

6.4.1Medikamente

6.4.1.1 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten

5-HT3-Rezeptor-Antagonisten sind hoch wirksam in der Prophylaxe von akuter Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie. Vier Arzneimittel aus dieser Substanzklasse sind in Deutschland, Österreich und der Schweiz in dieser Indikation zugelassen. Die Arzneimittel und die empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 8 zusammengestellt.

Tabelle 8:  5-HT3-Rezeptor-Antagonisten 

Arzneimittel

Applikation

Empfohlene Dosis

Granisetron

Oral

2 mg

Intravenös

1 mg

Ondansetron

Oral

16 mg

Intravenös

8 mg

Palonosetron

Oral

0,5 mg

Intravenös

0,25 mg

Tropisetron

Oral

5 mg

Intravenös

5 mg

In direkt vergleichenden Studien zwischen den 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten zeigte sich weitgehende Äquieffektivität bezüglich der Prophylaxe von akuter Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogener Tumortherapie. Zu erwähnen ist, dass Palonosetron im Gegensatz zu den anderen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten eine Wirksamkeit in der verzögerten Phase aufweist [16], siehe Studienergebnisse Antiemese.

Nebenwirkungen, die als Substanzklasseneffekte bei mehr als 5 % der Patient*innen in großen randomisierten Studien auftraten, sind Kopfschmerzen (10-20 %), Obstipation (10-20 %), Diarrhoe (5-15 %), Anorexie, Fatigue und Fieber. In den meisten Fällen lagen die Nebenwirkungen im Schweregrad 1 und 2. Unter der Therapie mit 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten kann es zu asymptomatischen und transienten EKG Veränderungen mit Verlängerung der PR- und der QTc Zeit sowie Verbreiterung des QRS Komplexes kommen. Diese EKG Veränderungen sind nicht für Palonosetron beschrieben.

Ondansetron sollte nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden, nachdem die Gabe in einer Kohortenstudie mit 1,8 Millionen Schwangeren mit einem erhöhten Risiko für Lippen-, Kiefer, Gaumenspalten verbunden war (3 zusätzliche Fälle pro 10.000 behandelte Frauen; adjustiertes relatives Risiko 1,24 (95%-KI 1,03-1,48)). Daten zu anderen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten liegen nicht vor.

6.4.1.2NK1-Rezeptor-Antagonisten

NK1-Rezeptor-Antagonisten sind besonders wirksam in der Prophylaxe von verzögerter Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie. Drei Arzneimittel aus dieser Substanzklasse sind in Deutschland, Österreich und der Schweiz in dieser Indikation zugelassen. Die Arzneimittel und die empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 9 zusammengestellt.

Tabelle 9: NK1-Rezeptor-Antagonisten  

Arzneimittel

Applikation

Empfohlene Dosis

Tag

Aprepitant

Oral

125 mg

80 mg

1

2-3

Fosaprepitant

Intravenös

150 mg

1

Netupitant (in fixer Kombination mit Palonosetron 0,5 mg)

Oral

300 mg

1

Netupitant (in fixer Kombination mit Palonosetron 0,25 mg)

Intravenös

235 mg/0,25 mg

1

Bisher liegen keine Ergebnisse ausreichend großer, prospektiv randomisierter Studien zum direkten Vergleich der Wirksamkeit von Netupitant versus Aprepitant und Fosaprepitant bei Patient*innen mit hoch emetogener Chemotherapie vor, siehe Studienergebnisse Antiemese.

NK1-Rezeptor-Antagonisten sind gut verträglich. Weil sie in der Regel in Kombination mit 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason eingesetzt werden, sind medikamentenspezifische Nebenwirkungen nicht immer klar zuzuordnen. Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der Patient*innen unter Aprepitant und Fosaprepitant auftreten, sind Fatigue (17 %) und Aufstoßen (14 %). Eine relativ spezifische Nebenwirkung ist der Schluckauf (4,5 %). Unter der Therapie kann es zu einem asymptomatischen Anstieg von Leberenzymen kommen. Die fixe Kombination Netupitant/Palonosetron (NEPA) ist gut verträglich. Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen (3,6 %), Obstipation (3,0 %) und Fatigue (1,2 %).

Aprepitant, Fosaprepitant und Netupitant sind moderate Inhibitoren von CYP3A4. Daher ist bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason, welches ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert wird, die Dosis von Dexamethason zu halbieren. Diese Empfehlung trifft jedoch ausschließlich auf die 20 mg Dexamethason-Dosierung zu, nicht aber auf die 8 mg oder 12 mg Dexamethason-Gaben. Vermutete Interaktionen von Aprepitant (bisher existieren nur Daten zu Aprepitant) mit Zytostatika wie Docetaxel, Vincristin oder Etoposid konnten bisher nicht bestätigt werden [1].

6.4.1.3Kortikosteroide

Kortikosteroide sind vor allem wirksam in der Prophylaxe von verzögerter Übelkeit und Erbrechen. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt [6]. Sowohl Dexamethason als auch Prednison oder Prednisolon können eingesetzt werden. Da in fast allen großen, randomisierten Studien Dexamethason als Kortikosteroid verwendet wurde, gilt Dexamethason als Standard, siehe Tabelle 10. Abweichend von den MASCC Leitlinien ist in diesen Empfehlungen die Prophylaxe der verzögerten Emesis und Nausea mit Dexamethason auf Tag 2 und 3 nach Chemotherapie begrenzt.

Tabelle 10: Kortikosteroide – Dexamethason 

Risikogruppe

Applikation

Empfohlene Dosis

Tag

Intravenöse
Tumortherapeutika

Hoch emetogen

p.o. oder i.v.

12 mg in Kombination mit einem NK1-RA

20 mg, wenn nicht mit NK1-RA kombiniert

1

p.o. oder i.v.

8 mg

2-3

Moderat emetogen

p.o. oder i.v.

8 mg

1

p.o. oder i.v.

8 mg

2-3

Gering emetogen

p.o. oder i.v.

4-8 mg

1

Orale Tumortherapeutika Mehrtagestherapie

Hoch / Moderat emetogen

p.o. oder i.v.

4-8 mg

1-3

Gering / Minimal emetogen

p.o. oder i.v.

4 mg

1-3

Akute Nebenwirkungen der prophylaktischen Gabe von Dexamethason sind häufig. In einer prospektiven Analyse mit Fokus auf die Nebenwirkungen wurden beobachtet: Schlafstörungen (45 %), Verdauungsbeschwerden (27 %), innere Unruhe (27 %), gesteigerter Appetit (19 %), Gewichtzunahme (16 %) und Akne (15 %). Weiterhin wird eine Gesichtsrötung beobachtet [18]. Selten, aber sehr unangenehm für den Patient*innen, ist ein länger anhaltender Schluckauf.

Bei Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren z. B. in Kombination mit Chemotherapien gerät die Steroidprophylaxe in Diskussion, in den NCCN-Leitlinien Version 02.2019 wird von einer Steroid Gabe abgeraten. Hintergrund dieser Empfehlung war, dass eine Steroidtherapie zu Beginn der Checkpoint-Inhibitor-Therapie möglicherweise deren Ansprechen vermindern könnte. Im aktuellen Leitlinienupdate der ASCO wird Dexamethason nach wie vor klar empfohlen, wenn Checkpoint-Inhibitoren zusammen mit einer emetogenen Chemotherapie appliziert werden. Dieses Vorgehen empfehlen wir auch. Bei einer Checkpoint-Inhibitoren Monotherapie ist eine Steroidgabe nicht notwendig, da diese Gruppe mittlerweile komplett als minimal emetogen klassifiziert ist.

Die antiemetische Prophylaxe bei Konditionierungsregimen im Rahmen einer CAR-T-Zell Therapie sollte kein Steroid enthalten.

6.4.1.4Weitere Medikamente
6.4.1.4.1Olanzapin

In den letzten Jahren gewann das atypische Neuroleptikum Olanzapin in der antiemetischen Medikation an Bedeutung. Zunächst konnte eine deutliche Überlegenheit von Olanzapin gegenüber Metoclopramid in der Rescue Therapie gezeigt werden [14], siehe Studienergebnisse Antiemese.

Seit der Veröffentlichung des Leitlinienupdates der ASCO im Jahr 2017 wird Olanzapin zur Primärprophylaxe bei hoch emetogener Chemotherapie empfohlen 6. Mittlerweile gilt es als fester Bestandteil der „Vierfachprophylaxe“ mit NK1-Rezeptorantagonist, 5-HT3-Rezeptorantagonist und Dexamethason 1. Grundlage dieser Empfehlung ist eine randomisierte Phase-III-Studie von Navari et al., in der nachgewiesen werden konnte, dass die 4-fach Antiemese die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen bei Patient*innen mit hoch-emetogener Chemotherapie reduziert 7. Olanzapin wird sowohl in der akuten Phase (Tag 1) als auch in der verzögerten Phase (Tag 2-4) in einer Dosierung von 5-10 mg empfohlen. Extrapyramidale Nebenwirkungen werden bei Olanzapin aufgrund seiner Zugehörigkeit zu den „Atypika“ nur sehr selten beobachtet, allerdings besteht eine sedierende Wirkung. In einer Phase-III-Studie konnte gezeigt werden, dass 5 mg Olanzapin bei gleichwertiger antiemetischer Wirksamkeit ein günstigeres Sicherheitsprofil in Bezug auf Somnolenz aufweisen als 10 mg Olanzapin 8. Olanzapin ist für Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) nicht zugelassen.

6.4.1.4.2Metoclopramid

Metoclopramid wirkt als Dopamin2-Rezeptorantagonist. Es kann zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei gering emetogener Tumortherapie oder auch interventionell bei Versagen der Prophylaxe verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei Tumortherapie mit höherem emetogenem Potenzial eingesetzt werden. Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Durchfall und innere Unruhe. Seltenere, aber belastende Nebenwirkungen sind extrapyramidale Bewegungsstörungen und tardive Dyskinesien, die häufiger bei jungen Patient*innen beobachtet werden. Seit 2014 empfiehlt die EMA die Anwendungsdauer und die Tageshöchstdosis von Metoclopramid aufgrund von potentiell schwerwiegenden Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Tageshöchstdosis soll auf 0,5 mg/kg Körpergewicht beschränkt werden. Die Standarddosis für Erwachsene beträgt damit maximal dreimal 10 mg pro Tag (30 mg).

6.4.1.4.3Benzodiazepine

Benzodiazepine (z.B. Lorazepam, Diazepam) haben keine primäre antiemetische Wirkung. Allerdings kann diese Substanzgruppe durch ihre anxiolytische Wirkung und ihren sedierenden Effekt insbesondere beim antizipatorischen und beim unstillbaren Erbrechen sehr wirkungsvoll sein. Studien mit Lorazepam haben eine hohe Akzeptanz bewiesen. Da Lorazepam jedoch objektiv nur einen kleinen Beitrag zur antiemetischen Wirksamkeit leistet, wird die Verwendung als Mono-Antiemetikum nicht empfohlen. Eine randomisierte Doppelblindstudie zeigte, dass die angstlösende Wirkung von Lorazepam unter Chemotherapie sehr bedeutend ist, wenn es einer effektiven Antiemetika-Kombination beigefügt wird, siehe Studienergebnisse Antiemese.

6.4.1.4.4Dimenhydrinat

Dimenhydrinat ist ein H1-Rezeptorantagonist. Es wird oral, intravenös oder als Suppositorium appliziert. Dimenhydrinat ist zur symptomatischen Therapie bei Übelkeit und Erbrechen geeignet. Der primäre prophylaktische Einsatz wird nicht empfohlen. Daten großer, randomisierter Studien liegen nicht vor. Eine häufige Nebenwirkung ist Müdigkeit.

6.4.1.4.5Cannabinoide

In einer Übersichtsarbeit wird die Überlegenheit der oralen Cannabinoide (wie z.B. Dronabinol, Nabilone) gegenüber den damals konventionellen Medikamenten wie Metoclopramid oder Haloperidol bei Chemotherapie-induziertem Erbrechen dargestellt [17]. Zu berücksichtigen ist die breite Spannweite möglicher Nebenwirkungen, die von Sedation und Euphorie bis zu Halluzination und Dysphorie reicht.

Interessante positive Studiendaten wurden in einer randomisierten Phase-II Cross-over Studie zur Sekundärprävention mit oralem THC:CBD Cannabis Extrakt publiziert 9. Die Ergebnisse der initiierten Phase-III Studie bleiben aber abzuwarten.

6.4.2Komplementäre und alternative Verfahren

6.4.2.1Progressive Muskelrelaxation

Die progressive Muskelrelaxation (oder progressive Muskelentspannung, PMR) ist ein Entspannungsverfahren, bei dem nacheinander die wichtigsten Muskelgruppen der Skelettmuskulatur angespannt und wieder entspannt werden, um eine Entspannung zu erzielen. In den Empfehlungen von MASCC und ESMO wird sie als Verfahren bei antizipatorischer Übelkeit und Erbrechen empfohlen [39]. Allerdings hatten die publizierten Studien nur wenige Teilnehmer und methodische Schwächen, siehe Onkopedia – Progressive Muskelentspannung. Die PMR gilt als nebenwirkungsarmes Verfahren, doch gibt es Bedenken gegen die Anwendung von Entspannungsverfahren bei Patient*innen mit psychiatrischen Erkrankungen.

6.4.2.2Akupunktur und Akupressur

Die Philosophie der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) geht davon aus, dass Krankheiten durch ein Ungleichgewicht der Energien im Körper verursacht werden und dass die Akupunktur diese Energien wieder ins Gleichgewicht zu bringen vermag. Akupunktur oder Akupressur werden auch zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie eingesetzt. Stimuliert wird der Perikard-Punkt (P6), entweder mit einer Akupunkturnadel oder einem Armband. In den publizierten Studien wurde die Akupunktur in Kombination mit medikamentöser Prophylaxe eingesetzt. Darunter wurden einige positive Ergebnisse beschrieben, bisher aber keine statistisch signifikanten Verbesserungen bei Erwachsenen im Rahmen randomisierter Studien. Geringe unerwünschte Wirkungen sind in etwa 10 % der Fälle zu erwarten. Schwerwiegende Komplikationen wie Pneumothorax und Hepatitis treten sehr selten auf.

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Aapro MS, Walko CM: Aprepitant: drug-drug interactions in perspective. Ann Oncol 21:2316-2323, 2010. DOI:10.1093/annonc/mdq149

  2. Aapro, M, Molassiotis, A, Dicato M et al.: The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European Emesis Registry (PEER). Ann Oncol 23:1986-1992, 2012. DOI:10.1093/annonc/mds021

  3. Aapro M, Gralla RJ, Herrstedt J et al.: MASCC/ESMO antiemetic guideline 2016. http://www.mascc.org/assets/guidelines-tools/mascc_antiemetic_guidelines_english_2016_v.1.1

  4. Feyer P, Jahn F, Jordan K: Radiation-induced nausea and vomiting. Eur J Pharmacol 722:165-171, 2014. DOI:10.1016/j.ejphar.2013.09.069

  5. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG et al.: Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 17:2971-2994, 1999. PMID:10561376

  6. Grunberg SM: Antiemetic activity of corticosteroids in patients receiving cancer chemotherapy: dosing, efficacy, and tolerability analysis. Ann Oncol 18:233-240, 2007. PMID:17108149

  7. Grunberg SM, Warr D, Gralla RJ et al.: Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity--state of the art. Support Care Cancer 19 Suppl 1:S43-47, 2011. DOI:10.1007/s00520-010-1003-x

  8. Hesketh PJ: Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 358:2482-2494, 2008. DOI:10.1056/NEJMra0706547

  9. Hesketh PJ, Bohlke K, Lyman G et al.: Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Focused :Guideline Update. J Clin Oncol 33: 381-386, 2015. DOI:10.1200/JCO.2015.64.3635

  10. Hesketh PJ, Kris MG, Basch E et al.: Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2017 Jul 31. DOI:10.1200/JCO.2017.74.4789

  11. Jordan K, Muller F, Schmoll HJ: New antiemetic strategies - not only in oncology. Internist (Berl) 50:887-894, 2009. DOI:10.1007/s00108-009-2411-1

  12. Jordan K, Jahn F, Aapro M: Recent developments in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): a comprehensive review. Ann Oncol 26:1081-1090, 2015. DOI:10.1093/annonc/mdv138

  13. Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ et al.: Anticipatory nausea and vomiting: models, mechanisms and management., in: M, A.D. (Ed.), Medical management of cancer treatment induced emesis, London, pp. 149-166, 1998.

  14. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ et al.: Olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 375:134-142, 2017. DOI:10.1056/NEJMoa1515725

  15. Rapoport B, Schwartzberg L, Chasen M et al.: Efficacy and safety of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over multiple cycles of moderately or highly emetogenic chemotherapy. Eur J Cancer 57:23-30, 2016. DOI:10.1016/j.ejca.2015.12.023

  16. Saito M, Aogi K, Sekine I et al.: Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol 10:115-124, 2009. DOI:10.1016/S1470-2045(08)70313-9

  17. Tramer MR, Carroll D, Campbell FA et al.: Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 323:16-21, 2001. PMID:11440936

  18. Vardy J, Chiew KS, Galica J et al.: Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer 94:1011-1015, 2006. PMID:16552437

10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Karin Jordan
Universitätsklinikum Heidelberg
Innere Medizin V
Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Dr. med. Franziska Jahn
Martin-Luther-Universität
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
Hämatologie/Onkologie
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle
Prof. Dr. med. Petra Feyer
Klinik für Strahlentherapie und
Radioonkologie
Vivantes Klinikum Neukölln
Rudower Str. 48
12351 Berlin
Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus
Klinikum Neuperlach
Klinik für Hämatologie und Onkologie
Oskar-Maria-Graf-Ring 51
81737 München
PD Dr. Gudrun Kreye
Klinische Abteilung für Innere Medizin 2, Palliativmedizin
Universitätsklinikum Krems
Mitterweg 10
3500 Krems an der Donau
Dr. Camilla Leithold
Hirtenhausstr. 3a
99092 Erfurt
Prof. Dr. med. Karin Oechsle
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Medizinische Klinik II
Martinistr. 52
20246 Hamburg
PD Dr. med. Florian Strasser
Klinik Gais AG
Integrierte Onkologische Rehabilitation
Gäbrisstr. 1172
CH-9056 Gais
Prof. Dr. Ewald Wöll
Krankenhaus St. Vinzenz
Sanatoriumstr.
A-6511 Zams
Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Amb. Gesundheitszentrum der Charité
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

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