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Antivirale Prophylaxe: Herpes simplex Virus Typ 1, Herpes simplex Virus Typ 2, Varicella zoster Virus

Stand Januar 2023
Dies ist die aktuell gültige Version des Dokuments

1Zusammenfassung

Reaktivierte Viruserkrankungen gehören zu den Komplikationen antineoplastischer Therapie bei Patientinnen und Patienten (Pat.) mit soliden Tumoren oder hämatologischen Neoplasien. Humane Herpesviren (Herpes simplex Virus Typ 1 (HSV-1), Herpes simplex Virus Typ 2 (HSV-2), Varizella-zoster Virus (VZV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), humanes Herpesvirus-6 (HHV-6)) und Hepatitisviren (Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis E) sind aufgrund der Persistenz bzw. chronischen Infektion diesbezüglich relevant. Inzidenz und Schweregrad der Viruserkrankung hängt vor allem vom Grad der zellulären Immunsuppression ab. Die gezielte medikamentöse Prophylaxe kann eine effektive Strategie zur Verhinderung von symptomatischen Virusreaktivierungen sein.

Die Leitlinie „Antivirale Prophylaxe bei Pat. mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien sowie zum Management von Reaktivierungen von Herpesviren“ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Diagnostik und Therapie dieser Pat. erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke und ein Konsensfindungsprozess.

Dies ist eine Kurzfassung der wichtigsten Empfehlungen zur Virusprophylaxe für Pat. in der Hämatologie und Onkologie, die sich nicht einer zellulären Therapie (autologe oder allogene Stammzelltransplantation, CAR T-Zell-Therapie) unterziehen, sondern mit konventionell dosierter Chemotherapie oder monoklonalen Antikörpern bzw. Inhibitoren behandelt werden. Diese Version ergänzt und aktualisiert die derzeitige Fassung [2]. Die Kriterien der Evidenzbewertung sind in Onkopedia im Kapitel „Infektionen bei Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen“ dargestellt.

2Hintergrund

Die Mehrzahl der Viruserkrankungen entsteht aus der Reaktivierung latenter Infektionen. Das Erkrankungsrisiko steigt mit der Intensität und der Dauer der T-Zell Suppression.

Die häufigsten Erreger sind Herpes-simplex-Viren (HSV-1 und HSV-2)), Varizella-Zoster-Virus (VZV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV). Die Reaktivierung von Cytomegalievirus (CMV) und Epstein-Barr-Virus (EBV) spielt außerhalb der allogenen Stammzelltransplantation eine untergeordnete Rolle.

Allerdings wurde in den letzten Jahren verstärkt die Bedeutung viraler Infektionen der Atemwege erkannt. Hierbei handelt es sich meist um exogen erworbene Primärinfektionen. Sie sind mit einer erhöhten Rate sekundärer Komplikationen wie bakteriellen Pneumonien und mit einer signifikanten Letalität assoziiert. Ausführlichere Empfehlungen zu viralen Infektionen der Atemwege sind in Onkopedia in den Kapiteln „Respiratorische Virusinfektionen bei Krebspatienten“ und „Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Pat. mit Blut- und Krebserkrankungen“ zusammengefasst.

3Pathogenese

Humane Herpesviren persistieren lebenslang nach einer primären Infektion, die meist im jungen Lebensalter erfolgte. Bei Immunsuppression oder durch andere Trigger Faktoren können sie reaktiveren und zu lokalen oder systemischen Herpesvirus-Erkrankungen führen.

Eine Reaktivierung von HSV-1, HSV-2 und VZV zeigt sich relativ häufig bei Erkrankung an, oder während Therapie von soliden Tumoren oder hämatologischen Neoplasien. Ein vergleichbares Risiko besteht für die Reaktivierung einer Hepatitis B bei Pat., die eine solche Infektion durchgemacht haben.

Das Risiko ist abhängig von der Diagnose, der Tumortherapie sowie individuellen Faktoren wie Alter, Begleiterkrankungen, Komedikation, Remissionsstatus, Vortherapie und anderen.

4Klinisches Bild

Reaktivierungen von HSV-1, HSV-2 können asymptomatisch verlaufen. Die häufigsten klinisch manifesten Reaktivierungen sind Herpes labialis, Herpes-Stomatitis und Herpes genitalis.

Die Reaktivierung von VZV resultiert in der Regel im klinischen Bild der Gürtelrose (Herpes zoster). Diese kann in Abhängigkeit der Immunsuppression mehrere neurologische Segmente erfassen oder disseminiert auftreten.

Sowohl bei HSV-1, HSV-2 als auch bei VZV kann die Reaktivierung bei schwerer Immunsuppression mit einer systemischen Organmanifestationen einhergehen, die mit hoher Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Eine Übersicht gibt Tabelle 1.

Tabelle 1: Klinische Manifestationen einer Reaktivierung von HSV-1, HSV-2, VZV 

 

HSV-1

HSV-2

VZV

Reaktivierung

asymptomatisch

Herpes labialis

Stomatitis1

Herpes genitalis

Ösophagitis 1

Hepatitis 1

Colitis 1

Pneumonitis 1

Enzephalitis

Keratitis

asymptomatisch

Herpes genitalis

Hepatitis 1

Meningitis

Encephalitis

Herpes zoster

Zoster sine herpete

(visceraler Herpes zoster)

Herpes zoster, disseminiert 1

Hepatitis 1

Pancreatitis 1

Pneumonitis 1

Meningoencephalitis

zerebrale Vasculopathie

Keratitis, Uveitis, Retinitis

1  bei Immunsuppression

5Diagnostik

5.1Diagnostik bei Herpesviren

Die serologische Untersuchung für HSV bzw. VZV (HSV IgG bzw. VZV IgG) kann eine frühere Infektion bestätigen. Da die aktuelle Seroprävalenz bei Erwachsenen aufgrund hoher Primärinfektionsraten in der Kindheit (teils asymptomatisch) bei ungefähr 90 % liegt, ist für die meisten Pat. in der gegebenen Indikation eine antivirale Prophylaxe als Schutz vor einer Reaktivierung – auch ohne vorherige serologische Testung – adäquat.

Es gibt keine Indikation für ein regelmäßiges Screening mit PCR auf Reaktivierungen durch HSV-1, HSV-2 oder VZV.

6Prophylaxe

7Antivirale Prophylaxe gegen die Reaktivierung von Herpesviren bei Pat. mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien (außer Stammzelltransplantation und zelluläre Therapie)

Die Indikationen für eine antivirale medikamentöse Prophylaxe bei Pat. mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien sind in Abbildung 1 (betreffend HSV-2 und HSV-2) und in Abbildung 2 (betreffend VZV) zusammengefasst. Die Evidenzbewertung (Stärke der Empfehlung (SoR) und Qualität der Evidenz (QoE) findet sich in Tabelle 2. Obwohl für Reaktivierungen durch VZV eine Impfprophylaxe zur Verfügung steht (Shingrix®), sind die Daten für verschiedene hämatologische Neoplasien bezüglich der Dauer des Impfschutzes noch unzureichend, um bei Pat. mit hohem Risiko den Verzicht auf eine medikamentöse Prophylaxe empfehlen zu können.

Aciclovir ist für die medikamentöse Prophylaxe am besten untersucht und wird am häufigsten eingesetzt. Die verwendeten Dosierungen sind uneinheitlich.

Für die Prophylaxe von Reaktivierungen durch HSV-1 und HSV-2 wird Aciclovir meist in einer Dosierung von 400 mg p.o. 2x tgl. verwendet.

Für die Prophylaxe von Reaktivierungen durch VZV werden Dosierungen von 400 mg 1x tgl. bis 3x tgl. verwendet.

Die Evidenz für Valaciclovir aus Studien ist geringer, in der klinischen Praxis findet es in Dosierungen von 250 mg oder 500 mg 2x tgl. zur antivirale Prophylaxe Anwendung.

Bei beiden Substanzen ist die Höchstdosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion zu beachten.

Die Empfehlungen zur antiviralen Prophylaxe richten sich nach dem Risiko für eine klinisch manifeste Virusreaktivierung.

Tabelle 2: Evidenz für die medikamentöse Prophylaxe gegen die Reaktivierung von HSV-1, HSV-2 und VZV 

Indikation

Herpesvirus

SoR

QoE

Bemerkung

Solider Tumor

Ausnahme kann sein: Kopf-Hals-Tumor; Radiochemotherapie

Solider Tumor

Ausnahme kann sein: Prednisolon-Äquivalent > 10 mg tgl.

länger als 14 Tage

HSV-1, HSV-2

HSV-1, HSV-2

VZV

VZV

D

C

D

C

III

IIr

III

IIu

AML, ALL; intensive Chemotherapie

HSV-1, HSV-2

VZV

B

B

I, IIr

IIr

MPN

MPN; Ruxolitinib

HSV-1, HSV-2

VZV

C

B

IIu

IIru

Malignes Lymphom, CLL; Immunochemotherapie

Malignes Lymphom, CLL; Idelalisib

Malignes Lymphom, CLL; BTK-/BCL2-Inhibitoren

HSV-1, HSV-2, VZV

HSV-1, HSV-2, VZV

VZV

B

B

C

Iiu

III

III

individuelle Risikoabschätzung

(Abbildung 1 und 2)

obligate Prophylaxe gegen CMV

fortgeschrittene Therapielinie

Multiples Myelom

Multiples Myelom; Proteasominhibitoren

Multiples Myelom; Lenalidomid, Daratumumab, andere

HSV-1, HSV-2

VZV

VZV

*

A

C

*

IIu

IIt

*  Einschätzung schwierig, da zumeist Aciclovir zur Prophylaxe gegen Herpes zoster verabreicht wurde
Abbildung 1: Indikationen für eine medikamentöse Prophylaxe gegen HSV-1 und HSV-2 Reaktivierung 
1  Ausnahme kann sein: Kopf-Hals Tumor + Radiochemotherapie
2 Risikofaktoren: > 60 Jahre, Prednisolon-Äquivalenz kumulativ > 2500 mg/m2 BSA, > 1. Therapielinie, Therapie mit Bendamustin, Erhaltungstherapie mit anti-CD20 Antikörper, Vorgeschichte einer febrilen Neutropenie oder HSV/VZV-Reaktivierung
3 obligate antivirale Prophylaxe gegen CMV-Reaktivierung
4 Einschätzung schwierig, da zumeist Aciclovir zur Prophylaxe gegen Herpes zoster verabreicht wurde
Abbildung 2: Indikation für eine medikamentöse Prophylaxe gegen Herpes zoster 
1  Ausnahme kann sein: Prednisolon-Äquivalent > 10 mg tgl. länger als 14 Tage
2 Risikofaktoren: > 60 Jahre, Prednisolon-Äquivalenz kumulativ > 2500 mg/m2 BSA, > 1. Therapielinie, Therapie mit Bendamustin, Erhaltungstherapie mit anti-CD20 Antikörper, Vorgeschichte einer febrilen Neutropenie oder HSV/VZV-Reaktivierung
3 obligate antivirale Prophylaxe gegen CMV-Reaktivierung
4 Risikofaktoren: ≥2. Therapielinie, Vorbehandlung mit Steroiden, Vorgeschichte einer VZV-Reaktivierung, CD4 Zahl < 200/ul

8[Kapitel nicht relevant]

9[Kapitel nicht relevant]

10Literatur

  1. Henze L, Buhl C, Sandherr M et al. (2022) Management of herpesvirus reactivations in patients with solid tumours and hematologic malignancies: update of the Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO) on herpes simplex virus type 1, herpes simplex virus type 2, and varicella zoster virus. Ann of Hematol 101(3): 491–511. DIO:10.1007/s00277-021-04746-y

  2. Sandherr M et al.: Antiviral prophylaxis in patients with solid tumours and haematological malignancies – Update of the Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol 2015 94(9): 1441 – 50. DOI:10.1007/s00277-015-2447-3

11 [Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15[Kapitel nicht relevant]

16Anschriften der Verfasser

Dr. med. Christoph Buhl
Klinikum Leverkusen
Medizinische Klinik 3
Am Gesundheitspark 11
51375 Leverkusen
Prof. Dr. med. Oliver A. Cornely
Uniklinik Köln, Klinik I für Innere Med.
Zentrum für Klinische Studien
Infektiologie-Hämatologie-Onkologie
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prof. Dr. med. Werner Heinz
Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim
Med. Klinik 2
Uhlandstr. 7
97980 Bad Mergentheim
Dr. med. Larissa Henze
Asklepios Harzklinik Goslar
Medizinische Klinik II
Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
Kösliner Str. 12
38642 Goslar
Dr. med. Yascha Khodamoradi
Universitätsklinikum Frankfurt
Medizinische Klinik II
Hämatologie/Onkologie/Rheumatologie
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Dr. med. Til Ramón Kiderlen
Vivantes
Auguste-Viktoria-Klinikum
Rubensstr. 125
12157 Berlin
PD Dr. med. Philipp Köhler
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
Kerpener Str. 62
50937 Köln
PD Dr. med. Michael Sandherr
MVZ Penzberg
Schwerpunktpraxis für Hämatologie und Onkologie
Filialpraxis Weilheim
Röntgenstr. 4
82362 Weilheim
PD Dr. med. Martin Schmidt-Hieber
Carl-Thiem-Klinikum Cottbus
2. Medizinische Klinik
Hämatologie/Onkologie
Thiemstr. 111
03048 Cottbus
Dr. med. Alrun Seidler
Städtisches Klinikum München
Dept. für Mikrobiologie und
technische Hygiene
Kölner Platz 1
80804 München
Rosanne Sprute
Uniklinik Köln
Klinik I für Innere Medizin
Klinische Infektiologie
50931 Köln
Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal
Ruhr-Universität Bochum
Institut für Diversitätsmedizin
4. Etage
Universitätsstr. 105
44789 Bochum

17Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Buhl, Christoph
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Cornely, Oliver A.
Uniklinik Köln Kerpener Str. 62 50937 Köln
Ja
Abbvie, Amplyx, Biocon, Biosys, Cidara, Da Volterra, Gilead, IQVIA, Janssen, Matinas, MedPace, Menarini, Molecular Partners, MSG-ERC, Noxxon, Octapharma, Pardes, Pfizer, PSI, Scynexis, Seres; Cidara
Ja
CoRe Consulting, EasyRadiology
Ja
German Patent and Trade Mark Office (DE 10 2021 113 007.7)
Ja
Abbott, Abbvie, Al-Jazeera Pharmaceuticals, Astellas, Gilead, Grupo Biotoscana/United Medical/Knight, Hikma, MedScape, MedUpdate, Merck/MSD, Mylan, Noscendo, Pfizer, Shionogi
Ja
Amplyx, Basilea, BMBF, Cidara, DZIF, EU-DG RTD (101037867), F2G, Gilead, Matinas, MedPace, MSD, Mundipharma, Octapharma, Pfizer, Scynexis
Nein
Nein
Heinz, Werner
seit 2021 Caritas Krankenhaus Bad Mergentheim, bis 2020 Klinikum Nordoberpfalz AG, Weiden i.Opf.
Ja
Teilnahme an Advisory Board; Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Celgene/BMS, Gilead science, Sanofi-Aventis,
Nein
Nein
Ja
Vortragstätigkeit für Abbvie, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen,
Nein
Ja
Kongress/Reiseunterstützung durch Abbvie, Astellas, BMS, Ipsen, Novartis
Nein
Henze, Larissa
seit 04/2022 Asklepios Harzkliniken GmbH 07/2015 bis 03/2022 Universitätsmedizin Rostock
Nein
Nein
Nein
Nein
Ja
Bundesministerium für Bildung und Forschung
Nein
Nein
Khodamoradi, Yascha
Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt
Ja
Advisory Board: Gilead Sciences, MSD, ViiV Healthcare, Ferring
Nein
Nein
Ja
MSD, Elsevier
Nein
Nein
Nein
Kiderlen, Til Ramón
Vivantes Netzwerk für Gesundheit GmbH
Ja
GSK
Nein
Nein
Ja
Pfizer GmbH
Ja
Pfizer GmbH
Nein
Nein
Köhler, Philipp
Uniklinik Köln, Klinik I für Innere Medizin
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Sandherr, Michael
MVZ Penzberg, Ärztlicher Leiter
Ja
Roche, Novartis, BMS, BeiGene
Nein
Nein
Ja
Roche, Novartis, BMS, GSK, Astra Zeneca
Nein
Nein
Nein
Schmidt-Hieber, Martin
CTK Cottbus
Ja
Celgene GmbH, Amgen GmbH, Kite/Pharma Gilead, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Glaxo Smith Kline GmbH & Co. KG, Bristol Myers Squibb GmbH & Co. KG, Shionogi GmbH, Stemline Therapeutics (keine persönlichen Zuwendungen)
Nein
Nein
Nein
Ja
klinische Studien
Ja
finanzielle Unterstützung bei der Ausrichtung von Veranstaltungen am Carl-Thiem-Klinikum: Janssen-Cilag GmbH, Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG, Novartis Pharma GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Roche Pharma AG, Vifor Pharma Deutschland GmbH, Celgene GmbH (keine persönlichen Zuwendungen)
Nein
Seidler, Alrun Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Sprute, Rosanne
Uniklinik Köln
Nein
Nein
Nein
Ja
Pfizer
Nein
Nein
Nein
von Lilienfeld-Toal, Marie
Universitätsklinikum Jena Leibniz-Institut für Naturstoff Forschung und Infektionsbiologie, Jena
Ja
Celgene, Gilead, Oncopeptides, MSD, 4DPharma, Janssen, Shionogi, Pfizer
Nein
Nein
Ja
Celgene, Gilead, Chugai, Janssen, Novartis, Amgen, Takeda, BMS, Medac, Oncopeptides, Merck, CDDF, abbvie, AstraZeneca, Pfizer, Thermofisher, GSK, CDDF
Ja
BMBF, Deutsche Jose Carreras Leukämie-Stiftung, IZKF Jena, DFG, Novartis, Gilead, Deutsche Krebshilfe, Celgene, Oncopeptides
Ja
Janssen, Celgene
Nein
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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Reference:

Quellenangabe:

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Kommentare

31.08.2023 04:10
Axel Matzdorff sagt
31.08.2023 04:10

Sehr geehrte Kolleg*innen,

in Tab. 2 steht bei BTK-/BCL2-Inhibitoren: "obligate CMV Prophylaxe".
Was empfehlen Sie denn? Ganciclovir, Letermovir? Welche Dosis?

Vielen Dank

04.09.2023 09:44
Christoph Mußmann sagt
04.09.2023 09:44

Herzlichen Dank für den Hinweis.
Die obligate CMV Prophylaxe bezieht sich auf die Therapie mit Idelalisib und NICHT auf die Behandlung mit BTK/BCL-2i. Hier gibt es keine Indikation zu CMV Prophylaxe.
In der Tat ist das in der Tabelle etwas missverständlich. In der zugehörigen Abb. ist aber eindeutig ablesbar.
Das Onkopedia-Team