Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA)
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1Zusammenfassung
Autoimmmunhämolytische Anämien (AIHAs) sind seltene und heterogene Erkrankungen, die durch die Zerstörung von Erythrozyten durch Wärme- und/oder Kälte-Autoantikörper gekennzeichnet sind. "Wärme" und "Kälte" bezieht sich dabei auf das Bindungs-/Wirkungsoptimum der kausalen Antikörper, nicht auf eine mögliche Expositionstemperatur. Aufgrund fehlender klinischer Studien basieren die Empfehlungen für Diagnose und Therapie auf Expertenmeinung und wenigen nationalen Leitlinien [1, 2]. Die Ergebnisse der 1. Internationalen Konsensuskonferenz zur Diagnose und Behandlung der AIHA wurden 2020 veröffentlicht und wurden in den folgenden Ausführungen berücksichtigt [3].
Eine genaue diagnostische Abklärung ist wichtig (aber vereinzelt schwierig oder nicht möglich), da bestimmte Symptome, der Verlauf der Erkrankung und die Therapie abhängig sind von den ursächlichen Autoantikörpern. Der monospezifische direkte Antiglobulin- bzw. Coombs-Test (DAT) ist zwingend notwendig für die sichere Diagnosestellung; ebenso wie der Ausschluss möglicher sekundärer Ursachen, deren spezifische Therapie ggf. Dauer, Schweregrad und Vorhandensein der AIHA beeinflusst. Steroide bilden die Erstlinientherapie für die Autoimmunhämolyse vom Wärmetyp und die Hinzunahme von Rituximab sollte frühzeitig bei schweren, refraktären Verläufen erfolgen. Dagegen stellt der Anti-C1s-Antikörper Sutimlimab die Erstlinientherapie für die symptomatische Autoimmunhämolyse vom Kältetyp dar [3].
2Einleitung und Grundlagen
Grundsätzlich können AIHAs eingeteilt werden in die Autoimmunhämolyse vom Wärmetyp (wAIHA), die Autoimmunhämolyse vom Kältetyp (CAD), Mischformen sowie die seltene Paroxysmale Kältehämoglobinurie (PCH) mit biphasischen Donath-Landsteiner-Antikörpern (Tabelle 1).
2.1Definition und Basisinformation
Autoimmunhämolytische Anämien sind gekennzeichnet durch eine verkürzte Überlebenszeit der Erythrozyten und dem serologischen Nachweis einer Immunantwort gegen autologe Erythrozytenantigene. Physiologisch und pathophysiologisch erfolgt der Abbau der Erythrozyten im Monozyten-Makrophagen-System (RES) hauptsächlich in der Leber und Milz (extravasale Hämolyse). Weiterhin kann der Abbau auch direkt in der Zirkulation erfolgen (intravasale Hämolyse). Eine Behandlungsbedürftigkeit entsteht in der Regel erst bei einem Ungleichgewicht von Abbau und Produktion, der alleinige positive DAT sollte per se nicht als Behandlungsindikation gelten.
2.2Epidemiologie
Die genaue Inzidenz bei Erwachsenen ist nicht bekannt. Geschätzt wird die Inzidenz für wAIHA auf 1:50.000 – 1:100.000 und für CAD auf 1:1.000.000/Jahr [4].
AIHA tritt bei ca. 10 % der Patientinnen und Patienten (Pat.) mit einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) mit weiblicher Prädominanz und 5-10% bei Pat. mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) auf. Die wAIHA ist für ca. 48-70% und CAD für ca. 15-25% aller Pat. mit AIHA verantwortlich [5- 7]. Die verbleibenden Fälle sind gemischte oder seltene Formen. Alle Formen können akut, transient oder chronisch verlaufen.
2.3Pathogenese
Die wAIHA ist charakterisiert durch die Bindung von polyklonalen Immunglobulinen (typischerweise IgG) an Erythrozytenantigene. Diese Antikörper werden als Wärmeantikörper bezeichnet, da die Bindung der Antikörper idealerweise bei Temperaturen bis 37°C abläuft. Die Dichte der auf den Erythrozyten gebundenen Antikörper ist oft nicht hoch genug, um regelhaft Komplement zu aktivieren. Diese beladenen/opsonisierten Erythrozyten werden dann umgebaut (u. U. zu (Mikro)-Sphärozyten) und über FcγRIII oder C3b-Rezeptoren auf Monozyten/Makrophagen (RES) abgebaut. Dies geschieht typischerweise außerhalb der Blutzirkulation als extravasale Hämolyse (EHA). Eine Agglutination der Erythrozyten findet sich im Blutausstrich nur sehr selten, dafür lassen sich Mikro-Sphärozyten im manuellen Differentialblutbild identifizieren und können die Verdachtsdiagnose erhärten [8].
Im Gegensatz dazu wird die Autoimmunhämolyse vom Kältetyp (CAD) durch klonale oder oligoklonale IgM-Antikörper hervorgerufen, die vorrangig an das „I“-Antigen, seltener an i- und Pr-Antigene, von Erythrozyten binden. Diese Bindung findet aufgrund der dabei schwachen van-der-Waalschen Kräfte und der geringen Brownschen Molekularbewegung optimalerweise bei niedrigen Temperaturen statt. Die Analyse von klonalen IgM-Antikörpern konnte eine variable Schwerkettenregion vom Typ IGHV4-34 nachweisen, die verantwortlich ist für Spezifität für Anti-I und Anti-i. IgM-Antikörper können insbesondere bei höherer Bindungsdichte regelhaft das Komplementsystem aktivieren, zudem kommt es kommt zu einer Agglutination, die sich oft im Blutausstrich nachweisen lässt, insbesondere wenn Blut nicht direkt in vorgewärmte Behälter abgenommen wird. Diese Agglutination kann auch im Bedside-Test zu falsch-positiver Befundung führen (als Blutgruppe AB bei Pat. der Blutgruppen 0, A oder B).
Durch die Komplementaktivierung kommt es zu einer Beladung der betroffenen Erythrozyten mit C3c/d, die extravasal durch Makrophagen in derLeber und z. T. auch in der Milz abgebaut werden (extravasale Hämolyse). U. U. kommt es aber auch durch die Aktivierung der terminalen Komplementstrecke (bis C9) zu einer (oft schwerwiegenden) intravasalen Hämolyse [7].
3Klinisches Bild
Das klinische Bild ist variabel und kann sehr unterschiedliche Verläufe zeigen. Einige Pat. haben nur eine (vollständig) kompensierte Hämolyse oder eine milde Anämie ohne weitere Symptome. Bei anderen Pat. finden sich Symptome wie Fatigue, Dyspnoe, eingeschränkte Belastbarkeit, Palpitationen etc. oder Zeichen einer Anämie mit Blässe und Ikterus. Der Verlauf kann schleichend oder fulminant sein. Eine Splenomegalie kann vorhanden sein, ist jedoch oft nicht symptomatisch, sofern keine begleitende lymphoproliferative Erkrankung vorliegt. Bei der Autoimmunhämolyse vom Kältetyp finden sich u. a. noch Akrozyanose oder eine Raynaud-Symptomatik.
4Diagnose
Autoimmunhämolytische Erkrankungen sind gekennzeichnet durch eine Verkürzung der Lebensdauer der Erythrozyten und dem serologischen Nachweis einer Immunantwort gegen autologe Erythrozytenantigene. Der physiologische und pathologische Abbau der Erythrozyten vollzieht sich im Retikuloendothelialen System (RES) in Leber und Milz (extravasale Hämolyse, EVH). Unter Umständen erfolgt der Abbau auch direkt in der Blutzirkulation als intravasale Hämolyse (IVH). Autoimmunhämolytische Erkrankungen sind hämolytische Anämien, die durch Autoantikörper hervorgerufen werden. Diese Anämien sind meist „Coombs-positiv“, die Begriffe sollten jedoch nicht synonym verwendet werden. Einerseits treten selten auch Coombs-negative AIHA auf, zum anderen muss ein positiver direkter Coombs-Test nicht immer Krankheitswert haben und nicht immer auf Autoantikörper hinweisen. Andere mögliche Ursachen sind medikamenteninduzierte Hämolysen sowie Alloantikörper nach Transfusionen. Bei Unklarheiten oder in Zweifelsfällen lohnt sich der kurzfristige Austausch mit der Transfusionsmedizin und ggf. mit Hämatopathologen insbesondere bei V. a. CAD.
4.1Direkter Antihumanglobulintest (DAT, direkter Antihumanglobulintest AHG oder Coombs-Test)
Die serologische Untersuchung einer Autoimmunhämolyse beginnt mit dem direkten Coombs-Test Der direkte Coombs-Test weist Antikörper und Komplementfragmente nach, die an autologe oder antransfundierte Erythrozyten gebunden sind. Im Gegensatz dazu ist der indirekte Coombs-Test der klassische Antikörpersuchtest für ungebundene Antikörper im Plasma - hier sind Autoantikörper nur nachweisbar, wenn sie im Überschuss vorliegen und alle Bindungsstellen der Erythrozyten besetzt sind. Im Standard-DAT werden IgG und Komplement C3 (C3d) nachgewiesen (aber kein C3c, IgA oder IgM). Der sensitivere antikörperspezifische monospezifische Coombs-Test erlaubt je nach Umfang die Bestimmung von IgG, IgM, IgA und ebenfalls C3c und C3d. IgM wird oft nicht nachgewiesen, da es durch eine Temperaturerhöhung in vitro oder die Waschschritte entfernt wird. Jedoch ist die Beladung der Erythrozyten (durch die vorangegangene Komplementaktivierung) mit C3c und C3d der indirekte Nachweis einer vorherigen IgM-Bindung. Der Nachweis von Kälteagglutininen im Serum wird idealerweise durch Tests bei verschiedenen Temperaturen (4°C, 22°C, 30°C, 36°C) bestätigt. Typischerweise reagieren Kälteagglutinine bei kalten Temperaturen intensiver (Thermalamplitude). Bei IgG-Beladung kann in schweren Fällen die IgG-Subklasse (IgG1 und IgG3) nebst Titer bestimmt werden zur Verlaufsbeurteilung [9, 10].
Der nächste diagnostische Schritt ist die Durchführung einer Elution. Dabei werden auf den Erythrozyten gebundene Antikörper – bei positivem IgG- DAT – von der Zelloberfläche gelöst und als Eluat gewonnen. Dieses wird anschließend in einem Antikörpersuchtest bzw. einer Antikörperdifferenzierung untersucht, um die Spezifität der gebundenen Antikörper zu bestimmen. Ein Eluat kann dabei spezifisch sein (z. B. Anti-c oder Anti-I) oder unspezifisch ausfallen. Die Identifikation der Spezifität ermöglicht die Unterscheidung zwischen Auto- und Alloantikörpern und könnte somit bei einer notwendigen Transfusion die Auswahl geeigneter Blutprodukte entscheidend beeinflussen.
Falsch negative DAT-Befunde ergeben sich aufgrund der Bindung der Autoantikörper unterhalb der Nachweisgrenze des Testsystems (ca. 200-300 Autoantikörper pro Erythrozyten). Hier sollte auch immer ein Eluat angesetzt werden. Da die eluierten Antikörper im Eluat sehr konzentriert sind, können diese allenfalls dann in der Antigenspezifizierung trotzdem noch nachgewiesen werden. Jedoch handelt es sich hierbei nicht um eine Routinediagnostik und positive Ergebnisse müssen zusammen mit der Klinik des Pat. kritisch beurteilt werden [11, 12]. Weiterhin können sich falsch negative Ergebnisse durch Autoantikörper mit geringer Bindungsaffinität ergeben. Eine weitere Ursache ergibt sich bei IgA-Antikörpern durch das Fehlen von Anti-IgA im Standard-Test (siehe oben). Bei ca. 5% der AIHA-Pat. ergibt sich die Diagnose daher erst nach umfangreicher Labordiagnostik bzw. durch die Klinik mit dem Ansprechen auf eine Steroidtherapie.
Falsch-positive Ergebnisse finden sich u. U. auch bei gesunden Probanden und hospitalisierten Pat. (0,3-8,0%) [13]. Darüber hinaus können auch verschiedene Therapien/Medikamente oder Begleiterkrankungen verantwortlich sein (Immunglobuline, Antithymozytenglobuline, Daratumumab, Isatuximab, Gammaglobulinämie bzw. Paraproteinämie). Eine weitere Ursache für einen positiven DAT ist das Vorhandensein von Alloantikörpern bei kürzlich transfundierten Pat., einer verzögerten hämolytischen Transfusionsreaktion oder der hämolytischen Erkrankung des Neugeborenen (Morbus haemolyticus neonatorum) [13].
Bei einem erstmals positiven DAT-Ergebnis bei einer Hämolyse sollte eine Elution (s. o.) durchgeführt werden, um die Spezifität des an die Erythrozyten gebundenen Antikörpers zu bestimmen und dessen auto- oder allogene Natur zu bestätigen. Eine zuverlässige Interpretation einer Elution ist nur möglich, wenn in den letzten drei Monaten vor der Analyse keine Erythrozyten-Transfusion stattgefunden hat. Nur auf Immunhämatologie spezialisierte Labore können diese diagnostischen Tests durchführen. Schließlich ist es für die therapeutische Behandlung notwendig, eine klare Diagnose der Autoimmunität zu erhalten: warme, kalte oder gemischte Autoantikörper.
Die unterschiedlichen Formen der Autoimmunhämolyse und ihre Klassifikation sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
4.2Hämolyseparameter, Blutausstrich und Retikulozyten
Eine Verminderung oder ein Fehlen von Haptoglobin kann bei allen Formen von Hämolyse gefunden werden; Haptoglobin ist ein sehr empfindlicher Parameter. Haptoglobin wird hauptsächlich in der Leber gebildet, bindet Hämoglobin, transportiert es zum RES und schützt dadurch vor dem toxischen freien Hämoglobin. Eine Verminderung von Haptoglobin wird außerdem bei Lebererkrankungen, ausgedehnter körperlicher Betätigung oder bei der Ahaptoglobinämie, einer seltenen genetisch bedingten Veränderung (Mutation betrifft ca. 1:1000 der weißen Bevölkerung und bis zu 4% Menschen afrikanischer Herkunft) gefunden [14, 15]. Der LDH-Wert ist insbesondere bei der intravasalen Hämolyse und das indirekte Bilirubin bei der extravasalen Hämolyse erhöht. Eine Hämoglobinurie findet sich insbesondere bei einer schweren intravasalen Hämolyse, eine Hämosiderinurie ist eher Folge einer subakuten oder chronischen Hämolyse.
Der Blutausstrich zeigt bei der AIHA Polychromasie und Anisozytose (als Zeichen einer Retikulozytose), (Mikro-)Sphärozyten und manchmal kernhaltige Erythrozyten. (Mikro-)Sphärozyten finden sich typischerweise bei wAIHA und dagegen Erythrozytenaggregate bei CAD. Der Blutausstrich ist auch hilfreich zum Nachweis von Fragmentozyten hinsichtlich der Differentialdiagnose einer Thrombotischen Mikroangiopathie (TMA), siehe auch Onkopedia Leitlinie Thrombotische Mikroangiopathie [8, 16].
Retikulozyten ermöglichen die Beurteilung der aktuellen Blutbildung und sind typischerweise erhöht. Ein inadäquater Anstieg kann ein Hinweis sein auf eine eingeschränkte Bildung (z. B. nach Chemotherapie), eine Infektion (z. B. Parvovirus B19) oder aber in seltenen Fällen eine direkte Zerstörung der Retikulozyten (Retikulozytolyse) durch Autoantikörper [17]. Eine ergänzende Diagnostik des Eisenstoffwechsel (Erythrozyten- und Retikulozytenindizes, Ferritin, löslicher Transferrin-Rezeptor) soll ermitteln, ob eine eisendefizitäre Erythropoese vorliegt (siehe auch Onkopedia Leitlinie Eisenmangel und Eisenmangelanämie).
4.3Weiterführende Diagnostik
Als ergänzende Diagnostik ist eine Mykoplasmen-, EBV-, CMV-, Hepatitis B- und C- und HIV-Serologie sinnvoll, sowie ANA-, ANCA-Werte und Antiphospholipidantikörper. Eine Knochenmarkdiagnostik sollte bei allen CAD-Pat. vor Therapie bzw. bei wAIHA oder gemischten AIHA-Pat. bei einem Rezidiv nach Steroidtherapie erfolgen. Eine weiterführende bildgebende Diagnostik von Hals, Thorax und Abdomen mittels Computertomographie sollte ggf. durchgeführt werden [1, 7].
4.4Autoimmunhämolyse vom Wärmetyp (wAIHA)
Die wAIHA zeigt ein sehr breites Spektrum hinsichtlich klinischer Charakteristika, Alter des Auftretens, Schwere der Manifestation und assoziierter Erkrankungen (Tabelle 2).
4.4.1Medikamenteninduzierte Immunhämolyse (Drug-induced immune hemolytic anemia, DIIHA)
DIIHAs sind für über 150 Medikamente beschrieben. Grundsätzlich können zwei Mechanismen unterschieden werden: Medikamenten-induzierte Antikörper, die nur in der Anwesenheit des Medikaments aktiv sind (häufigste Form). Hierbei können wiederum 2 Subtypen unterschieden werden: Hapten-vermittelte Antikörper (Penicillin-Typ), die auf ein Epitop gemischt aus Erythrozyten und nicht kovalent gebundener Substanz reagieren und ein Immunkomplex-Mechanismus (Chinidin-Typ) mit der Bindung von Immunkomplexen an die Erythrozyten. Die spezifische immunhämatologische Diagnose wird u. U. nur von einigen wenigen spezialisierten Labors durchgeführt. Der zweite Mechanismus (α-Methyldopa-Typ) induziert Wärmeautoantikörper, die auch in Abwesenheit des Medikaments hämolytisch wirksam sind. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind bislang nicht vollständig geklärt (Tabelle 3) [18, 19].
4.4.2Evans-Syndrom
Die Kombination einer wAIHA mit einer Immunthrombozytopenie (ITP) oder Autoimmunneutropenie (AIN) simultan oder sequentiell wird als Evans-Syndrom bezeichnet. Ergänzend zur Bestätigung der Diagnose sollte insbesondere bei jüngeren Pat. eine immunologische Abklärung erfolgen hinsichtlich des Vorliegens eines Common Variable Immunodeficiency (CVID) oder Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS) [20].
4.5Autoimmunhämolyse vom Kältetyp (CAD)
Die (primäre) Kälteagglutininkrankheit (cold agglutinin disease, CAD) wird durch klonale oder oligoklonale IgM-Autoantikörper (Kälteagglutinine) mit zugrundeliegender lymphoproliferativer Erkrankung verursacht, die Erythrozyten durch die Bindung an das I-Antigen agglutinieren können. Definiert ist die Erkrankung durch eine chronische Hämolyse, einen signifikanten Kälteagglutinintiter (≥ 1:64) bei 4°C, Nachweis von C3d (ggf. auch schwach IgM / IgG) im monospezifischen Coombs-Test und das Fehlen einer ursächlichen Grunderkrankung (von der lymphoproliferativen IgM-Gammopathie abgesehen). Ergänzend kann zur Beurteilung der Hämolyseaktivität die Bestimmung der Thermalamplitude (Temperaturbereich in dem der Kälteantikörper bindet) hilfreich sein. Die aufgeführten Diagnosekriterien gelten ebenso für das (sekundäre) Kälteagglutininsyndrom (CAS) durch spezifische Infektionserkrankungen oder Lymphome. Ein Paraprotein vom Typ IgM Kappa findet sich bei mehr 90% der Pat. (nur selten IgG, IgA oder Lambda Leichtkette; monoklonale Gammopathie mit klinischer Signifikanz (MGCS)). Typischerweise finden sich CD20+, Kappa+ Lymphozyten mittels Durchflusszytometrie im Knochenmark. Die CAD zeigt sich in der Knochenmarkhistologie als eigenständige Erkrankung nach WHO als primäre Kälteagglutinin-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung (LPD) in Abgrenzung zum lymphoplasmozytischen Lymphom (LPL), Marginalzonenlymphom (MZL) oder anderen Lymphomentitäten. Typischerweise findet sich im Gegensatz zum LPL keine MYD88 L265P Mutation. Die monoklonale B-Zell-Lymphozytose lässt sich oft auch im peripheren Blut durchflusszytometrisch nachweisen [21, 22].
Die Kälteagglutinine binden insbesondere bei niedrigen Temperaturen Erythrozyten, was zur Agglutination führen kann und Durchblutungsproblemen insbesondere der Akren. Diese Akrozyanose findet sich bei vielen CAD-Pat. auch ohne relevante Anämie. Die Bindung der IgM-Autoantikörper führt zudem regelhaft zur Aktivierung des klassischen Komplementsystems und zur Beladung der Erythrozyten mit C3b, die typischerweise im RES (insbesondere der Leber) im Rahmen einer extravasalen Hämolyse abgebaut werden. Im unterschiedlichen Umfang kommt es bei starker Komplementaktivierung auch durch die Aktivierung des terminalen Komplementsystems unterhalb C3 mit Ausbildung des Membranangriffskomplex zur intravasalen Hämolyse [21, 23]. Abgegrenzt werden muss die CAD jedoch von einer Kryoglobulinämie, jedoch können beide Erkrankungen aber auch gemeinsam auftreten [24].
4.6Gemischte Autoimmunhämolyse
Die gemischte AIHA ist durch den Nachweis von IgG und C3d im monospezifischen Coombs-Test und von Kälteagglutininen gekennzeichnet. Diese Pat. haben sowohl eine Autoimmunhämolyse vom Wärme- und vom Kältetyp. Die betrifft ca. 8-10% der Pat. und ist typischerweise durch einen schwerwiegenden Krankheitsbeginn gekennzeichnet mit einer schweren Anämie (2/3 der Pat. mit Hb-Wert < 6 g/dl). Oft sind für die Therapie zwei oder mehr Linien notwendig [25].
4.7Paroxysmale Kältehämoglobinurie (PCH)
Die PCH ist eine seltene Form der AIHA, die durch Temperatur-abhängige biphasische IgG Autoantikörper (Donath-Landsteiner-Antikörper) verursacht wird. Diese Antikörper sind gegen das P-Antigen von Erythrozyten gerichtet. Der Antikörper bindet bei niedrigen Temperaturen an Erythrozyten mit folgender Komplementbeladung. Bei höheren Temperaturen löst sich der Antikörper wieder und durch die Aktivierung des Komplementsystems kommt es zur Hämolyse. Diese biphasischen Antikörper wurden zuerst bei Erwachsenen mit Syphilis beschrieben. Heute findet sich die PCH hauptsächlich bei Kindern nach einem Virusinfekt. Das klinische Bild ist durch eine intravasale Hämolyse gekennzeichnet auch ohne relevante Kälteexposition. Diagnostisch ergibt sich der Nachweis von C3d im monospezifischen Coombs-Test ohne Nachweis von IgG unter Ausschluss von wAIHA, CAD, DIIHA oder PNH. Für die sichere Diagnose dient der sogenannte Donath-Landsteiner-Test, wobei Patientenserum mit Test-Erythrozyten bei Kälte (4°C) für 30 Minuten inkubiert wird. Bei positivem Ergebnis zeigt sich nach Erwärmen auf 37°C eine Hämolyse [26, 27].
4.8Atypische AIHA
Die Coombs-negative AIHA, AIHA durch IgA und AIHA durch wärmeaktive IgM werden als atypische AIHAs bezeichnet. Sie stellen eine diagnostische Herausforderung dar. Dies führt oft zu einer Verzögerung der initialen und insbesondere der Folgetherapien [25].
Alle grundlegenden Empfehlungen zur AIHA-Diagnostik sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
5Therapie
Bislang gibt es neben Azathioprin für die Behandlung der refraktären wAIHA mit Sutimlimab für die CAD nur eine weitere zugelassene Therapie für AIHAs. Aktuell werden jedoch verschiedene neue therapeutische Ansätze zielgerichteter Therapien in klinischen Studien untersucht.
5.1Therapie der wAIHA
Ein Algorithmus zur Behandlung der wAIHA ist in Abbildung 1 darstellt.
Kriterien zur Bewertung des Therapieansprechens der AIHA sind in Tabelle 5 aufgeführt.
5.1.1Primäre wAIHA
Die Indikation zur Therapie ist eine symptomatische hämolytische Anämie. Der Beginn der Erkrankung ist oft akut und spontane Remissionen der Erkrankung sind selten. Die Mehrheit der Pat. wird im Verlauf der Erkrankung eine Therapie benötigen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass nur wenige Pat. eine anhaltende oder komplette Remission erreichen und daher auch eine Verlaufsbeobachtung gerechtfertigt ist. Die Pat. profitieren während der aktiven Hämolyse von einer Folsäuresubstitution. Sofern nötig sollte ebenfalls eine Vitamin B12- und/oder Eisensubstitution erfolgen. Bei aktiver Hämolyse sollte auch eine Thromboseprophylaxe erwogen werden. Auch sollte die Teilnahme an einer klinischen Studie diskutiert werden [28, 29].
Wärmeautoantikörper stören in der Regel die Suche nach Alloantikörpern und führen zu einer positiven Verträglichkeitsuntersuchung (Kreuzproben), die bei Autoimmunanämien besonders häufig auftreten. Transfusionsvoruntersuchungen, die in der Regel Adsorptionstechniken erfordern, verzögern zwangsläufig die Bereitstellung von Erythrozytenkonzentraten um mehrere Stunden. Diese Verzögerung kann in lebensbedrohlichen Notfällen problematisch sein. In dieser Situation muss gemeinsam mit der Transfusionsmedizin die beste Strategie festgelegt werden [30].
5.1.1.1Erstlinientherapie
Die Erstlinientherapie der wAIHA besteht typischerweise aus Steroiden in Form von Predniso(lo)n 1 mg/kg KG; 80%-90% der Pat. sprechen hierauf an [31]. Erfahrungen zum Einsatz von Dexamethason bei wAIHA sind bislang begrenzt ohne Hinweise auf ein sicheres Ansprechen wie bei der Immunthrombozytopenie (ITP) [32]. Eine Hinzunahme von Rituximab (375 mg/m2 wöchentlich für 4 Gaben oder 1000 mg Tag 1 und 15, Abbildung 2) sollte insbesondere bei schweren Verläufen mit Hb-Werten < 8 g/dl, Transfusionsbedarf, IgA Subtyp, Thrombosen oder Evans-Syndrom eingesetzt werden; die Ansprechraten liegen dann bei bis zu 80% mit im Schnitt längerem Ansprechen verglichen mit Monotherapie mit Prednison [28, 29]. Rituximab ist für diese Indikation nicht zugelassen, die Kostenübernahme durch die GKV in Deutschland im Rahmen eines G-BA Beschluss von 12/2024 aber gesichert.
Steroide sollten für mindestens 2-3 Wochen in unveränderter Dosis eingesetzt werden. Bei Ansprechen kann die Steroiddosis nach 2-3 Wochen langsam reduziert werden (Reduktion auf 20-30 mg über einige Wochen, dann Reduktion um 2,5-5 mg pro Monat). Ungefähr 30% der Pat. bleiben nach der Beendigung der Steroide in Remission [28, 29]. Rezidiv während oder nach Steroidreduktion stellen eine Indikation für eine Zweitlinientherapie dar, ebenso das primäre Versagen auf Steroide.
5.1.1.2Zweitlinientherapie
Sofern noch nicht in der Erstlinientherapie eingesetzt ist Rituximab in den aufgeführten Dosierungen (gleiche Dosis, vergleichbare Ansprechraten) die empfohlene Zweitlinientherapie. Die Zeit bis zum Ansprechen auf Rituximab beträgt im Median 3-6 Wochen (Bereich 2-16 Wochen) [33]. Die Kontrolle der Hepatitis B-Serologie vor Therapie und ggf. Prophylaxe einer Reaktivierung der Infektion wird unbedingt empfohlen.
5.1.1.3Drittlinientherapie und weitere Therapielinien
Die Drittlinientherapie umfassen alternative Immunsuppressiva wie Azathioprin, Mycophenolat, Cyclophosphamid und Cyclosporin und Immuntherapien wie z. B. off-label Fostamatinib, off-label Daratumumab, off-label BTK-Inhibitoren und die Splenektomie (Tabelle 6) [1, 8, 34].
Ebenso sollte auch wie schon in den vorherigen Therapielinien die Möglichkeit eines Einschlusses des Pat. in eine Therapiestudie diskutiert werden.
5.1.1.4Weitere Therapielinien
Weitere Therapieoptionen bestehen im Einsatz von Cyclophosphamid, chronische Gabe von niedrigdosierten Steroiden bei Steroid-Ansprechern, Danazol, Bortezomib, bis hin zur HD-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation oder auch einer T-Zell gerichteten Therapie wie bispezifische Antikörper oder CAR-T-Zell-Therapie [35, 36].
5.1.1.5Notfalltherapie
Bei einer schweren Hämolyse kann es auch trotz Bluttransfusionen problematisch sein, ausreichende Hämoglobinwerte aufrecht zu erhalten. Die Gabe von Immunglobuline (IVIG) oder eine Plasmaseparation können hierbei zusammen mit einer zusätzlichen Immunsuppression (z. B. Steroide) eine mögliche Interventionsmöglichkeit darstellen [37, 38]. Eine weitere Option besteht in der Gabe von Methylprednisolon (250-1000 mg /d i. v. x d1-3 d ± IVIG) [39].
Auch die Gabe von Erythropoetin sollte erwogen werden [40]. Weiterhin besteht auch die Option einer Notfallsplenektomie oder einer Milzembolisation [20]. Diese schweren Anämien können durch medikamentöse oder infektiöse Retikulozytopenien weiter verschlimmert werden.
5.1.2Sekundäre wAIHA
Ungefähr 50% der wAIHA im Erwachsenenalter werden verursacht durch oder sind assoziiert mit bestimmten Grunderkrankungen, was zur Bezeichnung einer sekundären wAIHA führt. Die wichtigsten Erkrankungen sind in Tabelle 2 und Empfehlungen zur Sicherung der Diagnose in Tabelle 7 aufgeführt. Manche dieser Erkrankungen führen direkt zur Entwicklung der AIHA während bei anderen nur eine genetische Disposition besteht. Bei einigen führt die Behandlung der Grunderkrankung auch zu einer Verbesserung der AIHA. Insbesondere sind drei Erkrankungen mit wAIHA assoziiert: Lymphoproliferative Erkrankungen insbesondere die chronisch lymphatische Leukämie (CLL), Autoimmunerkrankungen insbesondere der systemische Lupus erythematodes (SLE) und Immundefekterkrankungen insbesondere das variable Immundefektsyndrom (CVID). Empfehlung zur Diagnose einer sekundären AIHA sind in Tabelle 7 dargelegt.
5.1.2.1wAIHA und CLL
Bis zu 14% der Pat. mit CLL haben einen positiven Coombs-Test zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Die Prävalenz beträgt ca. 2,9% bei stabiler Binet A und bis 10,5% bei Binet B und C. Für das Management der wAIHA muss das Stadium der CLL berücksichtigt werden. Bei
Binet A sollte die Therapie wie bei einer primärer wAIHA erfolgen und die initiale Therapie besteht aus Steroiden. Rituximab kann als Zweitlinientherapie erfolgen mit Ansprechraten bis 71%, leider ist das Ansprechen oft nicht dauerhaft [41].
Bei fehlendem Ansprechen und aktiver CLL sollte die Therapie der CLL nach den aktuellen Leitlinien im Vordergrund stehen (siehe Onkopedia Leitlinie CLL). Aufgrund des schon hohen Infektionsrisiko sollte die Indikation zu einer Splenektomie kritisch diskutiert werden [42].
5.1.2.2wAIHA und SLE
Ca. 10% aller Pat. mit SLE bekommen auch eine wAIHA und häufig sind auch Antiphospholipidantikörper nachweisbar. Bislang existieren keine eigenständigen Leitlinien zur Behandlung, aber die meisten Pat. erreichen ein initiales Ansprechen auf Predniso(lo)n. Bei fehlendem Ansprechen oder Steroidabhängigkeit und sonst keiner Indikation die Grunderkrankung zu behandeln, scheint die Therapie mit Rituximab eine gute und wirksame Option [43].
Weitere Möglichkeiten sind Mycophenolatmofetil, Azathioprin, oder Hydroxychloroquine. Eine Splenektomie sollte vermieden werden insbesondere beim Vorliegen eine APS, da diese eine Verschlechterung der Erkrankung und/oder Vaskulitis auslösen kann.
5.1.2.3wAIHA und Variables Immundefektsyndrom (CVID)
Die wAIHA ist bei 2-5% aller Pat. eine mögliche Erstmanifestation der CVID. Unter einer laufenden immunsuppressiven Therapie (Steroide, orale Immunsuppressiva, Rituximab) sind Infektionen hin bis zu schweren Infektkomplikationen von Bedeutung. Nach Splenektomie kann es durch bekapselte Bakterien zu schweren oder sogar tödlichen Komplikationen kommen.
Sinnvoll ist eine prophylaktische chronische Verabreichung von IVIG zur Reduktion von Infektionen insbesondere unter laufender Therapie mit Steroiden, Immunsuppressive oder nach Splenektomie. Nach Splenektomie ist eine lebenslange Antibiotikaprophylaxe sinnvoll. Oft sprechen diese Pat. auf eine initiale Therapie mit Steroiden an. Aufgrund der Infektneigung sollte aber schnell auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert und ein chronischer Einsatz vermieden werden. In der Rezidivsituation sollte eine Therapie mit Rituximab in Betracht gezogen werden (80% Ansprechrate). Refraktäre Pat. können auf orale Immunsuppressiva wie Azathioprin ansprechen. Eine Splenektomie sollte aufgrund der dargestellten Situation, wenn möglich vermieden werden [44- 46].
5.2Therapie der CAD
Ein Algorithmus zur Behandlung der CAD ist in Abbildung 3 darstellt.
5.2.1Therapieindikationen
Die Mehrzahl der CAD-Pat. leiden unter einer milden bis moderaten hämolytischen Anämie, die sich durch Kälte oder andere Trigger wie Infektionen, Impfungen, größere operative Eingriffe oder Traumata verschlechtern kann. Eine Therapieindikation ergibt sich für eine symptomatische Erkrankung mit z. B. relevanter Anämie, Transfusionsbedarf, ausgeprägter Fatigue oder dem Auftreten von thromboembolischen Komplikationen. Für Pat. ohne relevante Symptome und Anämie (Hb-Wert > 10-11 g/dl) ist eine Verlaufskontrolle (watch & wait) meist ausreichend. Zu den allgemeinen Maßnahmen gehören die Gabe von Folsäure (1-5 mg/Tag) und ggf. bei einem Mangel orales Vitamin B12 (1000 µg/Tag) oder Eisen. Bakterielle Infektionen sollten frühzeitig und konsequent behandelt werden, um hämolytische Krisen zu verhindern. Bluttransfusionen können, wenn indiziert, idealerweise unter Einsatz eines Blutwärmegeräts verabreicht werden. Sollte kein Blutwärmegerät verfügbar sein, sollten die Konserven bei Raumtemperatur und Erwärmung des Transfusionsarms (z. B. Wärmedecke) transfundiert werden. Weiterhin sollte eine konsequente Thromboseprophylaxe bei einer akuten Exazerbation oder in Risikosituation wie Immobilisation, Langstreckenflug, perioperativ etc. erwogen werden [21].
5.2.2Therapieziele
Ein wichtiges Therapieziel in der Behandlung ist eine Kontrolle der hämolytischen Aktivität und die Verbesserung der Hämoglobin-Werte und insbesondere Behebung eines etwaigen Transfusionsbedarfs bei Pat. mit symptomatischer Erkrankung. Für einen Teil steht aber auch alleine die Verbesserung der kälteinduzierten Durchblutungsproblematik wie Akrozyanose oder Raynaud-Symptomatik im Vordergrund. Bei B-Zell-gerichteten Therapien sollte auch eine längerfristige Kontrolle der lymphoproliferativen Erkrankung berücksichtigt werden. Alle Therapiemaßnahmen sollten insbesondere auch die Lebensqualität/Fatigue der betroffenen Pat. verbessern (z. B. FACIT-Fatigue-Fragebogen).
5.2.3Erstlinientherapie
Für symptomatische CAD-Pat. mit führender Hämolyse mit Anämie, etwaigem Transfusionsbedarf und Fatigue besteht mit Sutimlimab die bislang einzig zugelassene Therapieoption. Aufgrund des Wirkmechanismus der Komplementinhibition ist ein Wirkeintritt schnell nachweisbar. Die Dosierung erfolgt i. v. in Abhängigkeit vom Körpergewicht (≥39 kg - 75 kg KG = 6600 (6500) mg; ≥75 kg KG = 7700 (7500) mg) mit einer Aufsättigung mit 2 Gaben im wöchentlichen Abstand und einer Erhaltungstherapie alle 2 Wochen (siehe Abbildung 4). Die für die Komplementinhibition notwendigen Schutzimpfungen sollten zur Vermeidung getriggerter hämolytischer Krisen simultan mit dem eigentlichen Therapiebeginn erfolgen in Abweichung zur Fachinformation (in Analogie zur Komplementinhibition der PNH). Die Therapie muss aufgrund des Wirkmechanismus chronisch durchgeführt werden [21, 47, 48].
Eine Therapie mit 4 Gaben Rituximab 375 m/m2 im wöchentlichen Abstand ist als B-Zell-gerichtete Therapie indiziert für Pat. mit führender Akrozyanose bzw. Raynaud-Symptomatik, die durch die Komplementinhibition nicht verbessert wird. In Studien ergab sich für eine begleitende Anämie Ansprechraten von ca. 50% mit einer medianen Dauer von 11 Monaten. Durch die Hinzunahme von Bendamustin konnte Ansprechraten auf 71% erhöht werden unter Erhöhung der möglichen Toxizität durch Neutropenie. Eine Kombinationstherapie sollte entsprechend bei jüngeren und fitten Pat. erwogen werden. Mit dem Beschluss des G-BA vom 19.12.2024 wurde zum 21.03.2025 der Off-Label-Use bzw. die Kostenübernahme von Rituximab für CAD in Deutschland genehmigt.
Eine Splenektomie ist bei CAD im Gegensatz zur wAIHA nicht wirksam, da die Komplement-beladenen Erythrozyten vornehmlich in der Leber abgebaut werden. Auch andere Therapien, die bei der wAIHA zum Einsatz kommen wie Steroide, Azathioprin oder Cyclophosphamid sind bei der CAD nicht wirksam und sollten nicht eingesetzt werden [21, 22].
5.2.4Zweitlinientherapie
Bei fehlendem Ansprechen auf eine Therapie mit Sutimlimab sollte zunächst immer auch die Diagnose CAD hinterfragt werden und geprüft werden, ob (weiterhin) alle Diagnosekriterien erfüllt werden. Bei Zunahme der zirkulatorischen Beschwerden unter Sutimlimab, sollte für die Komponente der Akrozyanose auch eine Kombinationstherapie von Sutimlimab mit Rituximab erwogen werden. Nach einem initialen Ansprechen auf eine Therapie mit Rituximab für mindestens 1 Jahr kann diese Therapie ggf. wiederholt werden oder sofern keine Kontraindikationen vorliegen auf eine Kombinationstherapie mit Rituximab-Bendamustin eskaliert werden. Auch nach einer initialen Therapie mit Rituximab-Bendamustin mit einer Ansprechdauer von mindestens 2 oder mehr Jahren sollten neben Sutimlimab auch eine Wiederholung der Therapie diskutiert werden. Mögliche Alternativen wären eine Therapie mit einer Kombination von Rituximab mit Fludarabin. Ebenso liegen positive Daten zu Bortezomib vor und so könnte eine Therapie ggf. auch längerfristige oder in Kombination mit anderen Substanzen erfolgen [22].
Wichtig ist natürlich auch in dieser Situation die Wünsche des Pat. für eine individualisierte Zweit- oder Drittlinientherapie zu berücksichtigen. Ebenso sollte - sofern verfügbar - der Einschluss in eine Therapiestudie geprüft werden.
5.2.5Drittlinientherapie
Aufgrund fehlender Studiendaten für diese Situation sollten die Pat. idealerweise in eine Therapiestudie eingeschlossen werden. Es bestehen Hinweise auf die Wirksamkeit der BTK-Inhibitoren Ibrutinib, Zanubrutinib und Acalabrutinib bei refraktärer CAD [49]. Weiterhin besteht eine mögliche Wirksamkeit für den BCL2-Inhibitor Venetoclax oder dem CD38-Antikörper Daratumumab. Die langwirksame Wirksamkeit (ca. 3 Monate) des Anti-C1s-Antikörpers Riliprubart konnte erfolgreich bereits in Phase II-Studie gezeigt werden, jedoch wurden die weiteren Studienaktivitäten für diese Indikation zunächst eingestellt (50). Weiterhin wurde Pegcetacoplan, ein subkutan verabreichter Peptid-Inhibitor von C3, positiv in einer Phase II-Studie geprüft [51]. Eine Phase III-Studie wurde trotz sehr guter Wirksamkeit aufgrund anderweitiger Firmeninteressen vorzeitig beendet. Weiterhin befindet sich mit ANX1502 ein oraler C1s-Inhbitor in frühen Phasen der klinischen Prüfung.
5.2.6Notfalltherapie
Im Rahmen von Akutsituationen wie Infektionen, größeren operativen Eingriffen oder starker Kälteexposition kann es zu einer schwerwiegenden und lebensbedrohlichen hämolytischen Krise kommen. Hier steht mit dem Anti-C1s-Antikörper Sutimlimab eine ideale Therapieoption zur Verfügung, da der Wirkeintritt im Regelfall sehr schnell ist. Therapien mit Rituximab oder Rituximab-Bendamustin benötigen deutlich länger bis zum Ansprechen. Bluttransfusionen sollten in Abhängigkeit vom Hämoglobin-Werten erfolgen, idealerweise über ein Blutwärmegerät. Da die schwere Hämolyse in dieser Situation typischerweise eher intravasal abläuft wäre auch der off-label Einsatz von Eculizumab zur terminalen Komplementblockade je nach Verfügbarkeit eine mögliche akute therapeutische Option. Auch hier kann in ausgewählten hartnäckigen Fällen eine T-Zell gerichteten Therapie wie bispezifische Antikörper oder CAR-T-Zell-Therapie erwogen werden [52, 53].
Da das auslösende (monoklonale) IgM sich nur intravasal befindet, ist die Plasmaseparation eine weitere therapeutische Notfalloption, um so die IgM-Spiegel zumindest vorrübergehend zu reduzieren. Insbesondere bei der CAD ist das Verfahren jedoch eine relevante Herausforderung dar, da die Separation strikt bei 37°C erfolgen muss [54].
5.3Therapie des sekundären Kälteagglutininsyndroms (CAS)
Das sekundäre Kälteagglutininsydrom (CAS) beschreibt u. a. das Auftreten der Kälteagglutininerkrankung bei Pat. mit aggressiven NHL (typischerweise monoklonale Anti-I IgM-Antikörper). CAS wurde auch bei anderen Tumorerkrankungen, systemischen Lupus erythematodes und nach allogener Stammzelltransplantation beschrieben. Ein deutlich akuteres Krankheitsbild von CAS kann komplizierend nach einer Infektion mit Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr-Virus, Corona-Virus, Chlamydien oder anderen spezifischen Infektionen (typischerweise polyklonale Anti-I IgM-Antikörper bei Mycoplasmen- und Anti-i IgG oder IgM-Antikörper bei EBV-Infektionen). Typischerweise ist der Krankheitsbeginn plötzlich mit Blässe, Ikterus und starker Erschöpfung. Laborchemisch finden sich erhöhte Hämolyseparameter mit Hämoglobinurie als Zeichen der intravasalen Hämolyse, hochtitrige Kälteagglutinine und ein positiver Coombs-Test für C3d. Typischerweise ist der Verlauf der Erkrankung selbstlimitierend nach einer Dauer von 4-6 Wochen.
Die Therapie besteht in der Behandlung der Grunderkrankung, darüber hinaus in der Gabe von Bluttransfusionen sofern indiziert mit den beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen. Auch hier ist der Einsatz von Steroiden nicht sinnvoll und aufgrund der bestehenden Infektionssituation eher problematisch. Der zielgerichtete Einsatz einer therapeutischen Komplementinhibition insbesondere off-label mit Sutimlimab erscheint sinnvoll, obwohl Ergebnisse prospektiver Studie hierzu bislang noch fehlen (CAD Registerstudie CADENCE) [55, 56].
5.4Gemischte Autoimmunhämolyse
Die gemischte Autoimmunhämolyse stellt sowohl diagnostisch als auch therapeutisch eine Herausforderung dar. Typischerweise finden sich Zeichen beider Erkrankungen. Häufig ist nach der initialen Gabe von Steroiden eine Zweit- oder Drittlinientherapie notwendig. Daher ist früh eine aggressive Therapie mit Steroiden und Rituximab und ggf. auch mit Sutimlimab zu empfehlen, ggf. Einschluss in eine Therapiestudie soweit überhaupt verfügbar. Eine Splenektomie ist nicht zu empfehlen bzw. nicht effektiv. Immunhämatologische Tests können die therapeutische Strategie beeinflussen [57].
5.5Paroxysmale Kältehämoglobinurie (PCH)
Die Klinik der PCH besteht aus rekurrenten Fieberepisoden mit Hämoglobinurie, Hämolyse und Ikterus. Eine Hepatosplenomegalie findet sich bei 25% der Fälle, selten auch eine Raynaud-Symptomatik, Kälteurtikaria und Nierenkomplikationen. In der Vorgeschichte finden sich u.U. Autoimmunerkrankungen, lymphoproliferative Erkrankungen oder eine Syphilis-Infektion.
Die PCH ist oft selbstlimitierend mit einer spontanen Erholung nach einigen Tagen oder Wochen mit supportiven Maßnahmen und Vermeidung kalter Temperaturen. In schwerwiegenden Fällen ist die Gabe von Erythrozytenkonzentraten unter Einsatz von Blutwärmegeräten wie bereits oben beschrieben indiziert. Bei einem chronischen Verlauf ist der Einsatz einer immunsuppressiven Therapie insbesondere mit Rituximab sinnvoll. Auch scheint der Einsatz einer zielgerichteten Therapie mit Komplementinhibition sinnvoll [58, 59].
6Supportive Therapie/Maßnahmen
6.1Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten
Erythrozytenkonzentrate können sicher verabreicht werden, sofern Alloantikörper ausgeschlossen wurden. Bei Frauen ohne Schwangerschaften und/oder Transfusionen in der Vorgeschichte und Männern ohne Transfusionen ist das Risiko für Alloantikörper sehr gering. Alle hämatologischen Pat. sollen Rhesusformel- und Kell-kompatibel transfundiert werden, um das Alloimmunisierungsrisiko möglichst gering zu halten. Eine darüberhinausgehende erweiterte Typisierung kann je nach Situation nötig werden. Das Problem bei wAIHA ist, dass die Autoantikörper i. d. R. im Überschuss vorliegen und in der Kreuzprobe mit allen (allogenen) Erythrozyten reagieren. Wenn keine verträgliche Konserve zu finden ist, werden die am wenigsten unverträglichen, „im Vergleich zur Eigenkontrolle bedingt verträglichen“ Konserven zur Transfusion ausgewählt. Ziel ist es, eine immunhämolytische Reaktion zu vermeiden und einer weiteren Alloimmunisierung vorzubeugen.
Massentransfusionen sollten vermieden werden. Bei kritischen Hämoglobin-Werten/Situationen sollten die lebensnotwendigen Transfusionen nicht vermieden oder verzögert werden und bei wAIHA sollte die Therapie mit Steroiden umgehend gestartet werden. Bei CAD sollte das Blut über einen Blutwärmer verabreicht werden. Der Bedside-Test kann bei CAD/CAS falsch positiv ausfallen (Temperatur!) [13, 60, 61].
Abschließend sei betont, dass eine gute und niederschwellige Interaktion mit der Transfusionsmedizin und dem Transfusionslabor wichtig ist.
6.2Vorbeugende Maßnahmen
Pat. mit AIHA haben ein höheres Risiko für Auftreten von thromboembolischen Komplikationen, einen Mangel an blutbildenden Substraten (Folsäure, Vitamin B12 und Eisen), steroidassoziierte Osteoporose, gastrointestinale Blutung und Infektionen.
Thromboseprophylaxe
Ein erhöhtes Risiko für Thrombosen wurde sowohl für wAIHA und cAIHA beschrieben. Zwei große Studien ergaben eine Häufigkeit von bis zu 11%. Aktive Hämolyse mit schwerer Anämie und hohen LDH-Werten sowie eine kürzlich durchgeführte Splenektomie sind insbesondere mit einer höheren Rate an thromboembolischen Ereignissen assoziiert [62, 63]. Insgesamt sollten die individuellen Patientenfaktoren zusammen mit allgemeinen Risikofaktoren für Thrombosen (z. B. Alter, aktive Krebserkrankungen, Thrombose in der Vorgeschichte, Immobilität, bekannte thrombophile Diathesen, operative Eingriffe, Herz- und/oder Ateminsuffizienz, Infektionen) hinsichtlich einer Thromboseprophylaxe berücksichtigt werden [64].
6.2.1Vitamin- und Eisengaben
Folsäure, Vitamin B12 und Eisen (sogenannte Hämatika) werden für die Produktion von Erythrozyten benötigt und der Bedarf steigt mit steigendem Umsatz. Eine führende extravasale Hämolyse kann zu einer Eisenüberladung mit steigendem Ferritin-Wert, dagegen kann eine intravasale Hämolyse mit Hämoglobinurie zu einem Eisenmangel führen. Ein Folsäuremangel wurde bei Pat. mit einer chronischen hämolytischen Anämie aufgrund vielfältiger Ursachen beschrieben. Regelhaft wird eine Supplementierung mit Folsäure (1-5 mg pro Tag) empfohlen und regelhaft gut toleriert. Eine eventuelle Eisensubstitution sollte nur bei Nachweis eines Eisenmangels durchgeführt werden.
6.2.2Osteoporoseprophylaxe
Bei einer länger andauernden Steroidtherapie (≥ 7,5 mg Prednison über ≥ 3 Monate) besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Frakturen. Entsprechend wird eine adäquate Versorgung mit Vitamin D (1000 IE) und Calcium (1000 mg) mittels Ernährung oder durch Supplementierung empfohlen. Bisphosphonate sind wirksam um Frakturkomplikationen unter einer chronischen Steroidtherapie zu verhindern. Weiterhin wird auf die relevanten Leitlinien verwiesen.
6.2.3Ulcusprophylaxe
Unter einer Steroidtherapie besteht ein 2,2-4,2-fach erhöhtes Risiko für obere gastrointestinale Komplikationen vergleichbar mit der Einnahme von ASS oder NSARs im Wesentlichen nur bei stationären Pat. [65, 66]. Weitere Risikofaktoren sind Alter, ein Ulcus in der Vorgeschichte und zusätzliche Einnahme von ASS oder NSARs. Der Einsatz von Protonpumpeninhibitoren sollte entsprechend erwogen werden.
6.2.4Pj-Prophylaxe
Eine Infektion mit Pneumocystis jirovecii ist eine potentiell lebensbedrohliche Pneumonie für Pat. mit Einnahme von > 15-20 mg Prednison pro Tag über mehr als einen Monat [67, 68]. Eine effektive Prophylaxe stellen die oralen Medikamente Cotrimoxazol, Dapson, Atovaquon oder Inhalation mit Pentamidin dar (siehe Onkopedia Leitlinie Bakterielle Infektionen und Pj-Prophylaxe).
6.2.5Supportive Maßnahmen für CAD
Allgemeine supportive Maßnahmen für CAD-Pat. beinhalten die Vermeidung von kalten Temperaturen als auch die symptomatische Behandlung der Akrozyanose (z. B. Handschuhe, Hand- und Fußwärmer) oder anderer Komplikation der Agglutination [69].
7Prognose(-faktoren)
7.1Thrombose
Studien an Pat. mit AIHA fanden bei 11%-20% der Pat. thromboembolische Komplikationen (u. a. TVTs, LEs, Thrombosen splanchnischer Gefäße, Schlaganfälle/TIAs, kardiale Ereignisse). Diese Befunde decken sich mit den Erfahrungen bei anderen hämolytischen Erkrankungen wie bei der PNH oder der hereditären Sphärozytose [25, 57, 70].
7.2Infektionen, andere Komplikationen und Tod
Zwischen Infektionen und AIHA besteht eine direkte Beziehung, so können Infektionen Episoden einer AIHA auslösen oder verschlechtern und auf der anderen Seite kann eine laufende immunsuppressive Therapie der AIHA das Auftreten von Infektionen begünstigen.
Studien konnten zeigen, dass schwere Infektkomplikationen in ca. 10% der Fälle auftraten, insbesondere Pneumonien und septische Krankheitsbilder. Schwerwiegende Infektionen zeigten sich insbesondere nach Splenektomie. Insgesamt ergaben Infektionen, mehrere Behandlungslinien der AIHA (>4) und Splenektomie ein erhöhtes Risiko für letale Verläufe. Weiterhin hatten das Vorliegen eine Thrombozytopenie (Evans-Syndrom) und ein akutes Nierenversagen einen Einfluss auf die Letalität. Die GIMEMA-Studie ergab eine durchschnittliche Mortalität von 3-4% mit einer signifikanten Hazard Ratio für Evans-Syndrom (8,95), akutem Nierenversagen (6,3) und Infektionen (4,8). Thrombotische Ereignisse hatten keinen Einfluss auf die Letalität [25, 57].
7.3Rezidiv
Faktoren, die das Risiko für ein Rezidiv der Erkrankung beeinflussen, sind jüngeres Alter bei Erstdiagnose und niedrige Hämoglobinwerte. Die Höhe des Hämoglobinwertes wird bestimmt durch den Grad der Blutproduktion bzw. der Retikulozytose. Somit ist insbesondere eine inadäquate Knochenmark-regeneration ein ungünstiger prognostischer Faktor [25, 57].
8Sondersituationen
8.1AIHA und Schwangerschaft
Die Erstdiagnose einer AIHA während einer Schwangerschaft bzw. eine Schwangerschaft mit AIHA sind selten und die Datenlage begrenzt. Weitere Ursachen für eine Hämolyse sollten natürlich ausgeschlossen werden. Oft liegt eine primäre wAIHA vor, aber auch sekundäre AIHA mit ITP oder SLE sind beschrieben. Eine enge interdisziplinäre Betreuung durch Gynäkologie und Hämatologie sind für das Management erforderlich. Zur initialen Behandlung einer wAIHA in der Schwangerschaft werden Steroide in der niedrigsten effektiven Dosis empfohlen. Erythrozyten-Autoantikörper sind nicht dafür bekannt, fetale Anämien auszulösen [71- 73].
9Ausblick
9.1Laufende Studien und neue Therapieansätze
Bzgl. laufender Studie verweisen wir auf den Anhang mit der Zusammenstellung aktiver Studien.
Neue Therapieansätze bzw. Medikamente (Abbildung 5) verfolgen unterschiedliche Strategien. Ein Ansatz ist es die pathologischen Autoantikörper zu entfernen oder zu reduzieren. Weiterhin wird versucht den Abbau beladener Erythrozyten durch Komplement oder Makrophagen zu reduzieren [74].
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11Aktive Studien
NCT05648968: A Study of Efficacy and Safety of Ianalumab in Previously Treated Patients With Warm Autoimmune Hemolytic Anemia (VAYHIA)
Phase 3 Studie zum Einsatz von Ianalumab bei wAIHA
Ansprechpartner: Prof. Dr. Alexander Röth, Universitätsklinikum Essen, E-Mail: alexander.roeth@uk-essen.de
NCT04119050: Efficacy and Safety of M281 in Adults With Warm Autoimmune Hemolytic Anemia (ENERGY)
Phase 2/3 Studie zum Einsatz von Nipocalimab bei wAIHA
Ansprechpartner: Prof. Dr. Alexander Röth, Universitätsklinikum Essen, E-Mail: alexander.roeth@uk-essen.de
NCT05002777: Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Rilzabrutinib in Patients With Warm Autoimmune Hemolytic Anemia (wAIHA) (LUMINA 2)
Phase IIb Studie zum Einsatz von Rilzabrutinib bei wAIHA
Ansprechpartner: Prof. Dr. Alexander Röth, Universitätsklinikum Essen, E-Mail: alexander.roeth@uk-essen.de
NCT05791708: Cold Agglutinin Disease Real World Evidence Registry (CADENCE)
Patientenregister für CAD/CAS
Ansprechpartner: Prof. Dr. Alexander Röth, Universitätsklinikum Essen, E-Mail: alexander.roeth@uk-essen.de
12Therapieprotokolle
13Zulassungsstatus
14Links
USA: CAD FOUNDATION:
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
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Reference:
Quellenangabe:
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