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Inhaltsverzeichnis

Beta Thalassämie

ICD-10 D 56.0
Stand Oktober 2019
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1Zusammenfassung

Thalassämien gehören zu den Hämoglobinopathien. Sie beruhen auf einer Störung der Bildung des normalen Hämoglobins aufgrund einer reduzierten oder fehlenden Globinkettensynthese. Thema dieser Leitlinie sind die β-Thalassämien.

Für die praktische Medizin erfolgt nach wie vor die Klassifizierung in die drei Grundtypen β-Thalassaemia minor (Trägerstatus), β-Thalassaemia intermedia (schwere Thalassämie ohne obligate Transfusionsnotwendigkeit) und β-Thalassaemia major (schwere Thalassämie mit regelmäßiger Transfusionsnotwendigkeit). Da einige Patienten mit einer Thalassaemia intermedia im Laufe ihres Lebens aus verschiedenen Gründen doch eine regelmäßige Transfusionstherapie unterschiedlichen Ausmaßes erhalten, wird in der aktuellen Literatur häufig zwischen Transfusions-abhängiger (transfusion-dependent thalassemia = TDT) und Nicht-Transfusions-abhängiger Thalassämie (non-transfusion-dependent thalassemia = NTDT) unterschieden. TDT umfasst dabei sowohl die Thalassaemia major als auch die schwere Thalassaemia intermedia (mit Transfusionstherapie).

Die Thalassaemia minor erfordert in der Regel keine Intervention. Bei der Thalassaemia intermedia sind regelmäßige und sorgfältige klinische Kontrollen erforderlich, um ggf. frühzeitig die Notwendigkeit einer Therapie analog zu der der Thalassaemia major erkennen zu können. Außerdem wird auch bei Thalassaemia intermedia im Verlauf häufig eine Chelattherapie zur Behandlung der resorptiv bedingten sekundären Eisenüberladung erforderlich. Die konservative Therapie der Thalassaemia major beinhaltet die regelmäßige Transfusionstherapie zur Aufrechthaltung eines Basis-Hämoglobingehaltes von 9,5-10 g/dl sowie nach spätestens 10-15 Transfusionen eine regelmäßige Chelattherapie. Kurative Therapieansätze umfassen die Stammzelltransplantation sowie, derzeit noch in begrenzter Indikation, die additive Gentherapie. Medikamentöse Ansätze zur HbF-Induktion oder zur Steigerung der Effektivität der Erythropoese durch Blockade von Liganden der TGF-β-Familie können perspektivisch an Bedeutung gewinnen.

2Grundlagen

Thalassämien gehören zu den Hämoglobinopathien. Sie sind eine klinisch und pathophysiologisch heterogene Gruppe meist autosomal rezessiv vererbter Erkrankungen, bei denen die Produktion des normalen Hämoglobins aufgrund einer reduzierten oder fehlenden Globinkettensynthese gestört ist. Je nach den involvierten Globingenen werden die Erkrankungen als α-oder β- Thalassämien bezeichnet. In Deutschland und Mitteleuropa sind vor allem die β-Thalassämien von Bedeutung und klinischer Relevanz, sie sind Thema dieser Leitlinie.

2.1Epidemiologie

Die β-Thalassämien gehören weltweit zu den häufigsten monogenetischen hereditären Erkrankungen. Zu den Ländern mit einer hohen Prävalenz der β-Thalassämien gehören die Mittelmeerländer (v.a. Italien, Griechenland, Türkei, Albanien), die Staaten des Nahen und Mittleren Ostens (z. B. Iran, Irak, Afghanistan), des indischen Subkontinents, Südostasiens und Afrikas [12]. Dort liegt die Prävalenz von Anlageträgern zwischen 5 und 30%, mit regionalen Schwankungen auch innerhalb der jeweiligen Staaten. In Mitteleuropa ist die Zahl von Patienten und Anlageträgern in den letzten Jahrzehnten durch Migration erheblich gestiegen. Das zeigt u. a. eine große retrospektive Analyse von Labordaten des Ulmer Hämoglobin-Labors, nach denen bereits 2010 mehr als 400.000 Träger einer Hämoglobinopathie in Deutschland lebten [3]. In der deutschstämmigen Bevölkerung sind Thalassämie-Syndrome sehr selten, die Prävalenz der heterozygoten β−Thalassämie beträgt schätzungsweise 0,01% [4].

2.2Ätiologie und Pathogenese

2.2.1Homozygote und gemischt-heterozygote β-Thalassämie

Ursächlich liegen den β-Thalassämien Veränderungen im β-Globingen (HBB) auf Chromosom 11 zugrunde [1]. Die Mehrzahl der bislang mehr als 260 unterschiedlichen genetischen Varianten einer β-Thalassämie wird durch Punktmutationen hervorgerufen, Deletionen sind seltene Ausnahmen. Die Genexpression kann auf allen Ebenen vom Gen zur β-Kette gestört sein. Man unterscheidet [25]:

Β++-Thalassämiemutationen (Restaktivität des HBB-Gens von ca. ≥10%),

β+-Thalassämiemutationen (Restaktivität des HBB-Gens ca. <10%,

bei den häufigen β+-Mutationen <5%)

β0-Thalassämiemutationen (HBB-Gen ist inaktiviert).

Der Mangel an β-Globinketten führt zur Hämoglobinbildungsstörung mit hypochromer Anämie, vor allem aber zu einem α-Globinketten-Überschuss, der eine hochgradig ineffektive Erythropoese und geringgradige Hämolyse verursacht.

Bei Homozygotie oder bei compound-Heterozygotie (Vorliegen von unterschiedlich mutierten Allelen des gleichen Gens) variiert der klinische Phänotyp in Abhängigkeit von der HBB-Restaktivität. Die Symptomatik kann durch weitere Einflussfaktoren modifiziert werden, von denen die Präsenz einer zusätzlichen α-Thalassämie oder eine hereditäre HbF-Persistenz (HPFH) die größte Bedeutung haben. In sehr seltenen Fällen kann auch eine heterozygote β-Thalassämie zu einer schweren Verlaufsform führen, u.a. bei Ko-Vererbung einer Triplikation oder Quadruplikation von α-Globingenen.

In der wissenschaftlichen Geschichte der Thalassämien haben sich unterschiedliche Klassifikationen entwickelt. Für die praktische Medizin wird nach wie vor die Klassifizierung in die nachfolgenden drei Grundtypen bevorzugt [256]:

  • β-Thalassaemia minor (Trägerstatus)

  • β-Thalassaemia intermedia (schwere Thalassämie ohne obligate Transfusionsnotwendigkeit)

  • β-Thalassaemia major (schwere Thalassämie mit regelmäßiger Transfusionsnotwendigkeit)

Da einige Patienten mit einer Thalassaemia intermedia im Laufe ihres Lebens aus verschiedenen Gründen (s.u.) doch eine regelmäßige Transfusionstherapie unterschiedlichen Ausmaßes erhalten, wird in der aktuellen Literatur häufig zwischen Transfusions-abhängiger (transfusion-dependent thalassemia = TDT) und Nicht-Transfusions-abhängiger Thalassämie (non-transfusion-dependent thalassemia = NTDT) unterschieden [17]. TDT umfasst dabei sowohl die Thalassaemia major als auch die schwere Thalassaemia intermedia (mit Transfusionstherapie) (Abbildung 1).

Abbildung 1: Übersicht über die Genotypen, die genetische Klassifizierung und die Phänotypen der verschiedenen β-Thalassämien  
Übersicht über die Genotypen, die genetische Klassifizierung und die Phänotypen der verschiedenen β-Thalassämien
*zusätzlich genetische Konstellationen (selten):
autosomal dominante β-Thal.; heterozygote β-Thal. plus zusätzliche α-Gene (z.B. triple-α = αα/ααα)

2.2.2Beta-anomale Hämoglobinvarianten mit der phänotypischen Expression einer Beta-Thalassämie

Zu dieser Gruppe gehören Hämoglobinvarianten, die entweder durch eine verminderte Produktion oder eine erhöhte Instabilität phänotypisch das Krankheitsbild einer β-Thalassämie verursachen.

Der wichtigste Vertreter dieser Gruppe sind die HbE-Hämoglobinopathien [8]. Hauptverbreitungsgebiete dieser weltweit häufigsten genetischen Ursache einer Thalassämie sind die Länder in Südostasien. Charakteristisches Merkmal ist die quantitativ reduzierte Hämoglobinproduktion und die Instabilität des HbE, so dass unter dem Einfluß oxidativer Substanzen Hämolysen ausgelöst werden können. Die HbE-Heterozygotie entspricht klinisch der β-Thalassaemia minor. Auch bei der HbE-Homozygotie (= HbE-Krankheit) besteht eine nur gering bis mäßig ausgeprägte Anämie mit Mikrozytose, Hypochromie und vielen Targetzellen, zusätzlich das Risiko hämolytischer Krisen. Die in Asien häufige Kombination von HbE mit β-Thalassämien führt vor allem in Abhängigkeit von der β-thalassämischen Mutation zu einer Thalassaemia intermedia oder major.

Ein anderes Beispiel für Hämoglobinvarianten mit der phänotypischen Expression einer β-Thalassämie sind die Hb Lepore-Varianten, bei denen anstelle der β-Ketten eine δβ-Globinkette oder seltener eine βδ-Kette (= Hb Anti-Lepore) entsteht. Die phänotypischen Erscheinungsbilder entsprechen bei Heterozygotie der β-Thalassaemia minor, bei Homozygotie der β-Thalassaemia major [9].

3Genetische Beratung und Primäre Prävention

Eine sorgfältige humangenetische Beratung der Betroffenen und der Familie muss sichergestellt werden. Eine Pränataldiagnostik durch eine DNA-Analyse von Chorionzottengewebe oder kultivierten Amnionzellen als Voraussetzung für eine auf diese Information gestützte Beratung von Schwangeren ist möglich. In der Beratungssituation muss berücksichtigt werden, dass es bei den β-Thalassämien keine eindeutige Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp gibt [6].

4Klinisches Bild

4.1Beta-Thalassaemia minor

Träger einer β-Thalassaemia minor sind meistens klinisch unauffällig oder gering symptomatisch. In der einzigen dazu vorliegenden systematischen Studie, die in Sri Lanka durchgeführt wurde, wiesen bis zu 20 Prozent der Betroffenen Symptome vergleichbar denen bei milder Eisenmangelanämie auf [10]. Ein gleichzeitig bestehender Eisenmangel kann zu einer ausgeprägten Anämie führen. Eine solche Situation sieht man nicht selten bei Kindern und häufig bei schwangeren Frauen.

4.2Beta-Thalassaemia intermedia

Thalassaemia intermedia ist die klinische Diagnose für eine meist homozygote oder compound-heterozygote Thalassämie, bei der primär keine für die Thalassaemia major typische chronische Transfusionsbedürftigkeit besteht. Das klinische Spektrum ist sehr breit [111]. Milde betroffene Patienten sind asymptomatisch bis ins Erwachsenenalter, haben nur eine mäßige Anämie, in der Regel mit Hämoglobinwerten zwischen 8-10 g/dl. Schwerer betroffene Patienten fallen im Allgemeinen im Alter von 2 bis 6 Jahren auf. Wachstum und Entwicklung verlaufen bis dahin meist regulär. Dabei wird in der Regel ein Hämoglobinwert von 7-8 g/dl aufrechterhalten. Bei diesen Patienten treten dennoch bereits im Kindesalter klinische Veränderungen infolge der stark gesteigerten, jedoch ineffektiven Erythropoese oder Symptome einer Anämie auf (Tabelle 1). Patienten mit milderem Phänotyp werden häufig erst im Erwachsenenalter symptomatisch.

Tabelle 1: Klinische Symptome und Indikationen für Beginn einer Transfusionstherapie bei β-Thalassaemia intermedia 

Klinische Symptome

 

  • zu Beginn über lange Zeit kein Transfusionsbedarf bei Hb ≈ 8 g/dl

  • später Major-Thalassämie ähnliches Bild

  • resorptiv bedingte sekundäre Hämochromatose mit Folgeerkrankungen

Indikationen für Beginn einer Transfusionstherapie:

 

  • Wachstums- und Entwicklungsstörung

  • Extramedulläre Blutbildungsherde (z.B. paravertebral mit Kompressionssymptomen)

  • Endokrine Störungen (Osteopenie, Frakturen, Knochenschmerzen, Infertilität)

  • Kardiopulmonale Komplikationen (pulmonale Hypertension, Links- und Rechtsherzinsuffizienz)

  • Thromboembolische Ereignisse (zusätzliche Risikofaktoren?)

  • Anämie-Symptome (Belastungsintoleranz)

  • Psychologische Belastungen (Depressionen, Leistungsschwäche)

Die besondere Herausforderung bei der Betreuung der Betroffenen liegt darin, rechtzeitig die Notwendigkeit des Beginns einer regelmäßigen Transfusionstherapie analog zur Thalassaemia major zu erkennen (Tabelle 1) [2611].

Eine Splenektomie kann bei Thalassaemia intermedia Patienten vorübergehend das Problem der Anämie lösen, nicht aber die durch die ineffektive Erythropoese bedingten Veränderungen, mit zusätzlichem Risiko für Postsplenektomie-Komplikationen [12].

Bei der Indikationsstellung zur Transfusionstherapie ist die klinische Situation und nicht der gemessene Hämoglobinwert entscheidend. Dabei ist je nach klinischer Indikation der Beginn einer lebenslangen Dauertransfusionstherapie, in Einzelfällen auch eine phasenweise regelmäßige Transfusion, kombiniert mit einer Chelattherapie zu erwägen [611]. Auch Patienten ohne Transfusionstherapie entwickeln aufgrund der gesteigerten intestinalen Eisenresorption im Krankheitsverlauf eine zumindest intermittierend therapiepflichtige sekundäre Hämochromatose.

4.3Beta-Thalassaemia major

4.3.1Grunderkrankung

Die Thalassaemia major ist eine schwere Erkrankung. Sie führt im Verlauf des ersten Lebensjahres zu den klinischen Symptomen Blässe, Ikterus, Gedeihstörung und Hepatosplenomegalie [12]. Bei unzureichender Therapie kommt es zu häufigen Infektionen, Wachstumsretardierung und Knochendeformierungen, die u.a. zu einer charakteristischen sog. Facies thalassaemica führen (Tabelle 2). Unter den hämatologischen Symptomen dominiert die sehr schwere hypochrome und mikrozytäre Anämie aufgrund einer hochgradig ineffektiven Erythropoese und geringgradiger Hämolyse (Abbildung 1). Die Patienten sind lebenslang transfusionsbedürftig. Die regelmäßige Transfusionstherapie erlaubt eine altersentsprechende körperliche und kognitive Entwicklung, führt aber aufgrund der parenteralen Eisenzufuhr zu einer ausgeprägten Eisenüberladung (sekundäre Hämochromatose), zu der in Abhängigkeit von der Effizienz der Transfusionstherapie zusätzlich die wegen der gesteigerten, ineffektiven Eigenerythropoese erhöhte intestinale Eisenresorption beiträgt (Tabelle 2).

Tabelle 2: Folgeerkrankungen bei unzureichender Therapie der β-Thalassaemia major 

Grunderkrankung:

  • Leber- und Milzvergößerung, Hypersplenismus

  • Wachstumsstörung, Skelettveränderungen

  • Extramedulläre Blutbildungsherde (z.B. paravertebral mit Kompressionssymptomen)

  • Knochenerkrankung (Osteopenie-/Osteoporose-Syndrom)

  • Thromboesen/Embolien

  • Cholezystolithiasis

Sekundäre Hämochromatose:

  • Kardiomyopathie (Herzinsuffizienz, Arrhythmien)

  • Hepatopathie, Fibrose, Zirrhose, HCC

  • Endokrine Erkrankungen:

  • Hypogonadotroper Hypogonadismus

  • Diabetes mellitus

  • Primäre Hypothyreose

  • Hypoparathyreoidismus

  • Wachstumsstörungen

  • Hypokortizismus

  • Knochenerkrankung (Osteopenie-/Osteoporose-Syndrom)

4.3.2Folgeerkrankungen

4.3.2.1Kardiopulmonale Erkrankungen

Die Hämochromatose-bedingte Kardiomyopathie, häufig beginnend mit diastolischen Funktionsstörungen, ist mit ihren Komplikationen wie Links- und Rechtsherzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Perikarditis die Haupttodesursache älterer Thalassämie-Patienten [1315]. Bei Patienten mit Thalassaemia intermedia besteht zudem aufgrund der chronischen Hämolyse sowie der prothrombogen veränderten Erythrozytenmembran ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer die pulmonal-arteriellen Hypertension, das durch eine Splenektomie weiter erhöht wird. Die Überwachung der kardialen Funktion und der kardialen Eisenbeladung ist Teil der regelmäßigen Kontrolluntersuchungen bei Patienten mit sekundärer Hämochromatose, siehe Abschnitt 7.2 [16].

4.3.2.2Endokrinopathien

Endokrine Organe, darunter insbesondere die Hypophyse, sind hinsichtlich einer Schädigung durch Eisenüberladung besonders empfindlich. Bis zu zwei Drittel der Patienten sind von einem Hypogonadismus mit Pubertas tarda, sekundärer Amenorrhoe und Infertilität betroffen. Ein Diabetes mellitus infolge Insulinresistenz und β-Zell-Schädigung der Pankreas entwickelt sich bei bis zu 15 % der Patienten [1315]. Die Vermeidung von endokrinen Störungen durch effiziente Chelattherapie ist von essentieller Bedeutung für die Lebensqualität von Patienten mit Thalassaemia major und intermedia.

Zu anderen endokrinen Funktionsstörungen siehe Tabelle 1.

Die Diagnostik hinsichtlich sekundärer Endokrinopathien ist Bestandteil der regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, siehe Tabelle 4 [16].

4.3.2.3Knochenerkrankung (Osteopenie-Osteoporose-Syndrom)

Knochenerkrankungen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Patienten mit transfusionspflichtiger β-Thalassämie [1117]. Die Osteoporose tritt bei mehr als der Hälfte der Patienten im Laufe ihres Lebens auf, beginnend ab dem 3. Lebensjahrzehnt. Die Ursachen sind multifaktoriell. Neben der direkten Auswirkung der Knochenmarksexpansion auf die Kompakta bei unzureichender Transfusionstherapie spielen potentiell vor allem die reduzierte Produktion von Sexualhormonen bei Hypogonadismus, Vitamin D- und Vitamin C-Mangel und ein Hypoparathyreoidismus eine wichtige Rolle. Auch eine inadäquate Chelattherapie oder eine frühe und sehr intensive Chelattherapie vor allem mit Deferoxamin erhöhen das Osteoporose-Risiko.

4.3.2.4Thrombosen / Embolien

Thrombembolische Komplikationen tragen bei erwachsenen Patienten mit Thalassaemia major, vor allem aber bei Patienten mit Thalassaemia intermedia in bedeutendem Maße zur Morbidität bei. Die Rate thrombembolischer Komplikationen liegt bei Thalassaemia intermedia etwa 4-mal höher als bei Thalassaemia major (4% vs. 0.9%) [18]. Risikofaktoren sind ein niedriger Hämoglobingehalt (Hb <9 g/dl), konstant vorhandene Ferritin-Werte >1000 µg/l, eine frühere Splenektomie und ein Alter >20 Jahre.

Von klinischer Relevanz sind Berichte über klinisch oligo- oder asymptomatische cerebrale Insulte bei erwachsenen Patienten, wiederum insbesondere bei Thalassaemia intermedia [19].

4.3.2.5Infektionen

Vor allem Patienten, die in den 1980-er und zu Beginn der 1990-er Jahre transfundiert wurden, haben ein erhöhtes Risiko für Hepatitis B-, Hepatitis C- und HI-Virus-Infektionen. Neben den unmittelbaren klinischen Problemen besteht bei Hepatitis C-Virus-Infektion in Kombination mit einer Lebereisenüberladung ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose sowie eines hepatozellulären Karzinoms [20]. Die gezielte virologische Labordiagnostik ist Bestandteil der regelmäßigen Verlaufskontrollen auch bei asymptomatischen Patienten.

Unter Chelattherapie besteht ein erhöhtes Risiko für bedrohliche Infektionen mit Yersinia enterocolitica und pseudotuberculosis. Bei Fieber, vor allem in Kombination mit Bauchschmerzen oder Enteritis, muss die Chelattherapie daher unterbrochen werden.

4.3.2.6Splenomegalie/Hypersplenismus

Die meisten Patienten mit Thalassaemia intermedia oder major entwickeln im Krankheitsverlauf eine Splenomegalie. Diese kann bei Thalassaemia major zu einem zunehmenden Transfusionsbedarf führen. Bei ausgeprägter Splenomegalie ist die Entwicklung eines Hypersplenismus möglich. Zudem können durch die große Milz lokale und abdominelle Symptome unterschiedlichen Ausmaßes entstehen.

Eine Splenektomie kann bei Patienten mit Thalassaemia intermedia vorübergehend das Problem der Anämie lösen, nicht aber das der durch die ineffektive Erythropoese bedingten Veränderungen, mit zusätzlichem Risiko für Postsplenektomie-Komplikationen [12]. Daher ist die Indikation zurückhaltend zu stellen. Sie muss Fällen mit ausgeprägtem Hypersplenismus oder schwerer Lokalsymptomatik vorbehalten bleiben.

4.3.2.7Extramedulläre Hämatopoese

Extramedulläre Hämatopoese-Herde werden bei bis zu über 20 % der Patienten mit Thalassemia intermedia, in geringerem Ausmaß auch bei Thalassaemia major – vor allem bei insuffizienter Dauertransfusionstherapie – beobachtet [11]. Die charakteristische Lokalisation extramedullärer Blutbildungsherde außerhalb von Leber und Milz ist paraspinal. Eine kritische Komplikation ist die Myelonkompression mit akut auftretender neurologischer Symptomatik.

4.3.2.8Cholezystolithiasis

Die Cholelithiasis ist eine Folge der chronischen Hämolyse. Sie tritt sowohl bei Thalassaemia major als auch bei Thalassaemia intermedia auf.

5Diagnose

Die Diagnostik geht von der klinischen Symptomatik und vom automatischen Blutbild aus.

5.1Initiale Labordiagnostik

Die Diagnostik umfasst obligat die hämatologischen Basisparameter sowie eine Hämoglobin-Analyse (Elektrophorese, HPLC), ergänzt durch eine Untersuchung des Eisenstatus (Ferritin, Eisensättigung). Gesichert wird die Diagnose durch die charakteristische thalassämische Erythrozytenmorphologie und den stark erhöhten HbF-Anteil in der Hämoglobinanalyse [6]. Zum Nachweis der Thalassämie-Mutation folgt eine DNA-Analyse. Bei den ebenfalls zur Thalassaemia major oder intermedia führenden Kombinationsformen (Compound-Heterozygotie) mit HbE (= HbE-β-Thalassämie) oder Hb Lepore (= Hb Lepore-β-Thalassämie) sowie bei Homozygotie für Hb Lepore erfolgt die diagnostische Spezifizierung durch den Nachweis der anomalen Hb-Komponente innerhalb der entsprechenden Zusammensetzung des Blutfarbstoffes [6]. Die Befunde der konventionellen Hämoglobinanalyse werden auch dabei durch DNA-Analysen ergänzt.

Molekulargenetische Untersuchungen werden bei folgenden Indikationen veranlasst:

  • Diagnostik der sogenannten “stummen“ β-Thalassaemia minor (siehe Abschnitt 5.2.)

  • Abschätzung des Schweregrades bei der Thalassaemia major (β+ vs. βo)

  • Abklärung einer Thalassaemia intermedia

  • Pränataldiagnostik und genetische Beratung

Bezüglich der charakteristischen Parameter des Blutbildes und der Hb-Analyse bei den einzelnen β-Thalassämie Formen siehe Abbildung 1.

5.2Differenzialdiagnose

Die klassische β-Thalassaemia minor kann erst dem Alter von 3 bis 6 Lebensmonaten anhand des erhöhten HbA2-Wertes mittels einer Hämoglobinanalyse erkannt werden. Die Differentialdiagnose der Thalassaemia minor umfasst alle Hypochromien bzw. leichten hypochromen Anämien, die einerseits die anderen Thalassämieformen, andererseits aber auch den Eisenmangel und die sideroblastischen Anämien beinhalten.

Andere heterozygote Thalassämieformen werden abgegrenzt mit Hilfe der DNA- und Hämoglobin-Analyse (HbA2- und HbF-Werte, Hämoglobinmuster) [6]. Für die heterozygoten β-Thalassämien mit normalem HbA2 („stumme“ Varianten) kann die differentialdiagnostische Klärung zur heterozygoten α-Thalassämie über die DNA-Analyse erfolgen. Die Eisenmangelanämie ist charakterisiert durch die klinisch-chemischen Parameter des Eisenmangels und das normale HbA2. Da gelegentlich der HbA2-Wert beim Eisenmangel erniedrigt sein kann, muss bei persistierender Blutbildhypochromie nach Ausgleich des Eisenmangels der HbA2-Wert kontrolliert oder eine DNA-Diagnostik durchgeführt werden. Die sehr seltenen sideroblastischen Anämien werden durch charakteristische Knochenmarkveränderungen von den heterozygoten Thalassämien abgegrenzt.

5.3Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf β-Thalassämie

Ein Algorithmus zur Diagnostik ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Algorithmus zur Diagnostik bei Verdacht auf β-Thalassämie 
1 orientierende Grenzwerte zur Einordnung der hypochromen, mikrozytären Anämie bei diesen Patienten
2 Blässe, Ikterus, Hepatosplenomegalie, Gedeihstörung
3 breites Symptomspektrum zwischen Thalassaemia intermedia und minor
4 asymptomatisch oder gering symptomatisch, keine Gedeihstörung; Anämie-Symptomatik bei gleichzeitigem Eisenmangel
5 andere hämatologische Erkrankung mit Anämie und Organomegalie;
6 andere hypochrome, mikrozytäre Anämie;
7 weitere Abklärung bei Persistenz von Mikrozytose oder Hypochromie +/- Anämie (siehe auch Onkopedia-Leitlinie Eisenmangel und Eisenmangelanämie)

6Therapie

Die Therapie erfolgt entsprechend der klinischen Klassifikation (Abbildung 1) und der Symptomatik. Ein Algorithmus zur Therapie ist in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3: Algorithmus zur Therapie bei Thalassämie-Patienten 

Träger einer Thalassaemia minor benötigen keine spezifische Therapie. Ein laborchemisch verifizierter Eisenmangel wird durch orale Eisensubstitution behandelt. Ein sehr seltener zusätzlicher Mangel an Folat und Pyridoxalphosphat ist ggf. auszugleichen. Bei Schwangeren mit einer Thalassaemia minor ist eine sorgfältige Überwachung des fetalen Wachstums sowie der Schwangeren selbst notwendig, um bei stärkerer Anämie, insbesondere wenn diese trotz ausgeglichener Eisenspeicher vorliegt, ggf. die Notwendigkeit zur Transfusion erkennen zu können.

Patienten mit Thalassaemia major oder intermedia sollten spätestens nach Diagnosestellung zur Beratung und Festlegung des therapeutischen Vorgehens bei in der Betreuung von Patienten mit β-Thalassämie erfahrenen Hämatologen vorgestellt werden.

6.1Kausale Therapie

6.1.1Allogene Stammzelltransplantation

Trotz der Fortschritte im Bereich der konservativen Therapie stellt die Transplantation mit hämatopoetischen Stammzellen eines HLA-identischen Familienspenders derzeit in der Regel die Therapie der Wahl bei Patienten mit β-Thalassaemia major dar [6721]. Die Mehrzahl der Patienten wird im Kindesalter transplantiert. Bei erwachsenen Patienten liegen oft schon relevante Organschäden vor, so dass die Komplikationsrate einschließlich der Transplantations-assoziierten Mortalität höher liegt.

Die publizierten Daten zur SZT von einem nicht-verwandten, HLA-identischen Spender zeigen, dass diese für Patienten ohne verwandten Spender eine geeignete Therapieoption sein kann, wobei zur Vermeidung transplantationsassoziierter Komplikationen eine stringente Spenderauswahl erfolgen sollte [62223]). Eine Transplantation von HLA-haploidentischen Spendern ist möglich [24], aktuell jedoch noch als experimentell einzustufen und nicht generell zu empfehlen. Bei der Entscheidung für oder gegen eine SZT, insbesondere von einem nicht-verwandten, HLA-identischen Spender, mit den damit verbundenen Risiken müssen die Entwicklungen im Bereich der medikamentösen Therapie (Eisenelimination) und die damit verbundenen Verbesserungen der Prognose von Patienten mit Thalassaemia major hinsichtlich der Langzeit-Morbidität und –Mortalität berücksichtigt werden. Unabhängig davon stellt die SZT vom nicht-verwandten HLA-identischen Spender, ggf. auch die von einem HLA-haploidentischen Spender für die Behandlung z.B. von Patienten mit Unmöglichkeit einer langfristigen Transfusionstherapie aufgrund schwerer Alloimmunisierung eine wichtige Behandlungsoption dar.

6.1.2Gentherapie

Nachdem 2010 erstmalig über eine kausale Therapie bei β-Thalassaemia major durch additive Gentherapie berichtet wurde [25], liegen inzwischen Daten zu einer größeren Kohorte von Patienten vor, die erfolgreich mittels Gentherapie unter Verwendung eines lentiviralen Vektors (Lentiglobin®) behandelt wurden [26]. Dabei wurde bei der Mehrzahl der Patienten mit mindestens einem β+-Allel oder HbE/β-Thal eine langdauernde Transfusionsfreiheit erzielt. Bei Patienten mit β0-Thalassämie wurde in den meisten Fällen zwar eine deutliche Reduktion des Transfusionsbedarfes, nicht aber eine Transfusionsfreiheit erreicht. Unter den Patienten mit β0-Thalassämie, die als transfusionsfrei berichtet wurden, war bei mindestens einem dieser Patienten die Ineffektivität der Erythropoese nicht vollständig überwunden. In derzeit laufenden Folgestudien wird angestrebt, die Effizienz der Therapie durch Modifikation des Herstellungsprozesses zu erhöhen. Erste positive Kongressberichte liegen vor. Für alle derzeit untersuchten gentherapeutischen Ansätze ist eine Konditionierung des Patienten, derzeit Busulfan-basiert, erforderlich. Diese bedingt auch das entsprechende Nebenwirkungsprofil, einschließlich des Auftretens einer venoocclusive disease der Leber bei einzelnen Patienten. Die zeitnahe Zulassung der Therapie mit Lentiglobin® wird erwartet. Im Vordergrund für den Einsatz dieser therapeutischen Option werden sicher zunächst Patienten stehen, für die kein HLA-identischer Spender für eine Stammzelltransplantation identifiziert werden kann.

Alternativ zum additiven Gentransfer werden derzeit Ansätze in klinischen Studien untersucht, bei denen durch CRISPR/Cas9 oder analoge Verfahren Regulatoren der HbF-Synthese verändert werden, z.B. die Inaktivierung von BCL11A [27]. Damit soll eine persistierend hohe HbF-Synthese zur Kompensation des β-Globinketten-Mangels erreicht werden. Derzeit ist es zu früh, deren Potential zu bewerten.

6.1.3Hydroxycarbamid

Hydroxycarbamid (Hydroxyurea, Hydroxyharnstoff) ist ein oral verabreichbares Zytostatikum, das zusätzlich die Bildung von HbF und die Erhöhung des Anteils primär HbF produzierender Zellen induziert. Es war bislang das einzige Medikament, das bei einem signifikanten Anteil von Patienten mit Thalassaemia intermedia zu einem Anstieg des Hämoglobingehaltes führte [28]. Dabei wurden – verglichen mit dem Einsatz von Hydroxycarbamid zur Zytoreduktion - eher niedrige Dosierungen von 12-15 mg/kg KG/Tag eingesetzt, maximal 20 mg/kg KG/Tag (siehe Anlage Therapieprotokolle).

Da randomisierte Studien zu Hydroxycarbamid fehlen, muss der Einsatz im Einzelfall sehr sorgfältig abgewogen werden.

Andere Medikamente zur HbF-Induktion, die in kleineren Studien untersucht wurden, stellen derzeit rein experimentelle Therapieansätze dar [29].

6.1.4Luspatercept

Bei den Medikamenten Luspatercept und Sotacercept handelt es sich um rekombinante Fusionsproteine aus der modifizierten extrazellulären Domaine eines Activin-Rezeptors und der humanen Immunoglobulin-G1-Fragment (IgG1 FC)-Domäne [3031]. Sie binden damit Liganden der TGFβ-Familie und verhindern so die Aktivierung des SMAD2/3-Signalweges, der über Activin-Rezeptoren stimuliert wird und zu einer Proliferation und fehlenden Differenzierung früher erythroider Vorstufen führt. Durch Luspatercept und Sotacercept gelingt eine Steigerung der Effektivität der Erythropoese, deren Störung die Schlüsselrolle in der Pathogenese der schweren β-Thalassämien einnimmt. Es liegen für beide Medikamente publizierte Daten aus Phase II-Studien vor, die eine Reduktion des Transfusionsbedarfes um mehr als 33% bei bis zu 70% der Patienten mit regelmäßigem Transfusionsbedarf und einen signifikanten Anstieg des Steady state-Hämoglobingehaltes bei Patienten mit einer Thalassaemia intermedia ergaben [3031]. Für Luspatercept (1mg/kg KG sc., drei-wöchentlich) wurden inzwischen in Abstractform zusätzlich Daten einer Phase III-Studie (BELIEVE) präsentiert, die den Effekt bei regelmäßig transfundierten Patienten mit einer β-Thalassämie bestätigen. Die Zulassung von Luspatercept wird für die nächsten Jahre erwartet. Die Verträglichkeit scheint gut, im Vordergrund des Nebenwirkungsprofils stehen Knochenschmerzen bei einigen der behandelten Patienten.

6.2Symptomatische Therapie

6.2.1Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten

Die Transfusionstherapie bei Thalassaemia major oder intermedia verfolgt das Ziel der Behebung der Anämie und ihrer Folgen sowie die Unterdrückung der eigenen ineffektiven Erythropoese. Bei Patienten mit Thalassaemia major beginnt die Transfusionstherapie im Säuglingsalter, bei Patienten mit Thalassaemia intermedia in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf [716].

Indikationen für den Beginn der Transfusionsbehandlung bei Thalassaemia major sind

  • wiederholtes Absinken des Hämoglobinwert <8 g/dl

  • Hämoglobinwert >8 g/dl und Anämie-Symptome und / oder weitere Manifestationen, z. B. Gedeihstörung, ossäre Veränderungen, ausgeprägte Hepatosplenomegalie

Für die Indikation zur Transfusionsbehandlung bei Thalassaemia intermedia siehe Abschnitt 4.2.

Ziele der regelmäßigen Transfusionstherapie sind

  • Basis-Hämoglobinwert 9,5-10 g/dl (bei kardialen Problemen mind. 10 g/dl)

  • posttransfusioneller Hämoglobinwert 13 - 13,5 g/dl (bei 3-wöchigem Transfusionsintervall)

Empfehlungen für die Transfusionstherapie sind

  • Transfusionsintervall 3 Wochen (max. 4 Wochen) mit einer Transfusionsmenge von 12-15 ml/kg KG (Hämatokrit der Erythrozytenkonzentrate 60%), oder

  • Transfusionsintervall 2 Wochen mit einer niedrigeren Transfusionsmenge

  • wesentlich längere Transfusionsintervalle sind zu vermeiden

  • Verwendung möglichst frischer Erythrozytenkonzentrate

6.2.2Therapie der Hämochromatose

6.2.2.1Chelattherapie - Grundlagen

Die Chelattherapie dient der Eisenelimination. Ziel ist eine Reduktion des Gesamtkörpereisens in einen Bereich, in dem ein möglichst geringes Risiko für Komplikationen der sekundären Hämochromatose besteht und zugleich Nebenwirkungen der Chelattherapie vermieden werden [16]. Das Gesamtkörpereisen soll in diesem Zielbereich stabil gehalten werden. Angestrebt wird ein Lebereisengehalt <5 mg/g (MRT-basiert). Bei niedrigem Lebereisengehalt (<3 mg/g, MRT-basiert) und korrespondierenden Serumferritinwerten <500 µg/l ist eine Dosisreduktion vorzunehmen. Eine vollständige Unterbrechung der Chelattherapie sollte vermieden werden.

Der Beginn der Eiseneliminationstherapie bei Thalassaemia major ist indiziert, wenn eine oder mehrere der folgenden Bedingungen vorliegen [16]:

  • Serumferritin >1 000 µg/l in wiederholten Bestimmungen im Rahmen der regelmäßigen Kontrollen, wenn andere Ursachen einer Erhöhung des Serumferritins wie eine akute oder chronische Entzündung weitestgehend ausgeschlossen sind.

  • Lebereisengehalt 3,2 mg/g (Biopsie) bzw. 4,5 mg/g (MRT, FerriScan®) Lebertrockengewicht (Grenzwert methodenabhängig)

  • bisherige Transfusionsmenge ca. 10-15 Transfusionen (ca. 120 g Erythrozyten/kg KG = ca. 200 ml Ery-Konzentrat/kg KG).

Bei Thalassaemia intermedia, sollten ab Serumferritinwerten >500 µg/l regelmäßige Messungen der Lebereisenkonzentration erfolgen, aus denen sich dann bei Erreichen des o.g. Schwellenwertes die Indikation zur Chelattherapie ergibt.

6.2.2.2Chelattherapie – Medikamente

Allgemeines

Für die Primärtherapie von Patienten mit Thalassaemia major sind das subkutan zu applizierende Deferoxamin und der orale Chelatbildner Deferasirox zugelassen. Für die Sekundärtherapie steht außerdem der orale Chelatbildner Deferipron zur Verfügung.

Für die Chelattherapie bei nicht regelmäßig transfundierten Patienten mit Thalassaemia intermedia können Deferoxamin und Deferasirox eingesetzt werden (Dosierung etc. siehe Anlage Therapieprotokolle).

Deferoxamin, Deferasirox und Deferipron zeigen in Studien prinzipiell eine vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich der Verhinderung einer vermehrten Eisenbeladung und auch hinsichtlich der Reduktion der Gesamt-Eisenüberladung des Körpers. In der klinischen Praxis scheint die Effektivität von Deferipron bei der Reduktion einer vorbestehenden erheblichen Eisenüberladung eingeschränkt.

Unterschiede gibt es hinsichtlich der Wirksamkeit der verschiedenen Chelatbildner bei der Reduktion der Eisenüberladung bestimmter Organe, insbesondere des Herzens und der Leber. Entscheidend für die Wahl der Medikamente sind das Ausmaß der Eisenüberladung, die Verteilung des Eisens auf bestimmt Organe, das Nebenwirkungsprofil der einzelnen Chelatbildner, deren Verträglichkeit und der Applikationsmodus. Letzterer kann erhebliche Auswirkungen auf die im Rahmen der Chelattherapie unabdingbare, gute, lebenslange Compliance haben.

Wegen des Risikos bedrohlicher Infektionen mit Yersinia enterocolitica und pseudotuberculosis unter Chelattherapie sollte diese bei Fieber, vor allem in Kombination mit Bauchschmerzen oder Enteritis, sicherheitshalber unterbrochen werden.

Ausführliche Informationen zu den verschiedenen Chelatbildnern, Besonderheiten der Dosierung, Überwachung sowie Nebenwirkungen sind in der interdisziplinären S2-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Patienten mit angeborenen Anämien“ zusammengefasst [16].

Deferoxamin

Die subkutane Behandlung mit Deferoxamin war über lange Zeit die Standardtherapie zur Eisenelimination bei Thalassaemia major [32].

Deferoxamin muss aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften (HWZ 20-30 Minuten) parenteral verabreicht werden. Bei den meisten Patienten wird Deferoxamin nächtlich über 10-12 Stunden subkutan appliziert. Intravenöse Dauerinfusionen z.B. über einen Port-a-cath sind alternativ möglich. Die Exkretion des Chelatkomplexes erfolgt überwiegend renal, in geringem Masse auch faecal.

Hauptnebenwirkungen sind lokale Reaktionen (bei subkutaner Applikation), Seh- und Hörstörungen sowie – bei sehr jungen Patienten - Wachstumsverzögerung und Skelettschäden. Die Nebenwirkungen sind Dosis-abhängig. Seltene kritische Nebenwirkungen bei sehr hohen Dosierungen von Deferoxamin sind Nephrotoxizität, interstitielle Pneumonie und Neurotoxizität.

Deferipron

Deferipron war der erste oral verabreichbare Eisenchelator und ist seit 2001 in Europa zur Sekundärtherapie bei Thalassaemia major zugelassen [33]. Es hat eine kurze Halbwertzeit (3-4 Stunden), muss deswegen in drei Einzeldosen verabreicht werden (siehe Anlage Therapieprotokolle). Die Exkretion des Chelatkomplexes erfolgt ausschließlich renal.

Besonders wirksam ist Deferipron bei der Behandlung einer manifesten, kritischen Herzeisenüberladung, aber auch bei gestörter Glukosetoleranz, in Kombination mit Deferoxamin oder Deferasirox. Für Patienten mit Herzeisenbeladung trotz niedriger Gesamtkörpereisenbeladung (= niedriger Lebereisengehalt), z.B. aufgrund einer intensiven Chelierung, bietet sich eine Monotherapie mit Deferipron in besonderem Maße an [16].

Kritische Nebenwirkung von Deferipron ist eine schwere Neutropenie (Gesamtneutrophilenzahl <500/µl), die mit einer Häufigkeit von 0,5% bis 2% beobachtet wurde. Unter einer Therapie mit Deferipron werden daher wöchentliche Differenzialblutbildkontrollen empfohlen. Weitere, weniger schwerwiegende Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Arthralgien und ein schwankender Anstieg der Lebertransaminasen.

Deferasirox

Deferasirox steht seit 2006 als oraler Eisenchelator zur Verfügung. Aufgrund seiner Halbwertzeit von 12-16 Stunden ist die Verabreichung in einer ED/Tag möglich. Die Exkretion erfolgt faecal.

In umfangreichen, auch randomisierten Studien zeigte Deferasirox eine vergleichbare Wirksamkeit wie Deferoxamin bei der Senkung des Lebereisengehaltes und des Serumferritins [34]. Prospektive Daten weisen auch auf eine direkte Reduktion des Herzeisens hin, jedoch in geringerem Maße als dies für Deferipron gezeigt wurde. Eine gute Effektivität und Sicherheit bei der Behandlung der Eisenüberladung ist auch bei nicht regelmäßig transfundierten Patienten mit Thalassaemia intermedia belegt [35]. Häufigste Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden, Exantheme unterschiedlicher Ausprägung mit und ohne Pruritus, ein meist leichter, klinisch nicht relevanter Anstieg des Serumkreatinins und Transaminasenerhöhungen. Einzelne Fälle schwererer Nierenschäden, einschließlich schwerer Tubulopathien, und schwererer Hepatopathien sind beschrieben. Eine bessere Verträglichkeit in Verbindung mit einer etwas besseren Effektivität scheint entsprechend einzelner Fallserien bei Aufteilung der Tagesdosis in zwei Einzeldosen erreichbar.

6.2.2.3Kombinationstherapie

Einige Patienten entwickeln trotz der Chelattherapie, meist aufgrund einer mangelnden Compliance, eine schwere Eisenüberladung. Zur raschen und anhaltenden Reduktion der Eisenüberladung ist bei diesen Patienten eine intensivierte Eiseneliminationsbehandlung notwendig.

Insbesondere bei kardialen Problemen hat sich in vielen Studien eine Kombination von kontinuierlicher subkutaner oder intravenöser Deferoxamintherapie mit einer oralen Deferiprontherapie als wirksam erwiesen, wobei neben der organspezifischen besonderen Wirksamkeit der einzelnen Medikamente die durch die Kombination erzielbaren additiven und synergistischen Effekte zum Tragen kommen [163637]. Ähnliche Synergieeffekte lassen sich auch mit der Kombination von Deferasirox und Deferoxamin erzielen [38]. Auch die Sicherheit und Effektivität einer oralen Kombinationstherapie mit Deferasirox und Deferipron ist belegt [39]. In einer randomisierten Studie erwies sich diese Kombination im Vergleich zu der Kombination von Deferoxamin und Deferipron als effektiver bezüglich der Myokardsiderose bei vergleichbarer Effektivität bezüglich des Lebereisens. Wesentliche Nebenwirkungen waren nicht häufiger als unter den jeweiligen Monotherapien zu sehen. Daher scheint diese Kombination eine geeignete Option für eine intensivierte Eiseneliminationstherapie insbesondere für Patienten mit Kontraindikation zur Implantation eines zentralen Katheters, aber auch bei zu erwartender Non-Compliance bezüglich einer kontinuierlichen DFO-Therapie darzustellen. Deferipron ist inzwischen für Kombinationsbehandlungen zugelassen.

Eine weitere Möglichkeit einer intensiven Eiseneliminationstherapie ist die kontinuierliche (24-stündige) intravenöse Infusionstherapie mit Deferoxamin über einen permanenten zentralvenösen Katheter, die insbesondere für Patienten mit Kontraindikation oder Unverträglichkeit von Deferipron zum Einsatz kommt [40].

Eine intensivierte Eisenelminationstherapie ist bei folgenden Befunden indiziert [16]:

Absolute Indikationen

  • T2*-Relaxationszeit im Kardio-MRT <10 ms

  • neu auftretende Herzrhythmusstörungen o. Herzinsuffizienz

Relative Indikationen

  • Lebereisenkonzentration >15 bzw. 20 mg/g Lebertrockengewicht (methodenabhängig)

  • gestörte Glukosetoleranz, neu diagnostizierter Diabetes mellitus

Bei Bestehen einer relativen Indikation sollte vor Beginn einer intensivierten Eisen-eliminationstherapie erwogen werden, die bisherige Eiseneliminationstherapie z.B. durch Anpassung der Dosis oder Erzielung einer besseren Compliance zu optimieren.

Eine alternierende Therapie mit verschiedenen Chelatbildnern kann in einzelnen Fällen helfen, bei gleicher Gesamtwirksamkeit toxische Nebenwirkungen zu vermeiden bzw. zu reduzieren.

6.2.3Therapie der Folgeerkrankungen

6.2.3.1Kardiopulmonale Erkrankungen

Eine intensive Eiseneliminationstherapie kann bei Patienten mit schwerer myokardialer Eisenüberladung im MRT (T2*-Zeit <10ms) das Risiko für kardiale Komplikationen reduzieren. Auch eine bestehende Herzinsuffizienz ist durch eine intensivierte Chelattherapie meist zumindest teilweise reversibel.

Die Dauertherapie bei kardiopulmonalen Erkrankungen ist nicht Thalassämie-spezifisch. Sie orientiert sich am medizinischen Standard für die jeweilige Komplikation.

6.2.3.2Endokrinopathien

Die Therapie eines Hormonmangels bei Hypogonadismus, Hypothyreose oder Hypoparathyreoidismus erfolgt durch frühzeitige Substitution. Eine neu auftretende Störung der Glukosetoleranz ist bei einigen Patienten durch intensivierte Chelattherapie häufig reversibel. Bei manifestem Diabetes mellitus ohne Ansprechen auf eine intensivierte Chelattherapie erfolgt die Therapie in Abhängigkeit von der endokrinen Pankreasrestfunktion. Gleichzeitig ist eine umfangreiche Information von Patient, Eltern und Angehörigen über erforderliche Anpassung des Lebensstils erforderlich.

6.2.3.3Knochenerkrankung (Osteopenie-Osteoporose-Syndrom)

Therapie und Prophylaxe bestehen aus verschiedenen Komponenten, ausgehend von der multifaktoriellen Genese:

  • regelmäßiges Transfusionsprogramm mit adäquatem Basis-Hämoglobingehalt

  • adäquate Eisenchelattherapie

  • Behandlung prädisponierender Erkrankungen, meist infolge der Eisenüberladung

    • Substitution bei Hypogonadismus

    • Substitution bei Hypoparathyreoidismus

    • Substitution von Vitamin C und Vitamin D bei nachgewiesenem Mangel

  • körperliche Aktivität

  • Sonnenexposition

  • Kalzium-reiche Ernährung

  • Bisphosphonate

Bezüglich der Bisphosphonat-Therapie gibt es Daten aus randomisierten Studien an Patienten mit Thalassaemia major mit Alendronat p.o. wöchentlich, Pamidronat i.v. (monatlich) und Zoledronat i.v. (3-6-monatlich), jeweils in Kombination mit Substitution von Kalzium- und Vitamin D [1741]. Erste positive Daten gibt es auch zur Behandlung mit Denusomab [4142]. Eine klare Empfehlung für eines dieser Medikamente, die Dauer und die Dosierung gibt es bislang aufgrund der eingeschränkten Datenlage jedoch noch nicht.

6.2.3.4Thrombosen / Embolien

Für Patienten mit Thalassaemia intermedia und Thrombozytose nach Splenektomie werden von einzelnen Autoren ab dem 20. Lebensjahr regelmäßige MRT-Untersuchungen des Schädels empfohlen, um bei Anhalt für silente Infarkte ggf. eine prophylaktische Behandlung z.B. mit Aggregationshemmern einleiten zu können [43]. Systematische, prospektive Studien zur medikamentösen Thrombose- und Embolie-Prophylaxe bei Risikopatienten fehlen. Insbesondere bei Patienten nach Splenektomie mit sehr hohen Thrombozytenwerten muss neben der Infektionsprophylaxe eine aggregationshemmende Therapie mit Azetylsalizylsäure (100-150 mg/d oder 3-5 mg/kg/d) erwogen werden [7], siehe Onkopedia Leitlinie Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie.

6.2.3.5Infektionen

Die Therapie viraler Infektionen einschließlich der Virushepatitiden sowie von HIV ist nicht Thalassämie-spezifisch. Sie orientiert sich am medizinischen Standard für die jeweilige Infektionskrankheit. Die Thalassämie als hämatologische Grunderkrankung ist per se keine Kontraindikation gegen eine antivirale Therapie.

Wegen der Gefahr bedrohlicher Verläufe von Yersinien-Infektionen unter Chelattherapie ist letztere bei entsprechendem Verdacht zu unterbrechen und eine gezielte intravenöse antibiotische Therapie einzuleiten.

6.2.3.6Splenomegalie/Hypersplenismus

Eine Splenektomie kann bei Patienten mit Thalassaemia intermedia vorübergehend das Problem der Anämie lösen, nicht aber das der durch die ineffektive Erythropoese bedingten Veränderungen, mit zusätzlichem Risiko für Postsplenektomie-Komplikationen [12]. Daher ist die Indikation zurückhaltend zu stellen. Sie muss Fällen mit ausgeprägtem Hypersplenismus oder schwerer Lokalsymptomatik vorbehalten bleiben.

Indikationen für eine Splenektomie bei Thalassaemia major sind

  • Zunahme des Transfusionsbedarfs auf >200 g Erythrozyten/kg KG/Jahr,
    entsprechend ~330 ml Erythrozytenkonzentrat (mit Hkt 60%) pro kg KG/Jahr

  • Neutropenie und / oder Thrombozytopenie (Hypersplenismus)

  • schwere Lokalsymptomatik infolge der Milzgröße [67].

Die Risiken der Splenektomie liegen in der Operation selbst, der lebenslang erhöhten Rate schwerer Infektionen, dem erhöhten Risiko für thrombembolische Ereignisse und dem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie insbesondere bei Patienten mit Thalassaemia intermedia. Bei Thalassämie-Patienten fehlen Studien zum Stellenwert der subtotalen Splenektomie, mit der diese Komplikationen eventuell vermeidbar wären. Im Zusammenhang mit der Splenektomie müssen die Empfehlungen zur Impfung, Antibiotikaprophylaxe und Thromboseprophylaxe beachtet werden, siehe Onkopedia Leitlinie Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie und [7].

Zur medikamentösen Reduktion der Milzgrösse bei Hypersplenismus liegen erste Daten zu erfolgreichen Behandlungen mit dem JAK2 Inhibitor Ruxolitinib vor, welche aber im Rahmen von größeren Studien validiert werden müssen.

6.2.3.7Extramedulläre Hämatopoese

Eine Myelonkompression bei extramedullärer Hämatopoese ist eine Notfallsituation. Kurzfristig wirksamste Maßnahme ist eine Laminektomie [44]. Mittelfristig wirksam ist die lokale Radiatio. Langfristig ist eine Dauertransfusionstherapie erforderlich. Eine Alternative zu letzterer kann die Behandlung mit Hydroxycarbamid sein.

6.2.3.8Cholezystolithiasis

Die Cholelithiasis ist eine Folge der chronischen Hämolyse. Bei symptomatischer Cholezytolithiasis ist die Cholezystektomie indiziert.

7Verlaufskontrollen

7.1Verlaufsdiagnostik zur Grunderkrankung bei Thalassaemia major und intermedia

Tabelle 3 enthält Empfehlungen zur Begleitdiagnostik im Zusammenhang mit der Transfusionstherapie bei Thalassaemia major sowie Empfehlungen für verschiedene apparative Untersuchungen, die zur Beurteilung des Krankheitsverlaufes bei Patienten mit Thalassaemia major und intermedia wichtig sind. Darüber hinaus sind regelmäßige Untersuchungen zur Beurteilung der Eisenbeladung und ihrer möglichen Folgen notwendig (Tabelle 4).

Tabelle 3: Verlaufsdiagnostik bei Thalassaemia major und intermedia [6] 

Fragestellung

Parameter

Zeitpunkt (Lebensjahr)

Intervall

Transfusion

  • Blutgruppen, Untergruppen

bei Erstdiagnose

  • Antikörpersuchtest

vierteljährlich

  • Serologie:

HBV, HCV, HEV, HIV

jährlich

Wachstum und Entwicklung

  • Wachstumsstadien

bis zum Ende der Pubertät

vierteljährlich

  • Pubertätsstadien

ab 10 Jahre, bis Ende Pubertät

jährlich

  • Knochenalter

ab 10 Jahre, bis Ende Pubertät

nach Indikation

Kardiale Belastung

  • Echokardiographie

ab 10 Jahre

jährlich

  • EKG

ab 10 Jahre

jährlich

Extramedulläre Hämatopoese

  • Sonographie

  • Röntgen Thorax

  • MRT

nach Indikation

7.2Verlaufsdiagnostik hinsichtlich sekundärer Hämochromatose

Obligat für die Steuerung der Chelattherapie sind die regelmäßige, mindestens jährlich durchzuführende quantitative Lebereisenbestimmung, die heute vorzugsweise nicht-invasiv mittels MRT erfolgt, sowie die ebenfalls jährlich ab dem Alter von ca. 10 Jahren vorzunehmende Untersuchung des Herzeisengehaltes, ebenfalls mittels MRT (Bestimmung der T2*-Relaxationszeit) [16]. Letztere ist von enormer Bedeutung, da bei einigen Patienten keine Korrelation zwischen Herz- und Lebereisen vorliegt, so dass angesichts der Bedeutung der Myokardsiderose für die Morbidität und Mortalität der Patienten deren direkte Beurteilung essentiell ist. Die Quantifizierung der Herzeisenbeladung erlaubt eine prognostische Einschätzung bezüglich des Risikos für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz und von Herzrhythmusstörungen [45].

Zusätzlich sind regelmäßige Laboruntersuchungen zur Erfassung anderer möglicher Komplikationen der sekundären Hämochromatose erforderlich (Tabelle 4).

Tabelle 4: Zusätzliche Verlaufsdiagnostik bei sekundärer Hämochromatose [16] 

Fragestellung

Parameter

Zeitpunkt (Lebensjahr)

Intervall

Eisenstoff-wechsel

  • Ferritin

  • Transferrinsättigung

monatlich

evtl. ergänzend

  • Lebereisengehalt: MRT

jährlich

  • Herzeisengehalt: MRT (T2*-Zeit)

ab 10 Jahre

jährlich

endokrin

  • Knochendichtemessung

ab 10 Jahre bei Pubertas tarda

ab 16 Jahre

nach Indikation

alle 2-3 Jahre, und bei Bedarf

  • Labordiagnostik

  • Wachstumshormone

  • Kalziumstoffwechsel

  • Schilddrüse

  • Nebenschilddrüse

  • Glukose (OGTT)

  • Sexualhormone,
    Gonadotropine

 

ab 10 Jahre

ab 10 Jahre

ab 10 Jahre

ab 10 Jahre

ab 10 Jahre

ab 13 Jahre (w)

ab 15 Jahre (m)

 

jährlich

vierteljährlich

jährlich

jährlich

jährlich

jährlich

kardial

  • Langzeit-EKG

ab 16 Jahre

jährlich

  • Kardio-MRT (funktionell)

ab 16 Jahre

jährlich

hepatisch

  • Sonographie

jährlich

  • Labordiagnostik

  • ALT, AST, γGT, AP, Bilirubin

  • ChE, Quick, Albumin

 

monatlich

jährlich

Zusätzliche Untersuchungen zu Chelator-Toxizität

Deferasirox

  • Kreatinin, Cystatin C, anorg. Phosphat i.S.

monatlich

  • Urin z.A. Proteinurie

monatlich

  • Kreatinin-Clearance

bei Bedarf

Deferasirox / Deferoxamin

  • Ophthalmol. Untersuchung

jährlich

  • Audiometrie

jährlich

Deferipron

  • Differenzialblutbild

wöchentlich*

  • Zink i.S.

jährlich

*Empfehlung des Herstellers

8Betreuung von Patientinnen mit Thalassaemia major in der Schwangerschaft

Schwangerschaften sind bei Patientinnen mit Thalassaemia major nach wie vor selten [4647]. Daher können hier nur unverbindliche Empfehlungen gegeben werden. Die Transfusionstherapie wird während der Schwangerschaft in der Regel in gleichen Abständen bei allerdings steigendem Transfusionsbedarf fortgeführt. In der Richtlinie der Thalassemia International Federation wird empfohlen, den Hb-Gehalt nicht unter 10 g/dl sinken zu lassen [7].

Von besonderer Bedeutung bei der Betreuung schwangerer Thalassämie-Patientinnen ist die Berücksichtigung Siderose-bedingter Organschäden, vor allem der Herzinsuffizienz und der Glukosetoleranzstörung. Engmaschige echokardiographische und endokrinologische Kontrollen, vor allem im zweiten und dritten Trimenon, sind notwendig.

Patientinnen mit einer bereits bestehenden Myokardsiderose sollte von einer Schwangerschaft abgeraten werden, da eine Myokardsiderose mit einem hohen Risiko für ein Versterben der Mutter und des Kindes unter der Schwangerschaft assoziiert ist. Vor Beginn einer Schwangerschaft sollte die Herzeisenbeladung und -funktion mittels Kardio-MRT untersucht und gegebenenfalls eine intensive Chelattherapie eingeleitet werden. Erst bei unauffälligen Herzeisen- und Herzfunktionsparametern sowie gut eingestellter Gesamtkörpereisenbeladung (Lebereisengehalt) sollte eine Schwangerschaft geplant werden.

Zur Chelattherapie in der Schwangerschaft wird auf die S2k-Leitlinie zur sekundären Eisenüberladung verwiesen [16]. In der Stillzeit erscheint eine Therapie mit Deferoxamin möglich, nicht mit Deferipron oder Deferasirox, da davon auszugehen ist, dass Deferoxamin zwar über die Muttermilch übertragen, aber nicht intestinal resorbiert werden kann.

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  38. Grady RW, Galanello R, Randolph RE, Kleinert DA, Dessi C, Giardina PJ: Toward optimizing the use of deferasirox: potential benefits of combined use with deferoxamine. Haematologica 98:129-135, 2013. DOI:10.3324/haematol.2012.070607

  39. Elalfy, Adly AM, Wali Y, Tony S, Samir A, Elhenawy Y: Efficacy and safety of a novel combination of two oral chelators deferasirox/deferiprone over deferoxamine/deferiprone in severely iron-overloaded young beta thalassemia major patients. Eur J Haematol 95:411-420, 2015. DOI:10.1111/ejh.12507

  40. Davis BA, Porter JB: Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous catheters in high-risk beta -thalassemia. Blood 95:1229-1236, 2000. PMID:10666195

  41. Giusti A, Pinto V, Forni GL, Pilotto A: Management of beta-thalassemia-associated osteoporosis. Ann N Y Acad Sci 1368:73-81, 2016. DOI:10.1111/nyas.13041

  42. Yassin MA, Soliman AT, De Sanctis V, Abdelrahman MO, Aziz Bedair EM, AbdelGawad M: Effects of the anti-receptor activator of nuclear factor kappa B ligand denusomab on beta thalassemia major-induced osteoporosis. Indian J Endocrinol Metab 18:546-551, 2014. DOI:10.4103/2230-8210.137516

  43. Karimi M, Bagheri H, Rastgu F, Rachmilewitz EA: Magnetic resonance imaging to determine the incidence of brain ischaemia in patients with beta-thalassaemia intermedia. Thromb Haemost 103:989-993, 2010. DOI:10.1160/TH09-09-0661

  44. Haidar R, Mhaidli H, Taher AT: Paraspinal extramedullary hematopoiesis in patients with thalassemia intermedia. Eur Spine J 19:871-878, 2010. DOI:10.1007/s00586-010-1357-2

  45. Kirk P, Roughton M, Porter JB, et al.: Cardiac T2* magnetic resonance for prediction of cardiac complications in thalassemia major. Circulation 120:1961-1968, 2009. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.874487

  46. Origa R, Piga A, Quarta G, et al.: Pregnancy and beta-thalassemia: an Italian multicenter experience. Haematologica 95:376-381, 2010. DOI:10.3324/haematol.2009.012393

  47. Tuck SM: Fertility and pregnancy in thalassemia major. Ann N Y Acad Sci 1054:300-307, 2005. PMID:16339678

10[Kapitel nicht relevant]

11Therapieprotokolle

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Holger Cario
Universitätsklinikum Ulm
Klinik für Kinder- u. Jugendmedizin
Kinder-Hämatologie, -Onkologie & -Hämostaseologie
Eythstr. 24
89075 Ulm
Dr. Anette Hoferer
Robert-Bosch-Krankenhaus
Auerbachstr. 110
70376 Stuttgart
PD Dr. Markus Schmugge
Universitäts-Kinderklinik Zürich
Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
Steinwiesstr. 75
CH-8032 Zürich
Univ.-Prof. Dr. Christian Sillaber
Allgemeines Krankenhaus Wien
Klinik für Innere Medizin I
Klinische Abt. für Hämatologie
und Hämostaseologie
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Amb. Gesundheitszentrum der Charité
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.

 

Name

Anstellung

Beratung/ Gutachten

Aktien/ Fonds

Patent / Urheberrecht/ Lizenz

Honorare

Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

Andere finanzielle Beziehungen

Andere mögliche COI1

Cario

Universitätsklinikum Ulm

Bluebird, Novartis, Celgene

-

-

Novartis, Apopharma

-

-

Novartis, Celgene (Reisekostenerstattungen)

Hoferer

Robert Bosch Krankenhaus Stuttgart

Celgene

-

-

Novartis

-

-

-

Schmugge Liner

Kinderspital Zürich

-

-

-

Novartis

-

-

-

Sillaber

Medizinische Universität Wien

-

-

-

Honorare für Vorträge bei verschiedenen Gelegenheiten

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-

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Wörmann

Charite Berlin

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1 COI: Conflict of Interest, Interessenkonflikt
2 – kein Interessenkonflikt

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