CAR-T Zellen: Management von Nebenwirkungen
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
CAR (Chimeric antigen receptor)-T-Zellen sind gentechnisch modifizierte T-Zellen, die Targetantigen-exprimierende Zellen unabhängig vom endogen exprimierten T-Zell-Rezeptor (TCR) erkennen können. Im August 2018 wurden zwei gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Produkte, Tisagenlecleucel und Axicabtagen-Ciloleucel, in Europa zugelassen. Eine Behandlung mit CAR-T-Zellen kann mit schweren Nebenwirkungen assoziiert sein und bedarf einer entsprechenden Schulung des multidisziplinären Behandlungsteams. Grundlagen des Managements dieser Nebenwirkungen sollen im Folgenden zusammenfassend dargestellt werden.
CAR (Chimäre Antigen Rezeptor)-T-Zellen sind gentechnisch modifizierte T-Zellen, die Zielantigen-exprimierende Zellen unabhängig vom endogenen T-Zell-Rezeptor (TCR) erkennen und zerstören können. Eine CAR-T-Zelltherapie kann mit schweren Nebenwirkungen assoziiert sein, deren Erkennung und Behandlung einer entsprechenden Schulung des multidisziplinären Behandlungsteams bedarf.
Zu den sehr häufigen Akuttoxizitäten gehören Allgemeinsymptome wie Fieber und Schüttelfrost, die in ein Vollbild eines Cytokine-Release-Syndroms (CRS) resultieren können. Weitere, begleitend zum CRS, teils aber auch unabhängig davon auftretende Nebenwirkungen von CAR-T-Zellen sind neurologische Komplikationen, die als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) bezeichnet werden. Über die Akuttoxizität hinaus zeigen Patienten nach CAR-T-Zell-Therapie teils langfristige biphasisch verlaufende Zytopenien, die sekundär das Risiko schwerer Infektionen erhöhen.
Zu den sehr häufigen Akuttoxizitäten gehören Allgemeinsymptome wie Fieber und Schüttelfrost im Rahmen eines Cytokine-Release-Syndroms (CRS). Weitere, begleitend zum CRS, teils aber auch unabhängig davon auftretende Nebenwirkungen von CAR-T-Zellen sind neurologische Komplikationen, die als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) bezeichnet werden. Über die Akuttoxizität hinaus zeigen Patientinnen und Patienten (Pat.) nach CAR-T-Zell-Therapie teils langfristige Zytopenien, eine B-Zell-Aplasie mit Hypogammaglobulinämie mit erhöhtem Risiko schwerer Infektionen, sowie seltenerer Spättoxizitäten. Weitere Nebenwirkungen können in Abhängigkeit vom Zielantigen auftreten.
Eine frühzeitige Behandlung der Akuttoxizitäten, z.B. mit Interleukin-6(-Rezeptor)-Antagonisten und/oder Steroiden, ist von entscheidender Bedeutung zur Verhinderung sekundärer, teils auch schwerwiegender Komplikationen.
Grundlagen des Managements dieser Nebenwirkungen sollen im Folgenden zusammenfassend dargestellt werden. Die Empfehlungen wurden mit dem Ziel einer schnell überblickbaren Zusammenfassung erstellt. Es gelten zusätzlich immer die Empfehlungen der produktspezifischen Fachinformation bzw. der aktuell gültigen Risikomanagementpläne.
Die Durchführung der CAR-T-Zelltherapie ist Zentren mit umfassender Erfahrung im Nebenwirkungsmanagement von zellulären Immuntherapien einschließlich direktem Zugang zur Intensivstation vorbehalten. Vor Anwendung von CAR-T-Zellen in der Zulassung muss ein behandelndes Zentrum ein herstellerspezifisches Qualifizierungsprogramm erfolgreich durchlaufen haben. Bei zugelassenen Arzneimitteln müssen in Deutschland die Vorgaben der Fachinformationen sowie der mitgeltenden Risiko-Management-Pläne beachtet werden.
2Grundlagen
2.1CAR-T-ZellenDefinition und Basisinformationen
CAR-T-Zellen sind gentechnisch modifizierte T-Zellen. Für die Herstellung werden autologe T-Zellen des Patienten mit einem Antigen-bindenden Rezeptor (chimeric antigen receptor, CAR) transduziert, welcher einerseits eine extrazelluläre Bindungsdomäne gegen das jeweilige Zielantigen enthält (z.B. CD19), und andererseits über kostimulierende Domänen (üblicherweise CD28 oder 4-1BB) und eine intrazelluläre CD3ζ-Domäne verfügt (CAR-T-Zellen der zweiten Generation) . Damit werden CAR-T-Zellen nach Bindung des Zielantigens unabhängig vom endogenen TCR aktiviert und induzieren die Lyse der Targetantigen-exprimierenden Zielzelle. In Europa sind bisher die beiden CAR-T-Zell-Produkte Tisagenlecleucel und Axicabtagen-Ciloleucel, die gegen das Zielantigen CD19 gerichtet sind, zur Therapie der therapierefraktären BCP-ALL (Vorläufer-B-Zell Akute lymphoblastische Leukämie, Zulassung für Patienten < 26 Jahre) bzw. des therapierefraktären DLBCL (diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom) und des PMBCL (primär mediastinales B-Zell-Lymphom) zugelassen (Cave: substanzspezifische Zulassungen für BCP-ALL und PMBCL). Das Nebenwirkungsprofil der beiden zugelassenen Produkte ist insgesamt ähnlich, wenngleich aus unterschiedlichen kostimulierenden Domänen (4-1BB bei Tisagenlecleucel, CD28 bei Axicabtagen-Ciloleucel) Unterschiede in der Pharmakokinetik und -dynamik resultieren. So ist der Anteil an Patienten, die ein ICANS ≥ Grad 3 entwickeln in den klinischen Studien, die zur Zulassung von Axicabtagene-Ciloleucel geführt haben, höher als bei Anwendung von Tisagenlecleucel (28% vs. 12%) . Klinische Studien, die beide Präparate und ihr Nebenwirkungsprofil direkt vergleichen, liegen nicht vor.
Basis für die folgenden Behandlungsempfehlungen sind die produktspezifischen Fachinformationen sowie die mitgeltenden Risiko-Management-Pläne. Die Durchführung der CAR-T-Zelltherapie ist Zentren mit umfassender Erfahrung im Nebenwirkungsmanagement von zellulären Immuntherapien einschließlich direktem Zugang zur Intensivstation vorbehalten. Vor Anwendung von CAR-T-Zellen muss ein behandelndes Zentrum ein herstellerspezifisches Qualifizierungsprogramm erfolgreich durchlaufen haben. Bei den im Folgenden genannten CAR-T-Nebenwirkungen handelt es sich überwiegend um immunologisch vermittelte Krankheitsbilder, die in Folge der Aktivierung und Expansion von CAR-T-Zellen nach Interaktion mit den Zielzellen auftreten.
Eine Vielzahl weiterer CAR-T-Zell-Produkte mit unterschiedlichen CAR-Konstrukten und unterschiedlichen Zielantigenen werden aktuell in klinischen Studien bei hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren geprüft [5,6]. Die nächste Zulassung (Lisocabtagene Maraleucel) wird erneut für rezidivierte/refraktäre (r/r) DLBCL erwartet. Darüber hinaus ist eine Zulassung von Anti-BCMA CAR-T-Zellen zur Therapie des r/r multiplen Myeloms in näherer Zukunft abzusehen. Es ist zu erwarten, dass sich die Nebenwirkungsprofile der verschiedenen CAR-T-Zell-Produkte zumindest zum Teil überlappen. Andererseits ist jedoch auch abzusehen, dass sich Unterschiede in Abhängigkeit vom Zielantigen und seiner Expression im gesunden Gewebe (on-target-off-tumor Toxizität), sowie Patienten-spezifischer Faktoren ergeben werden.
2.2Risikofaktoren
Risikofaktoren für das Auftreten von Nebenwirkungen nach CAR-T-Zell-Therapie können in patienten- und behandlungsassoziierte Faktoren eingeteilt werden. Die für alle immunvermittelten Nebenwirkungen relevantesten patientenassoziierten Risikofaktoren sind ein vorbestehend eingeschränkter Allgemeinzustand, vorbestehende Komorbiditäten sowie eine hohe Tumorlast. Als behandlungsassoziierte Risikofaktoren können auch Eigenheiten des verwendeten CAR-T-Zell-Konstruktes eine Rolle spielen.
Es wurden verschiedene Scoring-Systeme entwickelt, um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von schwergradigen CRS- und ICANS-Episoden (≥Grad 3) abschätzen zu können. Dazu gehören u.a. CRS-PSS, ICANS-PSS, EASIX-Variationen [32, 33]. Teils unterscheiden, teils überlappen sich die in diese Systeme eingehenden Risikofaktoren für CRS (Bulk >5cm, Thrombozyten <150 G/l, keine Bridging-Therapie bzw. Versagen der Bridging-Therapie, CRP >30mg/L) und ICANS (weibliches Geschlecht, Thrombozyten <150 G/l, keine Bridging-Therapie bzw. Versagen der Bridging-Therapie) [6]. Trotz bisher fehlender breiter Anwendung in der Routineversorgung von Pat. können solche Scoring-Systeme in Zukunft hilfreich sein für die risikoadaptierte Behandlung von Pat., z.B. für eine Stratifizierung in ambulante, teilstationäre oder stationäre Post-CAR-T-Zell-Überwachung.
ZNS-Manifestationen stellen keinen Risikofaktor für das Auftreten einer Neurotoxizität dar. Auswertungen größerer Fallserien zeigen, dass CAR-T-Zellen auch bei Pat. mit ZNS-Befall mit adäquatem Nebenwirkungsmanagement sicher angewendet werden können [7, 30, 31].
Als Risikofaktoren für langanhaltende Zytopenien gelten neben einer umfangreichen chemotherapeutischen Vorbehandlung z.B. auch ein CRS in Folge der CAR-T-Zell-Transfusion. Mit dem CAR-HEMATOTOX-Score [8] steht ein validiertes Modell zur Risikostratifizierung der CAR-T-Zell-assoziierten Hämatotoxizität beim therapierefraktären B-NHL (großzellige B-Zell-Lymphom, Mantelzell-Lymphom) und Multiplem Myelom zur Verfügung, welches die Rolle der hämatopoetischen Reserve und Inflammation prä-CART unterstreicht und neben dem Blutbild auch CRP- und Ferritinwerte vor Beginn der Lymphodepletion (LD) integriert (siehe Online-Rechner der GLA, https://www.german-lymphoma-alliance.de/Scores.html). Für die BCP-ALL steht ein gering abgeänderter Score zur Verfügung (ALL-HT), bei dem nicht der Ferritinwert vor Infusion, sondern der Grad der Knochenmarkinfiltration (<5% vs. 5-25% vs. >25%) in die Risikoabschätzung eingeht [9].
Neben der CAR-assoziierten Neutropenie stellt auch die B- und T-Zell-Lymphozytopenie nach CAR-T-Zell-Infusion einen Risikofaktor für infektiöse Komplikationen dar. Dauer und Tiefe der Lymphozytopenie unterscheiden sich zwischen den verschiedenen CAR-T-Zell-Produkten, teils bedingt durch Unterschiede in der Lymphodepletions-Chemotherapie, teils bedingt durch Unterschiede in der Persistenz der CAR-T-Zellen (4-1BB > CD28) [10]. Die protrahierte Immunrekonstitution kann die Wirksamkeit von Impfungen mindern und resultiert teils im Verlust protektiver Impftiter (v.a. nach BCMA-gerichteter Therapie).
2.3Spezifische Nebenwirkungen
2.3.1Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
Die Häufigkeit des CRS ist in Tabelle 1 dargestellt.
Durch die Interaktion des CAR mit dem Zielantigen kommt es zur T-Zell-Aktivierung. Dies führt zur Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNFα und IFNγ, woraus eine immunologische Kaskade resultiert, die von T-Zellen und Bystander-Zellen (Endothelzellen, Monozyten/Makrophagen) u. a. via Interleukin-6 (IL-6) weiter unterhalten wird. Klinisch äußert sich das CRS in der Regel durch grippe-ähnliche Symptome und Fieber, in schwerwiegenden Fällen auch durch Hypotonie und respiratorischer Insuffizienz im Sinne eines Capillary Leak Syndroms mit veränderter Gefäßpermeabilität. Der Zeitablauf der CRS-Symptomatik kann je nach verwendetem CAR-T-Zell-Präparat unterschiedlich sein (siehe Tabelle 1). Der CRS-Symptomatik liegt eine T-Zell-Expansion in vivo zugrunde, die üblicherweise nicht unmittelbar nach Infusion, sondern mit einer zeitlichen Verzögerung von im Median 2-7 Tagen eintritt und zwischen Tag 7 und 14 ihr Maximum erreicht. Im weiteren Verlauf kommt es üblicherweise – durch Abnahme der T-Zell-Stimulation durch die reduzierte Tumorlast oder immunsuppressive Therapie – zu einer Abnahme der T-Zell-Stimulation, einem Abfall der Zytokinspiegel, und somit zu einer Regredienz der Symptomatik [4].
2.3.2Neurotoxizität (Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)
Die Häufigkeit des ICANS ist in Tabelle 2 dargestellt.
Die Pathophysiologie der Neurotoxizität ist nur unzureichend verstanden. Grundsätzlich scheinen für CRS und ICANS gemeinsame pathophysiologische Mechanismen relevant zu sein. So führt die systemische, IL-6-vermittelte überschießende Freisetzung von Zytokinen zu einer endothelialen Dysfunktion mit resultierender Störung der Blut-Hirn-Schranke. Hierdurch kommt es zu einer passiven Diffusion von Zytokinen (z.B. IL-1, IL-15, IL-6) sowie zu einer verstärkten Transmigration von Entzündungszellen (v.a. myeloische Zellen und CAR-T-Zellen) ins ZNS. Möglicherweise spielt auch eine geringe Expression von CD19 bzw. BCMA auf Zellen im zentralen Nervensystem eine Rolle in der Pathogenese des ICANS. In der Folge kommt es zu einer ZNS-spezifischen Zytokinproduktion, und hieraus resultierend zur Exzitotoxizität mit exzessiver neuronaler Aktivierung mit nachfolgender Zellschädigung [4]. Präklinische Daten sprechen dafür, dass insbesondere die IL-1-Ausschüttung myeloischer Zellen das Auftreten von Neurotoxizität maßgeblich beeinflusst. ICANS tritt im Median 7-9 Tage nach der CAR-T-Zell-Transfusion auf.
2.3.3Hämatotoxizität (Immune effector Cell-Associated HematoToxicity, ICAHT) und Infektionen
Infektionen sind der häufigste Grund für die Non-Relapse-Mortalität nach CAR-T-Zelltherapie [28]. Die Häufigkeit des ICAHT ist in Tabelle 3, von Infektionen in Tabelle 4 dargestellt.
Die prätherapeutische Inflammation und hämatopoetische Reserve spielen bei der Entwicklung von protrahierten Zytopenien eine wichtige Rolle. Dabei sind Zytopenien vor Therapiebeginn etwa auf vorherige zytotoxische Chemotherapien, insb. Bridging-Therapie, oder eine zugrundeliegende KM-Infiltration zurückzuführen, welche für lokale inflammatorische Prozesse innerhalb des Knochenmarks prädisponieren können. Die Interaktion zwischen klonalen CAR T-Zellpopulationen und hämatopoetischen Stamm- & Progenitorzellen via inflammatorischer Zytokine wie IL-6 und IFNγ wird als möglicher Pathomechanismus diskutiert. Bei vorbestehenden CHIP-Klonen (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential) ist diese Interaktion möglicherweise verstärkt, was das Risiko für ICAHT erhöhen könnte [5].
Infektionen nach CAR-T-Zell-Therapie treten insgesamt häufig auf, begünstigt durch die teils langanhaltende Neutropenie, langfristig bestehende Veränderungen auch im T-Zell-Kompartment und die parallel bestehende Hypogammaglobulinämie, die wiederum durch eine langanhaltende B-Zell- bzw. Plasmazelldepletion bedingt ist. Das Risiko für bakterielle Infektionen ist in den ersten Wochen nach CAR-T-Infusion besonders hoch, während zu späteren Zeitpunkten, also auch Monate nach der Therapie, auch virale und selten weitere opportunistische Infektionen relevant sind.
2.3.4Immune Effector Cell associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-like Syndrome (IEC-HS)
Die Behandlung mit CAR-T-Zellen kann darüber hinaus mit deutlich seltener auftretenden Nebenwirkungen vergesellschaftet sein. Eine diagnostische und häufig auch therapeutische Herausforderung stellt das Immune Effector Cell associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-like Syndrome (IEC-HS) dar, das Charakteristika eines Makrophagen-Aktivierungssyndroms (MAS) bzw. der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) aufweist und durch eine CAR-T-Zell-bedingte Hyperinflammation verursacht wird, die nach Abklingen eines vorhergehenden CRS auftritt. Die Häufigkeit dieser Komplikation ist, auch aufgrund sich ändernder diagnostischer Kriterien und der manchmal schwierigen Abgrenzbarkeit von einem CRS, nicht klar zu benennen, insgesamt ist aber von einer sehr seltenen Nebenwirkung auszugehen [1, 28].
Nach den aktualisierten Diagnosekriterien ist die Diagnose nur dann zu stellen, wenn ein Hyperinflammations-Syndrom zeitlich nach einem vorbestehenden CRS auftritt und das CRS bereits abgeklungen bzw. im Prozess der Besserung ist, siehe auch Onkopedia Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH).
2.3.5Sekundärmalignome
Im mittel- und langfristigen Verlauf nach Therapie können Sekundärmalignome auftreten, in einer Häufigkeit von ca. 6% nach 2 Jahren [2]. Welchen Anteil die CAR-T-Zell-Therapie in der Pathogenese von Sekundärmalignomen spielt, insbesondere in Anbetracht der häufig substantiellen Vorbehandlungen mit Zytostatika und/oder Bestrahlung, ist aktuell nicht klar zu beantworten. Nach aktuellem Wissenstand ist das Sekundärmalignom-Risiko jedoch im Vergleich zu anderen Therapieoptionen (etwa der autologen SZT) nicht erhöht [4]. Bei der Bewertung ist auch das bidirektionale Risiko für T-Zell Lymphome bei Pat. mit B-NHL zu berücksichtigen [29].
Bei Sekundärmalignomen handelt es sich in der Mehrzahl der Fälle um myeloische Neoplasien, gefolgt von soliden Tumorerkrankungen. Bei den sekundären myeloischen Neoplasien wird eine CAR-induzierte potenzielle Progression vorbestehender CHIP-Klone diskutiert. An T-lymphatischen Neoplasien wurden bisher nur sehr geringe Fallzahlen berichtet; zusätzlich ist bisher nur für Einzelfälle berichtet, dass es sich um eine T-Zell-Neoplasie mit Insertion des CAR-Gens handelt [3, 25, 26].
3Nebenwirkungsmanagement von CAR-T-Zellen[Kapitel nicht relevant]
3.1Cytokine Release Syndrom (CRS)
Ein CRS tritt als akutes bis subakutes Krankheitsbild mit Fieber nicht-infektiöser Ursache (als Leitsymptom), grippeähnlichen Symptomen, Hypotonie und Hypoxie nach Gabe von CAR-T-Zellen auf. Beim CRS handelt es sich – trotz der sehr hohen Inzidenz unter CAR-T-Zell-Therapie (siehe Tabelle 1) – um eine Ausschlussdiagnose. Insbesondere infektiöse Ursachen stellen eine wichtige Differentialdiagnose dar, die eine entsprechende Diagnostik und die zeitnahe Einleitung einer empirischen antibiotischen Therapie erforderlich macht. Das CRS war – vor dem routinemäßigen und frühzeitigen Einsatz von Tocilizumab – die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung der CAR-T-Zell-Therapie. Inzidenzen und Schweregrade in den zulassungsrelevanten Studien sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Zu beachten ist hierbei, dass die zugrundeliegenden Diagnosekriterien für die Definition des CRS in den Publikationen teils unterschiedlich (und abweichend zu den aktuellen ASTCT-Konsensuskriterien) sind, so dass keine vollständige Vergleichbarkeit zwischen den einzelnen Studien gegeben ist. Eine ausführliche Darstellung der Unterschiede zwischen den Gradingsystemen findet sich in der Publikation der ASTCT-Konsensusempfehlungen sowie in der Publikation von Pennisi et al. [7,8]
† Gepoolte Daten von 4 Studien (n=199). [3,9,10,11]
‡ Gepoolte Daten von 2 Studien (n=121). [2,12]
§ Die Studien enthielten auch Patienten mit transformiertem follikulärem Lymphom (tFL). [2,42][13,15]
3.1.1Pathophysiologie
Durch die Interaktion des CAR-Rezeptors mit dem Zielantigen (z.B. CD19) kommt es zur Aktivierung der T-Zellen. Diese setzen in Folge proinflammatorische Zytokine, insbesondere TNF und IFNγ frei, woraus eine immunologische Kaskade resultiert, die von T-Zellen und Bystander-Zellen (wie z.B. Endothelzellen, Monozyten oder Makrophagen, siehe Abbildung 1) weiter unterhalten wird. [13]
Klinisch äußert sich das CRS in der Regel durch grippe-ähnliche Symptome und Fieber, in schwerwiegenden Fällen auch durch Hypotonie und daraus resultierenden Organtoxizitäten. CRS-assoziierte Veränderungen der Gefäßpermeabilität (im Sinne eines capillary leak-Syndroms) tragen zu Organtoxizitäten, insbesondere der respiratorischen Insuffizienz, bei.
Der Zeitablauf der CRS-Symptomatik ist abhängig vom CAR-T-Zell-Präparat und Patienten- und krankheitsassoziierten Faktoren, siehe Abbildung 2.
![Zeitlicher Verlauf des CRS. [14,15]](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/car-t-zellen-management-von-nebenwirkungen/@@raw/diff/html/../../diff/images/media/Abbildung2.png "Zeitlicher Verlauf des CRS. [14,15]")
Der CRS-Symptomatik durch CAR-T-Zellen liegt eine T-Zell-Expansion in vivo zugrunde, die üblicherweise nicht unmittelbar nach Transfusion, sondern mit einem zeitlichen Abstand (im Median nach 3 Tagen) eintritt und um Tag 7 nach Therapie ihr Maximum erreicht. (siehe Kapitel 3.1.3, siehe Tabelle 1).
Im Verlauf unter Therapie kommt es üblicherweise – z.B. durch Abnahme der T-Zell-Stimulation durch die reduzierte Tumorlast oder T-Zell-Erschöpfung – zu einem Abfall der Zytokinspiegel, und somit zu einer Regredienz der Symptomatik. Das Zeitintervall bis zur Symptomfreiheit ist interindividuell unterschiedlich und kann Tage bis Wochen (Median 8 Tage nach Symptombeginn) umfassen. Bisher existiert kein Nachweis einer klaren Korrelation des Auftretens eines CRS mit dem klinischen Ansprechen der Therapie.
3.1.2Risikofaktoren
Einflussfaktoren auf die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines CRS unter CD19-gerichteter CAR-T-Zell-Therapie können in patientenbezogene und behandlungsbezogene Faktoren eingeteilt werden:
Patientenassoziierte Faktoren [7,13,16]
Tumorentität und Tumorlast
Begleitende Infektionen/Komorbiditäten des Patienten (insbesondere vorbestehende Erhöhungen von CRP und Ferritin)
Vorbestehende Thrombozytopenie
Vorbestehend erhöht nachweisbare Marker endothelialer Aktivierung (Angiopoietin-2, von Willebrand-Faktor) [17]
Behandlungsassoziierte Faktoren [7,13,16]
Art und Dosis der lymphozytendepletierenden Chemotherapie (erhöhtes Risiko mit Fludarabin)
CAR-T-Zell-Konstrukt (Typ der kostimulatorischen Domäne: CD28 vs. 4-1BB)
CAR-Targetantigen (CD19 > CD22/BCMA)
Dosis der transfundierten CAR-T-Zellen (2×106 – 2×108/kg KG)
Expansion der CAR-T-Zellen in vivo
Früher Anstieg von Entzündungsmarkern oder Zytokinen
3.1.3Symptome und Grading
Hauptcharakteristikum und oftmals erstes Symptom des CRS ist Fieber. Daneben geht ein CRS mit einer Reihe von Allgemeinsymptomen einher und kann u.U. lebensbedrohliche Organkomplikationen, häufig in Folge einer Hypotonie oder Hypoxie, nach sich ziehen. Eine Übersicht der häufig im Rahmen eines CRS auftretenden Symptome zeigt Abbildung 3.
Das in 2019 konsentierte und publizierte Grading-System der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) [7] ist Grundlage des CRS-Managements in dieser Leitlinie und ersetzt ältere, teils noch in den Risikomanagement-Plänen für zugelassene Produkte enthaltene Grading-Systeme. Die zulassungsrelevanten Angaben in den produktspezifischen Fachinformationen und Risikomanagement-Plänen gelten dennoch weiterhin.
** Nicht erklärbar durch alternative Ursachen (v.a. Infektion)
Abkürzungen: NB – Nasenbrille; RHM – Rückhaltemaske; PAP – positive airway pressure.
3.1.4Diagnostik
Um ein CRS frühzeitig erkennen und behandeln zu können, ist zeitgerechtes und intensives Monitoring der Patienten zwingend notwendig. Dem Vollbild eines CRS gehen häufig frühe (Warn-) Symptome voraus, die eine weitere Intensivierung des Monitorings dieser Patienten nach sich ziehen sollten. Beispiele hierfür sind Tachykardie oder Tachypnoe.
Da die Symptomatik des CRS unspezifisch ist, müssen andere Ursachen für Fieber, Hypotension, hämodynamische Instabilität und/oder Atemnot ausgeschlossen werden. Eine Sepsis oder andere Infektionen können parallel zu einem CRS auftreten und damit auch fälschlicherweise als CRS diagnostiziert werden. In Folge der Grunderkrankung, der ausführlichen Vortherapien (alle am Markt befindlichen Therapien haben ihre Zulassung erst bei Versagen der Zweitlinientherapie) und aufgrund der im Vorfeld verabreichten lymphodepletierenden Chemotherapie haben die Patienten ein hohes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen. Eine sofortige Einleitung einer kalkulierten antibiotischen Therapie bei Auftreten von Fieber (und damit – analog der ASTCT-Kriterien – eines CRS) nach CAR-T-Zell-Therapie ist deshalb von entscheidender Bedeutung. [13]
3.1.4.1Diagnose- und Therapiealgorithmus bei Fieber
Ein Algorithmus zu Diagnose und Therapie des CRS ist in Abbildung 4 dargestellt. Zu Einzelheiten des stadiengerechten Monitorings und der Therapie siehe Kapitel 3.1.5.2 – Kapitel 3.1.5.5 und Kapitel 3.3.
3.1.5Therapie
Die Therapie des CRS erfolgt in Abhängigkeit des vorliegenden ASTCT-Gradings, siehe Tabelle 2. Auf ältere Grading-Systeme [14,18,22] wird teils noch in den Risikomanagement-Plänen zu den zugelassenen Produkten verwiesen, auf diese wird hier jedoch nicht näher eingegangen. Eine Erhebung des CRS-Gradings analog der ASTCT-Empfehlungen sollte in den ersten 7 Tagen nach CAR T-Zell-Therapie mindestens alle 12 Stunden bzw. immer bei Neuauftreten von Symptomen erfolgen (zu Einzelheiten des Monitorings siehe Kapitel 3.5).
3.1.5.1Basistherapie
Die Basistherapie ist in Tabelle 3 zusammengefasst.
3.1.5.2CRS Grad 1
Die Therapie bei CRS Grad 1 ist in Tabelle 4 zusammengefasst.
3.1.5.3CRS Grad 2
Die Therapie bei CRS Grad 2 ist in Tabelle 5 zusammengefasst.
3.1.5.4CRS Grad 3
Die Therapie bei CRS Grad 3 ist in Tabelle 6 zusammengefasst.
3.1.5.5CRS Grad 4
Die Therapie bei CRS Grad 4 ist in Tabelle 7 zusammengefasst.
3.2Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)
ICANS umfasst einen Beschwerdekomplex, der mit variablen und heterogen ausgeprägten neurologischen Symptomen wie einer Vigilanzminderung, kognitiven Defiziten, Aphasie und epileptischen Anfällen einhergehen kann. In seltenen Fällen kann es dabei auch zu einem rasch progredienten therapierefraktären fatalen Hirnödem kommen. ICANS ist als Folge einer pathophysiologisch nur unzureichend verstandenen Enzephalopathie nach Applikation von T-Zell-aktivierenden Therapien zu beobachten.
Ein ICANS tritt als vielgestaltiges Krankheitsbild in Erscheinung, das leicht- und schwergradig verlaufen kann und bei dem es sich – analog zum CRS – um eine Ausschlussdiagnose handelt. Die Abklärung erfordert immer den Ausschluss neurologischer Nebenwirkungen anderer Ätiologie. ICANS ist nach dem CRS die häufigste Nebenwirkung einer Therapie mit CAR-T-Zellen. Als potenziell lebensbedrohliches Krankheitsbild bestimmt die frühzeitige klinische Diagnose sowie die Schweregradeinteilung am Patientenbett das weitere Monitoring und die Therapie. Angaben zu ICANS-Häufigkeiten und Schweregraden sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Neurotoxizität tritt je nach CAR-T-Zell-Präparat typischerweise 5-6 Tage nach CAR-T Zell-Applikation auf und weist eine Dauer von im Median 6-17 Tagen auf (siehe Abbildung 5). Vereinzelt ist ein spät einsetzendes ICANS bis zu 4 Wochen nach CAR-T Therapie zu beobachten. ICANS kann kombiniert mit einem CRS (ca. 90% der Fälle) oder nach CAR-T-Zell-Therapie unabhängig von einem CRS (ca. 10% aller Fälle) bis zu vier Wochen nach Zelltransfusion auftreten. Bei Patienten, die ICANS unabhängig von einem CRS de novo entwickeln, fallen die Symptome häufig milder aus. [20]
![Zeitlicher Verlauf des ICANS [14]](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/car-t-zellen-management-von-nebenwirkungen/@@raw/diff/html/../../diff/images/media/Abbildung5.png "Zeitlicher Verlauf des ICANS [14]")
3.2.1Pathophysiologie
Die Pathophysiologie der Neurotoxizität ist nur unzureichend verstanden. Grundsätzlich scheinen für CRS und ICANS gemeinsame pathologische Mechanismen relevant zu sein, siehe Abbildung 6. So führt die systemische, IL-6-vermittelte überschießende Freisetzung von Zytokinen zu einer endothelialen Dysfunktion mit resultierender Störung der Blut-Hirn-Schranke. Hierdurch kommt es zu einer passiven Diffusion von Zytokinen (z.B. IL-1, IL-15, IL-6) sowie zu einer verstärkten Transmigration von Entzündungszellen (v.a. myeloische Zellen und CAR-T-Zellen) ins ZNS.
Darüber hinaus scheinen davon unabhängige ZNS-spezifische Pathomechanismen zu existieren, die erklären können, warum ICANS auch ohne ein begleitendes CRS auftreten kann: Im Rahmen von ICANS kommt es im Vergleich zur systemischen Zirkulation zu einem überproportional hohem Anstieg proinflammatorischer Zytokine (z.B. IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1 und IP-10) im ZNS. Dieses legt eine ZNS-spezifische Zytokinproduktion z.B. durch eingewanderte Immuneffektorzellen (CAR-T Zellen, myeloische Zellen) nahe [21,22]. Präklinische Daten sprechen dafür, dass insbesondere die IL-1-Ausschüttung myeloischer Zellen das Auftreten von Neurotoxizität maßgeblich beeinflusst und eine IL-1-Rezeptorblockade einen möglichen therapeutischen Angriffspunkt zur Behandlung von ICANS darstellt [23,24]. Klinische Daten hierzu fehlen allerdings bislang.
Außerdem konnte mittels RNASeq gezeigt werden, dass cerebrale Perizyten gering CD19 exprimieren, was die Neurotoxizität von Anti-CD19-gerichteten Therapien erklären könnte [25]. Als weiterer Pathomechanismus scheint die Zytokin-induzierte Exzitotoxizität eine Rolle zu spielen. Diese führt zu einer exzessiven neuronalen Aktivierung mit nachfolgender Zellschädigung. Hierfür spricht neben der Klinik (auftreten von epileptischen Anfällen und Myoklonien) eine Erhöhung entsprechender exzitatorischer Mediatoren (Quinolinsäure, Glutamat) im Liquor von Patienten mit ICANS [21].
3.2.2Risikofaktoren
Risikofaktoren für Neurotoxizität nach CAR-T-Zell-Therapie können in patienten-, krankheits- und therapieassoziierte Faktoren unterteilt werden. [20,22][24,26,27]
Patientenassoziierte Faktoren
vorbestehende neurologische Erkrankungen (z.B. Epilepsie, strukturelle, ggf. auch altersassoziierte Veränderungen des Gehirns)
Nieren- und Leberfunktionseinschränkung
Infektionen
Hypoxämie
Alter (jung > alt)
vorbestehende Infektionen
Krankheitsassoziierte Risikofaktoren
Antigen- und Tumorlast (z.B. >20% Blasten im Knochenmark, bulky disease)
Therapieassoziierte Faktoren
Art der lymphodepletierenden Konditionierung
Hohe Dosierung der CAR-T-Zellen (ab 2×107/kg)
CAR-T-Zell-Design: kostimulatorische Domäne (CD28 und 4-1BB)
Starke CAR-T-Zellexpansion: Zellzahl im peripheren Blut und im Liquor
High-Risk CRS, early onset CRS (CRS innerhalb von 3 Tagen)
Früher Anstieg von IL-6 und C-reaktivem Protein (CRP)
Serumspiegel bestimmter Zytokine und Serumproteine (IL-8, IL-10, IL-15, Granzyme B, IFNγ, TGF-β, MCP1, IP10, EGF
Biomarker endothelialer Aktivierung
Ein potentieller zusätzlicher Risikofaktor ist die Behandlung eines CRS mit dem IL-6-Rezeptor-Antagonisten Tocilizumab. Die Blockade des IL-6-Rezeptors bewirkt initial die kompensatorische Erhöhung der systemischen IL-6-Spiegel, die aufgrund der potentiell neurotoxischen Wirkung von IL‑6 dann möglicherweise das Risiko für das Auftreten eines ICANS erhöhen [28]. Die erhöhten IL-6-Spiegel resultieren jedoch nicht in einer erhöhten Inzidenz von ICANS in Patienten, die Tocilizumab erhalten haben. Entsprechend findet diese Beobachtung in den aktuellen Therapieempfehlungen keine Berücksichtigung.
3.2.3Symptome und Grading
Im Rahmen eines ICANS können eine Vielzahl neurologischer, üblicherweise zentralnervöser Dysfunktionen auftreten. Potentielle Symptome des ICANS sind im Folgenden gelistet. Diese können einzeln oder kombiniert und in variabler Ausprägung auftreten.
Myoklonien, Tremor*
Kopfschmerzen*
Halluzinationen*
* unspezifische Symptome, die analog der ASTCT-Konsensusempfehlungen [7] nicht zum Grading des ICANS herangezogen werden sollen
Veränderungen des Schriftbildes
Ataxie, Dysmetrie
Sprachstörungen (Aphasie, Dysarthrie)
Veränderungen des Gemütszustandes, hirnorganisches Psychosyndrom
kognitive und mnestische Defizite
Agitation, Delirium
Vigilanzminderung
Sensomotorische Defizite
Inkontinenz
Epileptische Anfälle
Hirnödem§
§CAVE: Hirnödem als seltene Komplikation kann rapide verlaufen und innerhalb von 24 h zum Tod führen.
Typischerweise verlaufen die Symptome mild bis moderat und selbstlimitierend. Sie können jedoch auch rasch fluktuieren. Selten sind rapide progrediente fatale Verläufe möglich. Aus diesem Grund benötigen Patienten mit ICANS ein intensives Monitoring (siehe Kapitel 3.5). Die Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit Neurotoxizität nach CAR-T-Zell-Therapie zeigt, dass bestimmte Symptome (Veränderungen des Schriftbilds, Orientierungsstörung, Aphasie) frühzeitig im Krankheitsverlauf auftreten und durch entsprechende Scores (siehe Kapitel 3.2.4.2) erfasst werden können. Das 2019 konsentierte und publizierte Grading-System der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) [7] ist Grundlage des ICANS-Managements in dieser Leitlinie; siehe Tabelle 8.
Abkürzungen: ICE – Immuneffektorzell-assoziierte Enzephalopathie; EEG – Elektroenzephalogramm; ICP – intrakranieller Druck; RR- Blutdruck; HF – Herzfrequenz.
3.2.4Diagnostik
Alle Patienten sollten nach CAR-T-Zell-Transfusion regelmäßig auf neurologischen Nebenwirkungen gescreent werden. Diesbezügliche Empfehlungen sind im Kapitel 3.5 dargestellt.
ICANS ist eine Ausschlussdiagnose. Bei neu aufgetretenen neurologischen Symptomen nach CAR-T-Zell-Therapie sollten deshalb andere relevante Differentialdiagnosen, wie Infektionen (z. B. virale oder bakterielle Enzephalitiden oder eine zerebrale Toxoplasmose) sowie zerebrale Blutungen oder Ischämien ausgeschlossen werden. Die Diagnostik sollte – zumindest bei ICANS ≥ Grad 2 – deswegen immer eine neurologische Untersuchung, eine zerebrale Bildgebung (idealerweise MRT mit Kontrastmittel, ansonsten cCT ggf. mit CT-Angiographie), ein EEG sowie ggf. eine Liquorpunktion umfassen. Zu beachten ist, dass ein ICANS durch eine Begleitmedikation, die die Anfallsschwelle senkt oder eine ZNS-Depression verursacht, sowie durch eine parallel bestehende Leber- und Nierenfunktionsstörungen verstärkt werden kann.
3.2.4.1ICE-Score
Der ICE-Score (Immune Effector Cell-associated Encephalopathy) findet als aktualisierte Erweiterung des ursprünglich verwendeten CARTOX-Scores [18] Eingang in die ASTCT-Empfehlungen zum Grading des ICANS [7]. Vor CAR-T-Zell-Therapie sollte ein initialer Wert, und nach Transfusion risikoadaptiert alle 12 h oder häufiger (insbesondere beim Auftreten eines CRS oder neurologischer Symptome) ein Verlaufswert dokumentiert werden. Kriterien des ICE-Score sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
3.2.4.2Bildgebung
Die Wahrscheinlichkeit eines ZNS-Befalls ist im aktuell für CAR-T-Zellen geltenden Patientenkollektiv mit refraktären oder rezidivierten Erkrankungen im Unterschied zur Erstdiagnose erhöht [29].
Vor CAR-T-Zell-Therapie sollte deshalb die Durchführung einer MRT-Untersuchung des Schädels im Rahmen des Screenings erwogen werden. Diese soll zum einen das Staging komplettieren, und zum anderen Risikofaktoren für Neurotoxizität, wie z.B. neurologische Vorerkrankungen identifizieren.
Bei Auftreten eines ICANS Grad 2 (bzw. auch bei persistierendem ICANS°1) ist eine Bildgebung mittels cMRT indiziert. Falls diese Untersuchungsmodalität nicht zeitnah zur Verfügung steht, sollte eine kraniale Computertomographie (cCT), bei klinischem V.a. Ischämie ggf. mit CT-Angiographie, veranlasst werden. cMRI und cCT zeigen bei Vorliegen eines ICANS häufig keine Auffälligkeiten. Ein schweres ICANS kann jedoch zu einer reversiblen T2/FLAIR-MRT-Hyperintensität führen, an der die Thalami, die Basalganglien, der Hirnstamm und selten auch das Balkensplenium beteiligt sind. Darüber hinaus kann es in seltenen Fällen zu einem rapide fortschreitenden, vasogenen Hirnödem, einem meningealen Enhancement sowie zu multifokalen Mikroblutungen kommen [18,22].
3.2.4.3Neurologische Mitbetreuung und EEG
Vor Durchführung einer CAR-T-Zell-Therapie sollte zur Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko neurologischer Nebenwirkungen die Durchführung eines Baseline-EEGs und eine neurologische Vorstellung erwogen werden.
Bei Auftreten eines ICANS, in jedem Fall ab ≥Grad 2 sollte eine neurologische Mitbeurteilung erfolgen und zeitnah eine EEG-Diagnostik zum Ausschluss epileptischer Anfälle bzw. eines non-konvulsiven Status durchgeführt werden. Letzterer ist bei bis zu 10% der Patienten im Verlauf eines ICANS zu beobachten [18]. Daneben zeigt das EEG bei ICANS häufig eine diffuse generalisierte oder frontale Verlangsamung mit oder ohne triphasische Wellen. Ist ein EEG nicht sofort verfügbar, sollte bis zur Durchführung des EEGs bei entsprechendem Verdacht eine antikonvulsive Medikation erwogen werden, welche nach Ausschluss von epileptischen Anfällen nicht notwendigerweise fortgeführt werden muss.
3.2.4.4Fundoskopie
Durch eine Fundusspiegelung kann indirekt ein erhöhter Hirndruck erfasst werden (Stauungspapille). Dieses Verfahren ist von nachrangiger Bedeutung. Vor Durchführung einer Liquorpunktion ist der Ausschluss von Hirndruck durch eine cCT oder cMRT Standard.
3.2.4.5Liquoruntersuchung
Eine Liquoruntersuchung vor CAR-T-Zell-Therapie ist bei Vorläufer-B-ALL immer indiziert (ca. 2-3 Wochen vor Start der Lymphodepletion). Bei DLBCL sollte eine Liquoruntersuchung bei klinischem Verdacht einer ZNS-Manifestation durchgeführt werden.
Nach CAR-T-Zell-Therapie ist bei ICANS ≥Grad 2 immer und ggf. bei anhaltender Neurotoxizität Grad 1 eine Liquoruntersuchung indiziert nach Ausschluss von Kontraindikationen
Bei Vorliegen von Neurotoxizität ≥Grad 2 nach ICANS kann nach bildmorphologischem Ausschluss einer (beginnenden) Einklemmung und vor diagnostischer Liquorpunktion eine Messung des intrakraniellen Drucks (intracranial pressure, ICPs) per Liquormanometrie erwogen werden.
Die Liquorpunktion dient dem Ausschluss einer zugrundeliegenden ZNS-Infektion und sollte erst nach bildgebendem Ausschluss eines erhöhten Hirndrucks durchgeführt werden. Es sollten hierbei eine Bestimmung von Eiweiß, Glucose, Lactat, Zellzahl erfolgen und eine Zelldifferenzierung durchgeführt werden. Darüber hinaus sollte eine breite Erregerdiagnostik (Bakterien, Viren, ggf. Pilze und Parasiten) durchgeführt werden (CAVE: bei systemischer Zytopenie sollte die Erregerdiagnostik auch bei normaler Zellzahl im Liquor durchgeführt werden).
3.2.5Therapie
3.2.5.1Therapiealgorithmus
3.2.5.2Basistherapie
Die Basistherapie bei ICANS ist in Tabelle 10 zusammengefasst.
3.2.5.3ICANS Grad 1
Die Therapie bei ICANS Grad 1 ist in Tabelle 11 zusammengefasst.
3.2.5.4ICANS Grad 2
Die Therapie bei ICANS Grad 2 ist in Tabelle 12 zusammengefasst.
3.2.5.5ICANS Grad 3
Die Therapie bei ICANS Grad 3 ist in Tabelle 13 zusammengefasst.
3.2.5.6ICANS Grad 4
Die Therapie bei ICANS Grad 4 ist in Tabelle 14 zusammengefasst.
3.2.5.7Späte Neurotoxizität
Beim Auftreten einer späten Neurotoxizität (dann meist ohne Assoziation mit CRS) gelten grundsätzlich die gleichen Empfehlungen für Grading und Management analog zum früh auftretenden ICANS.
Auch hier ist der differentialdiagnostische Ausschluss Nicht-CAR-T-Zell-Therapie-assoziierter Nebenwirkungen (Infektion, Hypo-/Hyperglykämie etc.) von entscheidender Bedeutung für eine erfolgreiche Behandlung.
3.3Empfehlungen zur Dauer der Tocilizumab-Therapie und zum Steroid-Tapering
Eine Therapie mit Tocilizumab im Rahmen des CRS (oder bei CRS-begleitendem ICANS) wird üblicherweise mit insgesamt maximal vier Gaben in 8-stündlichem Abstand durchgeführt. Sollte sich hierunter keine Besserung der Symptomatik einstellen, sollte die Indikation zur Steroid-Therapie geprüft werden; bei weiterer Verschlechterung der Symptomatik unter laufender Tocilizumab-Therapie erfolgt die stadiengerechte Therapie mit Steroiden. Ob bei promptem Ansprechen z.B. nach der ersten Gabe Tocilizumab mit Regredienz der Symptomatik auf Grad 1 oder 0 die Therapie dennoch fortgesetzt werden soll, ist bisher nicht allgemeingültig festgelegt und muss patientenindividuell, in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten und der initial auslösenden Symptomatik entschieden werden.
Ein Ausschleichen der Steroiddosis wird üblicherweise erst dann eingeleitet, wenn die Symptomatik wieder Grad 1 erreicht hat. Für das Ausschleichen von Dexamethason sind bisher keine Empfehlungen publiziert, üblicherweise wird man die Dosis zunächst auf 2x tägliche Gabe reduzieren und bei ausbleibender erneuter Verschlechterung nach weiterer Reduktion der Dosis über wenige Tage absetzen. Für Methylprednisolon wird die Gabe von 1 g i.v. für 3 Tage und bei Symptomregredienz ein schnelles Ausschleichen nach dem Schema in Tabelle 4 empfohlen. Von entscheidender Bedeutung ist die weiterhin engmaschige Überwachung der Patienten unter Ausschleichen der Steroid-Medikation, um eine erneute Verschlechterung der Symptomatik zeitnah erkennen und die Steroiddosis entsprechend anpassen zu können.
3.4Alternative immunsuppressive Therapieansätze bei refraktärer Toxizität
Im Falle eines steroidrefraktären Verlaufs von CAR-T-Zell-assoziierten Toxizitäten sollten frühzeitig alternative immunsuppressive Maßnahmen diskutiert werden. Bisher existieren hierzu nur geringe Erfahrungen. In Frage kommen z.B.:
IL1-Rezeptorantagonisten (Anakinra): die Anwendung stützt sich bisher auf präklinische Daten, die eine Rolle von IL-1β in der Vermittlung der Neurotoxizität beschreiben [23,24]
Plasmapherese: die Anwendung stützt sich auf Daten aus der Behandlung von Patienten mit Autoimmunenzephalitiden und anderen autoimmun vermittelten Krankheitsbildern sowie auf einen Fallbericht, der auf eine mögliche Wirksamkeit der Plasmapherese bei Steroid-refraktärem CRS hinweist. [30]
Für Dasatinib existieren präklinische Daten, die auf eine Wirksamkeit der Substanz als „on/off-Switch“ für CAR-T-Zellen hindeuten. Bei frühzeitigem Einsatz könnte Dasatinib möglicherweise geeignet sein, die Entstehung eines CRS bzw. die Progression in ein schwergradiges CRS zu verhindern. Ob bei einem höhergradigen CRS oder ICANS mit systemischer Inflammation ein isoliertes „Abschalten“ der CAR-T-Zell-Funktion mittels Dasatinib wirksam in der Kontrolle dieser Nebenwirkungen ist, ist nicht bekannt. [31]
3.5Empfehlungen zum Screening und Monitoring der Patienten
Eine Übersicht der empfohlenen Screeninguntersuchungen findet sich in Abbildung 8.
3.5.1Screening: Prästationär vor CAR-T-Zell-Gabe
Folgende Diagnostik sollte bei Patienten vor CAR-T-Zell-Therapie durchgeführt werden (Einzelheiten zu den Untersuchungen sind u.a. im Kapitel 3.2.4 erläutert):
Staging (vollständige Schnittbildgebung bei Patienten mit DLBCL, Knochenmarkpunktion + Liquorpunktion [siehe auch unten] bei Patienten mit BCP-ALL), ggf. wiederholt bei zwischenzeitlicher Bridgingtherapie
Die (erneute) histologische Sicherung der Diagnose (inkl. CD19-Expression) kann insbesondere bei Patienten mit tFL sinnvoll sein – die Indikation hierfür muss anhand des Einzelfalls geprüft werden
Prüfung der Eignung zur Therapie: Laborchemie, Krea-Clearance, EKG und transthorakale Echokardiographie (ggf. wiederholt bei Gabe von kardiotoxischen Medikamenten im Rahmen der Bridging-Therapie)
Durch die Wartezeiten zwischen erster Vorstellung am Behandlungszentrum und Verabreichung der CAR-T-Zellen bei Patienten mit häufig schnell progredienter therapierefraktärer Leukämie- oder Lymphomerkrankung ist die regelmäßige Überprüfung der weiterhin gegebenen Therapieeignung von großer Bedeutung. Empfohlen wird deshalb die formale Feststellung der Therapiefähigkeit der Patienten zum Zeitpunkt der Leukapherese sowie eine Reevaluation vor Einleitung der Lymphodepletion. Allgemein anerkannte oder prospektiv evaluierte Kriterien zum Abbruch der Therapie existieren nicht. Insbesondere für Patienten mit schneller klinischer Verschlechterung bei progredienter Erkrankung ist die Eignung zur Durchführung einer CAR-T-Zell-Therapie in Frage zu stellen.
Kurz vor Start der Lymphodepletion sollte darüber hinaus insbesondere im Falle einer erfolgten Bridging-Therapie ein erneutes Staging durchgeführt werden.
Zur Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Neurotoxizität kann – insbesondere bei Patienten mit Z.n. cerebralem oder meningealem Befall, klinisch-neurologischen Auffälligkeiten oder Patienten mit persisitierender Neurotoxizität vorangegangener Therapielinien – vor CAR-T-Zell-Therapie eine erweiterte Diagnostik zur Risikostratifikation erwogen werden (zu Einzelheiten siehe auch Kapitel 3.2.4):
Bildgebung: kraniale Magnetresonanztomographie (cMRT) mit Kontrastmittel
Liquorpunktion*: bei Vorläufer-B-ALL immer indiziert, bei DLBCL nur bei klinischem Verdacht auf ZNS-Befall, jeweils mit zytomorphologischer und durchflusszytometrischer Diagnostik
Neurologische Mitbeurteilung inkl. EEG
Einmalige Erhebung des ICE-Scores (als Ausgangswert)
* Durchführung der LP – wenn möglich – nach der cMRT, da punktionsassoziiert bildmorphologische Veränderungen wie ein meningeales Enhancement sowie Zeichen eines Liquorunterdruck auftreten können.
Sollten sich hierbei Hinweise für epilepsietypische Potentiale im EEG finden, sollte eine antikonvulsive Prophylaxe erfolgen (z.B. mit Levetiracetam). Der Stellenwert einer generellen antikonvulsiven Prophylaxe für alle Patienten wird kontrovers diskutiert und an verschiedenen Zentren unterschiedlich gehandhabt [32]. Da auch bei anderen neurologischen Erkrankungen mit einem erhöhten Risiko für epileptische Anfälle keine grundsätzliche antikonvulsive Prophylaxe empfohlen wird, und da Antikonvulsiva eine Enzephalopathie verschlechtern können, sollte die Indikationsstellung für eine antikonvulsive Prophylaxe aus unserer Sicht restriktiv gehandhabt und nur bei Nachweis von epilepsietypischen Potentialen im EEG bzw. beim klinischen oder elektrophysiologischem Hinweis für Anfälle eingesetzt werden.
3.5.2Monitoring: Stationär vor und unmittelbar nach CAR-T-Zell-Gabe
Empfohlen wird eine stationäre Überwachung der Patienten bereits vor Therapieeinleitung bis mindestens 10 Tage nach CAR-T-Zell-Transfusion oder bis 5 Tage nach Abklingen CRS-spezifischer Symptome.
Für Patienten, die unter Applikation der lymphodepletierenden Chemotherapie Infektkomplikationen entwickeln, sollte die CAR-T-Zell-Transfusion - wenn klinisch vertretbar – zurückgestellt werden, bis der Infekt ausreichend behandelt ist. Eine Wiederholung der Lymphodepletion ist üblicherweise innerhalb von 14 Tagen nach Ende der Chemotherapie nicht indiziert.
Innerhalb einiger Tage vor CAR-T-Zell-Gabe sollte während der Wintermonate ein Influenza-Screening der Patienten durchgeführt werden.
Die Empfehlungen zum Monitoring nach CAR-T-Zell-Gabe umfassen:
Regelmäßige Kontrolle der Vitalzeichen (8-stündlich) vom Tag der CAR-T-Zell-Transfusion bis zum Abklingen einer evtl. CRS-Symptomatik bzw. bis zur Entlassung:
Temperaturkontrolle (ggf. 4-stündlich)
Herzfrequenz, RR und sO2-Messung
Bestimmung des ICE-Scores alle 12 Stunden (siehe Kapitel 3.2.4.2)
Laborchemisches Monitoring (1x tgl.)
Nach Anwendung von Tocilizumab im Rahmen eines CRS oder ICANS sollte die zusätzliche Bestimmung von Procalcitonin zur Überwachung der Patienten erwogen werden, da es durch die Anwendung von Tocilizumab zu falsch niedrigen CRP- und falsch hohen IL-6-Werten kommen kann
3.5.3Poststationär: Schulung des Patienten
Die Patienten müssen die zeitnahe Erreichbarkeit (Fahrtzeit <2 Stunden) des Behandlungszentrums innerhalb der ersten vier Wochen nach Transfusion sicherstellen.
Vor dem Hintergrund einer seltenen späten Neurotoxizität, die ca. zwei bis vier Wochen nach CAR-T-Zell-Therapie auftreten kann, sollten Patienten und Angehörige vor Entlassung über mögliche Symptome aufgeklärt werden. Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass er in den ersten Wochen nach Entlassung (üblicherweise innerhalb von vier Wochen nach CAR-T-Zell-Gabe) nicht längere Zeit alleine ohne Angehörige oder externe Unterstützung bleiben sollte, um neurologische Nebenwirkungen, die dem Patienten selbst nicht bewusst werden, schnell erkennen zu können.
Wichtige Informationen für Patienten und Angehörige sind in Tabelle 16 zusammengefasst.
3.6Langzeitnebenwirkungen
3.6.1Zytopenien
Zytopenien sind die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad ≥3 nach CAR-T-Zell-Therapie [2,4][33] und können über Wochen und teils auch länger anhalten. Zytopenien sind dabei nicht allein der Konditionierungstherapie geschuldet, sondern treten auch nach CAR-T-Zell-Therapie sekundär nach initialer Regeneration auf (biphasischer Verlauf) [34]. Als Risikofaktoren für langanhaltende Zytopenien gelten neben einer umfangreichen chemotherapeutischen Vorbehandlung z.B. auch ein CRS in Folge der CAR-T-Zell-Transfusion. Dabei bestehen transfusionspflichtige Zytopenien bei bis zu 20% der Patienten bis 3 Monate nach CAR-T-Zell-Therapie und darüber hinaus. In Einzelfällen wurden auch myelodysplastische Syndrome bei Patienten mit langanhaltender Remission ihrer Lymphomerkrankung nach CAR T-Zell-Therapie diagnostiziert. [35,36]
Klinisch führende Komplikationen der langanhaltenden Zytopenien sind infektiöse Komplikationen. Insofern sollte eine entsprechende antimikrobielle Prophylaxe [34] bereits auch im Vorfeld der Therapie, insbesondere aber bei Granulozytenzahlen <0,5 G/l erwogen werden. Hierzu zählen die Prophylaxe von Virus- (z.B. Aciclovir), Pneumocystis- (z.B. Cotrimoxazol) und Pilzinfektionen (z.B. Azole, Echinocandine), letztere insbesondere bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation, Z.n. Pilzinfektion in der Anamnese, Langzeit-Steroidtherapie (kumulativ >4 Wochen) und länger anhaltender Zytopenie nach CAR-T-Zell-Transfusion.
Klare Empfehlungen zum Einsatz von G-CSF nach CAR-T-Zell-Therapie existieren bisher nicht. In Fallberichten wird von einer Expansion von CAR-T-Zellen nach G-CSF-Therapie berichtet [37]. Darüber hinaus konnte im Tiermodell die Aggravation von CRS und ICANS durch GM-CSF gezeigt werden [38]. Bei persistierender Neutropenie <500/µl über Tag 10-14 nach CAR-T-Transfusion hinaus sollte die Gabe von Filgrastim evaluiert werden. Über den Einsatz von Thrombopoeitin-Agonisten bei anhaltender Thrombozytopenie existieren bisher nur Einzelfallberichte, es können entsprechend keine Therapieempfehlungen ausgesprochen werden.
3.6.2Hypogammaglobulinämie
Aufgrund der B-Zell-depletierenden Wirkung von CD19-CAR-T-Zellen ist eine Hypogammaglobulinämie eine erwartete, verzögert auftretende Nebenwirkung von Tisagenlecleucel und Axibactagen- Ciloleucel. Bei Persistenz der CAR-T-Zellen kann der Antikörpermangel auch dauerhaft bestehen [39]. Die Häufigkeit eines signifikanten Antikörpermangels differiert je nach Therapieindikation und verwendetem CAR-T-Zell-Produkt (14-43%). Bei Erniedrigung des IgG-Spiegels (<4 g/L), und bei Auftreten von schwergradigen, insbesondere bakteriellen Infektionen auch bei höheren IgG-Spiegeln, sollte in den ersten drei Monaten nach CAR-T-Zell-Therapie eine Substitutionstherapie initiiert werden. Die Bestimmung von spezifischen Titern, z.B. gegen S. pneumoniae, Tetanus oder Diphterie kann bei Patienten mit nur moderater Erniedrigung der IgG-Spiegel hilfreich sein, um einen Substitutions-Bedarf zu identifizieren. Die IgG-Spiegel sollten im Verlauf 4-wöchentlich kontrolliert werden; ein Substitutionsbedarf besteht üblicherweise weiter, wenn die Werte vor erneut geplanter Gabe auf < 4g/l fallen. Bei Werten >4g/l und fehlender Anamnese für schwergradige und/oder rekurrente Infektionen kann eine erneute Substitution zunächst aufgeschoben, bei anhaltenden Werten >4g/l auch beendet werden [40]. Klare Empfehlungen zur Impfung mit Totvakzinen im Anschluss an eine Therapie mit CAR-T-Zell existieren nicht. Aus methodischen Überlegungen erscheint eine Immunisierung nur bei Eintreten der B-Zell-Regeneration sowie nach Erholung der T-Zell-Werte (z.B. CD4+ Zellen >200/µl) erfolgsversprechend. Trotzdem sollte aufgrund des erhöhten Risikos für schwergradige Verläufe eine Influenza-Impfung der Patienten frühzeitig erwogen werden (dann ggf. auch mit zweimaliger Immunisierung innerhalb von drei Wochen), und auch Impfungen im Umfeld des Patienten (z.B. Partner, Mitglieder des Haushalts). Eine Pneumokokken-Impfung sollte ebenfalls früh evaluiert werden (siehe Leitlinie der STIKO). Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvakzinen während einer CAR-T-Zell-Therapie wurde nicht untersucht, eine Vakzinierung mit Lebendvakzinen wird aber in einem Zeitraum von mindestens 6 Wochen vor Start der lymphodepletierenden Chemotherapie bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach CAR-T-Zell-Therapie nicht empfohlen [15,41]. Eine Bestimmung des Immunstatus (Bestimmung der absoluten B- und T-Zell-Zahlen im peripheren Blut) sollte als Entscheidungshilfe für Impfstrategien und Dauer der antiinfektiven Prophylaxe (z.B. mit Cotrimoxazol, Aciclovir) erfolgen. Bisherige Daten weisen darauf hin, dass eine CAR-T-Zell-Therapie mit langanhaltenden B- und T-Zell-Zytopenien assoziiert sein kann. Eine vollständige Rekonstitution des T-Zell-Kompartments erfolgt innerhalb der ersten 9-12 Monaten nach CAR T Transfusion nur in ca. 2/3 der Patienten.
3.7Seltenere Nebenwirkungen
3.7.1Infusionsreaktionen
Bei Beachtung der in der Fachinformation genannten Prämedikation (üblicherweise Paracetamol und Dimetinden) treten Infusionsreaktionen während oder direkt nach der Administration von CAR-T-Zellen insgesamt selten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Symptome des oberen Verdauungstrakts (Übelkeit, Erbrechen) und Hypotonie. Wie bei anderen kryokonservierten Zellprodukten wurden aber auch anaphylaktische und andere schwere Infusionsreaktionen beobachtet, die hauptsächlich mit dem enthaltenen Dimethylsulfoxid (DMSO), Dextran oder residualen Wirkstoffen wie Gentamycin in Zusammenhang stehen. Tisagenlecleucel enthält 7,5% DMSO [41], Axibactagen--Ciloleucel enthält 5% DMSO [15]. Das Risiko einer Infusionsreaktion ist in älteren Patienten erhöht. Außerdem zeigten Patienten mit vorbestehenden Allergien ein erhöhtes Risiko für Infusionsreaktionen.
3.7.2Tumorlyse-Syndrom
Ein Tumorlysesyndrom (TLS) infolge eines ausgeprägten therapieassoziierten Untergangs maligner Zellen kommt nach CAR-T-Zell-Behandlung nur selten vor [15,41]. Prophylaktisch kann insbesondere bei Patienten mit großer Tumorlast und vorbestehend erhöhten Harnsäurewerten die Gabe von Allopurinol und Rasburicase erwogen werden. Eine ausreichende Volumentherapie (angepasst an kardiale und pulmonale Reserven des Patienten) ist bei Patienten unter T-Zell-rekrutierenden Therapien aufgrund des Risikos z.B. eines CRS unabhängig vom TLS-Risiko erforderlich.
3.7.3Kardiale Nebenwirkungen
Kardiale Nebenwirkungen nach CAR-T-Zell-Therapie (Sinus-Tachykardie, Arrhythmien, Kardiomyopathie, und Herzstillstand) treten in klinischen Studien bei etwa 29% bis 39% der Patienten auf [2,4]. Sie sind jedoch überwiegend nicht schwerwiegend und Folge anderer Toxizitäten (insbesondere CRS). Vor CAR-T-Zell-Transfusion sollte die kardiale Funktion des Patienten durch eine transthorakale Echokardiographie bestimmt werden. Kontraindikationen zur Verabreichung von CAR-T-Zellen sind diesbezüglich bisher jedoch nicht definiert. Eine Studie in pädiatrischen B-ALL-Patienten zeigte, dass eine hohe Krankheitslast (>25% Blasten in der Knochenmarksbiopsie) ein erhöhtes Risiko für kardiale Nebenwirkungen birgt. Pädiatrische Patienten mit prä-therapeutisch niedrigerer Ejektionsfraktion oder diastolischer Dysfunktion entwickeln in Rahmen eines CRS insgesamt häufiger einen Vasopressoren-Bedarf [35,42].
3.7.4Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) bezeichnet eine schwerwiegende, häufig lebensbedrohliche Systemerkrankung mit lymphohistiozytärer Gewebsinfiltration und immunvermitteltem Multiorganversagen, die z.B. in Folge angeborener Perforin-Mutationen oder begleitend z.B. bei Lymphomerkrankungen auftreten kann. Im Zusammenhang der Therapie mit CAR-T-Zellen handelt es sich um eine seltene Nebenwirkung [18].
Die Diagnosestellung einer HLH gestaltet sich jedoch insbesondere in der Abgrenzung zu einem schwerwiegenden CRS schwierig, da die Mehrzahl der Diagnosekriterien für eine HLH (z.B. Zytopenien, Ferritinerhöhung, Hypofibrinogenämie) auch für ein CRS gelten. Trotzdem sollte bei therapierefraktären CRS-Verläufen die Diagnose einer HLH frühzeitig in Erwägung gezogen werden. Es wurden Diagnosekriterien für eine CAR-T-Zell-assoziierte HLH entwickelt:
Ferritin-Anstieg ≥10.000 mg/ml im Rahmen eines CRS (üblicherweise innerhalb der ersten 5 Tage nach Transfusion) in Kombination mit mindestens zwei der folgenden Komplikationen:
Grad ≥ 3-Anstieg von Bilirubin oder Transaminasen
Grad ≥ 3-Oligurie oder Kreatininanstieg
Grad ≥ 3-Lungenödem
Nachweis einer Hämophagozytose in Knochenmark- oder Organbiopsien [18]
Es wird deshalb empfohlen, die Ferritinwerte des Patienten nach CAR-T-Zell-Transfusion zu überwachen. Eine Hilfestellung in der Diagnosestellung einer HLH kann die Bestimmung des H-Scores sein (https://www.mdcalc.com/hscore-reactive-hemophagocytic-syndrome). Die Therapie des CAR-T-Zell-assoziierten HLH erfolgt zunächst analog der Vorgaben zur CRS-Behandlung. Sollte sich innerhalb von 48 Stunden nach Therapieeinleitung keine klinische Besserung erreichen lassen, sollte die frühzeitige Hinzunahme von Etoposid evaluiert werden. [18]
4[Kapitel nicht relevant]Klinisches Bild
4.1CRS
Hauptcharakteristikum und oftmals erstes, schon nach ≤2 Tagen auftretendes Symptom des CRS ist Fieber, das nicht durch alternative Ursachen (v.a. Infektion) erklärbar ist. Begleitend kann eine Hypotonie oder Hypoxie auftreten, und die Pat. können Zeichen eines Capillary leak-Syndroms entwickeln. Selten treten u.U. lebensbedrohliche Organkomplikationen auf, dann häufig in Folge der Hypotonie oder Hypoxie. Eine Übersicht der häufig im Rahmen eines CRS auftretenden Symptome zeigt Abbildung 1.
4.2ICANS
Im Rahmen eines ICANS kann in der Regel nach 5-7 Tagen eine Vielzahl neurologischer, üblicherweise zentralnervöser Dysfunktionen auftreten, die in ihrer Ausprägung stark variieren und fluktuieren können. Die häufigste Manifestation ist eine generalisierte Enzephalopathie mit Verwirrtheit und Verhaltensänderungen. Weitere transiente Symptome können fokale oder generalisierte fokal neurologische Defizite sein wie z.B. Aphasien, Apraxien, Dysarthrien, Ataxien oder Myoklonien. Schwergradige Fälle zeichnen sich durch Bewusstseinsverlust, epileptische Anfälle und Hirnödeme mit konsekutiver Indikation zur maschinellen Beatmung aus. Vaskuläre Komplikationen wie ischämische Schlaganfälle oder intrakranielle Blutungen sind selten.
Potenzielle Symptome des ICANS sind im Folgenden gelistet. Diese können einzeln oder kombiniert und in variabler Ausprägung auftreten.
Myoklonien, Tremor*
Kopfschmerzen*
Halluzinationen*
Veränderungen des Schriftbildes (Dysgraphie)
Ataxie, Dysmetrie
Sprachstörungen (Aphasie, Dysarthrie)
Veränderungen des Gemütszustandes, hirnorganisches Psychosyndrom
kognitive und mnestische Defizite
Agitation, Delirium
Vigilanzminderung
Sensomotorische Defizite
Inkontinenz
Epileptische Anfälle
Hirnödem§
§CAVE: Hirnödem als seltene Komplikation kann rapide verlaufen und innerhalb von 24 h zum Tod führen.
*unspezifische Symptome, die analog der ASTCT-Konsensusempfehlungen nicht zum Grading des ICANS herangezogen werden sollen
Typischerweise verlaufen die Symptome mild bis moderat und selbstlimitierend. Sie können jedoch auch rasch fluktuieren. Selten sind rapide progrediente fatale Verläufe möglich. Aus diesem Grund benötigen Pat. mit ICANS ein intensives Monitoring. Die Erfahrungen in der Behandlung von Pat. mit Neurotoxizität nach CAR-T-Zell-Therapie zeigt, dass bestimmte Symptome wie Veränderungen des Schriftbilds, Orientierungsstörung und Aphasie frühzeitig im Krankheitsverlauf auftreten und durch entsprechende Scores erfasst werden können, siehe Kapitel 5.2.
Vom ICANS abzugrenzen sind anti-BCMA-Therapie-assoziierte M. Parkinson-ähnliche Neurotoxizitäten (Movement and Neurocognitive Toxicities, MNTs), die typischerweise später im Verlauf auftreten, siehe Kapitel 6.2.6 [11] sowie Tumor-Inflammations-Assoziierte Neurotoxizität (TIAN), die durch eine lokale Entzündungsreaktion im ZNS im Bereich bzw. Umfeld einer z.B. Lymphommanifestation verursacht wird [4].
4.3ICAHT und Infektionen
Bedingt durch die Lymphodepletions-Chemotherapie kommt es in den ersten 7-14 Tagen nach CAR-T-Zell-Therapie häufig zu Leuko- und Neutropenien. Im weiteren Verlauf kann diese Zytopenie über die erwartete Dauer hinaus bestehen bzw. wiederauftreten. Deshalb werden drei typische Phänotypen der Neutrophilen-Regeneration nach CAR T-Zelltherapie unterschieden:
a) Rasche Regeneration: Neutrophilen-Regeneration ohne erneuten Abfall <1000/µl.
b) Intermittierende Regeneration: Zwischenzeitliche Neutrophilen-Regeneration (ANC > 1500/µl) mit einem 2. Abfall unter einem ANC < 1000/µl nach Tag 14-21.
c) Aplastisch: Anhaltende schwere Neutropenie (ANC <500/µl) ≥14 Tage.
Klinisch führende Komplikationen der langanhaltenden Zytopenien sind infektiöse Komplikationen. Von besonderer Bedeutung im ICAHT-Management (und auch im Management der CAR-T-Zell-assoziierten Lymphozytopenien und Hypogammaglobulinämien) sind deshalb antimikrobielle Prophylaxen (siehe Kapitel 6.3.2).
4.4IEC-HS
Führendes Charakteristikum des IEC-HS, also der CAR-T-Zell-assoziierten HLH, ist ein verzögertes Auftreten: definitionsgemäß tritt ein IEC-HS nach Ende CRS-typischer Symptome oder während der abklingenden Phase des CRS auf. Klinisch und laborchemisch zeigt sich ein hyperinflammatorisches Syndrom meist mit Fieber, Hyperferritinämie (die als diagnostisches Merkmal genutzt wird), Transaminitis ggf. auch mit Leberfunktionseinschränkung, Zytopenien und Koagulopathie mit Hypofibrinogenämie [1].
5[Kapitel nicht relevant]Diagnose
5.1CRS
Um ein CRS frühzeitig erkennen und behandeln zu können, ist ein engmaschiges Monitoring der Pat. zur frühzeitigen Erkennung von Fieber notwendig. Dem Vollbild eines CRS können Symptome wie Tachykardie oder Tachypnoe vorausgehen, die eine weitere Intensivierung des Monitorings dieser Pat. nach sich ziehen sollen.
Da die Symptomatik des CRS unspezifisch ist, müssen andere Ursachen für Fieber, Hypotension, hämodynamische Instabilität und/oder Hypoxie/Atemnot ausgeschlossen werden. Die Mehrheit der Pat. sind zum Zeitpunkt des Auftretens des CRS durch die vorhergehende LD-Chemotherapie neutropen mit konsekutiv erhöhtem Risiko für schwergradige Infektionen. Das Risikoprofil für diese Infektionen wird außerdem durch die Grundkrankheit, Komorbiditäten und Vortherapien bestimmt. Eine Sepsis oder andere Infektionen können parallel zu einem CRS auftreten und fälschlicherweise als CRS diagnostiziert werden. Infektionsdiagnostik (siehe Kapitel 6) und Einleitung einer kalkulierten antiinfektiven Therapie bei Auftreten von Fieber (siehe Onkopedia FUO bei Neutropenie) sollen deshalb auch in Abhängigkeit des Risikoprofils erwogen werden, siehe Kapitel 5.3.
Das im Jahr 2019 konsentierte und publizierte Grading-System der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) [13] ist Grundlage des CRS-Managements in dieser Leitlinie, siehe Tabelle 5. Die zulassungsrelevanten Angaben in den produktspezifischen Fachinformationen und Risikomanagement-Plänen gelten dennoch weiterhin.
Vitalzeichen | CRS Grad 1 | CRS Grad 2 | CRS Grad 3 | CRS Grad 4 |
|---|---|---|---|---|
Fieber** (°C) | >38°C*** | >38°C*** | >38°C*** | >38°C*** |
Hypotonie**** | Keine | Ohne Vasopressor-Bedarf | Mit Bedarf an einem Vasopressor ± Vasopressin | Mit Bedarf an mehreren Vasopressoren (außer Vasopressin) |
Hypoxie | Keine | Moderater O2-Bedarf (≤6 L/min über NB) | Hoher O2-Bedarf (>6 L/min über NB, RHM, ohne PAP) | Mit PAP-Bedarf/ Intubations-notwendigkeit |
** nach Gabe von Antipyretika ist Fieber kein zuverlässiges Symptom, hier stehen Hypotonie und Hypoxie an erster Stelle bei der Beurteilung des Schweregrades;
*** Nicht erklärbar durch alternative Ursachen (v.a. Infektion);
**** RR-Abfall (systolisch/diastolisch/mittlerer arterieller Druck (MAD)) bzw. sO2-Abfall Patienten-individuell RR & sO2 vor Therapie bestimmen.
Abkürzungen: NB – Nasenbrille; O2M– Sauerstoffmaske; PAP – Positive Airway Pressure.
5.2ICANS
Alle Pat. sollen nach CAR-T-Zell-Infusion regelmäßig auf das Auftreten von neurologischen Nebenwirkungen gescreent werden. Dies geschieht in den ersten Tagen nach Transfusion üblicherweise durch mindestens 1xtägliche Erhebung des Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE)-Scores und häufigere Erhebungen bei neurologischen Symptomen, siehe Tabelle 6. Wichtig ist die Erfassung des ICE-Scores vor Therapiedurchführung zur Erhebung eines Baseline-Wertes, insbesondere bei Pat. z.B. mit Sprachbarriere. Bei Pat. mit Einschränkungen wie Störungen der Intelligenzentwicklung, der Wahrnehmung (Blindheit, Taubheit) oder bei einer Sprachbarriere sollen alternative Systeme genutzt werden [27].
ICANS ist eine Ausschlussdiagnose. Bei neu aufgetretenen neurologischen Symptomen und insbesondere im Falle eines höhergradigen ICANS müssen deshalb andere Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden, z. B. zerebrale Blutungen oder Ischämien, virale oder bakterielle Meningitiden/Enzephalitiden, Meningeosis. Neben einer neurologischen Mitbeurteilung gehört hierzu je nach klinischem Bild und Schweregrad des ICANS eine zerebrale Bildgebung, Elektroenzephalogramm (EEG) und ggf. eine Liquorpunktion, siehe Kapitel 6.2.
Der ICE-Score, das klinische neurologische Assessment sowie der Befund der zerebralen Bildgebung bilden die Grundlage für die Schweregradeinstufung nach dem 2019 konsentierten und publizierten Grading-System der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT). Dieses Grading System ist auch die Grundlage des ICANS-Managements in dieser Leitlinie; siehe Tabelle 7 [13].
Abkürzungen: ICE – Immuneffektorzell-assoziierte Enzephalopathie; EEG – Elektroenzephalogramm; ICANS – Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome; ICP – intrakranieller Druck; RR - Blutdruck; HF – Herzfrequenz.
5.3ICAHT und Infektionen
Die Klassifikation der Hämatotoxizität erfolgte bisher entsprechend der CTCAE Kriterien, welche jedoch nur die Tiefe, nicht aber die Dauer der Zytopenie erfassen. 2023 wurde auf Basis einer Delphi Befragung von > 80 internationalen CAR-T-Zentren eine neue Klassifikation zur Erfassung der Neutropenie entwickelt und Immuneffektorzell-assoziierte Hämatotoxizität (ICAHT) benannt [14]. ICAHT unterscheidet eine frühe (bis Tag 30 post CAR-T-Infusion) von einer spät auftretenden Neutropenie und integriert Tiefe and Dauer der Zytopenie, siehe Tabelle 8:
*längste Neutropenie-Phase (Nadir bis zur stabilen Neutrophilen-Regeneration, d.h. min. 3 konsekutive Tage ≥500/µL).
**Mindestens ≥2x gemessen oder nicht transient.
Abkürzungen: ANC – absolute neutrophil count; ICAHT – Immuneffektorzell-assoziierte Hämatotoxizität
In der Folge von CAR-T-Zell-Therapien auftretende Infektionen sollten entsprechend der Konsensus-Leitlinien zur Dokumentation von Infektionen bei Pat. mit Immunsuppression erfasst und berichtet werden [15, 16].
5.4IEC-HS
Entsprechend der aktuell gültigen Diagnosekriterien der ASTCT – Working Group für eine IEC-HS wird das Krankheitsbild durch eine Immun-Effektorzelltherapie verursacht, manifestiert sich mit Merkmalen einer Makrophagenaktivierung/HLH und ist assoziiert mit:
neu auftretender oder fortschreitender, bereits bestehender Hyperferritinämie,
Zytopenien,
Koagulopathie mit Hypofibrinogenämie,
und/oder Transaminitis.
Die Diagnose von IEC-HS sollte in Situationen in Betracht gezogen werden, in denen die Ferritinwerte nach Besserung oder Beendigung eines bereits bestehenden CRS rasch ansteigen (min. >2x ULN bzw. schnell steigend nach Einschätzung des behandelnden Arztes). Wird ein IEC-HS vermutet, müssen eine Reihe von Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden, u.a. insbesondere Infektionen und Sepsis. Das Grading erfolgt analog der ASTCT-Konsensusempfehlungen [1].
6[Kapitel nicht relevant]Therapie
6.1CRS
Maßgeblich für die Therapie des CRS ist der vorliegende CRS-Grad entsprechend des ASTCT-Gradings, siehe Tabelle 5. Ein Algorithmus zu Diagnose und Therapie des CRS ist in Abbildung 2 dargestellt.
3weitere Risikofaktoren - relevante Komorbiditäten;
6.1.1CRS – Basismaßnahmen
Wann? | bis 5-7 Tage nach CAR-T-Zell-Therapie (bei Symptomfreiheit) oder 2 Tage nach Abklingen CRS-spezifischer Symptome |
Management |
|
Abkürzungen: ICANS – Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome; RR – Blutdruck; sO2 – Sauerstoffsättigung.
6.1.2CRS Grad 1
Wann? |
|
Management |
|
6.1.3CRS Grad 2
Wann? |
|
Management Grundlagen |
|
Management Hypotonie |
|
Management Hypoxie |
|
*Bei Nichtansprechen nach 2 Gaben ist die Therapie mit Dexamethason zu erwägen.
6.1.4CRS Grad 3
Wann? |
|
Therapie Grundlagen |
|
Therapie Hypotonie & Hypoxie |
|
6.1.5CRS Grad 4
Wann? |
|
Therapie |
|
6.2ICANS
Ein Algorithmus zu Diagnose und Therapie des ICANS ist in Abbildung 3 dargestellt.
2ICANS - Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS);
3ICE – Immuneffektorzell-assoziierte Enzephalopathie;
4cMRT – kraniale Magnetresonanztomographie mit Kontrastmittel, cCT - kraniale Computertomographie mit Kontrastmittel;
5EEG – Elektroenzephalogramm
6GCS – Glasgow Coma Scale;
7ICRS – Cytokine Release Syndrom;
6.2.1ICANS – Basismaßnahmen
Wann? | Innerhalb von 5 h vor und bis 7 Tage nach CAR-T-Zell-Therapie (bei Symptomfreiheit) oder bis 3 Tage nach Abklingen ICANS-spezifischer Symptome |
Management |
|
6.2.2ICANS Grad 1
Wann? | ICANS Grad 1 nach ASTCT |
Diagnostik und Therapie |
|
6.2.3ICANS Grad 2
Wann? | ICANS Grad 2 nach ASTCT |
Diagnostik und Therapie | Es gelten alle Therapieprinzipien analog Grad 1 (siehe dort), sowie zusätzlich
|
6.2.4ICANS Grad 3
Wann? | ICANS Grad 3 nach ASTCT |
Diagnostik und Therapie | Es gelten alle Therapieprinzipien analog Grad 1 und Grad 2 (siehe dort), sowie zusätzlich
Cyclophosphamid 1,5 g/m2 erwägen |
6.2.5ICANS Grad 4
Wann? | ICANS Grad 4 nach ASTCT |
Diagnostik und Therapie | Es gelten alle Therapieprinzipien analog Grad 1 und Grad 2 (siehe dort), sowie zusätzlich
|
6.2.6Späte Neurotoxizität
Beim Auftreten einer späten Neurotoxizität (dann meist ohne Assoziation mit CRS) gelten grundsätzlich die gleichen Empfehlungen für Grading und Management analog zum früh auftretenden ICANS. Auch hier ist der differentialdiagnostische Ausschluss Nicht-CAR-T-Zell-Therapie-assoziierter Nebenwirkungen (Infektion, Hypo-/Hyperglykämie etc.) von entscheidender Bedeutung für eine erfolgreiche Behandlung.
Neben relativ häufig berichteten Hirnnervenausfällen unter Therapie mit BCMA-CAR-T-Zellen nehmen M. Parkinson-ähnliche Neurotoxizitäten (movement and neurocognitive toxicities, MNTs) eine Sonderstellung innerhalb spät(er) auftretender neurologischer Nebenwirkungen ein, die bisher ausschließlich nach BCMA-gerichteter Therapie beschrieben sind. Diese Neurotoxizität ist selten (max. 6% der Pat. in frühen Therapiestudien mit Ciltacabtagen Autoleucel, mit reduzierter Inzidenz in späteren Studien) und ist mit einer deutlichen CAR-Expansion assoziiert [11]. In einer Fallstudie wurde die Expression von BCMA auf Neuronen und Astrozyten in den Basalganglien des Pat. nachgewiesen. Transkriptomische Datensätze bestätigen zudem die Expression von BCMA-RNA im Caudatum normaler menschlicher Gehirne, was darauf hindeutet, dass es sich hierbei um einen On-target-off-tumor-Effekt handeln könnte. Diese Nebenwirkungen zeichnen sich vornehmlich durch Bewegungsstörungen und neurokognitive Störungen aus im Sinne von Mikrographie, Tremor sowie Gedächtnisverlust und Aufmerksamkeitsstörungen. Zudem können eine reduzierte Mimik und ein flacher Affekt auftreten. Bisher existieren keine konsentierten Leitlinien zu ihrem Management. In Fallbeispielen wird inzwischen zumindest die Reversibilität von MNTs unter aggressiver Therapie mit Cyclophosphamid dargestellt, so dass in Anbetracht des oftmals fatalen Outcomes der Toxizität eine frühe und intensive Intervention gerechtfertigt erscheint [19].
6.2.6.1[Kapitel nicht relevant]
6.3ICAHT und Infektionen
6.3.1Therapiekonzepte
Im Vordergrund der Hämatotoxizität steht zunächst die Neutropenie. Ein Algorithmus zu Abklärung und Therapie ist in Abbildung 4 dargestellt.
2RPI – Retikulozytenproduktionsindex;
3KM-Knochenmark;
4responsive / unresponsive - (keine) ANC-Erholung nach ≥5 Tagen der G-CSF Gabe;
5TPO-Agonist – Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist;
Der standardmäßige Einsatz von G-CSF nach CAR-T-Zell-Therapie wurde bislang in keiner klinischen Studie prospektiv geprüft, jedoch zeigen retrospektive Datenauswertungen keinen signifikanten Einfluss auf höhergradige Toxizitäten oder Outcome. Spätestens bei persistierender Neutropenie <500/µl ab Tag 5-7 nach CAR-T-Zell-Transfusion soll daher die Gabe von Filgrastim evaluiert werden (siehe auch Abbildung 4), bei Hochrisiko-Pat. (analog des CAR-HEMATOTOX) kann auch ein frühzeitigerer Einsatz, z.B. ab Tag 2, erwogen werden [20]
Bei Pat. mit anhaltenden Zytopenien in der 2. Woche sollten Vitaminmangel, myelotoxische Komedikationen und koinzidente (virale) Infektionen als relevante Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden. Generell gilt es zwischen G-CSF responsiven und nicht-responsiven Verläufen zu differenzieren. Pat. mit rascher Regeneration nach G-CSF-Gabe bedürfen keiner invasiven Diagnostik und können engmaschig ambulant betreut werden. Persistiert die Neutropenie hingegen trotz adäquater Stimulation, soll eine KM-Punktion (Aspirat + Stanze) durchgeführt werden, um eine Persistenz der Erkrankung im Knochenmark auszuschließen. Bei nachweislicher KM-Infiltration durch das Lymphom steht die Systemtherapie im Vordergrund. Gibt es keinen Hinweis auf KM-Befall sollte frühzeitig das Vorhandensein eines autologen CD34+ Stammzell-Back-Ups eruiert werden, insbesondere bei G-CSF Refraktärität nach Tag +14. Parallel sollen erweiterte stimulierende (bei V.a. Bildungsstörung) und/oder immunmodulatorische (bei V.a. Vorliegen eines CAR-T-Zell-assoziierten Immunphänomens) Therapiemaßnahmen ergriffen werden. Hierfür muss eine individuelle Nutzen-/Risiken-Abwägung (Risiko einer schweren Infektion vs. mögliche Beeinträchtigung der CAR-T-Zell-Funktion) erfolgen. Als ultima ratio kann bei jungen, fitten Pat. die allogene Stammzelltransplantation erwogen werden [14]. Der Einsatz von Thrombopoetin-Agonisten bei anhaltender Thrombozytopenie und/oder Panzytopenie scheint in Falberichten und einer kleineren Fallserie sicher zu sein, zur Effektivität ist noch keine eindeutige Aussage möglich [21]. Eine entsprechende Therapie kann bei Pat. mit persistierenden Zytopenien aber erwogen werden.
Sollten Zytopenien Monate nach der CAR T-Zell Gabe persistieren oder nach einer Erholungsphase erneut auftreten, muss die potenzielle Diagnose einer therapie-assoziierten myeloischen Neoplasie (ggf. erneut) mittels KM-Punktion geprüft werden.
6.3.2Antimikrobielle Prophylaxe
Eine antibiotische Prophylaxe mit Fluorochinolonen kann in den ersten vier Wochen bei hohem Risiko für eine längerdauernde Neutropenie in Betracht gezogen werden, z.B. beginnend am Tag der CAR-T-Zelltransfusion.
Bei erwarteter ausgeprägter Neutropenie (ANC <0,5 G/500/µL) über ≥ 7 Tage, bei Hochrisiko-Pat. (z.B. B-Vorläuferzell-ALL nach allogener SZT, Lymphome nach langzeitigem Steroid-Einsatz, oder Vorgeschichte einer systemischen/pneumonischen Pilzerkrankung) sollte eine Prophylaxe mit Aspergillus-wirksamen Antimykotika (z.B. Posaconazol) erwogen werden. Das Risiko für entsprechende Zytopenien kann durch Bestimmung des CAR-HEMATOTOX Scores abgeschätzt werden.
Eine klare Indikation für eine antivirale und PJP-Prophylaxe besteht durch die häufig nach CAR-T-Therapie zu beobachtende langfristige T-Lymphozytopenie. Zum Einsatz kommen Aciclovir oder Valaciclovir, sowie Cotrimoxazol (bzw. Alternativen bei Unverträglichkeit, siehe Onkopedia-Leitlinie). Die Medikation soll spätestens am Tag der CAR-T-Zelltransfusion begonnen werden. Cotrimoxazol kann ggf. später eindosiert werden, falls ein myelotoxischer Effekt befürchtet wird. Die Prophylaxen werden üblicherweise bis mindestens 6 Monate nach CAR-T-Transfusion gegeben, in einem Teil der Pat. auch länger, bis eine stabile Zahl von CD4+ T-Helferzellen von >200 Zellen/µl erreicht wird.
6.3.3Immunglobulin-Substitution
Durch die teils langanhaltende und tiefe B-Zell-Depletion nach CAR-T-Zell-Therapie ist die konsekutive Hypogammaglobulinämie eine häufige Langzeit-Nebenwirkung der Therapie mit CAR-T-Zellen [10]. Hieraus resultiert ein erhöhtes Risiko für Infektkomplikationen, z.B. für Infekte der oberen Atemwege. Im Falle von persistierend niedrigen IgG-Werten im Serum <4 g/l wird eine Substitutionstherapie empfohlen, bei Werten von 4-6 g/l, die mit rezidivierenden Infekten einhergehen, sollte eine Substitution ebenfalls erwogen werden.
6.3.4Impfungen vor und nach CAR-T-Zell-Therapie
Infektionen sind der häufigste Grund für Non-Relapse-Mortalität nach CAR-T-Zell-Therapie [14]. Die Infektionsprophylaxe durch Impfungen hat dementsprechend einen hohen Stellenwert. Bedingt durch die langanhaltende B-Zell-Depletion ist die Wirksamkeit von Impfungen, zumindest hinsichtlich des Aufbaus protektiver Impftiter, häufig eingeschränkt. Durch Induktion bzw. Verbesserung der T-Zell-vermittelten Immunität können Impfungen auch früh nach CAR-T-Zell-Therapie dennoch sinnvoll sein. Darüber hinaus kommt Umgebungsimpfungen z.B. von im selben Haushalt lebenden Personen, insbesondere gegen COVID-19 und Influenza, eine besondere Rolle zu.
Im Vorfeld einer geplanten CAR-T-Zell-Therapie sollte die Vollständigkeit des Impfschutzes geprüft und ausstehende Impfungen nachgeholt werden. Zusätzlich werden Impfungen gegen Influenza, COVID-19, RSV und Pneumokokken im Zeitraum bis zu zwei Wochen vor Einleitung der Lymphodepletions-Chemotherapie empfohlen, soweit das bei häufig notwendiger paralleler antineoplastischer Therapie sinnvoll erscheint. Alle Pat. sollten, unabhängig vom CAR-Target und beginnend drei Monaten nach CAR-T-Zell-Therapie, erneut nach folgendem Schema geimpft werden, siehe Tabelle 9:
Abkürzungen: HD – high-dose; RSV – Respiratorisches Synzytial-Virus
* und unter Berücksichtigung lokaler Impfempfehlungen
** siehe Stellungnahme mit Hinweis auf Off-Label-Use: rsv-agiho-stellungnahme-2025-01-15
*** falls nicht bereits in der Vergangenheit erfolgt. Bei Vorimpfung mit PCV13 und/oder PCV23 STIKO-Empfehlungen beachten.
Mit Ausnahme der auf in Tabelle 9 genannten Impfungen sollten Totimpfstoff-Vakzinierungen frühestens 6 Monate nach CAR-T-Infusion und bei adäquater Regeneration der Blutbildung (CD4+ T-Zellen ≥200/µl, B-Zellen ≥20/µl) erfolgen. Bei im Vorfeld der CAR-T-Therapie vollständigem Impfschutz und nach anti-CD19-CAR-T-Therapie sind in der Regel keine weiteren Impfungen, abgesehen von den in Tabelle 9 genannten, erforderlich. Nach BCMA-CAR-T-Therapie können jedoch über das in der Tabelle 9 genannte Impfprogramm hinausgehende Impfungen erforderlich werden. Zu diesem Zweck wird empfohlen, frühestens 6 Monate nach CAR-T-Infusion Impftiterbestimmungen durchzuführen, um zu entscheiden, wann welche Impfungen erforderlich sind (z. B. bei CD4+ Zellen ≥200/µl) [22].
Relative Kontraindikationen für die Durchführung von Impfungen mit Totvakzinen sind:
CAR-T-Zelltherapie innerhalb der letzten 6 Monate
Anti-CD20-Antikörpertherapie innerhalb der letzten 6 Monate
Gleichzeitige immunsuppressive Therapie
Gleichzeitige Chemotherapie
Es wird empfohlen, Lebendvakzine (u. a. Masern, Mumps, Röteln und Varizellen) mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie bis zur vollständigen Erholung des Immunsystems (und mindestens 1 Jahr) nach der CAR-T-Zell-Therapie zu vermeiden.
Kontraindikationen für die Durchführung von Impfungen mit Lebendvakzinen sind:
CAR-T-Zelltherapie innerhalb der letzten 12 Monate
Unvollständige Regeneration des Blutbilds, einschließlich unzureichender Regeneration von T- und B-Zellen
Anti-CD20-Antikörpertherapie innerhalb der letzten 6 Monate
Immunglobulin-Ersatztherapie innerhalb der letzten 8 Monate
Immunsuppressive Therapie innerhalb der letzten 12 Monate
Gleichzeitige Chemotherapie
Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 24 Monate
6.3.5COVID-19-Infektionen
Die langanhaltende B-Zell-Depletion, in der Initialphase häufig verbunden mit zusätzlichen signifikanten Veränderungen auch der T-Zell-Immunität, erhöht das Risiko von schwergradigen COVID-Infektionen nach CAR-T-Zell-Therapie erheblich. Im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion wird deshalb bei Symptombeginn vor weniger als 5-7 Tagen die Einleitung einer antiviralen Therapie mit Nirmatrelvir / Ritonavir (PaxlovidTM) empfohlen. Im Einzelfall kann auch eine spätere Therapieeinleitung sinnvoll sein. Bei ausgeprägter Hypogammaglobulinämie und gleichzeitiger COVID-Infektion sollte eine Substitutionstherapie geprüft werden. Vor Therapieeinleitung müssen potenzielle Medikamenteninteraktionen geprüft werden und die Vormedikation ggf. angepasst werden (z.B. https://www.covid19-druginteractions.org/checker). Bei wiederholten COVID-Reaktivierungen nach Abschluss oder unter einer laufenden Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir kann eine Therapie mit Remdesivir sinnvoll sein.
Sofern verfügbar sollte in einer Hochrisikosituation basierend auf der jeweils aktuellen Pandemie- und der individuellen Umgebungssituation eine spezifische, gegen SARS-CoV2 gerichtete Immunprophylaxe erwogen werden. Diese muss die jeweilige Prävalenz der SARS-CoV2-Varianten und -Rekombinanten berücksichtigen.
6.3.6IEC-HS
Von entscheidender Bedeutung ist der zügige Ausschluss von Differentialdiagnosen, siehe Kapitel 5. Zusätzlich wird eine stadienabhängige Immunsuppression empfohlen. Zu Einzelheiten der Therapieempfehlung wird auf die Konsensusleitlinien mit Einsatz von Steroiden, Anakinra, Ruxolitinib, Etoposid u. a. verwiesen [1].
6.3.7Sekundärmalignome
Pat. sollen lebenslang auf das Auftreten von Sekundärmalignomen überwacht werden. Aktuell stehen myeloische Neoplasien und T-Zell-Lymphome im Fokus. Im Falle des Auftretens eines Sekundärmalignoms sollte sichergestellt werden, dass entsprechende Meldungen an Behörden und Hersteller erfolgen. Im Falle des Auftretens von T-Zell Lymphomen soll eine Testung auf Vorliegen einer CAR Vektor-Integration erfolgen [23].
6.4Empfehlungen zur Dauer der Tocilizumab-, Anakinra- und Steroid-Therapie
Bei promptem Ansprechen der Toxizität z.B. nach der ersten Gabe Tocilizumab mit Regredienz der Symptomatik besteht keine Indikation zur Gabe weiterer Dosen des Medikaments.
Ein Ausschleichen des Steroids wird üblicherweise dann eingeleitet, wenn die Symptomatik wieder Grad 1 erreicht hat. Ob ein Ausschleichen – gerade bei nur kurzzeitiger Therapie und schnellem Ansprechen – überhaupt erforderlich ist, ist nicht geklärt. Für das Ausschleichen von Dexamethason sind darüber hinaus bisher keine Empfehlungen publiziert. Üblicherweise wird man die Frequenz der Dosen zunächst reduzieren und bei ausbleibender erneuter Verschlechterung nach weiterer Reduktion der Dosis zügig absetzen, um dem mit längerfristiger Steroidtherapie assoziierte Infektrisiko entgegenzuwirken (z.B. gezeigt für Steroidtherapie >9 Tage) und potenzielle negative Auswirkungen auf die CAR-Funktion zu vermeiden. Für Methylprednisolon wird die Gabe von 1 g i.v. für 3 Tage und bei Symptomregredienz ein schnelles Ausschleichen nach dem Schema in Tabelle 10 empfohlen. Von entscheidender Bedeutung ist die weiterhin engmaschige Überwachung der Pat. unter Ausschleichen der Steroid-Medikation, um eine erneute Verschlechterung der Symptomatik zeitnah erkennen und die Steroiddosis entsprechend anpassen zu können. Ein ACTH Test ist nur nach Langzeit-Steroid-Applikation mit >4 Wochen Therapiedauer notwendig.
Tag | Methylprednisolon-Dosis |
|---|---|
1-3 | 1 g i.v. 1x tgl. |
4-5 (bei Regredienz zu ICANS °1) | 250 mg 2x tgl. |
6-7 | 125 mg 2x tgl. |
8-9 | 60 mg 2x tgl. |
Für Anakinra sind ebenfalls bisher keine Empfehlungen zum Absetzen bzw. ggf. Ausschleichen etabliert. Es existieren keine Standards dafür, ob bei einer ICANS-Therapie nach Ansprechen auf Steroide + Anakinra erst die Steroide oder Anakinra reduziert bzw. abgesetzt werden sollte. In den meisten Fällen wird eine parallele, stufenweise Dosisreduktion angewendet werden.
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
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12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]Links
| Die LMU München hat die myTcell® smartphone app für das Nebenwirkungsmanagement von CAR T-Zellen und Bispezifischen Antikörpern veröffentlicht. myTcell® unterstützt als Medizinprodukt im interaktiven Format die Schweregradeinstufung von Immuntoxizitäten und digitalisiert die hier angeführten Therapieempfehlungen – kostenlos im „Bedsideformat“ über die Appstores oder als Desktop Version: |
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14Links[Kapitel nicht relevant]
Relevante Leitlinien anderer Fachgesellschaften:
Empfehlungen der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)
Yakoub-Agha, I. et al. Management of adults and children undergoing CAR t-cell therapy: best practice recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE). Haematologica Feb 2020 105: 297-316Empfehlungen des amerikanischen National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
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Quellenangabe:
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