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Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL)

ICD-10 C92.7
Stand Juli 2023
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1Zusammenfassung

Die chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL) ist eine seltene myeloische Neoplasie, die durch aktivierende Mutationen des G-CSF Rezeptors (CSF3R) gekennzeichnet ist. Die Erkrankung ist mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet. Zielgerichtete Therapieansätze mit Tyrosinkinaseinhibitoren (JAK1/2 Inhibitoren, SRC-Inhibitoren) sind bislang in kleinen Studien nur mit begrenzten Erfolgen eingesetzt worden. Die allogene Stammzelltransplantation stellt die einzig verfügbare kurative Therapie dar und sollte insbesondere bei Hochrisikopatienten frühzeitig erwogen werden.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Die chronische neutrophile Leukämie (CNL) ist nach WHO 2022 eine myeloproliferative Neoplasie ohne BCR::ABL1, die durch anhaltende Neutrophilie des peripheren Blutes, Hyperzellularität des Knochenmarks aufgrund neutrophiler Granulozytenproliferation und Hepatosplenomegalie gekennzeichnet ist [1]. Die CNL zählt neben der chronischen Eosinophilen-Leukämie (CEL), der juvenile myelomonozytären Leukämie (JMML) und der MPN, nicht anderweitig spezifiziert (MPN-NOS) zu den „nicht klassischen“ MPN, die gemeinsam mit den klassischen MPN (Polyzythämia vera (PV), Essentielle Thrombozythämie (ET) und Primäre Myelofibrose (PMF) sowie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) die Krankheitsgruppe der MPN innerhalb der WHO-Klassifikation der myeloischen Neoplasien ausmachen [1].

2.2Epidemiologie

Die CNL ist selten. Die Inzidenz wird mit 0,1/1Mio/Jahr angegeben [23]. Das mediane Alter bei Diagnose ist 66,5 Jahre [4]. Etwas mehr als die Hälfte der Patientinnen und Patienten (Pat.) (56-61%) sind männlich [2, 5-7]. In der Literatur sind vier Fälle mit familiärer CNL beschrieben, in drei dieser Fälle fand sich eine aktivierende T618I Mutation in CSF3R (siehe Kapitel 2.3, Pathogenese) [811].

2.3Pathogenese

Der charakteristische Treiber der klonalen granulozytären Proliferation bei der CNL sind aktivierende Mutationen im Gen für den Granulozyten Colony-Stimulating Factor (G-CSF) Rezeptor CSF3R, die in einer bahnbrechenden Arbeit 2013 in 89% der Fälle bei CNL und 40% der Fälle bei atypischer CML (aCML) identifiziert werden konnten [12]. Eine nachfolgende Arbeit zeigt eine strikte Assoziation von CSF3R Mutationen an Fälle mit CNL und ein Fehlen bei aCML [13]. Die Spezifität der CSF3R Mutation zur Abgrenzung der CNL von MDS/MPN mit Neutrophilie (früher aCML) ist nicht abschließend geklärt. Der Nachweis von CSF3R Mutationen ist derzeit zur Diagnosestellung nach WHO und ICC-Kriterien nicht zwingend erforderlich (siehe Kapitel 4.1, Diagnose-Kriterien). Als MDS/MPN mit Neutrophilie diagnostizierte Fälle mit CSFR3 Mutation sollten als CNL eingestuft werden.

G-CSF ist in der Granulopoese maßgeblich an der Proliferation und Reifung von Granulozyten beteiligt, und übt zusätzlich eine chemotaktische Wirkung auf reife Granulozyten aus [14]. Die Bindung von G-CSF an den Zytokinrezeptor CSF3R induziert eine Aktivierung der mit dem Rezeptor assoziierten Janus-Familien Kinasen JAK1 und JAK2 und hierdurch eine Aktivierung von STAT3 und STAT5 [1517]) Daneben führt eine Ligandbindung zur Aktivierung der SRC-Familien Kinase LYN sowie der spleen tyrosine kinase SYK [18] und über eine Bindung und Aktivierung von Grb2 an den Rezeptor die Aktivierung des RAS/MEK/ERK Signalweges [19]. Die Aktivierung des AKT/mTOR Signalweges durch den G-CSF Rezeptor wird mutmaßlich durch LYN vermittelt [20]. Ob JAK2 für die Aktivierung des AKT/mTOR Signalweges erforderlich ist, ist derzeit unklar [21].

Bei CNL finden sich zwei Klassen von aktivierenden CSF3R Mutationen [12]. Am häufigsten finden sich membranproximale Mutationen der extrazellulären Domäne, insbesondere der Austausch T618I. CSF3R T618I Mutationen wurden in einer WHO-definierten CNL Kohorte in 83% der Fälle beobachtet [13]. Seltener finden sich trunkierende Mutationen der zytoplasmatischen Domäne [12]. In Einzelfällen wurden Kombinationen beider Mutationen gefunden [1222]. Auch Kombinationen von Keimbahn- und somatischen CSF3R-Mutationen wurden beschrieben [923]. Beide Klassen von Mutationen führen zu einer konstitutiven Signalaktivierung von Mitgliedern der SRC-Familie sowie des JAK/STAT Signalweges [1224], wobei Daten von Maxson et al. für eine präferenzielle Aktivierung des JAK/STAT Signalweges durch membranproximale Mutationen sprechen [12]. Bei trunkierenden Mutationen besteht neben der konstitutiven Signalaktivierung zusätzlich der Verlust von Motiven für die Rezeptor-Internalisierung [25] oder Degradation [26], die zu einer Stabilisierung des Rezeptors führen könnten. In Tiermodellen löst die membranproximale T618I Mutation ein CNL-ähnliches Krankheitsbild aus [27]. Eine Behandlung mit Ruxolitinib zeigt in diesem Modell moderate Effekte auf Leukozytose und Milzgröße [27]. Trunkierende Mutationen haben demgegenüber ein schwächeres transformierendes Potenzial [28], das durch eine schwächere Aktivierung des MEK/ERK Signalweges erklärt werden könnte [29], und induzieren im Tiermodell alleine keine Leukämie [3031]. Die Kombination aus T618I und trunkierender Mutation induzierte im Tiermodell eine aggressive Leukämie mit Resistenz gegenüber Ruxolitinib und Dasatinib, die sich durch eine Aktivierung des MEK/ERK Signalweges auszeichnet und im Tiermodell ein Ansprechen auf eine Behandlung mit dem MEK Inhibitor Trametinib zeigte [29]. Die differenzielle Signalaktivierung durch beide Klassen von Mutationen ist nicht vollständig aufgeklärt.

3Klinisches Bild

Bei Diagnosestellung sind die Pat. meist asymptomatisch, konstitutionelle Symptome (Fatigue, Knochenschmerzen, Gichtanfälle u.a.m.) können bestehen. Klinisch findet sich in einem Drittel der Fälle eine Splenomegalie [6], zusätzlich kann eine Hepatomegalie vorkommen. Auffälligerweise zeigt sich bei Fällen mit CNL eine erhöhte Blutungsneigung [3235] mit einem erhöhten Risiko klinischer Blutungsereignisse einschließlich lebensbedrohlicher Hirnblutungen. Die Genese wurde zurückgeführt auf Thrombozytopenie, Thrombozytenfunktionsstörungen und/oder Infiltration der Gefäßwände durch neoplastische Zellen [3336].

3.1Komplikationen

Potenziell fatale Komplikationen der CNL beinhalten Blutungen, insbesondere Hirnblutungen. In einer retrospektiven Fallserie traten fatale Hirnblutungen bei sechs von 14 Pat. auf [35]. Daneben wird die Prognose häufig durch die Transformation in eine akute Leukämie, meist eine AML bestimmt. Die Rate der leukämischen Transformation wird zwischen 10% und 21% angegeben [5737], die mediane Zeit bis zur Transformation in eine AML liegt bei 21 Monaten (3-94 Monate) [38]. Seltener wurden Transformationen in eine CMML beschrieben [7].

4Diagnose

Laborchemisch zeigt sich neben einer Neutrophilie häufig eine milde Anämie und/oder Thrombozytopenie. Die LDH ist häufig erhöht. G-CSF Spiegel sind charakteristischerweise erniedrigt. Ob der G-CSF Spiegel zur Abgrenzung der CNL von einer reaktiven Neutrophilie herangezogen werden kann ist nicht untersucht, so dass die Messung in der Routinediagnostik nicht eingesetzt wird.

Die Diagnosekriterien und nach WHO [1] [39] und nach ICC [3] zeigt Tabelle 1. Das Blutbild zeigt bei CNL eine Leukozytose mit Überwiegen reifer Granulozyten. Im peripheren Blut finden sich Blasten, wenn überhaupt, nur vereinzelt. Das Knochenmark ist hyperzellulär mit Überwiegen einer ausreifenden Granulopoese, Blasten sind auch hier typischerweise nicht in relevantem Ausmaß vermehrt. Die Kriterien für eine CML oder klassische MPN dürfen nicht erfüllt sein. Typischerweise sollte eine CSF3R Mutation wie z.B. T618I nachweisbar sein. Die Diagnose CNL ist nach derzeitigen Kriterien auch bei Fehlen einer CSF3R Mutation möglich, sofern folgende Kriterien erfüllt sind: Neutrophilie drei Monate oder länger, Splenomegalie und kein Hinweis auf eine reaktive Neutrophilie (incl. Ausschluss eines MGUS bzw. Multiplen Myeloms) (Tabelle 1) [339]. Falls ein MGUS oder ein Multiples Myelom nachgewiesen wurde, kann die Diagnose CNL nur bei Klonalitätsnachweis myeloischer Zellen, insbesondere Nachweis einer CSF3R Mutation gestellt werden.

Die Zytogenetik zeigt bei einem Drittel der Fälle zytogenetische Aberrationen auf, darunter Trisomie 8, Trisomie 21, del11q, del12p und del20q [437]. In einem Teil der Fälle traten die zytogenetischen Aberrationen im Verlauf der Erkrankung auf [4].

4.1Diagnose-Kriterien nach WHO

Tabelle 1: Diagnosekriterien nach WHO [1] und ICC [3] 

Kriterium

Merkmale

 1. Peripheres Blut [1] [3]

  • Leukozytose ≥ 13 x 109/L oder
    ≥ 25 x 109/L bei CSF3R negativen Fällen

  • ≥ 80% Neutrophile/Stabkernige

  • < 10% Vorläuferzellen (Promyelozyten, Myelozyten, Metamyelozyten)

  • selten einzelne Blasten

  • Monozyten < 1 x 109/L (WHO) bzw. < 10% (ICC)

  • Keine Dysplasiezeichen

 2. Knochenmark [1] [3]

  • hyperzellulär

  • Granuopoese vermehrt und ausreifend

  • <5% Blasten

 3. Kriterien für CML, PV, ET, PMF
nicht erfüllt [1] [3]

 4. Kein Rearrangement von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder PCM1-JAK2
(nur WHO) [1]

 5. Nachweis einer CSF3R Mutation
(z.B. T618I) [1] [3] *

*Bei Fehlen einer CSF3R Mutation

  • persistierende Neutrophilie (≥ 3 Monate),

  • Splenomegalie und

  • Kein Hinweis auf reaktive Neutrophilie
    (incl. Fehlen einer Plasmazellneoplasie)
    oder im Falle einer Plasmazellneoplasie

  • Nachweis einer klonalen Veränderung der myeloische Reihe (Zytogenetik, Molekulargenetik)

4.2Differenzialdiagnosen

Eine reaktive Neutrophilie sollte ausgeschlossen werden. Wichtig in diesem Zusammenhang ist der Nachweis eines Klonalitätsmarkers der myeloischen Reihe, im Falle der CNL einer CSF3R Mutation. Unter den chronischen myeloischen Neoplasien muss die CNL von der CML abgegrenzt werden, die sich durch die typische BCR::ABL1 Fusion und eine in der Regel ausgeprägtere Linksverschiebung auszeichnet und bei der sich zudem eine Eosinophilie, Basophilie und/oder Thrombozytose finden kann. Die seltene neutrophile CML (CML-N) kann wie die CNL eine prominente Neutrophilie aufweisen und zeichnet sich durch ein e19a2 BCR::ABL1 Transkript aus, welches zu einem 230kD BCR::ABL1 Protein führt [40]. Die Abgrenzung von einer CMML gelingt in der Regel durch die Beachtung der Diagnosekriterien der CMML, insbesondere das Fehlen einer Monozytose und von Dysplasiezeichen bei der CNL. Ein MDS/MPN mit Neutrophilie nach aktueller WHO-Klassifikation, dort vormals als atypische CML (aCML) bezeichnet, weist in der Regel 10% oder mehr Vorläuferzellen (Promyelozyten, Myelozyten und Metamyelozyten) im peripheren Blut auf, zeigt gehäuft Dysplasiezeichen der Granulopoese und zeichnet sich durch das Fehlen einer CSF3R Mutation bei Vorhandensein anderer Klonalitätsmarker, z.B. Mutationen in SETBP1, ASXL1 oder ETNK1 aus [41]. Zu beachten ist hier, dass bei CNL eine CSF3R Mutation mit weiteren Mutationen koexistieren können, darunter Mutationen in ASXL1, SETBP1 und seltener SRSF2 und TET2 [3842]. Der Nachweis dieser Zusatzmutationen kann daher weder zur Diagnose noch zum Ausschluss einer CNL in Abgrenzung zu einem MDS/MPN mit Neutrophilie herangezogen werden. Die Transformation in eine Blastenkrise ist bei CNL mit klonaler Evolution vergesellschaftet. Beschrieben wurde eine Zunahme der CSF3R T618I Allelfrequenz, der Zugewinn oder Verlust von Zusatzmutationen sowie der Zugewinn zytogenetischer Aberrationen [443].

Das Vorkommen von CSF3R Mutationen ist nicht spezifisch für die CNL. Die CSF3R Keimbahnmutation T617N wurde bei einer Familie mit hereditärer chronischer Neutrophilie nachgewiesen [44]. Daneben finden sich somatische CSF3R Mutationen in bis zu 40% der Fälle bei schwerer kongenitaler Neutropenie [45], gemeinsam mit den für diese Erkrankung charakteristischen Keimbahnmutationen in ELANE oder HAX1 [46]. Wenngleich keine absolute Zuordnung möglich ist, spricht bei der Differenzialdiagnose der Nachweis einer CSF3R Mutation sehr für das Vorliegen einer CNL, das Fehlen sehr für MDS/MPN mit Neutrophilie (vormals aCML).

Die CNL zeigt eine Assoziation mit MGUS bzw. Multiplem Myelom [47]. Bislang ist unklar, ob diese Assoziation durch einen gemeinsamen klonalen Ursprung erklärt werden kann. Allerdings wiesen nur einzelne der bislang beschriebenen Pat. eine CSF3R Mutation auf, so dass sowohl eine klonale als auch nicht klonale Neutrophilie mit Plasmazellneoplasien koexistieren kann. So wurde in Fällen ohne Nachweis einer klonalen Veränderung der Granulopoese eine reaktive Neutrophilie postuliert [48], die möglicherweise durch die Sekretion von G-CSF durch klonale Plasmazellen verursacht wird [4950].

5Prognose

Das mittlere Überleben von Pat. mit CNL beträgt 2 Jahre [25152]. In einer populationsbasierten Analyse von 121 Fällen mit CNL lag das Überleben bei 29% nach 5 Jahren und 11% nach 10 Jahren [2]. In retrospektiven Analysen waren männliches Geschlecht, ein Alter über 65 Jahre, eine Leukozytose über 50 x 109/L, das Vorhandensein einer ASXL1 Mutation sowie eine Thrombozytopenie jeweils mit einem kürzeren Überleben vergesellschaftet [252].

In einer Kohorte von 19 Pat. mit CSF3R mutierter CNL wurde ein Modell für die Vorhersage der Prognose der CNL entwickelt [7]. Als Kriterien ergaben sich eine Thrombozytopenie <160 x 109/L (2 Punkte) sowie eine Leukozytose > 60 x 109/L (1 Punkt) und das Vorhandensein einer ASXL1 Mutation (1 Punkt) (siehe Tabelle 2). Zehn der 19 Pat. mit Hochrisiko (2-4 Punkte) zeigten ein kürzeres Überleben (Median 22,4 Monate) in Vergleich zu den 9 Pat. mit niedrigem Risiko (0-1 Punkt), für die das mittlere Überleben bei einer Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren noch nicht erreicht war [7]. In dieser Kohorte wiesen Pat. mit einer CSF3R T618I Mutation im Vergleich zu Pat. mit anderen CSF3R Mutationen ein höheres Alter, höhere Leukozytenzahlen, niedrigere Hb-Werte, niedrigere Thrombozytenwerte und ein kürzeres Überleben auf. Das Vorhandensein einer ASXL1 Mutation als alleiniger Parameter qualifiziert nach diesem Modell nicht für die Zuordnung zu einem hohen Risiko. Neuere genetische Untersuchungen bei in einer Population von 158 Patienten mit CNL (n=39), aCML (n=27), MPN-unclassifiable (n=13), MDS/MPN (n=12) oder CMML (n=29) zeigen, dass in der Gesamtpopulation das Vorhandensein einer Mutation aus der Gruppe ASXL1, NRAS, GATA2, DNMT3A mit dem Trend zu einem verkürzten Überleben assoziiert waren, das Vorhandensein einer CBL Mutation mit dem Trend zu einem besseren Überleben [53]. Es ist daher davon auszugehen, dass das Vorhandensein bereits einer der Mutationen aus der Gruppe ASXL1, NRAS, GATA2, DNMT3A auch bei Fehlen einer Thrombozytopenie oder Leukozytose > 50 x 109/L mit einem erhöhten Risiko assoziiert ist.

Patienten mit CSF3R Keimbahnmutationen scheinen ein besseres Überleben aufzuweisen im Vergleich zu Patienten mit somatischen Mutationen [810].

Tabelle 2: Berechnung des Risikoscores* 

Merkmal

Punktzahl

Thrombozytopenie <160 x 109/L

2

Leukozytose > 60 x 109/L

1

ASXL1 Mutation

1

*[7]; 2-4 Punkte: Hochrisiko, 0-1 Punkte: Niedrigrisiko

6Therapie

Es gibt derzeit keine durch randomisierte Studien gesicherte Standardbehandlung der CNL. Die vorliegenden Daten basieren überwiegend auf kleinen Fallserien. Eine zytoreduktive Therapie sollte bei ausgeprägter Leukozytose, Splenomegalie oder Symptomlast erwogen werden. Bislang konnte mit keiner der bekannten experimentellen Therapien eine klinisch bedeutsame Verlängerung des Überlebens erzielt werden. Für geeignete Patienten, insbesondere bei Hochrisikokriterien wie Zunahme der Leukozytose, Entwicklung einer Thrombozytopenie, Blastenvermehrung oder Vorhandensein von Zusatzmutationen, insbesondere einer der Mutationen aus der Gruppe ASXL1, NRAS, GATA2 oder DNMT3A, sollte die allogene Stammzelltransplantation erwogen werden.

6.1Therapiestruktur

Abbildung 1: Therapiealgorithmus  
kurative Therapieintention; palliative Therapieintention.
1 Risikoscore nach Tabelle 2 berechnen (Thrombozyten, Leukozyten, ASXL)[7]; zusätzlich sollten die Mutationen aus der Gruppe NRAS, GATA2 DNMT3A Berücksichtigung finden [53].
2 Die Indikation zur Durchführung einer zytoreduktiven Therapie besteht bei bei ausgeprägter Leukozytose, Splenomegalie oder Symptomlast.
3 Zur Wirksamkeit von Ruxolitinib bei trunkierenden CSF3R Mutationen liegen keine aussagekräftigen Daten vor.
Allo SZT: allogene Stammzelltransplantation

6.2Hydroxycarbamid

Die Ansprechrate im Hinblick auf Leukozytose und/oder Splenomegalie liegt bei etwa 75% [4]. Der Effekt einer zytoreduktiven Therapie mit Hydroxycarbamid (HU) ist meist zeitlich begrenzt. In einer Fallserie von 12 Pat., die mit HU behandelt wurden, betrug die mediane Behandlungsdauer 12 Monate [4].

6.3Interferon-alpha

In Fallberichten und kleinen Fallserien wurden Remissionen beschrieben, die über mehrere Jahre anhielten [3554]. Ein Therapieversuch mit IFNa kann daher erwogen werden.

6.4Ruxolitinib

In einem Fallbericht bei CNL mit Nachweis einer CSF3R T618I Mutation wurde die klinische Aktivität von Ruxolitinib (Dosierung von 10-15 mg zweimal täglich) im Hinblick auf die Abnahme der Leukozytose und Rückbildung einer Thrombozytopenie gezeigt [12]. In einer Fallserie erhielten vier von 19 Pat. mit CNL eine Behandlung mit Ruxolitinib [7]. Drei von vier Pat. zeigten ein Ansprechen im Hinblick auf eine Abnahme der Leukozytose mit einer Dauer des Ansprechens von > 2 Monaten, 9,5 Monaten und 36 Monaten.

In einer Phase 2 Studie an 43 Pat. zeigten 13 von 20 Pat (65%) mit CNL und zwei Pat. von 23 (9%) mit aCML ein Ansprechen auf Ruxolitinib in einer einer mittleren Dosierung von 30 mg [55]. Dreizehn von 22 Fällen (59%) mit CSF3R Mutation zeigten ein Ansprechen gegenüber zwei von 21 Pat. (10%) ohne CSF3R Mutation. Die Gesamtansprechrate lag bei 35% (11 PR: 9 CNL und 2 aCML) und vier CR (CNL). Eine PR war definiert als 50%ige Reduktion von WBC, ANC und granulozytärer Hyperplasie oder Dysplasie und 25%ige Reduktion des Milzvolumens oder der palpablen Milzlänge. Die Kriterien für eine CR waren Normwerte für WBC und ANC, keine granulozytäre Hyperplasie oder Dysplasie und normale Milzgröße. Zusatzmutationen fanden sich gleichverteilt in CNL und aCML in 89% für ASXL1 und 46% für SETBP1, und in unterschiedlicher Verteilung für DNMT3A (24% vs. 4,3% für CNL und aCML); TET2 9,5% vs. 36%) und RAS (9,5% vs. 30%). Bei 20 von 23 Patienten mit CSF3R Mutation war eine typische CSF3R T618I Mutation vorhanden. Die Qualität des klinischen Ansprechens korrelierte mit dem Ausmaß der Reduktion der Allelfrequenz. Bei Pat. mit CR zeigte sich unter Behandlung mit Ruxolitinib der Trend einer stärkeren Abnahme der Allelfrequenz der membranproximalen CSF3R Mutation (Abnahme der VAF um 26%) im Vergleich zu Pat. mit PR (Abnahme um 5%) und Pat. ohne Ansprechen (Zunahme um 1%). Das Gesamtüberleben betrug 23,1 Monate für Responder gegenüber 15,6 Monaten bei non-Respondern [55].

Der Einfluss von Zusatzmutationen auf das Therapieansprechen unter Ruxolitinib ist mangels größerer Fallzahlen nicht abschließend geklärt. In einer univariaten Analyse der o.g. Phase 2 Studie an 43 Pat. korrelierten die Diagnose CNL und das Vorhandensein einer CSF3R Mutation mit dem Ansprechen, nicht jedoch das Vorhandensein von Zusatzmutationen in ASXL1 oder SETBP1 [55]. In Fallberichten wurde bei CNL bzw. aCML mit CSF3R T618I und gleichzeitig bestehender SETBP1 Mutation kein Ansprechen auf Ruxolitinib beobachtet [5657].
Bei Compoundmutationen aus membranproximaler und trunkierender CSF3R Mutation zeigte sich im Tiermodell eine Resistenz gegenüber Ruxolitinib [29]. Demgegenüber wurde in einem Fallbericht über ein klinisches Ansprechen auf Ruxolitinib bei einem Patient mit CNL berichtet, das mit dem Verschwinden der subklonalen, trunkierenden CSF3R Mutation und einer Persistenz der T618I und einer koexistierenden DNMT3A Mutation vergesellschaftet war [58]. Serielle genetische Untersuchungen bei Pat. unter Behandlung mit Ruxolitinib lassen vermuten, dass die klonale Evolution der Erkrankung unter Therapie mit dem Auftreten oder der Expansion zusätzlicher Mutationen für eine Krankheitsprogression (RUNX1, STAG2) oder der Entwicklung einer Therapieresistenz (STAT3) verantwortlich sein könnten [59].

Zusammengefasst zeigen die verfügbaren Daten für Ruxolitinib bei Patienten mit einer membranproximalen CSF3R Mutation (überwiegend T618I) eine zeitlich begrenzte klinische Aktivität bei einem Teil der Patienten, mit einem allenfalls geringen krankheitsmodifizierenden Effekt. Der größere Teil der Daten stützt den Einsatz von Ruxolitinib in der zweiten Therapielinie [755]. In der Phase 2 Studie hatte die Vortherapie (66,7% der Patienten mit CNL, von diesen 85,7% mit HU) keinen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Ruxolitinib [55]. Die Wirksamkeit bei Patienten mit trunkierenden CSF3R Mutationen, die optimale Therapiesequenz und der Stellenwert einer Behandlung mit Ruxolitinib vor bzw. auch nach einer allogenen Stammzelltransplantation bleiben unklar.

6.5Tyrosinkinaseinhibitoren der SRC Familie

Das Rational für den Einsatz von SRC Inhibitoren basiert auf der Wirksamkeit von Dasatinib bei der trunkierenden CSF3R Mutation S783fs in einem in vitro Modell [12]. Abgesehen von dieser Beobachtung gibt es von klinischer Seite keine Evidenz, die den Einsatz von Dasatinib oder anderen Inhibitoren der SRC Familie bei CNL unterstützen würde. Bei Vorliegen einer kombinierten CSF3R Mutation aus T618I und trunkierender Mutation zeigte sich sowohl im Tiermodell [29] als auch in einem Einzelfallbericht bei einem Patient mit CNL [58] kein Hinweis auf eine Wirksamkeit von Dasatinib.

6.6Allogene Stammzelltransplantation

Daten aus prospektiven klinischen Studien liegen nicht vor. In einer retrospektiven Studie aus Japan wurden 14 Pat. mit CNL und 5 Pat. mit aCML nach einer allogenen Stammzelltransplantation untersucht [60]. In fünf Fällen wurde von HLA-gematchten Familienspendern transplantiert, in 14 Fällen von alternativen Spendern. Die Mehrheit der Pat. wurde myeloablativ konditioniert. Das Überleben nach einem Jahr lag bei 54,4% bei aCML und 40% bei CNL. Unter Berücksichtigung der ungünstigen Prognose der CNL und der begrenzten Wirksamkeit verfügbarer Therapien sollten geeignete Patienten (passender Spender, Alter, Komorbidität) insbesondere bei Vorliegen von Hochrisikokriterien (Zunahme der Leukozytose, Entwicklung einer Thrombozytopenie, Blastenvermehrung, Vorhandensein von Zusatzmutationen, insbesondere einer der Mutationen aus der Gruppe ASXL1, NRAS, GATA2, DNMT3A) einer allogenen Stammzelltransplantation als einzig verfügbare kurative Therapie zugeführt werden. Zum Stellenwert einer Erhaltungstherapie mit Ruxolitinib nach allogener Stammzelltransplantation liegen derzeit noch keine Daten vor.

7Verlaufskontrolle und Nachsorge

Nach Diagnosestellung, initialer Berechnung des Risikoprofils und Festlegung der Therapiestrategie sollte eine Verlaufskontrolle alle 3 Monaten durchgeführt werden und eine klinische Kontrolle sowie ein Blutbild und Differenzialblutbild umfassen. Falls initial keine prognostisch relevante Mutation aus der Gruppe einer der Mutationen aus der Gruppe ASXL1, NRAS, GATA2 oder DNMT3A identifiziert werden kann, kann im Falle einer klinischen oder laborchemischen Progression (Zunahme der Leukozytose, Auftreten einer Thrombozytopenie, Auftreten von Blasten im peripheren Blut) eine erneute molekulargenetische Diagnostik zur Erfassung von Risikomutationen erwogen werden.

8[Kapitel nicht relevant]

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10[Kapitel nicht relevant]

11Therapie - Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Andreas Hochhaus
Universitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin II
Abteilung Hämatologie & Onkologie
Am Klinikum 1
07740 Jena
Prim. Univ.-Prof. Dr. Felix Keil
3. Medizinischen Abteilung
Hämatologisch-Onkologisches Zentrum
Heinrich-Collin-Str. 30
1140 Wien
Prof. Dr. med. Sara C. Meyer
Inselspital, Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Hämatologie
und Hämatologisches Zentrallabor
Murtenstrasse 21, 4.401
CH-3010 Bern
Prof. Dr. med. Petro E. Petrides
Hämatologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis
am Isartor
Zweibrückenstr. 2
80331 München
PD Dr. med. Juliana Schwaab
Universitätsmedizin Mannheim
III. Medizinische Klinik
Hämatologie und Internistische Onkologie
Theodor-Kulzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Prim. Dr. med. Thamer Sliwa
Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
LKH Hochsteiermark/Leoben
Vordernberger Str. 42
A-8700 Leoben
Prof. Dr. med. Nikolas von Bubnoff
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Campus Lübeck
Klinik für Hämatologie und Onkologie
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck

16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
von Bubnoff, Nikolas
UKSH Campus Lübeck und Universität zu Lübeck
Nein
Nein
Nein
Ja
Honoraria: Novartis, Takeda
Nein
Ja
Reisekostenerstattung: Gilead, Astra Zeneca
Nein
Hochhaus, Andreas
UK Jena
Nein
Nein
Ja
BCR::ABL1 mutations (Nichtkommerziell)
Ja
Novartis
Ja
Novartis BMS Incyte Pfizer Enliven Terns
Nein
Nein
Keil, Felix
Keine
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Meyer, Sara C.
Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern, Schweiz (ab 2022) Universitätsspital Basel, Basel, Schweiz (bis 2022)
Ja
Novartis, BMS/Celgene, GSK
Nein
Ja
Patente: 1. PAT058952-US-PSP (JAK1/2 inhibitor ruxolitinib in combination with the ERK inhibitor LTT462 for the treatment of myeloproliferative neoplasms; co-submission with Novartis) 2. PAT058953-US-PSP (ERK inhibitor LTT462 for the treatment of myeloproliferative neoplasms; co-submission with Novartis)
Nein
Ja
Forschungssupport: Ajax
Nein
Nein
Petrides, Petro E.
selbstständig
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Schwaab, Juliana
Universitätsmedizin Mannheim
Ja
Advisory Board Funktion bei Blueprint Medicines, GSK.
Nein
Nein
Ja
Blueprint, Novartis, GSK, AOP
Nein
Nein
Nein
Sliwa, Thamer
LKH Hochsteiermark, KAGes, Steiermark früher Hanusch KH, wien
Ja
Expertmeetings, AdBoards Novartis, AOP Orphan, Abbvie, MSD
Nein
Nein
Ja
Vortragstätigkeit Novartis, AOP Orphan, Abbvie, MSD
Nein
Nein
Nein
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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